JPH05507068A - ２―デオキシ―２，３―ジデヒドロ―ｎ―アセチルノイラミン酸の誘導体及び類似体と抗ウイルス剤としてのそれらの用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸の誘導体及び類 似体と抗ウィルス剤としてのそれらの用途 発明の背景 本発明は新規化合物及び医学上におけるそれらの用途に関する。特に本発明はα −Ｄ−ノイラミン酸の新規４−置換−２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ誘導体 、それらの製造方法、その医薬処方剤及び抗ウィルス剤としてのそれらの用途に 関する。

他の糖からシアル酸としても知られるＮ−アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）を 開裂する能力を備えた酵素は多くの微生物中に存在している。これらにはビブリ オ・エンザウイルス、おたふくかぜウィルス、ニューカッスル病ウィルス、家禽 ベストウィルス及びセンダイウィルスのようなウィルスがある。これらウィルス のほとんどはオルトミクソウィルス又はバラミクソウィルス属であり、ウィルス 粒子の表面上にノイラミニダーゼ活性を有する。

ノイラミニダーゼ保有生物の多くはヒト及び／又は動物の主要病原体であり、イ ンフルエンザウィルス、ニューカッスル病ウィルス及び家禽ペストウィルスのよ うな一部は経済上非常に重要な疾患を引き起こす。

ノイラミニダーゼ活性の阻害剤はノイラミニダーゼ保有ウィルスによる感染を防 止すると長い間考えられてきた。既知ノイラミニダーゼ阻害剤のほとんどは２− デオキシ−２，３−ジデヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＤＡＮＡ）のよう なノイラミン酸の類似体及びその誘導体である。例えば、Ｍｅｉｎｄｌ　ｅｔ　 ａｌ、、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９７４．５１１．４５７−６３参照。これらのう ち最も活性なものは２−デオキシ−２，３−デヒドロ−Ｎ−）リフルオロアセチ ルノイラミン酸（ＦＡＮＡ）であり、これはインビトロでインフルエンザ及びバ ラインフルエンザウィルスの多サイクル複製を阻害する。　ｐａｌｅｓｅ　ｅｔ 　ａｌ、、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９７４゜５９．４９０−４９８参照。

いくつかの２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導 体は当業界で公知である。例えば、Ｐ、Ｍｅｌｎｄｌ　ｅｔ　ａｌ、、Ｖｉｒｏ ｌｏｇｙ、５８，４５７−４８３（１９７４）；Ｐ。

Ｍｅｌｎ旧及びＨ，Ｔｕｐｐｙ、Ｎｈ、Ｃｈｅａ＋、　１００（４）　、　１２ ９５−１３０８（１９Ｂ９）；Ｍ、Ｆ１ａ５ｈｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃａｒｂ ｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、１０３，２８１−２８５（１９８２）； Ｅ、Ｚｂｉｒａｌ　ｅｔ　ａｌ、、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ　Ｃｈｅｍ、１５９ −１８５（１９８９）；　Ｔ、Ｏｇａｗａ及びＹ、ｌｔｏ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２８（４９）、８２２１−６２２４（１９８７）：Ｔ、 Ｇｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ、、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、２７（４３ ）、５２２９−５２３２（１９８Ｂ）；Ｈ，Ｏｇｕｒａ　ｅｔ　ａｔ、。

Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ　Ｉ　、　３６　（１２）　、４１１０７−４８ １３　（１９８８）　：西独特許公報箱Ｐ１４３９２４９号参照。これら化合物 のうち多くはＶ、コレラエ又はニューカッスル病ウィルス由来ノイラミニダーゼ とインフルエンザウィルス由来ノイラミニダーゼに対してインビトロで活性であ る。インフルエンザ又はバラインフルエンザウィルスの少くとも一部の株におけ るノイラミニダーゼは３−アザ−２，３，４−トリデオキシ−４−オキソ−Ｄ− アラピックトン酸δ−ラクトン及びＯ−α−Ｎ−アセチル−Ｄ−ノイラミン酸ル −）２−−−）３）’−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコースによ りインビトロで阻害されることも報告されたｏ　Ｚａｋｓｔｅｌ’５ｋａｙａ　 ｅｔ　ａｌ、、Ｖｏｐ、Ｖｉｒｏｌ、１９７２．１７，２２３−２８参照。

アルスロバクタ−・シアロフィルス由来ノイラミニダーゼはグリカール類の２， ３−デヒドロ−４−エビ−Ｎニアセチルノイラミン酸、２，３−デヒドロ−２− デオキシ−Ｎ−アセチルノイラミン酸及び５−アセトアミド−２，６−アンヒド ロ−２，３，５−トリデオキシ−Ｄ−マンノーノナ−２−エン−４−ウロソネー トとそれらのメチルエステルによりインビトロで阻害される。

Ｋｕｍａｒ　ａｔ　ａｌ、、ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅｓ、１９８１，９ ４，１２３−１３０；Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅｓ、１９８２．１０３， ２８１−２８５参照。Ｈａｃｋ　＆Ｂｒｏｓｓｗｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ 　Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９１１７．２８．１９１−１９４におけるチオ類似体２− α−アジド−６−チオライラミン酸及び２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ−６ −チオライラミン酸とＮａｋａｊｉｗａ　ｅｔ　ａｌ、、Ａｇｒｉｃ、Ｂｉｏｌ 、ｃｈｅｍ、１９８８，５２゜１２０９−１２１５におけるフッ素化類似体Ｎ− アセチル−２゜３−ジフルオロ−α−Ｄ−ノイラミン酸はノイラミニダーゼを阻 害すると報告されたが、但しノイラミニダーゼのタイプは確認されなかった。Ｓ ｃｈｍｉｄ　ｅｔ　ａｔ、。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９５１１．２９．３６４３−３８ ４６は２−デオキシ−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ノイラミン酸の合成について記載 していたが、その活性又はそうでなくノイラミニダーゼに対する活性については 報告しなかった。

が示されたが、実際にＦＡＮＡのような一部はインビボで不活性であることが特 に示された。したがって一般通念ではウィルスノイラミニダーゼのインビトロ阻 害を示す化合物がウィルス感染のインビボ遮断を行わないであろうと考えていた 。

Ｍｅｉｎｄｌ及びＴｕｐｐｙ、Ｈｏｐｐｅ−９ｅｙｌｅｒ’ｓ　Ｚ、Ｐｈｙｓｉ ｏｌ、Ｃｈｅｍ。

１９８９．３５０．１０８８では２−デオキシ−Ｎ−アセチルノイラミン酸のβ −アノマーを産生するため２−デオキシ−２゜３−デヒドロ−Ｎ−アセチルノイ ラミン酸のオレフイン性二重結合の水素添加について記載していた。このβ−ア ノマーはビブリオ・コレラエノイラミニダーゼを阻害しなかった。

こうしてウィルスノイラミニダーゼの最も強いインビトロ阻害剤はノイラミン酸 骨格に基づく化合物として確認されたが、これらは遷移状態類似体であると一部 により考えられている。旧１１ｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐ ｈｙｓ。

Ｒｅｓ、ＣＧｍｍ、１９７８，８３．１４７９　。前記ノイラミン酸類似体のう ち多くはノイラミニダーゼの競合的阻害剤であるが、現在までいずれも抗ウィル ス活性をインビボで示すとして報告されていない。例えば半平面不飽和６員環系 は阻害活性上重要であると主張されてきたが（Ｄｅｒｎｉｃｋ　ｅｔａｌ、、Ａ ＮＴＩＶＩＲＡＬ　ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ（抗ウイルス化学療法）（Ｋ。

Ｋ、Ｇａｕｒｉ　ｅｄ、）　Ａｃａｄｅ厘ｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、１９８１．ｐａｇ ｅｓ　３２７−３３８参照〕、このような系で特徴付けられる一部の化合物、特 にＦＡＮＡはインビボ抗ウィルス活性を有しないと報告された。Ｐａ１ｅｓｅ及 び５ｃｈｕｌＩＩａｎ、ＣＨＥＭＯＰＲＯＰＨＹＬＡＸＩＳ　ＡＮＤＶＩＲＵＳ 　ＩＮＦＥｃＴＩＯＮ　ＯＦ　ＴＨＥ　ＵＰＰＥＲＲＥＳＰＩＲＡＴＯＲＹ　Ｔ ＲＡＣＴ　（上部呼吸管の化学予防法及びウィルス感染）、Ｖｏｌ、１（Ｊ、！ ３．０ｘｆｏｒｄ　ｅｄ、）　ＣＲＣＰｒｅｓｓ、１９７７、ｐａｇｅｓ　１８ ９−２０５参照。

新規４−置換−２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ誘導体を今般発見した。

したがって本発明は第一面において下記式（Ｄ又は式（Ｉａ）の化合物及びその 薬学上許容される塩又は誘導体を提供する。

〔上記一般式（Ｉ）においてＡは酸素、炭素又はイオウであり、一般式（１ａ） においてＡは窒素又は炭素である：Ｒ１はＣｏｏｌ、　Ｐ（０）（０）１）　、 ＮＯ、５ＯＯＨ，Ｓｏ　）Ｉ　、テトラゾール、Ｃ）Ｉ　ＣＦＩＯ、ＣＩＯ又は ＣＩ（（ＣＨＯ）２を表す；Ｒは■、ＯＲ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨＲ６、 ＳＲ６又はＣＨＸを表すが、ここでＸはＮＨＲ６、ノ嶌口ゲン又はＯＲ６であり 、 Ｒ６は水素；炭素原子１〜４を有するアシル基；炭素原子１〜６を存する直鎖も しくは環状アルキル基又はそのハロゲン置換類似体：アリル基、非置換アリール 基、又は、ハロゲン、ＯＨ基、Ｎｏ　基、ＮＢ２基もしくはＣ０ＯＨ基で置換さ れたアリールである；Ｒ３及びＲ３゛は同一であるか又は異なり、各々水素、Ｃ Ｎ、ＮＨＲ、Ｎ　ＳＲ、■ｌ１ｌ−ＯＲ、ＯＲ、グ３ゝ アニジハ Ｎ−Ｒ６，ＮＲ６，Ｎ−〇　、−ＮＨ−Ｎ−Ｒ”ＲはＮＨＲ、ＳＲ、ＯＲ５ＣＯ ＯＲ、Ｎｏ２、Ｃ（Ｒ）　Ｃ）Ｉ　Ｃ０ＯＲ’　、　Ｃ）ｌ　Ｎｏ　又はＣＨＮ ＨＩ？Ｂを３ゝ　２　２　２　２ 表す；及び これら双方の式においてＲ，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３゛、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は一般式 （りにおいて：（１）Ｒ３又はＲ３゛がＯＲ６又は水素で、Ａが酸素又はイオウ である場合、上記化合物は下記の双方を有することができず。

