JP2012532894A - 抗インフルエンザ薬 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、A型インフルエンザウイルスグループ(1)シアリダーゼを選択的に阻害する化合物、および潜在的な抗インフルエンザ薬に関する。
【選択図】図1
Description
(式中、
Aは、O、SまたはNR1であり;
(ここで、R1は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアシル、または随意に置換されたスルホニルである);
X1は、CO2H、P(O)(OH)2、NO2、SO2H、SO3H、−C(O)NHOHまたはテトラゾールであり;
X2は、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、OR2、SR2、NR2R2’または置換されているトリアゾールであり、
(ここで、R2およびR2’は、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキルまたは随意に置換されたアルケニルから独立して選択され、
またはR2’は水素である);
X3およびX3’は、水素、R3、ハロゲン、CN、OR3、NR3R3’、NHC(NR3)N(R3)2、N3、SR3、−O−CH2−C(O)−NR3R3’、−O−CH2−C(NH)−NR3R3’、−O−CH2−C(S)−NR3R3’および随意に置換されたトリアゾールから独立して選択され、
または、X3およびX3’は、まとめて=O、=N−OR3または=CH−R3であり、
(ここで、R3およびR3’は、水素、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、−C(O)R8および−S(O)2R8から独立して選択され、
(ここで、R8は、随意に置換されたアルキルおよび随意に置換されたアルケニルから選択される);
X4は、NR4R4’、OR4、SR4、CH2C(O)R4、CH2C(O)OR4、CH2C(O)NR4R4’、CHR4NO2、CHR4CN、CHR4R4’、またはCH2NHR4であり、
(ここで、R4およびR4’は、水素、随意に置換されたアシル、随意に置換されたチオアシル、随意に置換されたスルホニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される);
X5は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R5’、−P(O)(OR5)(OR5’)、−P(O)(OR5)(NR5R5’)、−P(O)(NR5R5’)2、CN、OR6、アジド、NHR6、NR6R6’、SR6、または随意に置換されたトリアゾールであり、
(ここで、R5およびR5’は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、またはヘテロアリールから独立して選択される);および
R6およびR6’は、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから独立して選択される)。
本発明の第三態様によれば、一般式(I)の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物が提供される。
本発明の第五態様によれば、インフルエンザの予防または治療のための薬品の製造における、一般式(I)の化合物の使用が提供される。
本発明の第六態様によれば、インフルエンザの予防または治療における、一般式(I)の化合物の使用が提供される。
1)一般式(IV)
X2、X3、X4およびX5は、定義したとおりであり、および保護基で保護されてもよく、
X6は、X1または変性されてX1を形成しうる官能基であり、ここで、X6は、CHO、CN、CH2OR’、チアゾールから選択することができ(ただしこれらに限定されない)、および
Zは、活性化されてβ−脱離を可能にすることができる基である)の化合物を提供するステップと、
2)一般式(IV)の化合物からH−Zを脱離するステップと、
3)X6がX1以外の場合、X6をX1に変換するステップと、
4)X1、X2、X3、X4および/またはX5を随意に官能化するステップと、
5)X1、X2、X3、X4および/またはX5を随意に脱保護するステップと、を含む方法が提供される。
Zはハライドであり、および塩基性条件下で脱離が行われ、または
Zはハライドであり、および重金属試薬の存在下で脱離が行われ、または
Zはアシルオキシであり、およびルイス酸性条件下で脱離が行われ、または
Zはアルコキシであり、およびアセトリシス条件下で脱離が行われ、または
Zは亜リン酸塩であり、およびルイス酸性条件下で脱離が行われる。
1)一般式(V)(式中、X2、X3、X4およびX5は、定義したとおりであり、保護基で保護されてもよい)の化合物を提供するステップと、
2)直接C−1リチウム化、次いで前記リチウム化された種をEX1(ここで、Eは求電子剤であり、およびX1は、保護基で保護されていてもよい)と反応させることによって、X1を一般式(V)の化合物に導入するステップと、
3)X1、X2、X3、X4および/またはX5を随意に官能化するステップと、
4)X1、X2、X3、X4および/またはX5を随意に脱保護するステップと、を含む方法が提供される。
(式中、
Aは、O、SまたはNR1であり;
(ここで、R1は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアシル、または随意に置換されたスルホニルである);
X1は、CO2H、P(O)(OH)2、NO2、SO2H、SO3H、−C(O)NHOHまたはテトラゾールであり;
X2は、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、OR2、SR2、NR2R2’または置換されたトリアゾールであり、
(ここで、R2およびR2’は、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキルまたは随意に置換されたアルケニルから独立して選択され、
または、R2’は水素である);
X3およびX3’は、水素、R3、ハロゲン、CN、OR3、NR3R3’、NHC(NR3)N(R3)2、N3、SR3、−O−CH2−C(O)−NR3R3’、−O−CH2−C(NH)−NR3R3’、−O−CH2−C(S)−NR3R3’および随意に置換されたトリアゾールから独立して選択され、
または、X3およびX3’は、まとめて=O、=N−OR3または=CH−R3であり、
(ここで、R3およびR3’は、水素、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、−C(O)R8および−S(O)2R8から独立して選択され、
(ここで、R8は、随意に置換されたアルキルおよび随意に置換されたアルケニルから選択される);
X4は、NR4R4’、OR4、SR4、CH2C(O)R4、CH2C(O)OR4、CH2C(O)NR4R4’、CHR4NO2、CHR4CN、CHR4R4’、またはCH2NHRであり、
(ここで、R4およびR4’は、水素、随意に置換されたアシル、随意に置換されたチオアシル、随意に置換されたスルホニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される);
X5は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R5’、−P(O)(OR5)(OR5’)、−P(O)(OR5)(NR5R5’)、−P(O)(NR5R5’)2、CN、OR6、アジド、NHR6、NR6R6’、SR6、または随意に置換されたトリアゾールであり、
(ここで、R5およびR5’は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、またはヘテロアリールから独立して選択される);および
R6およびR6’は、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから独立して選択される)。
ここで、Yは、O、S、またはNR7’であり、およびX5基中の一連のY部分は、同じかもしくは異なり、または
置換基YR7は、=O、=N−OR7、または=CHR7であり、または
2個の隣り合うYR7基は、一緒になって環構造の一部を形成し(この環構造は、O、SおよびNから選択される少なくとも1個の複素原子を含み、および随意に置換された、とくに、エポキシド、アジリジン、5または6員環エーテル基である)、
および、R7およびR7’は、水素、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから独立して選択される。
一実施形態では、AはOである。
一実施形態では、X1はCO2HまたはP(O)(OH)2、またはそのエステルである。前記エステルは、インビボで簡単に加水分解し、遊離酸になる。一実施形態では、X1はCO2Hである。
ここで、R3およびR3’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、−C(O)R8、または−S(O)2R8から独立して選択され、
ここで、R8は、随意に置換されたアルキルおよび随意に置換されたアルケニルから選択される。
一実施形態では、化合物は、
式中、X1、X2、X3およびX4は、先に定義するとおりであり、
X7およびX7’の1つは、水素であり、
X8およびX8’の1つは、水素であり、
X9およびX9’の1つは、水素であり、および
X7、X7’、X8、X8’、X9、およびX9’は、同じかまたは異なり、およびH、OR7、NR7R7’、SR7、または随意に置換されたトリアゾールから選択され、または
X7およびX7’、X8およびX8’またはX9およびX9’は一緒になって、=Oまたは=N−OR7を形成する。
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メチル5−アセトアミド−7,8,9−トリ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−4−アジド−3−C−(プロプ−2’−エニル)−3,4,5−トリデオキシ−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、
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メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−O−[2’−(4’’−イソブチル−[1’’,2’’,3’’]トリアゾール−1’’−イル)エチル]−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、
からなる群から選択される化合物である。
単独でまたは「随意に置換されたアルキル」もしくは「随意に置換されたシクロアルキル」のような複合語中で使用される用語「アルキル」は、直鎖、分岐状、またはモノ−もしくはポリ環式アルキルを示す。直鎖および分岐状Cアルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アミル、イソアミル、sec−アミル、1,2−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、ヘキシル、4−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、1,2,2−トリメチルプロピル、1,1,2−トリメチルプロピル、ヘプチル、5−メチルヘキシル、1−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、4,4−ジメチルペンチル、1,2−ジメチルペンチル、1,3−ジメチルペンチル、1,4−ジメチルペンチル、1,2,3−トリメチルブチル、1,1,2−トリメチルブチル、ノニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−メチルオクチル、1−、2−、3−、4−または5−エチルヘプチル、1−、2−または3−プロピルヘキシル、デシル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−および8−メチルノニル、1−、2−、3−、4−、5−または6−エチルオクチル、1−、2−、3−または4−プロピルヘプチル、ウンデシル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、8−または9−メチルデシル、1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−エチルノニル、1−、2−、3−、4−または5−プロピルオクチル、1−、2−または3−ブチルヘプチル、1−ペンチルヘキシル、ドデシル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−メチルウンデシル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−エチルデシル、1−、2−、3−、4−、5−または6−プロピルノニル、1−、2−、3−または4−ブチルオクチル、1,2−ペンチルヘプチルなどが挙げられる。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルなどが挙げられる。一実施形態では、アルキルは、C1−C5アルキルである。
1〜4個の窒素原子を含む飽和3〜6員ヘテロ単環式基、たとえば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノまたはピペラジニル;
1〜5個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、たとえば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはテトラゾロピリダジニル;
1個の酸素原子を含む不飽和3〜6員ヘテロ単環基、たとえば、オキシラニル、ピラニルまたはフリル;
1〜2個の硫黄原子を含む不飽和3〜6員ヘテロ単環基、たとえば、チエニル;
1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和3〜6員ヘテロ単環基、たとえば、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサジアゾリル;
1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む飽和3〜6員ヘテロ単環基、たとえば、モルホリニル;
1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、たとえば、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾオキサジアゾリル;
1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和3〜6員ヘテロ単環基、たとえば、チアゾリルまたはチアジアゾリル;
1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む飽和3〜6員ヘテロ単環基、たとえば、チアゾリジニル;および
1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、たとえば、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアジアゾリルが挙げられる。
本発明の化合物は、一般式で記載した官能基を導入するために、炭水化物構造体の操作によって調製してもよい。炭水化物テンプレート上で異なる位置を操作する広範囲にわたる方法論が、たとえば、上記非特許文献3、非特許文献および非特許文献26(これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる)に開示されるように、開発されている。とくに、ノイラミン酸テンプレートの各位置を操作する方法論が、たとえば、上記非特許文献30、非特許文献28および非特許文献8(これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる)に開示されるように、開発されている。
本明細書で使用する用語「治療的に有効な量」は、目的とする治療応答、たとえば、医薬的に活性な薬剤の投与により疾患を予防または治療すること、を得るのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用する「医薬的に許容しうる担体」は、一般式(I)の化合物を対象に送達するための医薬的に許容しうる溶媒、懸濁剤、賦形剤またはビヒクルである。担体は液体でも固体でもよく、計画された投与方法を考慮して選択される。
用語「溶媒和物」は、溶質(本発明の場合、本発明の化合物)と溶媒とによって形成された種々の化学量の複合体を言う。そのような溶媒は、溶媒和物の生物活性を妨げないことが好ましい。溶媒は、例として、水、エタノールまたは酢酸であってもよい。溶媒和化の方法は、当該分野で一般的に知られている。
頻用担体または補助剤として、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、トレハロース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、牛乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン類、セルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなその誘導体、ポリビニルピロリドン(PVP)およびポリエチレングリコールのようなポリマー、動物および植物油、滅菌水、アルコール類、グリセロールおよび多価アルコール類のような溶媒が挙げられる。静脈注射用ビヒクルとして、流体補液および栄養補液が挙げられる。防腐剤として、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤および不活性ガスが挙げられる。他の医薬的に許容しうる担体として、水溶液、非毒性賦形剤が挙げられ、たとえば、上記非特許文献31および非特許文献32(これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるような、塩類、防腐剤、緩衝液などが挙げられる。医薬組成物の種々の成分のpHおよび正確な濃度は、当該分野での常套手段により調整される。上記非特許文献33を参照のこと。望ましい場合は、活性成分が持続性放出を行うように、製剤を適合させてもよい。
溶液および懸濁液は、一般的に水性であり、たとえば、水単独(たとえば、滅菌または発熱物質を含まない水)、または水および生理的に許容しうる共溶媒(たとえば、エタノール、プロピレングリコール、およびPEG400のようなポリエチレングリコール)から調製されるであろう。そのような溶液または懸濁液は、追加的に、他の賦形剤、たとえば、防腐剤(たとえば、塩化ベンザルコニウム)、可溶化剤/ポリソルベートのような界面活性剤(たとえば、Tween80、Span80、塩化ベンザルコニウム)、緩衝剤、等張性調節剤(たとえば、塩化ナトリウム)、吸収促進剤および粘度増加剤を含んでもよい。懸濁液は、懸濁化剤(たとえば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム)を追加的に含んでもよい。
本発明の一般式(I)の化合物投薬量レベルは、普通、体重1kgあたり約0.05mg〜約20mgのオーダーであり、好ましい投薬量の範囲は、1日で体重1kgあたり約0.05mg〜約10mgの間(1日あたり1患者約0.1g〜約3g)である。担体材料と組み合わせて単一投薬量を作る活性成分の量は、治療すべき受容者および投与の特定の方法により、変化するであろう。たとえば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、約1mg〜1gの活性化合物を、適正で都合のよい量の担体材料とともに含み、全組成物の約5から95%の間で変化してもよい。投薬単位形態は、一般的に約5mg〜500mgの間の活性成分を含む。
さらに、本発明の化合物は、他の化合物と組み合わせて、有効な組成物を提供してもよい。医薬的活性剤の任意の化学的に親和性のある組合せは、本発明の一般式(I)の化合物の活性をなくすものでない限り、その組合せは、包含されるものであると意図されている。一実施形態では、他の治療薬剤、たとえば、他の抗感染症薬と組み合わせて使用される。とくに、本発明の化合物は、他の抗ウイルス薬とともに採用してもよい。
先に記載された組合せは、医薬製剤の形態で使用するように存在させることが都合よく、したがって、そのような製剤は、医薬的に許容しうる担体と前記定義した組合せとの組合せを含み、したがって、本発明の更なる態様を含む。
前記組合せの個々の成分は、別々の医薬製剤または一緒になった医薬製剤として、連続してまたは同時に投与してもよい。
本発明の化合物(ここで、X2が炭素を介して骨格に結合している)を調製する代表的な方法を、以下のスキーム1(実施例1〜4に記載)に示す。
スキーム1:
スキーム2:
スキーム3:
スキーム4:
スキーム5:
置換基X3を変更する代表的な方法を、スキーム6〜8に示す(実施例25〜30に記載)。
スキーム6:適切に保護された前駆体のC−4水酸基の選択的アルキル化は、Ag2Oまたは水素化物試薬の存在下で、アルキルハライドを使用して行うことができる(スキーム6にて例示)[たとえば、Tindal,D.J.ら,Bioorg.Med.Chem.Lett.(2007)17,1655−1658;Ikeda,K.ら,Carbohydr.Res.(2001)330,31−41に記載](実施例25〜28に記載)。導入されたアルキル基は、さらに、修飾することができる[たとえば、Ikeda,K.ら,Carbohydr.Res.(2001)330,31−41に記載]。
スキーム6:
スキーム7:
スキーム8:
本発明の化合物(ここで、X2は、酸素を介して骨格に結合している)を調製する代表的な方法を、スキーム9および10に示す(実施例31〜43に記載)。
スキーム9:
スキーム10:C−3に導入された側鎖を、公知の手順に従って、さらに修飾することができる。たとえば、X2が−O−CH2CNである場合、たとえば、アミンへの還元(実施例42に記載)、続いてアミンのアジドへの変換(実施例42に記載)によって、シアノ基のさらなる操作を行うことができる。X2が−O−CH2CH2NH2[たとえば(38)]の場合、前記アミンは、標準条件下でのアシル化により、さらに修飾することができる。
スキーム10:
スキーム11:アジド基の置換トリアゾールへの合成による、側鎖X2の操作の代表的な方法を、スキーム11に示す(実施例44および45に記載)。1,3−双極性シクロ付加反応で、アジドは、置換アルキンと反応し、置換トリアゾールを生成することができる[たとえば、LuおよびGervay−Hague,Carbohydr.Res.(2007)342,1636−1650に記載され;およびBock,V.D.ら,Eur.J.Org.Chem.(2006)51−68にて検証]。
スキーム11:
本発明の阻害剤(ここで、X5は、グリセロール側鎖[MacDonald,S.J.F.ら,Antimicrob.Agents Chemother.(2004)48,4542−4549で記載されているような]である)の2価配列を生成する代表的な方法を、スキーム12に示す。化合物(45)のグリセロール側鎖を操作して、環状炭酸エステル(46)としてC−8およびC−9水酸基を保護し[たとえば、Andrews,D.M.ら,Eur.J.Med.Chem.(1999)34,563−574;MacDonaldら(2004);LuおよびGervay−Hague,Carbohydr.Res.(2007)342,1636−1650に記載]、次いで、(47)を得るC−4水酸基の選択的アシル化により、C−7水酸基を反応に供する。ジイソシアネートとの直接反応により[たとえば、MacDonaldら(2004)に記載されているような]、またはp−ニトロフェニルエステルを介し、続くジアミンとの反応により[たとえば、MacDonald,S.J.F.ら,J.Med.Chem.(2005)48,2964−2971に記載]、カルバメートとしてC−7水酸基から官能化し、保護された2価の化合物(48)を得る。保護基を除去して、2価の化合物(49)を得る。
スキーム12:
先に記載したように、本発明の化合物には数多くの一般的な調製方法がある。一態様では、一般式(I)の化合物の調製のための一般的な前駆体は、一般式(IV)(式中、Zは、X6のβ水素とともに、(IV)から除去され、α,β−不飽和化合物(VII)を形成する基であり、ここで、X6はX1、または、次いで修飾されることによりX1を得ることができる官能基である)の化合物である。たとえば、X6が変性されてX1を形成しうる官能基である場合、X6は、CHO、CH2OR’、CNまたはチアゾール(ここで、R’は保護基である)から選択することができるが、これらに限定されない。一般的に、CHOおよびCH2OR’は、酸化方法を使用して、X1(ここで、X1はカルボキシレート官能基である)に変換することができる。一般的に、CNは、酸性または塩基性条件下での反応により、X1(ここで、X1は、カルボキシレート官能基である)に変換することができる。一般的に、チアゾールは、メチルトリフラート、水素化ホウ素ナトリウム、およびCuCl2−CuOの連続的な使用のような一連の反応(たとえば、Dondoni,A.ら,Tetrahedron(1998)54,9859−9874に記載)によって、X1(ここで、X1は、カルボキシレート官能基である)に変換することができる。(IV)タイプの化合物からα,β−不飽和化合物(VII)を生成する多くの方法があり、そのうちの多くは、方法の項に記載され、例示されている。
以下の実施例は、前記スキームに関する。新しい化合物についてはすべて、期待分光分析データを載せた。
塩基触媒エステル加水分解の一般的な方法:
化合物(0.05mmol)のMeOH(50%,4mL)水溶液を、5℃または室温で、NaOH水溶液(1M)を使用してpH13に調整する。溶液を5℃または室温で攪拌し、反応の進行を、TLC分析(EtOAc/MeOH/H2O,7:2:1)でモニターする。2〜24時間後、アンバーライト(登録商標)IR−120(H+)樹脂を加え、pH3に調整し、反応混合物をろ過し、樹脂をMeOH/H2O(1:1)(25mL)で洗浄し、ろ液を真空下で濃縮乾固する。粗生成物を水に溶解し、NaOH水溶液(1M)を使用して、溶液のpHをpH7に調整し、溶液を凍結乾燥する。生成物は、逆相HPLCによって精製することができる。
交差複分解反応の一般的な方法:
アリル誘導体(6)(100mg,0.19mmol)の無水ジクロロメタン(19.5mL)溶液に、N2下で、オレフィン(非環状アルケン)(1.94mmol)、次いでグラブス第二世代触媒(1〜15mol%)を加え、反応混合物を20〜60℃で12〜60時間攪拌する。溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ(EtOAc−ヘキサン)によって精製し、置換オレフィンを白色泡状物として得る。
実施例1
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−3,5−ジデオキシ−3−C−(プロプ−2’−エニル)−D−エリスロ−β−L−グルコ−ノン−2−ウロピラノソネート(3):
ブロモヒドリン(2)(1.55g,2.71mmol)[(1)から、非特許文献16に記載の方法に従って調製]の乾燥トルエン(25mL)溶液に、アリルトリブチルスズ(4.33g,13.11mmol)およびアゾ−ビス−イソブチロニトリル(AIBN)(44mg,0.271mmol)を、N2下、室温で加えた。反応混合物を、真空下、室温で20分間、次いで100℃で8時間攪拌した(TLC分析により出発物質は完全に消滅)。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をアセトニトリル(30mL)に溶解し、溶液を石油エーテルで洗浄した(3×20mL)。アセトニトリル抽出物を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、アリル誘導体(3)(非特許文献18)を白色固体(825mg,57%)として得た。
Rf0.5(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.85(NHCOCH3),1.98,1.99,2.06,2.10(4s,14H,OCOCH3×4,−CH2−),2.48−2.56(m,1H,H−3),3.80(s,3H,COOCH3),3.97(dd,J=12.3,6.9Hz,1H,H−9),4.07(dd,J=7.2Hz,1H,H−6),4.20(ddd,J=10.2,9.9Hz,1H,H−5),4.32(dd,J=12.6,2.4Hz,1H,H−9’),4.37(s,1H,2−OH),4.87−4.93(m,2H,=CH2),4.99(dd,J=9.9Hz,1H,H−4),5.18(ddd,J=7.8,5.4,2.4Hz,1H,H−8),5.28(dd,J=6.6,2.1Hz,1H,H−7),5.51−5.65(m,2H,NH,−CH=)。LRMS(+veモード):m/z554.2[M+Na]+。
実施例2
メチル5−アセトアミド−2,4,7,8,9−ペンタ−O−アセチル−3,5−ジデオキシ−3−C−(プロプ−2’−エニル)−D−エリスロ−α−L−グルコ−ノン−2−ウロピラノソネート(4):
アリル誘導体(3)(700mg,1.31mmol)の無水ピリジン(16mL)溶液に、無水酢酸(8mL)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1.5mg,1mol%)を、N2下で室温で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した(TLC分析により出発物質は完全に消滅)。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル(50mL)に取り、0.1NのHCl、H2Oおよび飽和NaCl水溶液で続けて洗浄した。有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン,4:1)で精製し、標題化合物を白色固体(720mg,95%)として得た。
Rf0.4(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.78,1.93,1.95,1.97,2.07,2.11(6×s,18H,NHCOCH3,OCOCH3×5),2.01−2.05(m,1H,−CH2−),2.12(m,1H,H−3),2.30−2.39(m,1H,−CH2−),3.73(s,3H,COOCH3),3.88(dd,J=10.5,2.1Hz,1H,H−6),4.05(dd,J=12.3,7.2Hz,1H,H−9),4.12(app.q,J=10.5Hz,1H,H−5),4.52(dd,J=12.3,2.4Hz,1H,H−9’),4.81−4.89(m,3H,=CH2−,H−8),5.06(dd,J=10.5,10.5Hz,1H,H−4),5.30(dd,J=6.0,2.7Hz,1H,H−7),5.59(m,1H,−CH=),5.72(d,J=9.9Hz,1H,NH);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ20.7,20.9(OCOCH3×4),22.9(NHCOCH3),30.9(−CH2−),45.6(C−5),49.2(C−6),53.1(COOCH3),62.0(C−9),68.0(C−8),72.2(C−4),72.4(C−3,C−7),99.3(C−2),115.7(=CH2),135.3(−CH=),165.6(C−1),167.8(NHCOCH3),170.2,170.6,170.9,171.1(OCOCH3×5);LRMS[C25H35NO14](+veイオンモード)(m/z):595.9[M+Na]+,533.8。
実施例3
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート(6):
氷−水浴中で冷却しながら、無水MeOH(3.6mL,0.08mol)をゆっくりとAcCl(10mL,0.14mol)に滴下した(注:この反応は発熱反応であり、メタノールを急速に添加すると、HClガスが激しく放出する結果となる可能性がある)。得られた溶液を、無水CH2Cl2(10mL)およびAcCl(10mL,0.14mol)の混合物中の酢酸グリコシル(4)(225mg,0.39mmol)冷溶液に加えた。次いで、反応混合物を、密閉(ガラス栓がされた)丸底フラスコ中で、室温で48時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエン(3×20mL)と共沸し、塩化グリコシル(5)をオフホワイト泡状物として得た。粗塩化物を乾燥ジクロロメタン(10mL)に取り、これにDBU(232μL,1.56mmol,4モル当量)を加え、反応物を、N2下、室温で8時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、クロロホルムに取り、飽和NH4Cl水溶液、H2Oおよび飽和NaCl水溶液で続けて洗浄した。有機相を乾燥(無水Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン,3:2)で精製し、標題化合物を白色固体(93mg,単離収率:46%,2ステップの補正収率:91%(回収した出発物質に基づく))として得た。
Rf0.6(EtOAc);Rf0.6(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.85,2.00,2.02,2.03,2.07(5×s,15H,NHCOCH3,OCOCH3×4),2.91(dd,J=15.0,6.9Hz,1H,−CH2−),3.32(dd,J=15.0,6.0Hz,1H,−CH2−),3.74(s,3H,COOCH3),4.10(dd,J=12.3,7.2Hz,1H,H−9),4.18(dd,J=9.6,3.3Hz,1H,H−6),4.38(ddd,J=9.6,8.1,8.4Hz,1H,H−5),4.59(dd,J=12.3,2.7Hz,1H,H−9’),4.97(dd,J=13.5,2.1Hz,2H,=CH2),5.22(m,1H,H−8),5.44(dd,J=5.1,3.3Hz,1H,H−7),5.50(d,J=9.9Hz,1H,NH),5.55(d,J=7.8Hz,1H,H−4),5.62−5.76(m,1H,−CH=);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ20.7,20.8(OCOCH3×4),23.0(NHCOCH3),31.5(−CH2−),47.5(C−5),52.2(COOCH3),62.0(C−9),68.2(C−7),70.4(C−4),71.0(C−8),76,2(C−6),116.3(=CH2),120.2(C−3),134.9(−CH=),141.4(C−2),162.2(C−1),169.9,170.1,170.2,170.5,171.1(NHCOCH3,OCOCH3×4)。LRMS[C23H31NO12](+veイオンモード)m/z:536.2[M+Na]+,476.2,416.1,231.9。
実施例4
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸(7):
化合物(6)を、一般的な手順に従って5℃で12時間脱保護した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物を白色固体(32mg,単離収率:51%,補正収率:60%(回収した出発物質に基づく))として得た。