（ａ）水素であるＲ２ （ｂ）Ｎｌｌｌ−アシルであるＲ４ （ｉ　ｉ）　ＲはＹが水素である場合に共有結合を表し、また、一般式（Ｉａ） において： （１）Ｒ又はＲがＯＲ６又は水素で、Ａが窒素であ３　３“ る場合、上記化合物は下記の双方を有することができず＝（ａ）水素であるＲ２ （ｂ）ＮＢ−アシルであるＲ　１そして（ｉｉ）Ｒ６はＹが水素である場合に共 有結合を表すという条件が付される。

好ましい態様において、その化合物は下記一般式（１１）： 即ち前記一般式（１）において、Ｒ１はＣ０ＯＨ，Ｒ２は水素、Ｒ４はアセトア ミド、Ｒ５は−ＣＨ０Ｈ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２０Ｆｌ及びＲ３は水素又はＲ３゛で あるが、ここでＲ３゛は−Ｎ３、−ＣＮ、−ＣＨＮＨ又は−ＮＲ８Ｒ９を表す： Ｒ８及びＲ９は同一であるか又は異なり、各々水素、炭素原子１〜６の直鎖もし くは環状アルキル基、炭素原子１〜６のアシルもしくは置換アシル基、−Ｃ（Ｎ Ｈ）ＮＢ２、−ＣＨＣ００Ｈ１−ＣＨＣＨＯＨ又は　−ＣＨＣＨ（Ｒ”）（Ｒ１ １）を表す； Ｒ１０及びＲ１１は同一でも又は異なっていてもよく、各々酸素又はＲ１２Ｎ− を表す；及び Ｒは水素、−ＯＨ、−ＱＣ）Ｉ　、−ＮＲ２又は−（ＣＨ３）２Ｎ−を表す。

我々は対応４−ヒドロキシ類似体よりも予想外に活性である式（＋）の化合物の 特定サブクラスについて発見した。

このため特に好ましい面において、本発明は下記式（Ｉｂ）の化合物並びに式（ １ｂ）の化合物の薬学上許容される塩及びそれらの薬学上許容される誘導体を提 供する。

３ｂ　８ｂ　７ｂ 〔上記式中Ｒは（ａｌｋ）ｘＮＲＲ、ＣＮ又はＮ３である； ここでａｌｋは非置換又は置換メチレンである；Ｘは０又は１である； Ｉｂ Ｒは水素、Ｃアルキル（例えばメチル、エチル）、アリール（例えばフェニル） 、アラルキル（例えば、ベンジルのようなフエ二〇　アルキル）、アミジン、Ｎ Ｒ７ｂＲ８ｂ又は１以上の（窒素、酸素又はイオウのような）へテロ原子を有す る不飽和もしくは飽和環である： Ｉｂ Ｒは水素、Ｃアルキル（例えばメチル、エチル）又はアリルであるかあるいはＮ Ｒ６ｂＲ７ｂは場合により更に１以上の（窒素、酸素又はイオウのような）へテ ロ原子を有してよい場合により置換されていてもよい５又は６員環を形成してい る；Ｒ８ｂは水素又はＣアルキルである； ＲはＮＨＣＯＲ９ｂであるが、ここでＲ９ｂは水素、置換もＩｂ しくは非置換Ｃアルキル又はアリールである〕式（Ｉｂ）の化合物において、置 換基（例えば、置換基Ｒ３における基Ｒ６＞は薬化学技術上このような置換基に 慣用的に伴う置換基をそれ自体が有していてもよい。

好ましくはＲはＮＲＲ、特にＮＲ２又はグアニジノである。

好ましくはＲはＮＨＣＯＲ９であるが、ここでＲ９はメチル又はハロゲン置換メ チル（例えばＦＣＨ％　Ｆ　ＣＨ−１Ｆ３Ｃ）である。

ここで式（りの化合物における基の好ましい定義への言及は式（Ｉａ）、（１ｂ ）及び（１１）における対応基にも必要な変更を加えればあてはまる。

ここで用いられるＣ　アルキルには直鎖（例えばメチル、エチル）及び分岐鎖（ 例えばイソプロピル、ｔ−ブチル）アルキル基の双方を含む。

薬学上許容される誘導体とは式（＋）の化合物あるいは受容者への投与で式（１ ）の化合物又はその抗ウイルス活性代謝産物もしくは残留体を（直接的又は間接 的に）生ル又はこのようなエステルの塩を意味する。

式（１）の化合物がその化合物における官能基のいずれかでその薬学上許容され る誘導体を与えるように修飾してもよいことは当業者にとり明らかであろう。こ のような誘導体として特に興味あるものはＣ−１カルボキシル官能基、Ｃ−７も しくはＣ−９ヒドロキシル官能基又はアミノ基で修飾された化合物である。この ため興味ある化合物としては式（］）の化合物の（メチル、エチル又はプロピル 、例えばイソプロピルのような）Ｃアルキル又はアリール（例えばフェニル、ベ ンゾイル）エステル、そのアセチルエステルのような式（１）の化合物のＣ−７ 又はＣ−９エステル、フェニルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−トリルエーテ ルのようなＣ−７又はＣ−９ニーチル及びホルミル、アセトアミドのようなアシ ル化アミノ誘導体がある。

式（りの化合物の薬学上許容される誘導体が２以上の位置で誘導体化されてもよ いことは当業者にとり明らかであろう。

式（１）の化合物の薬学上許容される塩としては薬学上許容される無機及び有機 酸及び塩基から誘導される塩がある。適切な酸の例としては塩酸、臭化水素酸、 硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、 サリチル酸、コ／−り酸、トルエン−リン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフ タレン−２−スルホン酸及びベンゼンスルホン酸がある。シュウ酸のような他の 酸は本来薬学上許容されないが、本発明の化合物及びそれらの薬学上許容される 酸付加塩を得る上で中間体として有用な塩の製造上有用であるかもしれない。

適切な塩基から誘導される塩としてはアルカリ金属（例えばナトリウム）、アル カリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウム及びＮＲ”（ＲはＣアルキ ルである）塩がある。

以下で本発明の化合物に言及するときは式（１）の化合物とその薬学上許容され る塩及び誘導体を含む。

本発明の特に好ましい化合物としては：５−アセトアミドー４−アミノー２．３ ，４．５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノナ−２−エノビラ ノソン酸（これは５−　（アセチルアミノ）−４−アミノ−２，６−アンヒドロ −３，４，５−）リゾオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン 酸としても知られる）及びナトリウム塩を含めたその塩と５−アセトアミド−４ −グアニジノ−２，３，４゜５−テトラデオキシ−〇−グリセローＤ−ガラクト ーノナ−２−エノビラノソン酸（これは５−　（アセチルアミノ）−２，６−ア ンヒドロ−４−グアニジノ−３，４゜５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−〇−ガ ラクトーノン−２−二ノン酸としても知られる）及びアンモニウム塩を含めたそ の塩がある。

式（＋＞の化合物は抗ウィルス活性を有する。特にこれらの化合物はオルトミク ソウィルス及びバラミクソウィルスのウィルスノイラミニダーゼ、例えばインフ ルエンザＡ及びＢ１バラインフルエンザ、おたふくかぜ、ニューカッスル病、家 禽ベストとセンダイウィルスのウィルスノイラミニダーゼの阻害剤である。

このため本発明のもう１つの面において、活性治療剤、特に例えばオルトミクソ ウィルス及びバラミクソウィルス感染の治療における抗ウィルス剤としての用途 に関して式（１）の化合物又はその薬学上許容される塩もしくは誘導体が提供さ れる。

もう１つの又は別の面において、哺乳動物に式（＋）の化合物又はその薬学上許 容される塩もしくは誘導体の有効量を投与することからなる、ヒトを含めた哺乳 動物におけるウィルス感染、例えばオルトミクソウィルス及びバラミクソウィル ス感染の治療方法が提供される。

もう１つの又は別の面において、ウィルス感染の治療用薬剤の製造に関する本発 明の化合物の用途も提供される。

ここで治療に言及するとき確立された感染又は症状の治療だけでなく予防にも及 ぶことは当業者には明らかであろう。

治療で使用上要する本発明の化合物の量は選択される具体的化合物のみならず投 与経路、治療される症状の性質と患者の年齢及び状態に応じて変動し、究極的に は担当医師又は獣医の裁量に委ねられることも更に明らかであろう。しかしなが ら一般に、適切な用量は約０．０１〜７５０　ｍｇｌ　ｋｇ体体重日日範囲内、 好ましくは０．１〜ユ００　ｔｘｇ／　ｋｇ／日の範囲内、最も好ましくは０． ５〜２５１ｇ／ｋｇ／日の範囲内である。

特に、我々は試験される化合物の有効量がそれらのヱンビトロ効力に関連してい ることを発見した。ＤＡＮＡ（５μｇ／ａｔのＩＣ５ｏプラーク減少を有する） は１〜１０１ｇ／ｋｇ／治療の用量で有効であることがわかった。ＤＡＮＡの対 応メチルエステル（ＩＣ５０５０〜１００μｇ／ｍｌ）は比較的高い用量で有効 である。

治療は好ましくは感染前又は感染時に開始され、ウィルスが呼吸管にもはや存在 しなくなるまで続けられる。

しかしながら、その化合物は感染後、例えば確立された症状の出現後に投与され た場合にも有効である。

適切には治療は１日１〜４回行われ、用いられる具体的化合物に応じて感染後３ 〜７、例えば５日間続けられる。

望ましい用量は単一用量でも又は適切な間隔で投与される分割用量として、例え ば１日２．３．４回もしくはそれ以上のサブ用量として与えてもよい。

化合物は例えば１０〜１５００ＩＩｇ、好都合には２０〜１０００ａ＋ｇ、最も 好都合には５０〜７００ｍｇ／単位剤形の活性成分を含有した単位投薬で投与さ れることが都合よい。

治療用に本発明の化合物はそのままの化合物として投与することも可能であるが 、医薬処方剤として活性成分を提供することが好ましい。

このため本発明は式（＋）又は式（ｌａ）の化合物、但しそれに限定されずその 薬学上許容される塩又は誘導体をそのための薬学上許容されるキャリアと一緒に 含む医薬処方剤を更に提供する。

キャリアは処方剤の他の成分と適合するがその受容者に有害でないという意味で “許容され°ねばならない。

医薬処方剤は意図された投与様式にとり慣用的な処方剤の形でよい。

本発明の方法による鼻内投与の場合、ノイラミニダーゼ阻害剤は鼻内投与向けに 当業界で用いられるいかなる方法及び処方で投与してもよい。

このため一般にその化合物は溶液もしくは懸濁液の形で又は乾燥粉末として投与 してよい。

溶液及び懸濁液は通常水性であり、例えば水単独（例えば無菌又は無発熱物質水 ）から又は水と生理学上許容される共溶媒（例えばエタノール、プロピレングリ コール及びＰＥ０４００のようなポリエチレングリコール）から製造される。

このような溶液又は懸濁液は他の賦形剤、例えば保存剤（例えば塩化ベンザルコ ニウム）、ポリソルベートのような可溶化剤／界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎ　 ８０．５ｐａｎ８０、塩化ベンザルコニウム）、緩衝剤、等張調整剤（例えば塩 化ナトリウム）、吸収増化剤及び粘度増化剤を更に含有してもよい。懸濁液は懸 濁化剤（例えば微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）を 更に含有してもよい。

溶液又は懸濁液は常套手段により、例えばドロッパー、ピペット又はスプレーで 鼻腔に直接適用される。処方剤は単−又は多用１形で提供される。後者の場合に おいては用量計測の手段が装備されることが望ましい。ドロッパー又はピペット の場合において、これは患者に適切な既定用量の溶液又は懸濁液を投与すること により達成される。スプレーの場合において、これは例えば計量噴霧スプレーポ ンプにより行ってよい。

鼻内投与は化合物がクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフル オロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン 、二酸化炭素又は他の適切なガスのような適切な噴射剤で加圧バックから放出さ れるエアゾール処方によっても行われる。エアゾールは好都合にはレシチンのよ うな界面活性剤も含有してよい。薬物の用量は計量バルブを設けて制御すること ができる。

一方化合物は乾燥粉末、例えばラクトース、デンプンとヒドロキシプロピルメチ ルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）等のデンプン誘導体のような 適切な粉末ベース中における化合物の粉末ミックスの形で提供してもよい。好都 合には、粉末キャリアは鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は単位剤形で、例 えば粉末が吸入器により投与されるカプセル又はゼラチン等のカートリッジ又は ブリスターパックとして提供される。

鼻内処方において、化合物は例えば５ミクロン以下程度の小さな粒度を通常前す る。このような粒度は当業界で公知の手段、例えば微粉砕により得られる。

所望であれば、処方剤は活性成分に徐放性を与えるように適合化させてよい。本 発明の化合物は他の治療剤、例えば他の抗感染剤と組合せて用いてもよい。特に 本発明の化合物は他の抗ウィルス剤と共に用いてよい。このため本発明はもう１ つの面として別の治療活性剤、特に抗ウィルス剤と一緒に式（＋）の化合物又は その薬学上許容される塩もしくは誘導体を含む組合せも提供する。

上記組合せは好都合には医薬処方剤の形で使用に供してよく、このため上記のよ うな組合せをそのための薬学上許容されるキャリアと一緒に含む処方剤は本発明 のもう１の面を構成する。

このような組合せでの使用に適した治療剤としては他の抗感染剤、特に呼吸器感 染を治療するために用いられるような抗菌剤及び抗ウィルス剤がある。例えば、 アマンタジン、リマンタジン及びリバビリンのようなインフルエンザウィルスに 対して有効な他の化合物もこのような組合せ剤に含有させてよい。

このような組合せの個別的成分は別々の又は組合される医薬処方剤として逐次的 又は同時に投与される。

本発明の化合物が同ウィルスに対して活性な第二治療剤と共に用いられる場合、 各化合物の用量は各化合物が単独で使用されるときに用いられる用量と同じでも 又は異なっていてもよい。適切な用量は当業者にとり容易に明らかであろう。

式（１）の化合物とその薬学上許容される塩及び誘導体は類似構造の化合物の製 造上当業界で公知のいかなる方法で製造してもよい。

１つのこのような方法（Ａ）において下記式（ｍ）の化合物： 〔上記式中Ｒ２は式（１）の場合と同義である；Ｌは脱離基（例えばトシル、メ シル、トリフルオロメシルのようなスルホン酸残基）である〕 又はその保護誘導体が、適切な核剤、例えばアジド、シアニド、適切なカルバニ オン又はチオアセテートと反応させられる。

式（ＩＩＩ）の化合物は下記式（ＩＶ）の対応化合物・から当業界で公知の方法 、例えば（ＢＦ３エーテル和物）のような）ルイス酸との反応後、加水分解によ る４−ＯＨ基の反転により得られる。式（ＩＶ）の化合物は当業界で公知である か又は公知化合物の製造方法と類似した方法により得られる。

第二方法（Ｂ）において式（１）の化合物は相互変換により式（Ｉ）の他の化合 物から製造される。このためＲ３がＮＨ又はＣＨ２ＮＨ２である式（Ｉ）の化合 物は対応アジド又はシアノ類似体の還元により各々製造される。

Ｒ３がＮＨアルキル又はグアニジノである化合物はＲ３がＮＨである対応化合物 の誘導化により製造される。

Ｒ１がＣ０ＯＨである式Ｉの化合物は酸性又は塩基性いずれかの条件下で、例え ばｐＨ１１〜１２（水酸化ナトリウム又はアンモニウムのような塩基を用いる） 又はｐＨ２〜３（硫酸のような酸を用いる）で対応エステルの加水分解により製 造される。

当業者にとり明らかなように、望ましくない副反応を防ぐため分子中における１ 以上の感受性基を保護することが上記プロセスにおけるいずれかの段階で必要又 は望ましく、この保護基は反応経路におけるいずれか都合のよい後の段階で除去 される。

式（Ｉ）の化杏物の製造で用いられる保護基は常法で用いられるものであってよ い。例えば°ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｆｎ　Ｏｒｇａｎｆｃ　Ｃｈ ｅｌ！１ｓｔｒｙ’　（有機化学における保護基）　Ｅｄ、　Ｊ、ＦＪ、ＭｃＯ ｍｉａ　（Ｐｌｅｎｕｇ　Ｐｒｅｓｓ　１９７３）又は’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ 　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ’　（有機合成に おける保護基）　ｂｙ　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｖ　Ｇｒｅｅｎｅ　（Ｊｏｈｎ　Ｖ ｉｌｅｙａｎｄ　５ｏｎｓ　１９８１）参照。

慣用的アミノ保護基としては例えばベンジル、ぽフェニルメチル又はトリフェニ ルメチル基のようなアラルキル基；Ｎ−ベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブト キシカルボニルのようなアシル基がある。このため基Ｒ２及びＲ３の一方又は双 方が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物は対応保護化合物の脱保護により製造され る。

ヒドロキシ基は例えばベンジル、ジフェニルメチル又はトリフェニルメチル基の ようなアラルキル基；アセチルのようなアシル基；トリメチルシリル基のような ケイ素保護基により又はテトラヒドロビラン誘導体として保護してよい。

存在するいずれかの保護基の除去は慣用的操作により行われる。このためベンジ ルのようなアラルキル基は触媒（例えば炎上のパラジウム）存在下で水素添加分 解により開裂され；Ｎ−ベンジルオキシカルボニルのようなアシル基は例えば酢 酸生臭化水素による加水分解又は例えば接触水素添加による還元で除去され；ケ イ素保護基は例えばフッ化物イオンとの処理で除去され：テトラヒドロビラン基 は酸性条件下で加水分解により開裂される。

本発明の化合物を塩、例えば酸付加塩として単離することが望まれる場合、これ は適切な溶媒（例えば、水性エタノール）中において一般式（Ｉ）の遊離塩基を 適切な酸と好ましくは相当量で又は硫酸クレアチニンで処理することにより行わ れる。

実　施　例 本発明を下記例で更に説明するが、これらは説明のみの目的であって、本発明を 限定するものとして解釈されるべきではない。

一般的方法論 下記一般的方法は本発明の化合物の合成に適用できる。

脱アセチル化 攪拌しながら室温で通常２〜３時間にわたるアンバーライト（Ａａ＋ｂｅｒｌｉ ｔｅ）ＩＲＡ−４００（ＯＨ−″）でのアセチル化物質の処理から完全脱０アセ チル化を得る。樹脂は濾去され、濾液は望ましい脱０アセチル化物質を得るため 濃縮乾固される。