Rf0.1(EtOAc/MeOH/H2O,7:2:1);1H NMR(300MHz,D2O):δ2.03(s,3H,NHCOCH3),3.07(dd,J=15.3,6.9Hz,1H,−CH2−),3.31(dd,J=15.3,5.1Hz,1H,−CH2−),3.58−3.66(m,2H,H−7,H−9),3.82−3.89(m,2H,H−8,H−9’),4.09−4.18(m,2H,H−5,H−6),4.31(dd,J=6.6,2.4Hz,1H,H−4),5.03−5.14(m,2H,=CH2),5.79−5.93(m,1H,−CH=);13C NMR(75.5MHz,D2O):δ22.0(NHCOCH3),30.2(−CH2−),50.5(C−5),62.9(C−9),68.1(C−7),68.9(C−4),69.8(C−8),75.4(C−6),115.7(=CH2),119.9(C−3),135.9(−CH=),174.6(NHCOCH3)(C−1およびC−2は観測されず);LRMS[C14H21NO8]m/z(+veイオンモード):354[M+Na]+;(−veモード)330[M−1]+;HRMS(FAB):C14H21NO8に関する計算値:330.119441。測定値:m/z330.118000。
実施例5
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(4,4−ジメチルペント−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート(8a,R=t−ブチル):
アリル誘導体(6)(120mg,0.23mmol)の無水ジクロロメタン(20mL)溶液に、N2下で、3,3−ジメチル−1−ブテン(0.29mL,2.33mmol)、次いでグラブス第二世代触媒(28mg,15mol%)を加え、反応混合物を40℃で24時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィ(EtOAc−ヘキサン)で精製し、標題化合物(8a)を白色泡状物(52mg,39%;補正収率:59%(回収した出発物質に基づく))として得た。
Rf0.7(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.94(s,9H,C(CH3)3,1.87(s,3H,NHCOCH3),2.02,2.04,2.05,2.09(4×s,12H,OCOCH3),2.78(dd,J=14.7,7.8Hz,1H,−CH2−),3.39(dd,J=14.7,6.9Hz,1H,−CH2−),3.76(s,3H,COOCH3),4.12(dd,J=12.3,7.2Hz,1H,H−9),4.17(dd,J=9.6,3.3Hz,1H,H−6),4.41(ddd,J=9.6,8.1,7.8Hz,1H,H−5),4.62(dd,J=12.3,3.0Hz,1H,H−9’),5.17(m,1H,=CH−),5.25(m,1H,H−8),5.33(d,J=9.9Hz,1H,NH),5.44−5.47(m,2H,H−7,−CH=),5.55(d,J=9.9Hz,1H,H−4);LRMS[C27H39NO12](+veイオンモード)m/z:592.2[M+Na]+。
実施例6
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(4,4−ジメチルペント−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸(9a,R=t−ブチル):
化合物(8a,R=t−ブチル)を、一般的な手順に従って、室温で24時間脱保護した。粗生成物を、逆相HPLCで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物(9a)を白色固体(9mg,53%)として得た。
Rf0.1(EtOAc/MeOH/H2O,7:2.5:0.5);1H NMR(300MHz,D2O):δ0.82(s,9H,C(CH3)3,1.89(s,3H,NHCOCH3),2.83(dd,J=14.7,7.5Hz,1H,−CH2−),3.17(dd,J=15.0,5.7Hz,1H,−CH2−),3.45−3.51(m,2H,H−7,H−9),3.68−3.74(m,2H,H−8,H−9’),3.99−4.01(m,2H,H−5,H−6),4.16(dd,J=6.3,3.0Hz,1H,H−4),5.17−5.27(m,1H,−CH=),5.49(d,J=15.6Hz,1H,=CH−);13C NMR(75.5MHz,D2O):δ24.4(NHCOCH3),31.24(C(CH3)3),31.6(−CH2−),34.6(C(CH3)3),53.0(C−5),65.3(C−9),70.5(C−7),71.1(C−4),72.3(C−8),77.9(C−6),123.7(=CH−),125.0(C−3),142.9(C−2),146.7(−CH=),170.0(C−1),177.0(NHCOCH3)。LRMS[C18H29NO8]m/z(−veイオンモード):386.1[M−1]+;HRMS(FAB):C18H29N1O8Na1(+1)の計算値:410.178538。測定値:m/z410.179200。
実施例7
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(3’−シクロヘキシル−プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート(8b,R=シクロヘキシル):
アリル誘導体(6)(100mg,0.19mmol)の無水ジクロロメタン(19.5mL)溶液に、N2下で、ビニルシクロヘキサン(0.26mL,1.94mmol)、次いでグラブス第二世代触媒(19mg,0.023mmol,12mol%)を加え、反応混合物を、40℃で48時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ(EtOAc−ヘキサン)で精製し、標題化合物(8b)を白色泡状物(52mg,単離収率:45%,補正収率:64%(回収した出発物質に基づく))として得た。
Rf0.65(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.00−1.27(m,5H,シクロヘキシル),1.65(m,5H,シクロヘキシル),1.86,2.02,2.04,2.08(5s,16H,NHCOCH3,OCOCH3×4,シクロヘキシル−CH),2.77(dd,J=15.0,7.8Hz,1H,−CH2−),3.35(dd,J=14.7,5.1Hz,1H,−CH2−),3.75(s,3H,COOCH3),4.12(dd,J=12.3,6.9Hz,1H,H−9),4.17(dd,J=9.6,3.3Hz,1H,H−6),4.41(ddd,J=15.9,6.3Hz,1H,H−5),4.62(dd,J=12.3,3.0Hz,1H,H−9’),5.22−5.28(m,2H,H−8,−CH=),5.30(d,J=6.6Hz,1H,H−7),5.40−5.46(m,2H,H−4,=CH−),5.53(d,J=8.1Hz,1H,NH);LRMS[C29H41NO12]m/z(+veイオンモード):618.1[M+Na]+。
実施例8
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(3’−シクロヘキシル−プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸(9b,R=シクロヘキシル):
化合物(8b,R=シクロヘキシル)を、一般的な手順に従って、室温で24時間脱保護した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物(9b)を白色固体(12mg,単離収率:33%)として得た。
Rf0.2(EtOAc/MeOH/H2O,7:2:1);1H NMR(300MHz,D2O):δ0.82−1.15(m,5H,シクロヘキシル),1.41−1.52(m,5H,シクロヘキシル),1.76−1.78(m,1H,シクロヘキシル−CH),1.88(s,3H,NHCOCH3),2.72(dd,J=14.7,7.5Hz,1H,−CH2−),2.97(dd,J=14.7,5.4Hz,1H,−CH2−),3.41−3.49(m,2H,H−7,H−9),3.67−3.73(m,2H,H−8,H−9’),3.95−3.97(m,2H,H−5,H−6),4.10(dd,J=6.6,2.4Hz,1H,H−4),5.19−5.28(m,1H,−CH=),5.40(dd,J=15.6,6.3Hz,1H,=CH−);13C NMR(75.5MHz,D2O):δ21.9(NHCOCH3),25.5,25.7(C シクロヘキシル),29.1(−CH2−),32.4(C シクロヘキシル),39.9(−CH−シクロヘキシル),50.7(C−5),62.87(C−9),68.2(C−7),68.4(C−4),69.6(C−8),75.2(C−6),115.9(C−3),124.2(=CH−),139.0(−CH=),169.0(C−1),174.4(NHCOCH3)(C−2は観測されず)。LRMS[C20H31NO8]m/z(+veイオンモード):436.2[M+Na]+,396.2,319.2,218.6,179.4,133.8;m/z(−veイオンモード):412.2[M−H]+,340.0,269.0,199.9,164.1;HRMS(FAB):C20H31N1O8Na1(+1)に関する計算値:436.195178。測定値:m/z436.194188。
実施例9
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(3’−フェニル−プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート(8c,R=Ph):
アリル誘導体(6)(100mg,0.19mmol)の無水ジクロロメタン(19.5mL)溶液に、N2下で、スチレン(0.22mL,1.94mmol)、次いでグラブス第二世代触媒(19mg,0.023mmol,12mol%)を加え、反応物を40℃で22時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ(EtOAc−ヘキサン)で精製し、標題化合物(8c)を白色泡状物(30mg,単離収率:26%,補正収率:64%(回収した出発物質に基づく))として得た。
Rf0.7(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.86,2.02,2.03,2.04,2.10(5s,15H,NHCOCH3,OCOCH3×4),3.12(dd,J=15.0,7.2Hz,1H,−CH2−),3.44(dd,J=15.3,6.9Hz,1H,−CH2−),3.78(s,3H,COOCH3),4.08−4.22(m,2H,H−6,H−9’),4.43(ddd,J=9.3,7.8,1.5Hz,1H,H−5),4.61(dd,J=12.3,2.7Hz,1H,H−9),5.24−5.29(m,1H,H−8),5.45−5.48(m,2H,H−4,H−7),5.61(d,J=7.5Hz,1H,NH),6.04−6.14(m,1H,=CH−),6.34(d,J=15.9Hz,1H,Ph−CH=),7.15−7.31(m,5H,Ph);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ20.7,20.8,20.9(OCOCH3×4),23.1(NHCOCH3),31.0(−CH2−),47.6(C−5),52.3(COOCH3),62.0(C−9),67.3(C−7),70.4(C−4),70.8(C−8),76.2(C−6),120.3(C−3),126.1(=CH−),126.5,127.2,128.5(ArC),131.7(ArCH=),137.1(C−2),141.4(Ar q 炭素),162.3(C−1),170.0,170.1,170.6,171.1(NHCOCH3,OCOCH3,);LRMS[C29H35NO12]m/z(+veイオンモード):612.2[M+Na]+。
実施例10
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(3’−フェニル−プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸(9c,R=Ph):
化合物(8c,R=Ph)を、一般的な手順に従って、室温で24時間脱保護した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物(9c)を白色固体(8mg,単離:40%)として得た。
Rf0.2(EtOAc/MeOH/H2O,7:2:1);1H NMR(300MHz,D2O):δ1.88(s,3H,NHCOCH3),3.1(dd,J=15.3,7.5Hz,1H,−CH2−),3.3(dd,J=14.7,5.4Hz,1H,−CH2−),3.45−3.51(m,2H,H−7,H−9),3.68−3.75(m,2H,H−8,H−9’),4.01−4.03(m,2H,H−5,H−6),4.21(dd,J=6.0,3.0Hz,1H,H−4),6.12−6.22(m,1H,=CH−),6.38(d,J=15.9Hz,1H,Ar−CH=),7.09−7.21(m,5H,ArH);13C NMR(75.5MHz,D2O):δ21.9(NHCOCH3),29.5,31.0(−CH2−),50.5(C−5),62.9(C−9),68.0(C−7),69.0(C−4),69.8(C−8),75.4(C−6),120.6(C−3),125.9(=CH−),127.3,128.0,128.8(ArC),130.7(Ar−CH=),137.3(C−2),174.6(NHCOCH3),(C−1は観測されず)。LRMS[C20H25NO8]m/z(+veイオンモード):430.1[M+Na]+,368.1,276.9,237.8;m/z(−veイオンモード):406.1[M−1]+,362.1,308.1,284.1,235.9,168.9,140.9。;HRMS(FAB):C20H25N1O8Na1(+1)に関する計算値:430.147238。測定値:m/z430.148173。
実施例11
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−[3’−(p−トリル)−プロプ−2’−エニル]−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート(8d,R=4−CH3Ph):
アリル誘導体(6)(93mg,0.18mmol)の無水ジクロロメタン(18mL)溶液に、N2下で、4−メチルスチレン(0.23mL,1.80mmol)、次いでグラブス第二世代触媒(22mg,0.027mmol,15mol%)を加え、反応物を40℃で22時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ(EtOAc−ヘキサン)で精製し、標題化合物(8d)を白色泡状物(75mg,単離収率:69%,補正収率:77%(回収した出発物質に基づく))として得た。
Rf0.7(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.85,2.02,2.03,2.09(4×s,15H,NHCOCH3,OCOCH3×4),2.28(s,3H,p−トリル CH3),3.09(dd,J=14.7,7.2Hz,1H,−CH2−),3.42(dd,J=14.4,6.6Hz,1H,−CH2−),3.78(s,3H,COOCH3),4.12(dd,J=12.3,6.9Hz,1H,H−9),4.19(dd,J=9.6,3.3Hz,1H,H−6),4.43(ddd,J=9.6,9.3,8.1Hz,1H,H−5),4.61(dd,J=12.3,2.7Hz,1H,H−9’),5.25(m,1H,H−8),5.46(m,1H,H−7),5.54(d,J=9.6Hz,1H,NH),5.60(d,J=7.8Hz,1H,H−4),6.04(m,1H,−CH=),6.30(d,J=15.9Hz,1H,=CHAr),7.06(d,J=8.1Hz,2H,Ar),7.18(d,J=8.1Hz,2H,Ar);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ20.7,20.8,20.9,21.1(OCOCH3×4),23.1(NHCOCH3,p−トリル CH3),31.0(−CH2−),47.5(C−5),52.2(COOCH3),62.0(C−9),67.3(C−7),70.5(C−4),70.8(C−8),76.2(C−6),120.5(C−3),125.4(−CH=),126.0(Ar),129.2(Ar),131.5(=CH−Ar),134.4(Ar q 炭素),137.0(Ar q 炭素),141.4(C−2),162.3(C−1),170.0,170.1,170.5,171.1(NHCOCH3,OCOCH3×4);LRMS[C30H37NO12]m/z(+veイオンモード):626.2[M+Na]+,588.2,536.0,440.0,262.0
実施例12
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−[3’−(p−トリル)−プロプ−2’−エニル]−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸(9d,R=4−CH3Ph):
化合物(8d,R=4−CH3Ph)を、一般的な手順に従って、室温で24時間脱保護した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物(9d)を白色固体(45mg,単離:94%)として得た。
Rf0.3(EtOAc/MeOH/H2O,7:2:1);1H NMR(300MHz,D2O):δ1.98(s,3H,NHCOCH3),2.25(p−トリル CH3),3.15(dd,J=15.3,7.5Hz,1H,−CH2−),3.40(dd,J=14.7,6.0Hz,1H,−CH2−),3.54−3.61(m,2H,H−7,H−9),3.79−3.86(m,2H,H−8,H−9’),4.11−4.13(m,2H,H−5,H−6),4.30(dd,J=4.5,4.2Hz,1H,H−4),6.17−6.26(m,1H,−CH=),6.45(d,J=15.9Hz,1H,=CH−Ar),7.16(d,J=8.1Hz,2H,Ar),7.30(d,J=8.4Hz,2H,Ar);13C NMR(75.5MHz,D2O);δ20.0(p−トリル CH3),21.9(NHCOCH3),29.4(−CH2−),50.4(C−5),62.8(C−9),67.9(C−7),68.9(C−4),69.7(C−8),75.3(C−6),121.4(C−3),125.9(Ar),126.8(−CH2−CH=),129.3(Ar),130.5(=CHAr),134.4(Ar q 炭素),137.6(Ar q 炭素),141.0(C−2),174.5(NHCOCH3)(C−1は観測されず)。LRMS[C21H27NO8]m/z(−veイオンモード):420.1[M−I]+;HRMS(FAB):C21H27N1O8Na1に関する計算値:444.162888。測定値:m/z444.164115。