当業者であれば他の標準操作がメタノール中ナトリウムメトキシドとの処理のよ うな同物質の完全脱Ｏアセチル化に利用しつると認識するであろう。

脱エステル化 完全脱０アセチル化物質は水性水酸化ナトリウムに溶解され、室温で通常２〜３ 時間にわたり攪拌される。次いで混合液はダウエックス（Ｄｏｖｅｘ）５０ｖＸ 　８（Ｈ）樹脂でｐＨ７，０〜７．５に調整される。濾過しかる後濾液の凍結乾 燥から望ましい脱エステル化物質を得る。

当業者であれば酸加水分解、代わりに例えば水酸化アンモニウム、水酸化カリウ ムの塩基性加水分解のような同物質の脱エステル化に関するいくつかの代替選択 肢を容易に確認できるであろう。

例１〜１５で言及される中間化合物は下記のように同定される： 化合物２ ５−アセトアミド−７，８，９−トリー〇−アセチル−２，３，５−トリデオキ シ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−タローノン−２−エノビラノソン酸メチル（４−エビＮ ｅｕ５　、７　、８゜９Ａｃ　４２ｅｎ１Ｍｅ） 化合物３ ５−アセトアミド−７，８，９−トリー〇−アセチルー４−アジド−２，３，５ −トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メ チル（ドアシトＮｅｕ５．７．８．９Ａｃ、　２ｅｎ１Ｍｅ）化合物５ ５−アセトアミド−７，８，９−）ソー０−アセチル−４−アミノ−２，３，４ ，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノビラノソ ン酸メチル（４−アミノＮｅｕ５，７，８，９Ａｃ４２ｅｎＬＭｅ）化合物８ ５−アセトアミド−７，８，９−トリー〇−アセチルー４−Ｎ、Ｎ−ジアリルア ミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン− ２−エノピラノソン酸メチル（４−Ｎ、Ｎ−ジアリルアミノＮｅｕ５．７゜８　 、　９Ａｃ　４２ｅｎ１Ｍｅ） 化合物１０ ５−アセトアミド−７，８，９−トリー〇−アセチル−４−Ｎ−アリルアミノ− ２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エ ノビラノソン酸メチル（４−Ｎ−アリルアミノＮｅｕ５．７．８．９Ａｃ　４２ 　ｅ　ｎ５−アセトアミド−７，８，９−トリー〇−アセチル−４−アミノ−２ ，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−タローノン−２−エノビラ ノソン酸メチル（４−エビ−４−アミノＮｅｕ５，７，８，９Ａｃ４２ｅｎ１Ｍ ｅ）化合物１３ ７．８．９−トリー〇−アセチルー２，３．５−トリデオキシ−４−，５−−ジ ヒドロ−２゛−メチルオキサゾロ（５，４−ｄ）Ｄ−グリセロ−〇−タローノン ー２＝エノピラノソン酸メチル（４−エビ−４，５−オキサザ口Ｎｅｕ７゜８． ９Ａｃ　３２ｅｎ１Ｍｅ） 化合物１５ ５−アセトアミド−７，８，９−トリー〇−アセチルー４−アジド−２，３，４ ，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−タローノン−２−エノビラノソン酸 メチル（４−エビアジドＮｅｕ５．７．８，９Ａｃ４２ｅｎ１Ｍｅ）化合物１６ ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセ ロ−Ｄ−タローノン−２−エノビラノソン酸メチル（４−エピアジドＮｅｕ５Ａ ｃ２ｅｎ１Ｍｅ）化合物１８ ５−アセトアミド−７，８，９−）ジ−０−アセチル−４、−Ｎ−メチルアミノ −２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２− エノビラノソン酸メチル（４−Ｎ−メチルアミノＮｅｕ５，７．８．９Ａｃ　４ ２　ｅ　ｎ５−アセトアミド−４−Ｎ−メチルアミノ−２，３，４゜５−テトラ デオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−ヱノビラノソン酸メチル（ ４−Ｎ−メチルアミノＮｅｕ５Ａｃ２ｅｎ１Ｍｅ） ５−アセトアミド−７，８，９−）ソー０−アセチル−４−Ｎ、Ｎ−ジメチルア ミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン− ２−エノビラノソン酸メチル（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノＮｅｕ５　、７゜８ ．９Ａｃ　、　２ｅｎ１Ｍｅ） 化合物２２ ５−アセトアミド−４−、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−２゜３．４．５−テトラデ オキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノビラノソン酸メチル（４ −Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノＮｅｕ５Ａｃ２ｅｎ１Ｍｅ）化合物２４ ５−アセトアミド−７，８，９−トリー〇−アセチルー４−Ｎ−メトキシカルボ ニルメチルアミノ−２，３，４゜５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−〇−ガラ クトーノンー２−エノビラノソン酸メチル（４−トメトキシカルボニルメチルア ミノＮｅｕ５，７，８，９Ａｃ４２ｅｎ１Ｍｅ）化合物２５ ５−アセトアミド−４−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ−２，３，４，５ −テトラデオキシ−〇−グリセロー〇−ガラクトーノン−２−エノビラノソン酸 メチル（４−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノＮｅｕ５Ａｃ２ｅｎ１Ｍｅ） 化合物２７ ５−アセトアミド−７，８，９−トリー〇−アセチル−４−Ｎ−２″−ヒドロキ シエチルアミノ−２，３，４゜５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラク ト−ノン−２−エノビラノソン酸メチル（４−Ｎ−２’−ヒドロキシエチルアミ ノＮｅｕ５．７．１＋、９Ａｃ４２ｅｎＬＭｓ）化合物２８ ５−アセトアミド−４−Ｎ−２−−ヒドロキシエチルアミノ−２，３，４，５− テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノビラノソン酸メ チル（４−Ｎ−２°−ヒドロキシエチルアミノＮｅｕ５．７．８．９Ａｃ　４２ 　ｅ　ｎ５−アセトアミド−７，８，９−トリー〇−アセチルー４−Ｎ−２−〜 ヒドロキシエチルアミノ−２，３，４゜５−テトラデオキシ−〇−グリセロー〇 −ガラクトーノン−２−エノビラノソン酸メチル（４−Ｎ−２“−ヒドロキシエ チルアミノＮｅｕ５Ａｃ２ｅｎ１Ｍｅ）化合物３０ ３−デオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸（ＫＤＮ ） 化合物３１ ３−デオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸メチル（ ＫＤＮＩＭｅ）化合物３２ （４，５，７，８，９−ペンター０−アセチル−２，３−シデオキシー〇−グリ セロ−β−Ｄ−ガラクトー２−ノヌロビラノシルクロリド）オン酸メチル（ＫＤ Ｎ４，５，７，８゜９Ａｃｓ２βＣｌＩＭｅ） ４．５，７，８．９−ペンタ−０−アセチル−２，３−ジデオキシ−Ｄ−グリセ ロ−〇−ガラクトーノンー２−エノビラノソン酸メチル（ＫＤＮ４，５，７，８ ，９Ａｃ５２ｅｎ１Ｍｅ）化合物３４ ２．３−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン 酸メチル（ＫＤＮ２ｅｎ１Ｍｅ）化合物３６ ４．５−ジアミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−’グリセローＤ−ガ ラクトーノンー２−エノビラノソン酸ヒドラジニウム（ヒドラジニウム４．５− ジアミノＮｅｕ２ｅｎ） 化合物３７ ４．５−ジアミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラ クト−ノン−２−エノビラノソン酸（４，５−ジアミノＮｅｕ２ｅｎ）例１５− アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５＝テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ− Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノビラノソン酸ナトリウム（４−アジドＮｅｕ５Ａ ｃ２ｅｎ）　（４）の製造全反応経路は下記のとおりである： （’）　（）） （２）の製造 ベンゼン（５０ｍｌ）及びメタノール（３００１ｇ）の混合液中５−アセトアミ ド−４，７，８，９−テトラ−〇−アセチルー２，３．５−）リゾオキシ−Ｄ− グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノビラノソン酸メチル（１）（１５００ ■ｇ、３．１７■■０１）の攪拌溶液に窒素雰囲気下室温で３０分間かけてＢＦ ３Ｅｔ２０（１２ｍｌ）を滴下した。次いで全混合液を室温で１６時間攪拌した 。溶液を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｇ＋ １Ｘ３）及び水（２０ｍ１Ｘ　３）　テ連続洗浄し、しかる後少量（約１０１） まで蒸発させ、これに水（０、５ｍｌ）及び酢酸（０、５ｍｌ）を加えた。次い で全混合液を室温で２日間攪拌してから、酢酸エチル（２０Ｃ１＋ｌ）で希釈し た。酢酸エチル溶液を５％ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｓｌＸ２）及び水（２０ｓｌ Ｘ、３）で洗浄し、しかる後蒸発乾固させた。残渣をクロマトグラフィー（シリ カゲル、溶出溶媒として酢酸エチル）に付して純粋な化合物（２）（５５０ｍｇ 、４０％）を得た。

ｌＨ−ｎｍｒ　（ＣＤＣ＋３）　６　（ｐｐｍｌ；　Ｌ、９Ｓ、　２．０６．２ ．０８．２．１０．２．３５　＋５．１５Ｈ。

Ａｃｅｔｙｌ　０（３Ｘ　５）、　３．８０　Ｉｓ、　３Ｈ，Ｃ００ＣＨ３）、 　４．１−４．４　（ｍ、　４Ｈ，Ｈ４゜Ｈ５，Ｈ６，Ｈｇｌ、　４．８２　（ ｄｄ、　１Ｍ、　Ｊｇ、Ｂ　１．８Ｈｚ、　’９．９’　１２ｊＨｚ、　ｌ（ｇ ｌ。