実施例13
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−[3’−(4−tert−ブトキシフェニル)−プロプ−2’−エニル]−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート[8e,R=4−(t−ブトキシ)Ph]:
アリル誘導体(6)(75mg,0.14mmol)の無水ジクロロメタン(18mL)溶液に、N2下で、4−(tert−ブトキシ)スチレン(0.27mL,1.46mmol)、次いでグラブス第二世代触媒(17.8mg,0.021mmol,15mol%)を加え、反応物を40℃で24時間攪拌した。溶剤を真空除去し、粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィ(EtOAc−ヘキサン)で精製し、標題化合物(8e)を白色泡状物(30mg,単離収率:31%,補正収率:59%(回収した出発物質に基づく))として得た。
Rf0.7(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.30(s,9H,C(CH3)3),1.87,2.02,2.04,2.10(5×s,15H,NHCOCH3,OCOCH3×4),3.06(dd,J=14.4,7.2Hz,1H,−CH2−),3.46(dd,J=14.4,6.9Hz,1H,−CH2−),3.78(s,3H,COOCH3),4.12(dd,J=12.6,6.9Hz,1H,H−9),4.19(dd,J=9.3,3.3Hz,1H,H−6),4.43(ddd,J=9.6,7.8,7.8Hz,1H,H−5),4.60(dd,J=12.6,3.0Hz,1H,H−9’),5.26(m,1H,H−8),5.37(d,J=9.3Hz,1H,NH),5.46(dd,J=5.1,3.3Hz,1H,H−7),5.61(d,J=7.5Hz,1H,H−4),5.99(m,1H,−CH=),6.30(d,J=15.9Hz,1H,=CH−Ar),6.88(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.20(d,J=8.4Hz,2H,ArH);LRMS[C33H43NO13]m/z(+veイオンモード):684.2[M+Na]+。
実施例14
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−[3’−(4−tert−ブトキシフェニル)−プロプ−2’−エニル]−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸[9e,R=4−(t−ブトキシ)Ph]:
化合物[8e,R=4−(t−ブトキシ)Ph]を、一般的な手順に従って、室温で24時間脱保護した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物(9e)を白色固体(11mg,単離:61%)として得た。
Rf0.3(EtOAc/MeOH/H2O,6:3.5:0.5);1H NMR(300MHz,D2O):δ1.11(s,9H,C(CH3)3,2.81(s,3H,NHCOCH3),2.91(dd,J=15.6,8.4Hz,1H,−CH2−),3.11(dd,J=15.0,5.7Hz,1H,−CH2−),3.35−3.44(m,2H,H−7,H−9),3.62−3.69(m,2H,H−8,H−9’),3.92−3.95(m,2H,H−5,H−6),4.08(dd,J=6.6,2.4Hz,1H,H−4),6.02(m,1H,−CH=),6.28(d,J=15.9Hz,1H,=CHAr),6.83(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.18(d,J=8.7Hz,2H,ArH);LRMS[C24H33NO9 ]m/z(−veイオンモード):477.8[M−1]+;HRMS(FAB):C24H33N1O9Na1(+1)に関する計算値:502.204753。測定値:m/z502.207250。
実施例15
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(3’−ナフチル−プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート[8f,R=ナフチル]:
アリル誘導体(6)(100mg,0.19mmol)の無水ジクロロメタン(19.5mL)溶液に、N2下で、2−ビニルナフタレン(0.29mg,1.94mmol)、次いでグラブス第二世代触媒(24.6mg,0.029mmol,15mol%)を加え、反応物を40℃で26時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ(EtOAc−ヘキサン)で精製し、標題化合物(8f)を白色泡状物(92mg,単離収率:74%)として得た。
Rf0.6(トルエン:EtOAc,1:4);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.87(s,3H,NHCOCH3),2.02,2.03,2.04,2.11(4×s,12H,OCOCH3),3.20(dd,J=15.0,6.9Hz,1H,−CH2−),3.48(dd,J=15.0,6.6Hz,1H,−CH2−),3.80(s,3H,COOCH3),4.13(dd,J=12.3,7.2Hz,1H,H−9),4.22(dd,J=9.3,3.6Hz,1H,H−6),4.46(ddd,J=9.6,7.8,7.8Hz,1H,H−5),4.61(dd,J=12.3,3.0Hz,1H,H−9’),5.27(m,1H,H−8),5.40(d,J=9.6Hz,1H,NH),5.48(dd,J=5.1,3.6Hz,1H,H−7),5.65(d,J=7.8Hz,1H,H−4),6.23(m,1H,−CH=),6.51(d,J=15.9Hz,1H,=CH−Ar),7.39−7.43(m,2H,ArH),7.53(dd,J=8.7,1.8Hz,1H,ArH),7.64(s,1H,ArH),7.74−7.77(m,3H,ArH);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ20.7,20.8,20.9(OCOCH3×4),23.1(NHCOCH3),31.21(−CH2−),47.5(C−5),52.3(COOCH3),61.9(C−9),67.3(C−7),70.5(C−4),70.8(C−8),76.2(C−6),120.3(C−3),123.4(−CH=),125.6,125.8,126.1,126.9,127.6,127.8,128.1(ArC),131.7(=CH−Ar),132.7,133.5,134.5(Ar q 炭素),141.4(C−2),162.3(C−1),170.0,170.1,170.5,171.1(NHCOCH3,OCOCH3×4);LRMS[C33H37NO12]m/z(+veイオンモード):662.2[M+Na]+,630.3,602.2。
実施例16
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(3’−ナフチル−プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸[9f,R=ナフチル]:
化合物(8f,R=ナフチル)を、一般的な手順に従って、室温で16時間脱保護した。粗生成物を、逆相HPLCで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物(9f)を白色固体(47mg,単離:83%)として得た。
Rf0.2(EtOAc/MeOH/H2O,7:2.5:0.5);1H NMR(300MHz,CD3OD):δ2.01(NHCOCH3),3.33(dd,J=8.4Hz,1H,−CH2−),3.56(d,J=9.0Hz,1H,H−7),3.65(dd,J=11.4,5.4Hz,1H,H−9),3.75−3.88(m,3H,H−8,H−9’,1H,−CH2−),4.06−4.16(m,2H,H−5,H−6),4.37(d,J=7.5Hz,1H,H−4),6.41(m,1H,−CH=),6.68(d,J=15.9Hz,1H,=CH−),7.37−7.45(m,2H,ArH),7.60(dd,J=8.7,1.5Hz,1H,ArH),7.69(s,1H,ArH),7.74−7.79(m,3H,ArH);13C NMR(75.5MHz,CD3OD):δ21.2(NHCOCH3),29.4(−CH2−),51.4(C−5),63.3(C−9),68.4(C−7),68.7(C−4),69.8(C−8),76.0(C−6),122.3(C−3),123.4(−CH=),125.2,125.8,127.1,127.4,127.6,127.9(ArC),131.2(=CH−Ar),132.8,133.7,135.1(Ar q 炭素),162.3(C−1),173.5(NHCOCH3);LRMS[C24H27NO8]m/z(+veイオンモード):480.1[M+Na]+,440.1;m/z(−veイオンモード):456.1[M−H]+,412.1,334.0,304.0,236.9。
実施例17
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−[4’−(3,4−ジメトキシフェニル)−ブタ−2’−エニル]−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート[8g,R=3,4−ジメトキシベンジル]:
アリル誘導体(6)(200mg,0.38mmol)の無水ジクロロメタン(39mL)溶液に、N2下で、4−アリル−1,2−ジメトキシベンゼン(0.66mL,3.89mmol)、次いでグラブス第二世代触媒(39mg,0.046mmol,12mol%)を加え、反応物を40℃で48時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ(EtOAc−ヘキサン)で精製し、標題化合物(8g)を白色泡状物(30mg,単離収率:12%,補正収率:47%(回収した出発物質に基づく))として得た。
Rf0.35(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.86,1.98,2.02,2.03(4×s,15H,NHCOCH3,OCOCH3×4),2.87(dd,J=14.7,7.2Hz,1H,−CH2−),3.23(d,J=6.6Hz,2H,−CH2−),3.34(dd,J=15.3,5.7Hz,1H,−CH2−),3.74(s,3H,COOCH3),3.82,3.85(OCH3×2),4.12(dd,J=14.4,6.9Hz,1H,H−9),4.20(dd,J=8.7,5.1Hz,1H,H−6),4.40(ddd,J=9.6,7.8,7.8Hz,1H,H−5),4.61(dd,J=12.3,2.7Hz,1H,H−9’),5.25(m,1H,H−8),5.36(d,J=9.6Hz,1H,NH),5.42−5.52(m,3H,H−7,−CH=,=CH−),5.56(d,J=7.8Hz,1H,H−4);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ20.6,20.7,20.8(OCOCH3×4),23.0(NHCOCH3),30.3(−CH2−),38.4(−CH2−),47.4(C−5),52.1(COOCH3),55.8,55.9(OCH3×2),62.0(C−9),67.4(C−7),70.4(C−4),71.0(C−8),76.2(C−6),111.2,111.8,120.2(ArC),120.6(C−3),127.4(−CH=CH−),131.4(−CH=CH−),133.0(Ar q 炭素),141.1(C−2),147.2,148.8(Ar q 炭素),162.3(C−1),169.9,170.0,170.1,170.2,170.5(OCOCH3×4,NHCOCH3);LRMS[C32H41NO14]m/z(+veイオンモード):686.2[M+Na]+。
実施例18
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−[4’−(3,4−ジメトキシフェニル)−ブタ−2’−エニル]−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸[9g,R=3,4−ジメトキシベンジル]:
化合物(8g,R=3,4−ジメトキシベンジル)を、一般的な手順に従って、室温で24時間脱保護した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物(9g)を白色固体(18mg,単離:86%)として得た。
Rf0.2(EtOAc/MeOH/H2O,6:3:1);1H NMR(300MHz,D2O):δ1.84(NHCOCH3),2.86(dd,J=15.6,6.6Hz,1H,−CH2−),3.10−3.15(m,3H,−CH2−,−CH2−Ar),3.46−3.51(m,2H,H−7,H−9),3.65(s,6H,2×OMe),3.67−3.71(m,2H,H−8,H−9’),3.91−3.97(m,2H,H−5,H−6),4.07−4.21(m,1H,H−4),5.38(m,1H,=CH−),5.53(m,1H,−CH=),6.65(d,J=8.1Hz,1H,ArH),6.76(d,J=2.1Hz,1H,ArH),6.81(d,J=8.1Hz,1H,ArH);13C NMR(75.5MHz,D2O):δ21.9(NHCOCH3),28.9(−CH2−),37.5(−CH2−),50.5(C−5),55.6,55.7(2×OMe),62.8(C−9),68.1(C−7),68.8(C−4),69.8(C−8),75.3(C−6),112.0,112.2,120.7(ArC),128.3(=CH−),130.9(−CH=),134.5(C−3),146.2,148.0,158.0(Ar q 炭素),174.5(NHCOCH3),(C−1,C−2は観測されず);LRMS[C23H31NO10]m/z(−veイオンモード):480.1[M−H]+,439.1,394.2,277.0;HRMS(FAB):C23H31N1O10Na1(+1)に関する計算値:504.184017。測定値:m/z504.185864。
実施例19
メチル5−アセトアミド−3−C−(3’−アセトキシプロピル)−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート(11):
アリル誘導体(6)(200mg,0.38mmol)の乾燥THF(20mL)溶液に、N2下で、9−BBNのTHF(0.5M)溶液(1.54mL,0.77mmol)を加えた。反応混合物を、50℃で12時間攪拌した。粗ボロン酸(10)を、過酸化水素(2mL)およびNaOH水溶液(0.2mL,1N)を用いて、0℃で処理し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NaCl水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を乾燥アセトニトリルに、N2下で溶解し、これに無水酢酸(1mL)、次いでDMAP(5mg)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、その後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物(11)を白色泡状物(20mg,3ステップで9%)として得た。
Rf0.5(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.74(m,2H,−CH2−),1.88,2.01,2.02,2.03,2.08(5s,18H,NHCOCH3,OCOCH3×5),2.25−2.31(m,1H,−CH2−),2.43−2.53(m,1H,−CH2−),3.74(s,3H,COOCH3),4.00−4.03(m,2H,−CH2−OAc),4.12(dd,J=12.3,6.9Hz,1H,H−9),4.23(dd,J=9.3,3.6Hz,1H,H−6),4.38(ddd,J=16.8,9.3Hz,1H,H−5),4.61(dd,J=12.0,2.4Hz,1H,H−9’),5.22−5.27(m,1H,H−8),5.47(dd,J=7.5,2.7Hz,1H,H−7),5.59(d,J=7.8Hz,1H,H−4),5.68(d,J=9.3Hz,1H,NH);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ20.7,20.8,20.9(OCOCH3×5,NHCOCH3),23.9(−CH2−),27.6(−CH2−),47.3(C−5),52.1(COOCH3),62.0(C−9),63.8(−CH2−OAc),67.4(C−7),70.5(C−4),70.9(C−8),76.0(C−6),121.4(C−3),141.3(C−2),162.2(C−1),170.1,170.2,170.6,171.1,171.2(NHCOCH3,OCOCH3×5)。LRMS(+veモード):m/z596.2[M+Na]+,554,514。
実施例20
5−アセトアミド−3−C−(3’−ヒドロキシプロピル)−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸(12):
化合物(11)を、一般的な手順に従って、5℃で16時間脱保護した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物(12)を白色固体(42%)として得た。