５．２７　（ｍ、ＬＨ，Ｈ日）、５．４５　ｔｄｄ、ＬＨ，＋７４　コ、５Ｈｚ 、Ｈ７＋、６．１５　（ｄ、１．Ｈ。

＋３．４５．４Ｈｚ、　Ｈ３１，６，４７（ｄ、　ＩＨ，ＪＮＨ，５８，８Ｈｚ 、　−ＣＯＮＨＩ。

（３）の製造 無水ジクロロメタン（１０１）及び乾燥ピリジン（３１６Ｂ、　４　ｍｍｏｌ） 中化合物（２）　（８００ｍｇｌｌ、　６７ｓｍｏｌ）の攪拌溶液に−３０〜− ４０℃でジクロロメタン（２１）中無水トリフルオロメタンスルホン酸（Ｔｆ２ ０）　（５５６ｍｇ、　２　ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて滴下した。次い で反応混合液を一３０″で５時間攪拌し、真空下で濃縮乾固させた。次いで残渣 をアジ化ナトリウム（６５０ｍｇ、　１０ｍ１ｏｌ）及び硫酸水素テトラブチル アンモニウム（１７０ｍｇ、　０．　５ｍ１ｏｌ）の混合物を含有した乾燥ＤＭ Ｆ（５ｍｌ）に溶解した。反応混合液を室温で１６時間攪拌し、しかる後高真空 下で蒸発乾固させた。

残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し 、水（５０ｍｌＸ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて残渣（７８ ０ｍｇ）を得、これを二重クロマトグラフィー（シリカゲル、第一溶媒系は酢酸 エチル／アセトン二８／１であった；第二溶媒系はジクロロメタン／水：１０／ １であった）に付して無色油状物（３）（１８５麿ｇ１２４％）を得た。

ｎｍｒ　（ＣＤＣ＋３１６　（ｐｐｍ１．　２．０４．２．０５．２．０６．２ ．１２．　（ｓ、　１２Ｈ，ＡｃｅｔｙｌＣＨ３Ｘ　４１．　３．７９　（Ｓ、 　３Ｈ，Ｃ００ＣＨ３１，３，９１（ｄｄｄ、　ＬＨ，＋５．ＨＨ８，４Ｈｚ。

＋５，４８．８　Ｈｚ、　＋５，６９．９Ｈｚ、　Ｈ５１，４，１７（ｄｄ、Ｌ Ｈ，＋９．８６．８Ｈ２，＋９・９゜２０．７　（ＣＨ３−Ｃｏ−０−１，２３ ，２（ＣＨ３ＣＯ−ＮＨＩ、４８．３　（Ｃ５１，５２，６（ＣＯＯＣＨ３）。

５７．８　（Ｃ４１，６２，１（Ｃｇｌ、　６７．７．７０．９　（Ｃ７，Ｃｓ ｌ、　７５．９　（Ｃ６１，１０７−６（Ｃ３）、　１４ｓ、ｌ　（Ｃ２１，１ ６１，５（Ｃ１１，１７０，２，１７０ｊ、　１７０．７．　＋ａｃｅｔｙｌ化 合物（３）　（５０ｍｇ、　０．　ｌｌｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシド（８ Ｂ、　０．　１５ｍｍｏり含有無水メタノール（５１）に溶解した。混合液を室 温で２時間攪拌し、真空下で濃縮乾固させた。残渣を水（３１）に溶解し、室温 で１．５時間攪拌し、ダウエックス５０ＸＩｌ（Ｈ”）樹脂でｐＨ６〜７に調整 し、しかる後凍結乾燥して標題化合物（４）（３５ｍｇ、９’４％）を得た。

ＩＨ，＋９・、６６．３Ｈｚ、　Ｊｇ・、９１１８Ｈｚ、　Ｈ９，＋、　３．６ ５　（ｄｄ、　ＩＨ，＋７，６３．９ｈｌｚ、＋７．３６．８Ｈｚ、Ｈ７＋、３ ．５ｓ（ｄｄ、１１（、Ｊｇ、ａ２．６Ｈｚ、＋９．ｇ−一テトラデオキシーＤ −グリセロ−〇−ガラクト−ノン−２−エノビラノソン酸ナトリウム（４−アミ ノＮｅｕ５Ａｃ２ｅｎ）　（６）の製造全反応経路は下記のとおりである： （５）の製造 ピリジン（６ｍｌ）中側１のように製造された５−アセトアミド−７，８，９− トリー〇−アセチルー４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリ セロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−ニノビラノソン酸メチル（３）（９５ｓｇ、　 ０．　２０８ｍｍｏｌ）の溶液中に室温で１６時間かけてＨ２Ｓを吹き込んだ。

次いで溶液を窒素で１５分間フラッシングし、高真空下で蒸発させてピリジンを 除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／イソプロパツ ール／水−５／２／１）に付して無色化合物（５）（５０ｍｇ、５６％）を得た 。

１２Ｈａｃｅｔｙｌ　ＣＨ３Ｘ　４１．１８１　（Ｓ、　３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ３ ）、　３．９２　＜ｂｒｔ、　１Ｈ。

５、：３１　（ｍ、ユＨ，ＪＢ、７　４．９Ｈｚ、＋８，９　２．６Ｈ１，＋８ ．ｇＩ　７．２）１２．　Ｈ（３１，５，４５２０，２，２０ｊ　（Ｃ）＋３− Ｃｏ−０−１，２２，３（ＣＩ（３−Ｃｏ−ＭＨＩ、　４８．２　（Ｃ５１，５ ０，４（Ｃ４）、　５２．０　（ＣＯＯＣＨ３１，５２，１（Ｃｇ）、　５７． ８．７１．２　（Ｃ７，ＣＢＩ。

７６．５　（Ｃ６１，１１２，５（Ｃ３）、１４３．５　（Ｃ２１，１６２，０ （Ｃａｌ、１７０．２．　１７０．４゜１７０．８．１７２．２　（ａｃｅｔｙ ｌ　−Ｃ−ｔ　Ｏｘ　４＋。

（６）の製造 化合物（５）（５０■ｇ、　Ｏ−１１６ｗｍｏｌ）をナトリウムメトキシド（１ ２，４璽ｇ、　０．　２３ｓｓｏｌ）含有無水メタノール（５ｇｅｌ）に溶解し た。混合液を室温で１，５時間攪拌し、真空下３０℃で濃縮乾固させた。残渣を ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール１０．ＩＮＥＣ１−５／４／１） が加水分解終了を示すまで室温において水（３１）中で攪拌した。次いで溶液（ ｐＨ約１０．５）をダウエックスｓｏｘｇ（Ｈ）樹脂で約ｐＨ７，５に徐々に調 整した。溶液のｐＨが７．５に達するとすぐに懸濁液をプレスフィルターで迅速 に濾過した。

濾液を凍結乾燥して標題化合物（６）（３０ａ＋ｇ、８３％）ｊＬ５１０．６＋ （ｚ、　）１６＋、　５．６６　＋ｄ、　ＩＨＪ３，４１．９Ｈｚ、　Ｈ３１゜ 例３５−アセトアミド−４−グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ −グリ七ロー〇−ガラクトーノン−２−エノピラノソン酸アンモニウム（７）の 製造 全反応経路は下記のとおりである： 水（１５ｍｌ）中Ｓ−メチルイソ尿素（５４６ｍｇ、３全反応経路は下記のとお りである： ４．５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノビラノ ソン酸メチル（５）（４０Ｂ。

０、０９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５℃で７日間攪拌し、ダウエック ス５０ＶＸ　８（Ｈ”）樹脂（３５ｍｌ）のカラムに注いだ。次いでカラムを冷 水（７００ｍｌ）で洗浄し、１．　５ＭＮＨ４ＯＨ溶液で溶出させた。溶出液（ １２０ｍｌ）を高真空下で濃縮乾固させた。得られた残渣をクロマトグラフィー （シリカゲル；溶媒系１：酢酸エチル／イソプロパツール／水−１１５／１　、 溶媒系２ニア５％イソプロパツール）に付して標題化合物（７）（８ｍｇ、２４ ．５％）を得た。

化合物（７）は強い陽性坂口反応を示したが、これはグアニジン基の存在を示し ている。化合物（７）に関するＮＭＲデータは以下で示されている。

ｌＨ−ｎｍｒ　（Ｄ２０＋ＣＤ３００）δ（ｐｐｍ）−２，３，４，５−テトラ デオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−二ノビラノソン酸ナトリウ ム（９） Ｎ、Ｎ−ジアリルアミノ−２，３，４，５−テトラデオ２．３，４．５−テトラ デオキシ−Ｄ−グリセロ−〇−ガラクトーノンー２−エノピラノソン酸ナトリウ ム（１１） 全反応経路は下記のとおりであったニ アセトニトリル（５ｍｌ）中具化アリル（４８ｍｇ。

０、４０ｍ５ｏｌ）及び化合物（５）（１５５醜ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液 に炭酸銀（１０７璽ｇ、０．　３８ｍｇ＋ｏｌ）を加えた。混合液を室温で１６ 時間攪拌しながら光から保護した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固さ せた。

残渣をシリカゲルカラ−ムで（酢酸エチル／イソプロパツール／水−５：２：１ ）クロマトグラフィーに付した。

１？ｆｌｉｉ！０．５の分画を合わせ、蒸発乾固させて化合物（１０）（５３ｍ ｇ、３２％）を得た。Ｒｆ値０．３の出発物質（５）（６１■ｇ、３９％）及び Ｒｆ値０６９のＮ、　Ｎ−ジアリル誘導体（８）（２０ｍｇ、１１％）を各々回 収した。

化合物（１０）の’Ｈ−ｎｇｒ（ＣＤＣＩ　）は下記にように示される： ６　ｆｐｐｍ＋　１．９６．２．０５．２．０６．２．１１（ｓ、　１２）（、 Ａｃｅｔｙｌ　ＣＨ３Ｘ　４１．３．２５（ｄ（１，ＬＨｌＪｌｏａ、１０ｂ− １４，’ｌＨｚ、　Ｊｌｏａ、１１５’、８Ｈ２，Ｈｌｏａｌ、３−３７　（ｄ ｄ、　１Ｍ。