Rf0.2(EtOAc/MeOH/H2O,7:2:1);1H NMR(300MHz,D2O):δ1.47−1.62(m,2H,−CH2−),1.91(s,3H,NHCOCH3),2.21−2.28(m,1H,−CH2−),2.42−2.52(m,1H,−CH2−),3.43−3.51(m,4H,H−7,H−9,−CH2−OH),3.68−3.74(m,2H,H−8,H−9’),3.98−4.00(m,2H,H−5,H−6),4.22(dd,J=6.6,2.4Hz,1H,H−4)。LRMS(−veモード):m/z348.1[M−I]+。
実施例21
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−3,5−ジデオキシ−3−C−プロピル−D−エリスロ−β−L−グルコ−ノン−2−ウロピラノソネート(13):
アリル化合物(3)を、メタノール(4mL)に溶解し、これに酢酸(4mL)、次いでPd/C(10%)を加えた。反応物が入ったフラスコを真空で脱ガスし、次いで室温、水素(40psi)下で、Parr装置を使用して、水素化反応を行った。反応の進行をTLCによってモニターし、出発物質が完全に消費された後、反応混合物をセライト床でろ過し、残渣をメタノール(3×10mL)で洗浄し、合わせた有機相を減圧濃縮し、アルカン誘導体を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物(13)を白色固体(95mg,単離収率:95%)として得た。
Rf0.6(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.75(t,J=6.6Hz,3H,−CH3),1.10−1.19(m,4H,−CH2CH2−),1.82(s,3H,NHCOCH3),1.95,1.98,2.03,2.07(4s,12H,OCOCH3×4),2.30−2.37(m,1H,H−3),3.82(s,3H,COOCH3),3.94(dd,J=12.3,7.2Hz,1H,H−9),4.11−4.17(m,2H,H−5,H−6),4.34(dd,J=12.6,2.4Hz,1H,H−9’),4.96(t,J=10.5,9.9Hz,1H,H−4),5.10−5.15(m,1H,H−8),5.27(dd,J=6.3,5.7Hz,1H,H−7),6.05(d,J=9.3Hz,1H,NH),6.31(bs,1H,OH);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ14.2(−CH3),20.7,20.7,20.8,20.9,(OCOCH3×4),22.9(NHCOCH3),30.3(−CH2−CH2−),44.0(C−3),49.6(C−5),53.5(COOCH3),62.6(C−9),67.9(C−7),70.4(C−6),70.9(C−8),74.4(C−4),96.9(C−2),170.0,170.3,170.6,170.7,170.8,171.6(NHCOCH3,OCOCH3×4,COOCH3)。C23H35NO13:LRMS(−veイオンモード):m/z531.5[M−H]+。
実施例22
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−プロピル−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート(15):
アリル誘導体(13)(95mg,0.17mmol)の塩化アセチル(10mL)溶液に、0℃で、乾燥メタノール(0.2mL)を加えた。反応混合物を、密閉(ガラス栓がされた)丸底フラスコ中で、室温で48時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエン(3×5mL)と共沸し、塩化物(14)をオフホワイト泡状物として得た。粗塩化物(98mg)を乾燥ジクロロメタン(5mL)に取り、ここにDBU(92μL,0.61mmol)を加えた。反応物を室温でN2下で16時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、クロロホルムに取り、飽和NH4Cl水溶液、H2O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させ、残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物(15)を白色固体(75mg,単離収率:83%)として得た。
Rf0.6(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.87(t,J=7.2Hz,3H,−CH3),1.31−1.53(m,2H,−CH2−),1.88(s,3H,NHCOCH3),2.02,2.04,2.07,2.09(4s,12H,OCOCH3×4),2.09−2.20(m,1H,−CH2−),2.40−2.50(m,1H,−CH2−),3.75,3.82(s,3H,COOCH3),4.10(dd,J=6.9,2.4Hz,1H,H−9),4.19(dd,J=9.6,3.3Hz,1H,H−6),4.34−4.43(m,1H,H−5),4.61(dd,J=12.3,2.7Hz,1H,H−9’),5.22−5.27(m,1H,H−8),5.41−5.47(m,2H,H−7,NH[D2O交換]),5.59(d,J=8.1Hz,1H,H−4);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ14.0(−CH3),20.7,20.8(OCOCH3×4),22.0(−CH2−),23.1(NHCOCH3),29.1(−CH2−),47.6(C−5),52.1(COOCH3),62.0(C−9),67.4(C−4),70.6(C−7),70.9(C−8),76.1(C−6),122.7(C−3),162.3(C−2),170.1,170.5(NHCOCH3,OCOCH3×4,COOCH3)。C23H33NO12;LRMS(+veイオンモード):m/z537.8[M+Na]+455.8(M−COOCH3);LRMS(−veイオンモード):m/z513.6[M−H]+。
実施例23
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−プロピル−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸(16):
化合物(15)(65mg,0.12mmol)を無水メタノールに溶解し、氷浴を使用して、溶液を0℃に冷却した。ナトリウムメトキシド(1M)溶液を反応混合物に加え、10分後、反応混合物を室温にした。反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応の進行をTLC分析によってモニターした。反応混合物をアンバーライト(登録商標)IR−120(H+)樹脂を使用して、pH6に調整し、溶液を綿栓でろ過した。樹脂を水で洗浄し、合わせたろ液を蒸発乾固し、脱アセチル化された生成物を、オフホワイト固体(43mg,単離収率:100%)として得た。脱アセチル化された化合物を、一般的な手順に従って、室温で3時間脱保護した。粗生成物を逆相HPLCで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物(16)を白色固体(29mg,単離収率:71%)として得た。
Rf0.2(EtOAc/MeOH/H2O,7:2:1);1H NMR(300MHz,D2O):δ0.87(t,J=7.5,7.2Hz,3H,−CH3),1.26−1.59(m,2H,−CH2−),2.05(s,NHCOCH3),2.31(m,1H,−CH2−),2.50(m,1H,−CH2−),3.59−3.66(m,2H,H−7,H−9),3.84−3.87(m,2H,H−8,H−9’),4.12−4.14(m,2H,H−5,H−6),4.35(dd,J=6.3,2.7Hz,1H,H−4);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ13.0(−CH3),21.1(−CH2−),22.0(NHCOCH3),27.9(−CH2−),50.5(C−5),62.9(C−9),68.0(C−7),68.8(C−4),69.8(C−8),75.3(C−6),162.3(C−1),174.6(NHCOCH3),(C−2およびC−3は観測されず);C14H23NO8:LRMS(−veイオンモード):m/z331.8[M−H]+。
実施例24
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−プロペニル−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート(17):
氷−水浴で冷却しながら、無水MeOH(2mL,0.06mol)をゆっくりと酢酸グリコシル(4)(128mg,0.22mmol)のAcBr(10mL,0.14mol)溶液に滴下した。(注:この反応は発熱反応であり、メタノールを急速に添加すると、HClガスが激しく放出する結果となる可能性がある)。次いで、反応混合物を、密閉(ガラス栓がされた)丸底フラスコ中で、室温で8時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエン(3×20mL)と共沸し、臭化グリコシルをオフホワイト泡状物として得た。粗臭化物を乾燥ジクロロメタン(5mL)に取り、これにDBU(99μL,0.66mmol,3モル当量)を加え、反応物をN2下、室温で2時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、クロロホルムに取り、飽和NH4Cl水溶液、H2Oおよび飽和NaCl水溶液で順番に洗浄した。有機相を乾燥(無水Na2SO4)し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(アセトン/ヘキサン,30:70)で精製し、標題化合物(17)を白色固体(64mg,単離収率:56%,2ステップで)として得た。
Rf0.7(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.75(dd,J=6.6,1.5Hz,3H,−CH3),1.90(NHCOCH3),2.02,2.03,2.04,2.08(4×s,12H,OCOCH3×4),3.77(s,3H,COOCH3),4.12−4.20(m,2H,H−6,H−9),4.43(ddd,J=9.3,8.1,6.3Hz,1H,H−5),4.50(dd,J=12.3,3.0Hz,1H,H−9’),5.24(m,1H,H−8),5.50−5.62(m,2H,H−7,=CH−),5.66(d,J=9.3Hz,1H,NH),5.79(d,J=6.0Hz,1H,H−4),6.88(dd,J=16.2,1.5Hz,1H,−CH=);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ19.2(−CH3),20.7,20.8(OCOCH3×4),23.1(NHCOCH3),48.0(C−5),52.3(COOCH3),61.8(C−9),67.0(C−7),67.3(C−4),70.3(C−8),76.0(C−6),119.5(C−3),123.8(=CH−),128.8(=CH−),140.8(C−2),162.3(C−1),169.9,170.1,170.6,170.9(NHCOCH3,OCOCH3×4)。LRMS[C23H31NO12](+veイオンモード)m/z:536.1[M+Na]+。
実施例25
メチル5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート(18):
化合物(6)(127mg,0.24mmol)を無水メタノールに溶解し、氷浴を使用して溶液を0℃に冷却した。ナトリウムメトキシド溶液(1M)を、反応混合物に加え、10分後、反応混合物を室温にした。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応の進行をTLC分析によってモニターした。反応混合物をアンバーライト(登録商標)IR−120(H+)樹脂を使用してpH6の酸性とし、溶液を綿栓でろ過した。樹脂を水洗し、合わせたろ液を蒸発乾固し、脱アセチル化された化合物(18)を、オフホワイト固体[TLC(EtOAc/MeOH,4:1):Rf0.2]として得た。粗生成物をさらに精製することなく、次の8,9−O−イソプロピリデン誘導体に使用した。98%の粗収率を得た。
実施例26
メチル5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−8,9−O−イソプロピリデン−3−C−(プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート(19):
化合物(18)をアルゴン雰囲気下、室温で乾燥アセトン(2mL)および2,2−ジメトキシプロパン(1mL)の混合物に溶解した。これにアンバーライト(登録商標)IR−120(H+)樹脂を加え、反応物を室温で16時間攪拌した。ろ過により樹脂を除去し、溶媒を蒸発させた後、続いて、乾燥NEt3で処理し、得られた残渣をDCHに再懸濁することにより、生成物(19)を白色析出物として、定量的収率(60mg,71%)で得た。
Rf0.3(EtOAc);LRMS[C18H27NO8]m/z(+veイオンモード):408.1[M+Na]+;(−veイオンモード):384.1[m−1]+。
実施例27
メチル5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−4−O−エチル−8,9−O−イソプロピリデン−3−C−(プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート(20):
化合物(19)(50mg,0.12mmol)の乾燥DMF溶液に、ヨウ化エチル(20mL,0.25mmol)を加えた。反応混合物を0℃で10分間攪拌し、次いで水素化ナトリウム(4mg,0.16mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応の進行をTLC分析によってモニターした。次いで、反応混合物を0.1mLの乾燥MeOHで急冷し、DMFの蒸発および水による抽出から成る検査の後、粗生成物を溶出液として5:1のEtOAc/ヘキサンを使用して、クロマトグラフに供し、目的の生成物(20)をオフホワイト泡状物(25mg,47%)として得た。
Rf0.7(EtOAc);LRMS[C20H31NO8]m/z(+veイオンモード):436.1[M+Na]+;(−veイオンモード):412.1[m−l]+。
実施例28
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−4−O−エチル−3−C−(プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸(22):
脱保護ステップには、C−8およびC−9水酸基を保護するイソプロピリデン基を先ず除去し、次いでC−1カルボン酸の脱エステル化が含まれていた。(20)の脱イソプロピリデン化を、80%のAcOHを使用して、80℃で1時間行った。AcOHを蒸発させた後、(21)の脱エステル化を、一般的な手順に従って、0℃〜室温で12時間行った。粗生成物を、逆相HPLCで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物(22)を白色固体(18mg,83%)として得た。
Rf0.2(EtOAc/MeOH/H2O,7:2.5:0.5);1H NMR(300MHz,D2O):δ1.12(t,J=7.2,6.9Hz,3H,(−CH3−),1.99(s,3H,NHCOCH3),2.86(dd,J=15.0,7.2Hz,1H,−CH2−),3.26(dd,J=15.1,5.2Hz,1H,−CH2−),3.53−3.68(m,4H,H−7,H−9,−CH2−CH3),3.78−3.83(m,2H,H−8,H−9’),4.11−4.21(m,2H,H−5,H−6),4.30(dd,J=8.4,1.8Hz,1H,H−4),5.01−5.12(m,2H,−CH2−),5.80(m,1H,−CH=);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ15.1(−CH3),22.4(NHCOCH3),31.0(−CH2−),47.7(C−5),63.8(C−9),65.2(−CH2−CH3),68.5(C−7),70.3(C−4),76.1(C−8),76.8(C−6),116.4(−CH2−),116.8(C−3),136.4(−CH=),144.9(C−2),(C−1およびNHCOCH3は観測されず)。LRMS[C16H25NO8]:m/z(−veイオンモード):358.1[M−H]+,314.1,248.7,207.9,177.9;HRMS(FAB):C16H25N1O8Na1(+1)に関する計算値:382.147238。測定値:m/z382.147911。
実施例29
2−メチル−(メチル7,8,9−トリ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−タロ−ノン−2−エノナート)−[4,5−d]−2−オキサゾリン(23)
アリル誘導体(4)(100mg,0.174mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)溶液に、N2下で、ボロントリフルオリドジエチルエーテラート(217μL,1.74mmol)を加え、反応物を室温で48時間攪拌した。反応の進行をTLC分析によってモニターした。次いで、前記混合物を、攪拌しているEtOAc(25mL)およびNa2CO3(850mg)を含む氷(1.5g)−水(4.5mL)混合物にゆっくりと注ぎ入れた。水層を飽和NaCl溶液(3×5mL)で洗浄し、続いて無水Na2SO4で乾燥した。有機ろ液を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィ(アセトン−ヘキサン,30:70)で精製し、標題化合物(23)を白色泡状物(48mg,61%)として得た。
Rf0.7(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.01,2.04,2.06,2.1(4×s,12H,OCOCH3×3およびオキサゾリン Me),3.00(dd,J=14.1,8.4Hz,1H,−CH2−),3.29(dd,J=10.5,2.4Hz,1H,H−6),3.68(dd,J=14.4,6.6Hz,1H,−CH2−),3.77(s,3H,COOCH3),3.93(ddd,J=9.9,9.0,2.7Hz,1H,H−5),4.20(dd,J=12.6,6.3Hz,1H,H−9),4.62(dd,J=12.6,2.4Hz,1H,H−9’),4.77(d,J=9.0Hz,1H,H−4),5.06−5.18(m,2H,=CH2),5.41(ddd,J=6.3,2.7,2.4Hz,1H,H−8),5.62(dd,J=6.0,2.4Hz,1H,H−7),5.85(m,1H,−CH=);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ14.2(オキサゾリン −CH3),20.6,20.8,20.9(OCOCH3×3),32.8(−CH2−),52.2(COOCH3),62.0(C−9),62.2(C−5),68.6(C−7),70.3(C−8),74.7(C−4),76.4(C−6),117(=CH2),121.5(C−3),134.6(=CH−),142.2(C−2),162.3(C−1),166.8(オキサゾリン CO),169.6,169.8,170.7(OCOCH3×3)。C21H27NO10:LRMS(+veイオンモード):m/z476.4[M−H]+。
実施例30
メチル5−アセトアミド−7,8,9−トリ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−4−アジド−3−C−(プロプ−2’−エニル)−3,4,5−トリデオキシ−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート(24):
アリル誘導体(6)(375mg,0.73mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)溶液に、N2下で、無水メタノール(23mL,0.74mmol)、次いでボロントリフルオリドジエチルエーテラート(916μL,7.3mmol)を加え、反応混合物を室温で20時間攪拌した。次いで、前記混合物を、攪拌しているEtOAc(25mL)およびNa2CO3(850mg)を含む氷(1.5g)−水(4.5mL)混合物にゆっくりと注ぎいれた。水層を飽和NaCl溶液(3×5mL)で洗浄し、続いて無水Na2SO4で乾燥した。有機ろ液を蒸発させて、粗生成物(23)(313mg,75%)を得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。オキサゾリン誘導体(23)(313mg,0.69mmol)の無水tert−ブタノール(4mL)溶液に、N2下で、アジドトリメチルシラン(764μL,5.78mmol)を加え、反応物を80℃で24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、有機層を塩酸(0.1N,4mL)および水(2×5mL)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィ(アセトン−ヘキサン,30:70)で精製し、標題化合物(24)を白色泡状物(105mg,31%)として得た。
Rf0.8(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.84(dd,J=6.6,1.5Hz,3H,−CH3),1.97,2.02,2.03,2.12(4s,12H,NHCOCH3,OCOCH3×3),3.77(s,3H,COOCH3),4.10−4.17(m,2H,H−5,H−9),4.29(dd,J=8.4,3.9Hz,1H,H−6),4.37(d,J=6.9Hz,1H,H−4),4.51(dd,J=12.3,3.0Hz,1H,H−9’),5.30(m,1H,H−8),5.46(m,1H,H−7),5.82(d,J=8.4Hz,1H,NH)[D2O交換],5.95(m,1H,=CH−),6.99(d,J=15.9Hz,1H,−CH=);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ19.2(−CH3),20.7,20.8(OCOCH3×3),23.4(NHCOCH3),49.9(C−5),52.3(COOCH3),58.4(C−4),61.7(C−9),67.6(C−7),70.0(C−8),75.4(C−6),119.7(C−3),123.9(−CH=),130.4(=CH−CH3),140.8(C−2),162.4(C−1),169.8,170.2,170.3,170.6(NHCOCH3,OCOCH3×3)。C21H28NO10:LRMS(+veイオンモード):m/z518.8[M−H]+,490.9,430.8,370.8,306.8,257.9。
実施例31
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−3,5−ジデオキシ−3−ブロモ−D−エリスロ−β−L−マンノ−ノン−2−ウロピラノソネート(26):
2,3−ジブロミド(25)(330mg,0.52mmol)[(1)から、非特許文献16の方法に従って生成]の無水ジクロロメタン(10mL)溶液に、0℃で、炭酸銀(215mg,0.78mmol)および過塩素酸銀(162mg,0.78mmol)を加えた。混合物を光から保護し、0℃で15分間、さらに室温で30分間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のクロマトグラフィ(ヘキサン/アセトン,6:4)で精製し、標題化合物(26)(非特許文献16)を、白色固体(276mg,0.48mmol,93%)として得た。
Rf0.36(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.90(NHCOCH3),2.03,2.08,2.09,2.16(4s,12H,OCOCH3),3.86(s,3H,COOCH3),4.12(dd,1H,J9,8=8.2Hz,J9,9,=12.5Hz,H−9),4.38−4.43(m,2H,H−5,H−6),4.59(d,1H,J3,4=3.7Hz,H−3),4.94(dd,1H,J9’,8=2.2Hz,J9’,9=12.5Hz,H−9’),5.25(m,1H,H−8),5.36(dd,1H,J7,6=1.5Hz,J7,8=3.6Hz,H−7),5.41(dd,1H,J4,3=3.7Hz,J4,5=10.0Hz,H−4),5.95(s,1H,OH),6.10(d,1H,JNH,5=6.02Hz,NH);LRMS(ESI):m/z592.4,594.4[M+Na)+]。
実施例32
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,3−アンヒドロ−5−ジデオキシ−D−エリスロ−β−L−グルコ−ノン−2−ウロピラノソネート(27):
非特許文献16の方法に従って、(26)(426mg,0.75mmol)の乾燥アセトニトリル(4mL)溶液を、N2下で室温で、DBU(140μL,0.90mmol)を用いて処理した。混合物を室温で15分間攪拌し、次いで溶液をシリカ−ゲルカラムに適用し、クロマトグラフィ(トルエン/アセトン,3:2)に供し、標題化合物(27)(非特許文献16)(315mg,収率:85%)を白色泡状物として得た。
Rf0.53(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.91(s,3H,NH COCH3),2.03,2.05,2.11,2.12(4s,12H,OCOCH3),3.59(s,1H,H−3),3.83(s,3H,COOCH3),4.06(dd,1H,J6,7=4.5Hz,J6,5=8.4Hz,H−6),4.15(dd,1H,J9,8=6.9Hz,J9,9’=12.5Hz,H−9),4.24(m,1H,H−5),4.51(dd,1H,J9’,8=3.0Hz,J9’,9=12.5Hz,H−9’),5.19(d,1H,J4,5=7.5Hz,H−4),5.25(m,1H,H−8),5.40(dd,1H,J7,6=3.7Hz,J7,8=5.1Hz,H−7);5.51(d,1H,JNH,5=9.9Hz,NH);LRMS(ESI):m/z513.4[M+Na)+]。
実施例33
メチル(4’−メトキシベンジル−5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−5−ジデオキシ−D−エリスロ−α−L−グルコ−ノン−2−ウロピラノシド)オナート(28):
(27)(560mg,1.14mmol)の乾燥ジクロロエタン(5mL)溶液に、0℃、N2下で、p−メトキシベンジルアルコール(3mL)、次いでカンファースルホン酸(触媒)を加えた。0℃で15分間攪拌した後、反応物を室温で1時間暖めた。塩素化溶媒を真空除去し、残渣の油状溶液を、フラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ジクロロメタン勾配,1:1から8:2)で精製し、(28)(580mg,81%)を白色固体として得た。
Rf0.39(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.86(s,1H,NHCOCH3)2.01,2.03,2.06,2.08(4s,12H,OCOCH3),2.69(d,1H,JOH,3=4.8Hz,OH),3.79(s,3H,OCH3),3.80(s,3H,COOCH3),3.82(dd,1H,J3,4=9.6Hz,JOH,3=4.8Hz,H−3),4.04(dd,1H,J9,8=6.0Hz,J9,9’=12.6Hz,H−9),4.20−4.28(m,2H,H−5,H−9’),4.51(d,1H,CH2PMB),4.58(dd,1H,J6,7=2.1Hz,J6,5=10.8Hz,H−6),4.78(d,1H,CH2PMB),5.13(dd,1H,J4,5=J4,3=10.2Hz,H−4),5.26(dd,1H,J7,6=1.8Hz,J7,8=8.4Hz,H−7),5.32−5.41(m,2H,H−8,NH),6.86(d,2H,Ph),7.31(d,2H,Ph);LRMS(ESI):m/z650.2[M+Na)+]。
実施例34
メチル(4’−メトキシベンジル−5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−S−ジデオキシ−3−O−エチル−D−エリスロ−α−L−グルコ−ノン−2−ウロピラノシド)オナート(29):
化合物(28)(0.882g,1.41mmol)を、N2下、室温で無水DMF(40mL)に溶解し、活性化したMS4Å(1g)を加えた。1時間攪拌した後、ヨウ化エチル(0.57mL,7.03mmol)、新しく調製したAg2O(1.625g,7.03mmol)[CampaigneおよびLeSuer,Organic Syntheses Coll.(1963),4,919]、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(260mg,0.705mmol)を加えた。添加が完了した後、反応混合物を光から保護し、室温で16時間攪拌した。溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ(EtOAc/ジクロロメタン,6:4)で精製し、(29)(444mg,48%)を白色固体泡状物として得た。
Rf=0.73(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.05(t,3H,OCH2CH3),2.03(s,1H,NHCOCH3),2.03,2.04,2.06,2.10(4s,12H,COCH3),3.56(m,2H,H−3,OCH2CH3),3.78(s,3H,OCH3),3.80(s,3H,COOCH3),3.80−3.84(m,1H,OCH2CH3),4.03(dd,1H,J9,8=6.0Hz,J9,9’=12.6Hz,H−9),4.20−4.35(m,2H,H−5,H−9’),4.52(d,1H,CH2PMB),4.68−4.78(m,2H,H−6,CH2PMB),5.13(dd,1H,J4,5=J4,3=9.0Hz,H−4),5.25(dd,1H,J7,6=1.8Hz,J7,8=8.4Hz,H−7),5.33(m,1H,H−8),5.43(d,1H,JNH,5=10.2Hz,NH),6.86(d,2H,J=11.4Hz,PMB),7.31(d,2H,J=11.4Hz,PMB);LRMS(ESI):m/z677.8[M+Na)+]。
実施例35
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−3,5−ジデオキシ−3−O−エチル−D−エリスロ−β−L−グルコ−ノン−2−ウロピラノソネート(30):
(29)(300mg,0.46mmol)のジクロロメタン(45mL)およびH2O(5mL)混合物溶液に、DDQ(229mg,1.01mmol)を加えた。反応物を室温で54時間攪拌した。次いで、反応混合物を、飽和NaHCO3、ブリンで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ(EtOAc/ジクロロメタン,7:3)で精製し、(30)(193mg,79%)を得た。
Rf=0.56(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.04(t,3H,OCH2CH3),1.85(s,1H,NHCOCH3),1.98,2.03,2.05,2.10(4s,12H,COCH3),3.58(m,2H,OCH2CH3),3.86−3.99(m,2H,H−3,H−9),3.8(s,3H,OCH3),4.01−4.43(m,3H,H−5,H−6,H−9’),5.11−5.22(m,2H,H−4,H−8),5.58−5.32(dd,1H,J7,6=1.8Hz,J7,8=8.4Hz,H−7),5.95(d,1H,JNH,5=9.9Hz,NH);LRMS(ESI):m/z557.9[M+Na)+]。
実施例36
メチル5−アセトアミド−2,4,7,8,9−ペンタ−O−アセチル−3,5−ジデオキシ−3−O−エチル−D−エリスロ−β−L−グルコ−ノン−2−ウロピラノソナート(31):
化合物(30)(160mg,0.30mmol)を、乾燥ピリジン(3mL)に溶解し、無水酢酸(2mL)およびDMAP(触媒量)を反応混合物に加えた。16時間攪拌した後、反応物を減圧濃縮し、残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ(EtOAc/ジクロロメタン,7:3)で精製し、(31)(173mg,95%)を得た。
Rf=0.43(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.05(t,3H,OCH2CH3),1.84(s,1H,NHCOCH3),2.00,2.02,2.08,2.14,2.19(5s,15H,COCH3),3.52−3.57(m,2H,OCH2CH3),3.67(d,1H,J3,4=9.6Hz,H−3),3.80(s,3H,COOCH3),3.95(dd,1H,J6,7=2.4Hz,J6,5=10.8Hz,H−6),4.06−4.29(m,2H,H−5,H−9),4.48(dd,1H,J9’,8=3.0Hz,J9,9’=12.3Hz,H−9’),4.96(m,1H,H−8),5.16(t,1H,J4,3=J4,5=9.9Hz,H−4),5.31(dd,1H,J7,6=2.1Hz,J7,8=4.2Hz,H−7),5.55(d,1H,JNH,5=9.9Hz,NH);LRMS(ESI):m/z599.8[M+Na)+]。
実施例37
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−O−エチル−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート(33):
化合物(31)(74mg,0.128mmol)を、N2下で、無水1,2−ジクロロエタン(1mL)に溶解し、HBr−AcOH(33%,2mL)を滴下し、溶液を0℃に冷却した。反応物を0℃で1時間、次いでさらに室温で2時間攪拌した。溶液を無水トルエンで希釈し、減圧下で蒸発させた。トルエンを用いる蒸発をさらに2回繰り返し、粗臭化グリコシル(32)を黄色固体として得た。化合物(32)を、精製することなく、脱離反応に使用した。粗(32)(0.128mmol)を、N2下で、1,2−ジクロロエタン(2mL)に溶解し、DBU(75μL,0.480mmol)を加え、溶液を0℃に冷却した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、NH4Clの飽和水溶液、水およびブリンで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ(EtOAc/ジクロロメタン,65:35)で精製し、化合物(33)(37mg,56%)を白色泡状物として得た。また、未反応物(31)(13mg,17%)も回収した。
Rf=0.65(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.21(t,3H,OCH2CH3),1.94(s,1H,NHCOCH3),2.06,2.08,2.10,2.14(4s,12H,COCH3),3.71−3.76(m,1H,OCH2CH3),3.75(s,3H,COOCH3),3.92−3.97(m,1H,OCH2CH3),4.08−4.18(m,2H,H−6,H−9),4.38(m,1H,H−5),4.58(dd,1H,J9’,8=3.0Hz,J9,9’=12.3Hz,H−9’),5.24(m,1H,H−8),5.46(m,1H,H−7),5.70(d,1H,7.2Hz,H−4),5.93(d,1H,JNH,5=9.3Hz,NH);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ15.3(OCH2CH3),20.72,20.79,20.86,20.93(4×OCOCH3),23.07(NHCOCH3),47.87(C−5),52.14(COOCH3),61.96(C−9),67.25(C−7),68.65(C−4),70.11,(OCH2CH3),70.92(C−8),76.33(C−6),136.76(C−2),142.85(C−3),169.57−170.56(5×COCH3,C−1);LRMS(ESI):m/z539.8[M+Na)+]。