Ｊｌｏｂ、１０ａ−１４，””、Ｊｌｏｂ、１１５．９Ｈｚ、　’ｌＯｂ’、１ ４３　（ｄｄ、　ｉ）ｌ、　Ｊ４，３３．１Ｈｚ、Ｊ４，５　１．５Ｈ１，）！ ４１．　３．フ９　（Ｓ、３Ｈ，Ｃ００ＣＨ３１，４，０９（ｄｄｄ、ｌ）ｌ。

ＪＢ、４７．５Ｈｚ、　ＪＢ、ＮＨｇ、ｌＨｚ、　ＪＢ、６８．１Ｈｚ、　８５ ）、　４．２１　（ｃｌｄ、　ＬＨ，Ｊｇ−、Ｈ７、ｌＨｚ、　Ｊｇｌ、ｇ−１ ２，２Ｈｚ、　Ｈｇｄ、　４．３０　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊｇ、５８．１Ｈｚ、　 Ｊｇ、７４．１Ｈｚ、　Ｈ６）、　４．６３　＋ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ９．Ｂ　３． ２Ｈ１，Ｊｇ、ｇ、−１２，２Ｈ２，８９＋、　５．０９ｃｄ’　”　Ｊ１２ｃ ｉｓｊｌ　１Ｏ−２Ｈｚ、　Ｊ１２ｃｉｓ、１２ｔｒａｎｓ−１，３’Ｌ　’１ ２ｃｉｓＬ””　（ｄｄｔ　１Ｈｒ　Ｊ１２ｔｒａｎｓ、１１　”Ｈ２１’１２ ｔｒａｎｓ、１２ｅｉｓ−””＋Ｈ１２ｔｒａ、、）、　５．３６　Ｔｄｄｄ、 　ＩＨ，ＪＢ、７４．２Ｈｚ、　ＪＢ、９３．２Ｈ２，ＪＢ、ｇ。

７−ＩＨｚ、　Ｈ８）、　５．５７　（ｄｄ、　１Ｂ、　Ｊ７．６４．１Ｈｚ、 　Ｊ−１，６４，２Ｈｚ、　Ｈ７）、　５．６５（ｄ、ＩＨ，ＪＮＨ，５９，１ Ｈｚ、−ＣＯＮＨ−３，５，８３（ｄｄｄｄ、ＩＬ　コ１ｌｊ２ｔｒａｎｓ１７ 、ｌＨｚ、　Ｊｌｌ、１２ｃｉｓ　１０．２）１ｚ、　’１１．ｌＱａ　５．Ｂ Ｈｌ、　Ｊｌｌ、１０ｂ５．９Ｈ２，８１１１゜６．０９　’、ｃｉ、ＬＨ，Ｊ ３４　３−ＩＨｚ、Ｈコ）。

化合物（１０）（５０麿ｇ、　０．　１１＊ｍｏｌ）を室温で２時間ナトリウム メトキシド（１２１１ｇ、　０．　２２５ａｖｏｌ）含有無水メタノール（５ｍ ｌ）中で攪拌し、しかる後蒸発乾固させた。残渣を水（５１）に再溶解し、室温 で２時間放置してから、ダウエックス５０Ｘ８（Ｈ“）樹脂で中和した。水溶液 を凍結乾燥して化合物（１１）（３１ｍｇ、７８％）を得た。

１Ｈ−ｎｍｒ　（０２０１６（ｐｐｍ１２．０２　Ｉｓ、　３Ｈ，ＣＦ４３ＣＯ Ｉ、　３．４２　（ｄｄ、　１．Ｔ４゜Ｊｌｏａ４０ｂ−’、４”＋　Ｊｌｏａ 、１１６．６Ｈｚ、　ＨＬＯａ’　３．５２　（ｄｄ、　ＬＨ。

Ｊｌｏｂｌｌｏａ−１３，４Ｈｚ、　Ｊｌｏｂ、１１６．３Ｈｚ、　Ｊｌｏｂｌ 、　３．５１−４．２７　（ｍ、　７Ｈ，Ｈ４゜Ｈ５，）（６，Ｈ７，Ｈ８，） ！９　１−　Ｈ９′）、５°コ０　（ｄ”　”　Ｊ１２ｃｉｓ、１２ｔｒａｎｓ −１，５Ｈｚ、　Ｊ１２ｃｉｓ、１１１０．３Ｈｚ、　Ｈ１２ｃｉｓ’　５．３ ４　（ｄｄ、　ＩＨ。

Ｊ１２ｔｒａｎｓ、１２ｃｉｓ−１５Ｈ２ｔ’１２℃ｒａｎｓ、１１１７７Ｈ２ ′Ｈ１２ｔｒａｎｓゝ、　５．７２　（ｄ。

１Ｍ、　Ｊ３，４２．４Ｈｚ、　Ｈ３１，５，８９ｔｄｄｄｄ、　ｊｌｌ、ｌｏ ａ　６．６Ｈｚ、　Ｊｌｌ、ｆｏｂ６．３Ｈｚ、’１１，１２ｃｉｓ　１０　コ Ｈ２，Ｊｌｌ、１２ｔｒａｎｓ　１７７”ｒ　Ｈ１１’例６５−アセトアミド− ４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−タローノン −２−エノピラノソン酸ナトリウム（１４）全反応経路は下記のとおりであった ： ピリジン（２０５Ｂ、　２．　６ｍｍｏｆ）含有無水ジクロロメタン（８１）中 化合物（２）　（５００１ｇｂ　１　、０４ａｖｏｌ）の攪拌溶液に一３０°で ジクロロメタン（２１）中無水トリフルオロメタンスルホン酸（Ｔｆ’２０）　 （３６７ＩＬ　１　、　３　ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけて滴下した。次い で反応混合液を一３０’で５時間攪拌し、最後に減圧下で蒸発乾固させた。得ら れた残渣を室温で１６時間にわたりＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９ ４ｍｇ。

１　、　５　ｍ１ｏｌ）含有乾燥ＤＭＦ中で攪拌した。反応混合液を高真空下で 濃縮してＤＭＦを除去した。次いで残渣を硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニ ウム（９５０■ｇ１２　、ｇ　ｎｖｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１３７Ｂ、２ ．１ａｖｏｌ）を含有したトルエン（５１）及び水（５ｍｌ）の２相混合液中で 攪拌した。混合液を室温で１６時間攪拌し、しかる後蒸発乾固させた。残渣を酢 酸エチル（５０ｍｌ）と水（１５＋１）に分配し、有機層を水（５ｓｌＸ２）で 連続洗浄し、しかる後蒸発乾固させた。残渣をピリジン（５１）に溶解し、Ｈ２ Ｓで吹込み、しかる後蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（シリカゲル、第一溶媒系は酢酸エチルであり、第二溶媒、系は酢酸エチル ／イソプロパツール／Ｈ２０：　５／２／１であった）に付した。酢酸エチル溶 出液は化合物（１３）（２６０ｍｇ、５３％）を含有していた。第二溶媒系から 集められた陽性ニンヒドリン反応の分画を合わせ、蒸発乾固させて、化合物（１ ２）（３２ｍｇ、６．５％）を得た。

ＭＳ　（ＦＡＢＩ、４３１　（Ｍ”　＋　１３．　４４４　（Ｍ”　−ＮＨ２＋ 。

”Ｈ−ｒｕｕｒ　＜ＣＤＣｌ３４’　ＣＤ３０Ｄ）　６　（ｐｐｍｌ　１．９６ ．２０６．２．０８．２．０９　（ｓ。

１２Ｈ，Ａｃｅｔｙｌ　ＣＨ３Ｘ　４１．３．５２　（ｄｄ、ｌ）ｌ。

８５）、　４．７３　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊｇ、ｇ、−１２，４Ｈｚ、　Ｊｇ、６ ２．７Ｈｚ、　Ｈｇ）、　５．３４　（ｄｄｄ。

ｌＨｚ　ＪＢ、１４．７Ｈｚ、　ＪＢ、ｇ　２−ＩＨ２，ＪＢ、ｇ、７．３Ｈｚ 、　ＨＢＩ、　５．４５　（ｄｄ、　ＬＨ。

Ｈ７，６２，３Ｈｚ、　Ｈ７，Ｂ　４．’７Ｈｚ、　８７＋、　６．１２　（ｄ 、　１Ｈ，ＪＢ、４５．５Ｈｚ、　Ｈ３１゜１３Ｃ−ｎｒｎｒ　（ＣＤＣ１３＊ 　ＣＤ３００１６　ｉｐｐｍｌ　２０．７　（ＣＭ３Ｃ（０１０−１゜２３．１ ＋ＣＨ３Ｃ（０１Ｎ−１，４３，８［Ｃ５１，４６，２（Ｃ４）、　５２．４（ ＣＯＯＣＨ３１゜６２．３＋Ｃｇ）、　６８．３．７１．８（Ｃ７，ＣＢ＋、　 ７３．０（Ｃ６）、　１１１．５（Ｃ３）、　１４３．８（Ｃ２＋。

１６２．４＋ＣＩ＋、　１７０．３　＆　１７０．８（ＣＨ３ＣＯＸ　４１゜化 合物（１２）を室温で３時間にわたりアンバーライトＩＲ＾−４００（ＯＨ−） 樹脂（ＩＯＣ）＋ｇ）含有無水メタノール（５ｍｌ）中で攪拌した。濾過後、濾 液を蒸発乾固させた。残渣を水（５ｍｌ）に溶解し、０．　１ＭＮａＯＨでｐＨ １３に調整した。水溶液を室温で２時間攪拌し、しかる後ダウエックス５０Ｘ８ （Ｈ”　）樹脂で中和した。濾過後、濾液を凍結乾燥して化合物（１４）（１６ Ｂ、７０％）を得たが、これはニンヒドリン反応で陽性であった。