実施例38
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−O−エチル−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸(34):
化合物(33)を、一般的な手順に従って、5℃で12時間脱保護した(19mg,88%)。
1H NMR(300MHz,D2O):δ1.06(t,3H,OCH2CH3),1.84(s,1H,NHCOCH3),3.36−3.44(m,2H,H−7,H−9),3.62−3.76(m,3H,OCH2CH3,H−8,H−9),3.85−4.02(m,3H,OCH2CH3,H−5,H−6),4.38(m,1H,H−4);13C NMR(75.5MHz,D2O):δ14.13(OCH2CH3),21.94(NHCOCH3),50.41(C−5),62.85(C−9),66.92(C−4),67.86(C−7),68.46(OCH2CH3),69.94(C−8),75.46(C−6),143.09(C−3),165.92(C−1),174.45(NHCOCH3),(C−2は観測されず);LRMS(ESI):m/z(M−1)+:334.4。
実施例39
メチル(4’−メトキシベンジル−5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−5−デオキシ−3−O−アセトニトリル−D−エリスロ−α−L−グルコ−ノン−2−ウロピラノシド)オナート(35):
化合物(28)(578mg,0.92mmol)を、N2下で室温で、無水ジクロロメタン(17mL)に溶解し、活性化したMS4Å(4g)、次いでブロモアセトニトリル(245μL,3.68mmol)を加えた。1時間攪拌した後、新しく調製したAg2O(854mg,3.68mmol)およびTBAI(340mg,0.92mmol)を加えた。添加が完了した後、反応混合物を光から保護し、室温で16時間攪拌した。溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ(ヘキサン/アセトン,6:4)で精製し、(35)(485mg,79%)を白色固体泡状物として得た。
Rf=0.68(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.86(s,3H,NH COCH3),2.00,2.02,2.07,2.08,2.13(5s,15H,COCH3),3.67(d,1H,H−3,J3,4=10.6Hz),3.80(s,3H,OCH3),3.82(s,3H,COOCH3),4.03(dd,1H,J9,8=6.0Hz,J9,9’=12.3Hz,H−9),4.21(dd,1H,J9’,8=2.4Hz,J9’,9=12.3Hz,H−9’),4.29(m,1H,H−5),4.43(d,2H,CH2CN),4.51(d,1H,CH2PMB),4.68−4.71−4.79(m,2H,H−6,CH2PMB),5.13(dd,1H,J4,5=J4,3=10.6Hz,H−4),5.26(dd,1H,J7,6=2.1Hz,J7,8=9.0Hz,H−7),5.34−5.39(m,2H,H−8,NH),6.86(d,2H,J=11.4Hz,PMB),7.29(d,2H,J=11.4Hz,PMB);LRMS(ESI):m/z688.9[M+Na)+]。
実施例40
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−3,5−ドデオキシ−3−O−アセトニトリル−D−エリスロ−β−L−グルコ−ノン−2−ウロピラノソネート(36):
(35)(485mg,0.73mmol)のジクロロメタン(30mL)とH2O(2mL)との混合溶液に、DDQ(497mg,2.19mmol)を加えた。反応物を室温で54時間攪拌した。次いで、反応混合物を、飽和NaHCO3、ブリンで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ(ヘキサン/アセトン,6:4)で精製し、(36)(306mg,77%)を得た。
Rf=0.52(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.86(s,3H,NH COCH3),1.99,2.04,2.07,2.09,2.14(5s,15H,COCH3),3.84−3.95(m,1H,H−9),3.93(s,3H,COOCH3),4.12(d,1H,H−3,J3,4=9.6Hz),4.21−4.33(m,2H,H−5,H−6),4.39(d,2H,CH2CN),4.48(dd,1H,J9’,8=2.4Hz,J9’,9=12.3Hz,H−9’),4.95(s,1H,OH),5.14(m,2H,H−4,H−8),5.31(dd,1H,J7,6=1.5Hz,J7,8=5.1Hz,H−7),6.05(d,1H,NH);LRMS(ESI):m/z569.1[M+Na)+]。
実施例41
メチル5−アセトアミド−2,4,7,8,9−ペンタ−O−アセチル−3,5−ジデオキシ−3−O−アセトニトリル−D−エリスロ−β−L−グルコ−ノン−2−ウロピラノソナート(37):
化合物(36)(300mg,0.55mmol)を、乾燥ピリジン(3mL)に溶解し、無水酢酸(2mL)およびDMAP(触媒量)を反応混合物に加えた。16時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ(ヘキサン/アセトン,5:5)で精製し、(37)(314mg,97%)を得た。
Rf=0.48(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.86(s,3H,NH COCH3),2.01,2.04,2.06,2.09,2.11,2.14(6s,18H,COCH3),3.81(s,3H,COOCH3),4.02(dd,1H,J9,8=6.6Hz,J9,9’=12.3Hz,H−9),4.12(d,1H,H−3,J3,4=9.6Hz),4.12−4.23(m,2H,H−5,H−6),4.29(d,1H,CH2CN,J=16.8Hz),4.42(dd,1H,J9’,8=2.7Hz,J9’,9=12.3Hz,H−9’),4.49(d,1H,CH2CN,J=16.8Hz),5.03−5.10(m,1H,H−8),5.14(dd,1H,J4,5=J4,3=11.1Hz,H−4),5.32(dd,1H,J7,6=1.8Hz,J7,8=6.0Hz,H−7),6.02(d,1H,JNH,5=9.4Hz,NH);LRMS(ESI):m/z611.2[M+Na)+]。
実施例42
メチル5−アセトアミド−2,4,7,8,9−ペンタ−O−アセチル−3,5−ジデオキシ−3−O−(2’−アジドエチル)−D−エリスロ−α−L−グルコ−ノン−2−ウロピラノソネート(39):
メタノール(3mL)中の(37)(130mg,0.22mmol)とPd/C(10%,125mg)との混合物に、1MのHCl溶液(0.3mL,0.3mmol)を加えた。混合物を攪拌し、40psiの水素圧下、室温で16時間振盪した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物(38)[Rf=0.42(EtOAc/MeOH/H2O,7:2:1)]をさらに精製することなく、次の反応に採用した。
Rf=0.45(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.85(s,3H,NH COCH3),2.01,2.03,2.06,2.09,2.10,2.15(6s,18H,COCH3),3.20−3.26(m,2H,OCH2CH2N3),3.65−3.76(m,2H,OCH2CH2N3),3.79(s,3H,COOCH3),3.85(d,1H,H−3,J3,4=9.6Hz),4.02−4.10(m,2H,H−6,H−9),4.19−4.31(m,1H,H−5),4.46(dd,1H,J9’,8=2.7Hz,J9’,9=12.6Hz,H−9’),5.00−5.04(m,1H,H−8),5.18(dd,1H,J4,5=J4,3=9.9Hz,H−4),5.32(dd,1H,J7,6=2.1Hz,J7,8=5.1Hz,H−7),5.49(d,1H,JNH,5=9.9Hz,NH);LRMS(ESI):m/z641.1[M+Na)+]。
実施例43
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−O−(2’−アジドエチル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート(41):
化合物(39)(60mg,0.097mmol)をN2下で無水DCM(1mL)に溶解し、TMSBr(64μL,0.48mmol)を加え、溶液を0℃に冷却した。反応混合物を室温に暖め、その温度で56時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、粗臭化グリコシル(40)を、白色−黄色固体[Rf=0.48(EtOAc)]として得た。化合物(40)を精製することなく、脱離反応に使用した。粗(40)(0.097mmol)を、N2下で、無水1,2−ジクロロエタン(2mL)に溶解し、DBU(75μL,0.480mmol)を加え、溶液を0℃に冷却した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、NH4Clの飽和水溶液、水およびブリンで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ(ヘキサン/アセトン,65:35)で精製し、化合物(41)(5mg,9%)を白色泡状物として得た。また、未反応物(39)(49mg,82%)も回収した。
Rf=0.46(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.04(s,3H,NH COCH3),2.06,2.08,2.10,2.12(4s,12H,COCH3),3.40−3.53(m,2H,OCH2CH2N3),3.79(s,3H,COOCH3),3.86−3.96(m,1H,OCH2CH2N3),4.06−4.18(m,2H,OCH2CH2N3,H−9),4.28(dd,1H,J6,7=3.6Hz,J6,5=8.7Hz,H−6),4.36−4.45(m,1H,H−5),4.54(dd,1H,J9’,8=3.0Hz,J9’,9=12.6Hz,H−9’),5.25−5.31(m,1H,H−8),5.48(dd,1H,J7,6=3.9Hz,J7,8=5.4Hz,H−7),5.69(d,1H,JNH,5=9.3Hz,NH);5.79(d,1H,J4,5=6.9Hz,H−4);LRMS(ESI):m/z581.3[M+Na)+]。
実施例44
メチル5−アセトアミド−2,4,7.8,9−ペンタ−O−アセチル−3,5−ジデオキシ−3−O−[2’−(4’’−イソブチル−[1’’,2’’,3’’]トリアゾール−1’’−イル)エチル]−D−エリスロ−α−L−グルコ−ノン−2−ウロピラノソネート(42;R=2−メチルプロピル)(42):
化合物(39)(100mg,0.162mmol)および2−メチル−4−ペンチン(24μL,0.194mmol)をイソプロパノール水溶液(3mL,イソプロパノール/H2O,1:1)に溶解した。硫酸銅(II)5水和物(32μL,0.032mmol)の1モル溶液、次いで1Mのアスコルビン酸ナトリウム溶液(64μL,0.065mmol)を加えた。反応物を50℃で4時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブリンで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ(ヘキサン/アセトン,4:6)で精製し、化合物(42;R=2−メチルプロピル)(103mg,91%)を白色固体として得た。
Rf=0.07(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90(d,3H,CH3,J=6.6Hz),0.91(d,3H,CH3,J=6.6Hz),1.84(s,3H,NH COCH3),1.87,2.00,2.03,2.09,2.18(5s,15H,COCH3),1.85−1.92(m,1H,CH(CH3)2),2.54(m,2H,CH2CH),3.77(s,3H,COOCH3),3.84(d,1H,H−3,J3,4=9.6Hz),3.86−4.08(m,4H,OCH2CH2N,H−6,H−9),4.09−4.19(m,1H,H−5),4.23−4.48(3H,OCH2CH2N,H−9’),4.98−5.04(m,1H,H−8),5.12(dd,1H,J4,5=J4,3=13.5Hz,H−4),5.32(dd,1H,J7,6=2.1Hz,J7,8=5.1Hz,H−7),5.49(d,1H,JNH,5=9.6Hz,NH),7.25(s,1H,CHC);LRMS(ESI):m/z723.3[M+Na)+]。
実施例45
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−O−[2’−(4’’−イソブチル−[1’’,2’’,3’’]トリアゾール−1’’−イル)エチル]−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート(44;R=2−メチルプロピル)(44):
化合物(42)(71mg,0.101mmol)を、N2下で、無水1,2−ジクロロエタン(2mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却し、次いでAcBr(300μL,4.0mmol)を滴下した。MeOH,(80μL,2mmol)を溶液にゆっくりと加え、混合物を0℃で1時間、さらに室温で56時間攪拌した。溶液を無水トルエンで希釈し、減圧下で蒸発させた。トルエンを用いる蒸発をさらに2回繰り返し、粗臭化グリコシル(43)を黄色固体として得た。化合物(43)を、精製することなく脱離反応に使用した。粗(43)(0.101mmol)を、N2下で、無水1,2−ジクロロエタン(2mL)に溶解し、DBU(61μL,0.404mmol)を加え、溶液を0℃に冷却した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、NH4Clの飽和水溶液、水およびブリンで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ(EtOAc/ジクロロメタン,65:35)で精製し、化合物(44;R=2−メチルプロピル)(46mg,66%)を白色泡状物として得た。また、未反応物(42)(15mg,20%)も回収した。
Rf=0.1(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90(d,6H,CH3,J=6.6Hz),1.90(s,3H,NH COCH3),1.97,2.02,2.03,2.09(4s,15H,COCH3),1.86−1.95(m,1H,CH(CH3)2),2.54(d,2H,J=7.2Hz,CH2CH),3.72(s,3H,COOCH3),4.14(dd,1H,J9,8=6.9Hz,J9,9’=12.3Hz,H−9),4.20−4.32(m,3H,OCH2CH2N,H−6),4.31−4.41(m,1H,H−5),4.54−4.59(3H,OCH2CH2N,H−9’),5.23−5.29(m,1H,H−8),5.46(dd,1H,J7,6=J7,8=4.5Hz,H−7),5.65(d,1H,J4,5=6.6Hz,H−4),5.97(d,1H,JNH,5=9.3Hz,NH),7.36(s,1H,CHC);LRMS(ESI):m/z663.4[M+Na)+]。
生物学的データ
実施例46
酵素阻害:化合物(7)、(9b−d)および(21)に関し、親テンプレートNeu5Ac2enと比較した、A型インフルエンザウイルスN1およびN2シアリダーゼに対する阻害データを、表1に記載する。シアリダーゼ阻害分析は、公知の方法に従って、ウイルス酵素を一時的に発現する293T細胞から調製したMES−β−ドデシル−D−マルトシド細胞抽出物上で行った(非特許文献20)。公知の方法に従って、蛍光発生基質、2−α−(4’−メチルウンベリフェリル)−N−アセチルノイラミン酸を使用し、酵素活性を測定した(非特許文献19)。化合物の阻害効果を測定するために、細胞を、可変濃度の化合物の存在下で、37℃で30分間、プレインキュベートした。Kiを、データを適正なミカエリス・メンテン式に一致させることによって計算した。C−3側鎖(X2)を持つ化合物、(7)、(9b−d)および(21)は、N2シアリダーゼよりN1に選択的阻害を示し、対照的に、親化合物Neu5Ac2en(X2=H)は、両シアリダーゼに同じ阻害を示す。
[b]N1[A/ホンコン/156/97(H5N1)]
[c]N1[A/カンボジア/408/05(H5N1)]
[d]N2[A/パリ/908/97(H3N2)]
実施例47
酵素阻害:親テンプレートNeu5Ac2enと比較した、(7)および(9d)による、野生型および突然変異体(H274Y、N294SおよびQ136K)A型インフルエンザウイルスN1シアリダーゼの阻害を、表2に記載する。H274Y、N294SおよびQ136K突然変異体を、それぞれ、公知の方法に従って、A/ホンコン/156/97のN1をエンコードするプラスミドクローンに導入した(非特許文献20)。シアリダーゼ阻害分析は、実施例46に記載したとおりに行った。
実施例48