”ｏ−ｎｍｒ　（Ｄ２０＋　６　（ｐｐｍ）　２．１０　（Ｓ、３Ｍ、ＣＨ３Ｃ Ｏ１，３，６７−３，７６＋ｍ。

２Ｈ，Ｈ４＆　１（９−１，３，９２ｆｄｄ、　ＩＨ，Ｊｇ、６２．８Ｈｚ、　 Ｊ、ｇ−１１，９Ｈｚ、　Ｈ９＋。

３．９０−４．０２　ｃｍ、　２Ｈ，Ｈ７＆　）（Ｂ）、　４．Ｈ７−４，４４ ＋ｍ、　２Ｈ，Ｈ５＆　Ｈ６１，５，８１＋ｄ、　ＬＨ，ＪＢ、　５．１４Ｈｚ 、　Ｈ３１−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−タローノン−２−エノピラノ ソン酸ナトリウム（１７）ピリジン（２０５ｍｇ、　２．６ｍｍｏｌ）含有無水 ジクロロメタン（８ｍｌ）中化合物（２）　（５００Ｂ、　１　、０４１■ｏｌ ）の攪拌溶液に一３０℃でジクロロメタン（２ｍｌ）中無水トリフルオロメタン スルホン酸（Ｔｆ、、　Ｏ）　（３６７１ｇ、１　、　３　ｍ５ｏｌ）の溶液を ２０分間かけて滴下した。次いで反応混合液を３℃で５時間攪拌し、最後に減圧 下で蒸発乾固させた。得られた残渣を室温で１６時間にわたりＮ、Ｎ−ジイソプ ロピルエチルアミン（１９４ｍｇ。

１　、　５　ｇａｏｌ）含有乾燥ＤＭＦ中で攪拌した。反応混合液を高真空下で 濃縮してＤＭＦを除去した。次いで残渣を硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニ ウム（９５０Ｂ。

２　、８　ｇａｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１３７Ｂ、２．１■ｏｌ）を含有 したトルエン（５ｍｌ）及び水（５１）の２相混合液中で攪拌した。混合液を室 温で１６時間攪拌し、しかる後０．２Ｍ　ＨＣＩ　（５■ｌ）で希釈した。混合 液を室温で４８時間攪拌した。この反応混合液に酢酸エチル（５０ａｔ）及び２ Ｍ　ＭＣＩ　（１■ｌ）を加えた。有機層を分離し、水（５ｍｌＸ３）で連続洗 浄し、しかる後蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン−２／１）に付した。Ｒｆ値０．３２（展開 溶媒として酢酸エチル／ヘキサン−２／１）の分画を合わせ、蒸発乾固させて、 化合物（１５）（４０ａ＋ｇ、８．４％）を得た。次いでカラムを酢酸エチル／ メタノール−１０／１で溶出させ、出発物質（２）（２８０■ｇ、５６％）を回 収した。化合物（１５）は白色泡状物質として単離した。

ＭＳ　（ＦＡＢＩ　４５７　（Ｍ”＋１）、　４１４　（Ｍ“−Ｎ３）。

１７０．５　（ａｃｅｔｙｌ、　−Ｃｏｏ　Ｘ　４）化合物（１５）（４０ｍｇ 、０．０８８ｉｏ＋ｏｌ）をナトリウムメトキシド（６，４ｍｇ、　０．　１２ ｍｍｏｌ）含有無水メタノール（４１）に溶解した。混合液を室温で２時間攪拌 し、真空下で濃縮乾固させて化合物（１６）を得、しかる後これを水（３１）に 溶解し、室温で２時間攪拌し、ダウエックス５０Ｘ８（Ｈ”）樹脂でｐＨ６〜７ に調整し、しかる後凍結乾燥し、黄色がかった粉末として標題化合物（１７）（ ２５ｍｇ、８３％）を得た。

ｉ、ｒ、（ＫＢｒｌ　ｅｒｌｌ　３４００　（ｂｒ、　−０ＨＩ、　２１０８　 （−Ｎ３）、　１７１４　（ｃａｒｂｏｎｙｌ＋＆　）（ｇ’ｌ、６．０７　（ ｄ、ＪＢ、４５．６Ｈｚ、　Ｈ３）例８５−アセトアミド−４−Ｎ−メチルアミ ノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２ −エノビラノソン酸ナトリウム（２０） ｌ・ アセトニトリル（６１）中ヨウ化メチル（１５ｍｇ。

０．　１０ｓｍｏｌ）及び化合物（５）（４８Ｂ、０．１１ｍ５ｏｌ）の溶液に 炭酸銀（４２ｇ＋ｇ、　０．　１５ｇｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１６時 間にわたり光から保護しながら攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発 乾固させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／イソプロパ ツール／水−５／２／１）に付した。

Ｒｆ値０．３６の分画を合わせ、真空下で濃縮乾固して、化合物（１８）（２５ Ｂ、５１％）を得た。

１．９５．　２．０５．　２．０ｇ、２．１２　＜ｓ、１２町　ａｃｅｔｙｌ　 ＣＨ３Ｘ　４）、２．４５　＋５．　コＨ１Ｎ−ＣＨ３１，１，７２（ｄｄ、　 ＬＨ，＋４，３２．３Ｈｚ、　＋４，５９．２Ｈｚ、　Ｈ４１，３，８９＋５゜ ３Ｈ，Ｃ００ＣＨ３）、　４．１６　（ｄｄ、１Ｍ、　Ｊｇ−、Ｂ　７．２Ｈｚ 、　Ｊ９’＋９１２．３Ｈｚ、　Ｈ９’）。

４．２６　（ｄｄｄ、　ｌ）！、　＋５，４９．２Ｈｚ、　＋５．ＩＨ９，１Ｈ ｚ、　＋５，６９．０Ｈｚ、　Ｈ５＋。

２．９Ｈｚ、　ＪＢ、９ｒ７．２Ｈ２，８８１，５−５１（ｄｄ、　ＩＨ，＋７ ，５２．７ＫＺ、　＋７．Ｂ４．８Ｈｚ＋、６．０５　（ｄ、１Ｍ、ＪＢ、４　 ２．３Ｈｚ、１（３１化合物（１８）（２５Ｂ、０．０５６ｍｍｏｌ）を室温で ２時間にわたりナトリウムメトキシド（５，４ｍｇ。

０．１■■ｏｆ）含有無水メタノール（５１）中で攪拌し、しかる後蒸発乾固さ せて化合物（１９）を得、これを水（５ｍｌ）に再溶解し、室温で２時間放置し てから、ダウエックス５０Ｘ８（Ｈ”）樹脂で中和した。濾液を凍結乾燥して化 合物（２０）（１５１ｇ、８２％）を得た。

”Ｈ−ｎｍｒ　（Ｄ２０）　６　（ｐｐｍ＋１．９４　＋！、　３Ｈ，Ｃ！（３ Ｃｏｔ、　２．４３　（Ｓ、　３）１．　Ｎ−Ｃ）！３１．３．５″″４．３　 ＜ｍ、　７Ｈ，Ｈ４゜Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ６，Ｈｇ　＆　Ｈｇ’）、　５．６ ５　（ｄ、　ＬＨ，ＪＢ、４２Ｈｚ、　Ｈ３１例９５−アセトアミド−４−Ｎ、 Ｎ−ジメチルアミノ−２，３，４，，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ− ガラクト−ノン−２−エノビラノソン酸ナトリウム（２３） アセトニトリル（１５ｍｌ）中ヨウ化メチル（６５ｍｇ。

０、４６ａ＋ｍｏｌ）及び化合物（５）（１００■ｇ、０．２３＋ｕ＋ｏｌ）の 溶液に炭酸銀（１２７ｍｇ、　０．４６ｍ５ｏｌ）を加えた。混合液を室温で１ ６時間にわたり攪拌しながら光から保護した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を 蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢 酸エチル／イソプロパツール／水−５／２／１）に２回付し、無色泡状物として 化合物（２１）（３０ＩＩ１ｇ、２８％）を得た。

１．９Ｂ、　２．０５．２．０６．．２．１２　（Ｓ、　１２Ｈ，ａｃｅｔｙｌ 、　ＣＨ３Ｘ　４）、　２．３３　（ｂｒ　ｓ。

６）１．Ｎ（ＣＨ３１２１，３，４２（ｄｄ、ＩＨ，＋４，３２．８　Ｈｚ、＋ ４，５　８．６）１ｚ、Ｈ４１゜３．７９　＋５．　３Ｈ，Ｃ００ＣＩ（３１， ４，１７（ｄｄ、ＬＨ，Ｊｇ’６　７．４Ｈｚ、Ｊｇ−，９１２ｊＨｚ。

Ｈｇ’ｌ、、　４．１８　ｔｄｄｄ、　ＩＨ，＋５，４８．５８Ｚ、　＋５．Ｎ Ｈ８，９）（ｚ、　’５，６９．０）１ｚ。

Ｈ５１，４ｊｌ　ｆｄ（１，ＩＨ，＋６，５９．０Ｈｚ、　Ｊ６Ｌ７２．９Ｈｚ 、　１４６＋、　４．６８　（ｄｄ、Ｌ［（。

Ｊｇ、８３．０Ｈｚ、　＋９，９’　１２．３Ｈｚ、　Ｈｇｌ、　５．３１０７ ＋、　ＬＨ，ＪＢ、７４．４Ｈｚ、　ＪＢ、ｇ３、ＯＨｚ、　ＪＢ、ｇ−７，４ Ｈｚ、　ＨＢＩ、　５．５１　＋ｄｄ、　ＬＨ，＋７，６２．９Ｈｚ、　Ｊ７４ ４．４Ｈｚ、　Ｈ７１，５，７９ｆｄ、　ＬＨ，ＪＮ、５８．９Ｈｚ、　Ｃ０Ｎ ＨＩ、　６−０９　＋ｄ、　ＬＨ。