細胞ベースのウイルス阻害分析(プラーク減少分析):親テンプレートNeu5Ac2enと比較した、(7)および(9d)に対するインフルエンザウイルス分離株のインビトロ感受性を表3に示す。示されたウイルスのプラーク表現型を、公開されている手順(非特許文献14)から採用したプラーク分析プロトコルを使用して、連続希釈された(7)(500nM〜5mM)、(9d)(10nM〜1mM)、またはNeu5Ac2en(10nM〜1mM)の存在下で、MDCK−SIAT細胞(非特許文献13)で調べた。細胞は、35℃で72時間インキュベートした後、クリスタルバイオレットで染色した。各阻害剤について、プラークの平均直径を、阻害剤濃度に対してプロットした。平均プラーク直径の50%減少を誘発する阻害剤の濃度に伴って、図表で50%有効濃度(EC50)を決定した。
[b]オセルタミビルカルボキシレートに対し感受性のある、2007−08季のH1N1臨床分離株
[c]オセルタミビルカルボキシレートに対しもともと耐性のある、2007−08季のH1N1臨床分離株
A/パリ/0497/2007(H1N1)ウイルスの成長で、化合物(9d)は、濃度が1から10、100μMに変わると、プラーク寸法は有意に減少した。対照的に、A/パリ/908/97(H3N2)ウイルスの成長で、化合物(9d)は、濃度が1、10または100μMで、プラーク寸法の目に見える違いは、ほとんどまたは全くなかった。Neu5Ac2enは、両ウイルスで、濃度が1から10、100μMに変わると、プラーク寸法は同じように減少した。
構造データ
実施例49
X線A型インフルエンザウイルスN8シアリダーゼ−阻害剤複合体の結晶学的検討:先に記載した(非特許文献24)ように調製された、グループ1(N8)A型インフルエンザウイルスシアリダーゼ結晶を、化合物(7)の1mM溶液に60分間浸漬した。N8/(7)複合体(図1Aおよび図1B)は、150−ループが「閉じ」ている(非特許文献24)、C−3未置換Neu5Ac2enを持つN8複合体(図1C)とは対照的に、150−ループの「開いた」形態を有する。3−アリル−Neu5Ac2en複合体は、アポ構造(非特許文献24)に見られる150−ループの「開いた」形態を維持し、(7)のC−3アリル側鎖は、予測どおり、150−キャビティ内に結合している。
実施例50
A型インフルエンザウイルスN8シアリダーゼ−阻害剤複合体のX線結晶学的検討:先に記載した(非特許文献24)ように調製したグループ1(N8)A型インフルエンザウイルスシアリダーゼ結晶を、1mMの化合物(9c)に60分間浸漬した。N8/(9c)複合体(図2)は、150−キャビティ内に延びているC−3フェニルアリル置換基を有する、150−ループの「開いた」形態を有する。
実施例51
A型インフルエンザウイルスN8シアリダーゼ−阻害剤複合体のX線結晶学的検討:先に記載した(非特許文献24)ように調製したグループ1(N8)A型インフルエンザウイルスシアリダーゼ結晶を、1mMの化合物(9d)に60分間浸漬した。N8/(9d)複合体(図3、左パネルおよび右パネル)は、150−キャビティ内に十分延びているC−3(p−トリル)アリル置換基を有する150−ループの「開いた」形態を有する。
Claims (21)
- A型インフルエンザウイルスグループ1シアリダーゼの選択的阻害剤である、一般式(I):
(式中、
Aは、O、SまたはNR1であり;
(ここで、R1は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアシル、または随意に置換されたスルホニルである);
X1は、CO2H、P(O)(OH)2、NO2、SO2H、SO3H、−C(O)NHOHまたはテトラゾールであり;
X2は、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、OR2、SR2、NR2R2’または置換されているトリアゾールであり、
(ここで、R2およびR2’は、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキルまたは随意に置換されたアルケニルから独立して選択され、
またはR2’は水素である);
X3およびX3’は、水素、R3、ハロゲン、CN、OR3、NR3R3’、NHC(NR3)N(R3)2、N3、SR3、−O−CH2−C(O)−NR3R3’、−O−CH2−C(NH)−NR3R3’、−O−CH2−C(S)−NR3R3’および随意に置換されたトリアゾールから独立して選択され、
または、X3およびX3’は、まとめて=O、=N−OR3または=CH−R3であり、
(ここで、R3およびR3’は、水素、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、−C(O)R8および−S(O)2R8から独立して選択され、
ここで、R8は、随意に置換されたアルキルおよび随意に置換されたアルケニルから選択される);
X4は、NR4R4’、OR4、SR4、CH2C(O)R4、CH2C(O)OR4、CH2C(O)NR4R4’、CHR4NO2、CHR4CN、CHR4R4’、またはCH2NHRであり、
(ここで、R4およびR4’は、水素、随意に置換されたアシル、随意に置換されたチオアシル、随意に置換されたスルホニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される);
X5は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R5’、−P(O)(OR5)(OR5’)、−P(O)(OR5)(NR5R5’)、−P(O)(NR5R5’)2、CN、OR6、アジド、NHR6、NR6R6’、SR6、または随意に置換されたトリアゾールであり、
(ここで、R5およびR5’は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、またはヘテロアリールから独立して選択される);および
R6およびR6’は、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから独立して選択される。) - AはOである、請求項1に記載の化合物。
- X1は、CO2HまたはP(O)(OH)2、またはそのエステルである、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物。
- X1はCO2Hである、請求項3に記載の化合物。
- X2は、アルキル、アラルキル、アルケニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたアルケニルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- X2は、OR2、SR2、NR2R2’である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- X3’は水素であり、およびX3は、R3、OR3、NR3R3’、NHC(NR3)N(R3)2、N3、SR3、および随意に置換されたトリアゾールから選択され、
ここで、R3およびR3’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、−C(O)R8、または−S(O)2R8から独立して選択され、
ここで、R8は、随意に置換されたアルキルおよび随意に置換されたアルケニルから選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - X4は、−NR4R4’であり、R4は、随意に置換されたアシルであり、およびR4’は水素である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R4はアシルである、請求項8に記載の化合物。
- X5は、CH2YR7、CHYR7CH2YR7、またはCHYR7CHYR7CH2YR7を示し、
ここで、Yは、O、S、またはNR7’であり、およびX5基中の一連のY部分は、同じかもしくは異なり、または
置換基YR7は、=O、=N−OR7、または=CHR7であり、または
2個の隣り合うYR7基は、一緒になって、O、SおよびNから選択される少なくとも1個の複素原子を随意に含み、および随意に置換された、とくにエポキシド、アジリジン、5または6員環エーテル基である環構造の一部を形成し、
および、R7およびR7’は、水素、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、−S(O)2OH、−P(O)(OH)2、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアラルキル、および随意に置換されたアルケニルから独立して選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸、
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(4,4−ジメチルペント−2’−エニル)−D−グリセロ−O−ガラクト−ノン−2−エノナート、
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(4,4−ジメチルペント−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸、
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(3’−シクロヘキシル−プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(3’−シクロヘキシル−プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸、
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(3’−フェニル−プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(3’−フェニル−プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸、
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−[3’−(p−トリル)−プロプ−2’−エニル]−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート(8d,R=4−CH3Ph)、
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−[3’−(p−トリル)−プロプ−2’−エニル]−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸、
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−[3’−(4−tert−ブトキシフェニル)−プロプ−2’−エニル]−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−[3’−(4−tert−ブトキシフェニル)−プロプ−2’−エニル]−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸、
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(3’−ナフチル−プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(3’−ナフチル−プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸、
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−[4’−(3,4−ジメトキシフェニル)−ブタ−2’−エニル]−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−[4’−(3,4−ジメトキシフェニル)−ブタ−2’−エニル]−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸、
メチル5−アセトアミド−3−C−(3’−アセトキシプロピル)−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、
5−アセトアミド−3−C−(3’−ヒドロキシプロピル)−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸、
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−プロピル−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−プロピル−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸、
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−プロペニル−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、
メチル5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、
メチル5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−8,9−O−イソプロピリデン−3−C−(プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、
メチル5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−4−O−エチル−8,9−O−イソプロピリデン−3−C−(プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、
メチル5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−4−O−エチル−8,9−O−イソプロピリデン−3−C−(プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−4−O−エチル−3−C−(プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸、
2−メチル−(メチル7,8,9−トリ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−C−(プロプ−2’−エニル)−D−グリセロ−D−タロ−ノン−2−エノナート)−[4,5−d]−2−オキサゾリン、
メチル5−アセトアミド−7,8,9−トリ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−4−アジド−3−C−(プロプ−2’−エニル)−3,4,5−トリデオキシ−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−O−エチル−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、
5−アセトアミド−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−O−エチル−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノン酸、
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−O−(2’−アジドエチル)−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、および
メチル5−アセトアミド−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5−ジデオキシ−3−O−[2’−(4’’−イソブチル−[1’’,2’’,3’’]トリアゾール−1’’−イル)エチル]−D−グリセロ−D−ガラクト−ノン−2−エノナート、
からなる群から選択される化合物。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載のいずれか1つまたは複数の化合物の多価提示である化合物であって、リンカーを介して多価テンプレートに結合されている前記化合物を複数含む化合物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物と、医薬的に許容しうる担体と、を含む医薬組成物。
- 対象のインフルエンザを予防または治療する方法であって、前記対象に、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- インフルエンザの予防または治療のための薬品の製造における、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- インフルエンザの予防または治療における、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
1)一般式(IV)
X2、X3、X4およびX5は、請求項1〜10のいずれか1項で定義したとおりであり、
および保護基で保護されてもよく、
X6は、X1または変性されてX1を形成しうる官能基であり、ここで、X6は、CHO、CN、CH2OR’、チアゾールから選択することができ(ただしこれらに限定されない)、および
Zは、活性化されβ−脱離を可能にすることができる基である)を提供するステップと、
2)一般式(IV)の化合物からH−Zを脱離するステップと、
3)X6がX1以外の場合、X6をX1に変換するステップと、
4)X1、X2、X3、X4および/またはX5を随意に官能化するステップと、
5)X1、X2、X3、X4および/またはX5を随意に脱保護するステップと、
を含む方法。 - Zはハライドであり、および塩基性条件下で脱離が行われ、または
Zはハライドであり、および重金属試薬の存在下で脱離が行われ、または
Zはアシルオキシであり、およびルイス酸性条件下で脱離が行われ、または
Zはアルコキシであり、およびアセトリシス条件化で脱離が行われ、または
Zは亜リン酸塩であり、およびルイス酸性条件下で脱離が行われる、請求項19に記載の方法。
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