ＪＢ、４２．８Ｈｚ、　ＨＢＩ 化合物（２１）（３０ｍｇ、０．０６６■ｏｌ）を室温で３時間にわたりアンバ ーライトＩＩ？Ａ　４００（ＯＢ　−）樹脂（９０Ｂ）含を無水メタノール（４ １）中で攪拌し、しかる後樹脂を濾去した。濾液及び洗液を合わせ、蒸発乾固さ せて化合物（２２）（２０ｍｇ）を得、これを室温で２時間にわたりｐＨ１２で 水（５ｍｌ）中で攪拌し、しかる後ダウエックス５０Ｘ８（Ｈ”）でｐＨ７，５ に調整してから濾過した。濾液を凍結乾燥し、白色粉末として化合物（２３）（ １５ｍｇ、６６％）を得た。

７Ｈ，Ｈ４，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ，、Ｈ８，Ｈ９＆　Ｈ９，）、　５．７１　（ｄ、 　ＪＢ、４１．８Ｈｚ、　８３１例１０５−アセトアミド−４−Ｎ−オキシカル ボニルメチルアミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガ ラクト−ノン−２−エノビラノソン酸二ナトリウム（２６） アセトニトリル（１２ｍｌ）中α−ブロモ酢酸メチル（３６−ｇ、　０．２３ｍ ｍｏｌ）及び化合物（５）（１００ｍｇ。

０、　２３ｍ５ｏｌ）の溶液に炭酸銀（６４１ｇｓ　Ｏ、２３■ｍｏｌ）を加え た。混合液を室温で１６時間にわたり攪拌しながら光から保護し、しかる後濾過 した。濾液を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムで（酢酸エチル／イソプ ロパツール／水−５／２／１）クロマトグラフィーに付した。Ｒｆ値０．６０の 分画を集め、蒸発乾固させて化合物（２４）　（８０ｍｇ、　６８　、　５％） を得た。

ＩＨ−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩ　＋　６　＋ｐｐｍ＋１−９７．２．０４４．２．０ ４７．２．１１　Ｉｓ、　１２Ｈ，ａｃｅｔｙｌ　ＣＨ３Ｘ　４）、　３．４９ 　（ＡＢ。

２Ｈ，ＪＡＢ１７−６ＦＩＺ、ＨｌｏＸ　２１．３−５０　（ｄｄ、ＬＨ，＋４ ，３２．９Ｈｚ、　＋４，５８．４Ｈｚ、　Ｈ４）、　１７１　（ｓ、　３Ｍ、 Ｃ１１００Ｍ＠）、　３．７９　（Ｓ、　３Ｈ，Ｃ１０Ｃ１０Ｏ，４，０９７． ４Ｈｚ、　ＨＢＩ、　５．５６　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ７．６　４．１）（Ｚ、　Ｊ ｌ、Ｂ　４．ｌＨｚ、　８７＋、　６．０３（ｄ、　１１（、ＪＮＲ，５８，８ Ｈｚ、　Ｃ０ＮＨ）、　６．０４　（ｄ、　ＬＨ，ＪＢ、４２．９Ｈｚ、　Ｈ３ ）化合物（２４）　（８０Ｂ、　０　、　１５９　ｓｍｏｌ）を室温で２時間に わたりナトリウムメトキシド（１８ｍｇ。

０、　３２ｍｍｏｌ）含有無水メタノール（２０ｉｌ）中で攪拌し、しかる後蒸 発乾固させて化合物（２６）を得、これを水（１５ｉｌ）に再溶解した。溶液を 室温で２時間放置してから、ダウエックス５０Ｘ８（Ｈ”）樹脂でｐＨ７に調整 した。濾液を凍結乾燥し、白色粉末として化合物（２５）（５９Ｂ、９４，６％ ）を得た。

ＩＨ−ｎｍｒ　＋Ｄ２０＋　６　（ｐｐｍ）２．０４　＋ｓ、　３Ｈ，ａｃｅｔ ｙｌ＋、　３．５８　＋ＡＢ、　２Ｈ，ＪＡＢ　１７．６　Ｈ２，Ｈｌｏ　ｘ　 ２＋。

３．５０’″４．４０　ＴＭ、　７Ｈ，Ｈ４，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９＆ 　Ｈ９，ｌ、　５．６８　Ｉｄ、　１１（。

ＪＢ、４２．ＩＨｚ、　Ｈ３１ 例１１５−アセトアミド−４−Ｎ−２−−ヒドロキシエチルアミノ−２，３，４ ，５−テトラデオキシ−Ｄ−グツセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノビラノソ ン酸ナトリウム（２９） アセトニトリル（１０ｉｌ）中ブロモエタノール（１５８ｍｇ、　１．２６ｗｍ ｏｌ）及び化合物（５）　（８４１ｇ５０、　１９５ｍｗｏｌ）の溶液に炭酸銀 （１００ｍｇ、０．３６■０１）を加えた。混合液を光から保護し、室温で７日 間攪拌した。次いでそれを濾過し、濾液を蒸発乾固させた。

残渣をシリカゲルカラムで（酢酸エチル／イソプロパツール／水−５／２／１） クロマトグラフィーに付した。

Ｒｆ’値０，４の分画を合わせ、蒸発乾固させて化合物（２７）（４０ｉｌ、４ ０％）を得た。

１．９６．２．０５．２．１０　（Ｓ、　１２Ｈ，ａｃｅｔｙｌ　Ｃ）（３Ｘ　 ４１．２．２９　（ｂｒ、　Ｓ、　２Ｈ。

ＮＨ＆○Ｈ）、　２．７６　ＬＡＢｒｎ、　２＋（、ＨｌｏＸ　２＋、　３．４ ７１ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ４，３２．９Ｈｚ。

Ｊ４，５　１．５Ｈｚ、Ｈ４＋、二、６２　（ｔ、２Ｈ，Ｊｌｌ、１０４．９Ｈ ｚ、Ｈｌｌ　ｘ　２＋、３．７９（Ｓ、　３Ｍ、　Ｃ００ＣＨ３１，４，１５＋ ｄｄｄ、　ＬＭ、　’Ｓ、４７．５Ｈｚ、　Ｊ５，６８．４Ｈ’ｌ、　Ｊ５．Ｎ Ｈ８，３Ｈｚ、Ｈ５）、４．１９　ｆｄｄ、ＬＨ，Ｊｇ、４　７．５Ｈｚ、’９ ’、９　１２．３ＨｚＨ９−１゜４．２９　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊｃ５　Ｂ、４Ｈ ｚ、　’６，７３．ＢＨｚ、　Ｈ６１，４，６５＋ｄｄ、　ＬＨ，Ｊｇ、６２． ９Ｈｚ、Ｊ９，９’　１２．３Ｈｚ、Ｈ９＋、５．３６　＜ｍ、１１（、Ｊ、１ 　４Ｈｚ、ＪＢ、ｇ　２．９Ｈｚ。

ＪＢ、９．７．５Ｈｚ、ＨＢＩ、　５．５５　［ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ７，６３．８ Ｈｚ、　Ｊ、８４Ｈｚ、　Ｈ７＋。

化合物（２７）（４０ｍｇ、Ｈ６０８４ｍｍｏｌ）を室温で４時間にわたり乾燥 アンバーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ）（１２０口ｇ）含有無水メタノール（１ ０ｉｌ）中で攪拌し、しかる後濾過した。濾液及び洗液を合わせ、蒸発乾固させ て化合物（２８）を得、これを水（１０＋ｌ）に再溶解し、ＮａＯＨ添加でｐＨ １３に調整した。水溶液を室温で３時間放置してから、ダウエックス５０Ｘ８（ Ｈ”）　樹脂でｐＨ６〜７に調整した。溶液を濾過後に凍結乾燥し、白色粉末と して化合物（２９）（２０Ｂ、６６％）を得た。

９Ｈ，Ｈ４，Ｈ５，Ｈ６，１（７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ９，、Ｈｌｌ　Ｘ　２）、５ ．６５　（ｄ、ＪＢ、４２．２４Ｈｚ、　Ｈ３） 例１２２．３−ジデオキシーＤ−グリ七ローＤ−ガラクトーノンー２−エノピラ ノソン酸ナトリウム（８５） 化合物（３０）（３３２■ｇ、　１　、　２４　■ｏｌ）を室温で１６時間にわ たりダウエックス５０Ｘ８（Ｈ”）樹脂（５０ｍｇ）含有無水メタノール（４Ｃ １＋１）中で攪拌してから濾過した。濾液を蒸発乾固して化合物（３１）（３２ ０ｍｇ、１．１３■ｍｏＬ　９１．　５％）を得、これを室温で３日間塩化アセ チル（５１）中で攪拌し、しかる後蒸発乾固して化合物（３２）（５３９鳳ｇ、 　１　、０５７ｍｍｏｌ。

９３．６％）を得た。残渣を光から保護された硝酸銀（５００ｍｇ、　２　、　 ９４　ｍｗｏｌ）及び炭酸カリウム（９０ｍｇ。

０．６５ｓ■ｏｌ）含有アセトニトリル（２０ｇｌ）に溶解し、室温で１６時間 攪拌し、しかる後濾過した。濾液を少量に蒸発させ、酢酸エチル（７５ｍｌ）と 水（１５ｍｌ）に分配した。有機層を水（１０ｓ＋ｌＸ３）で洗浄し、蒸発乾固 させた。残渣をシリカゲルカラムで（酢酸エチル／ヘキサン−２／１）クロマト グラフィーに付し、純粋な化合物（３３）（２００Ｂ、０．４２３ｍ＊ｏｌ、４ ０％）を得た。

”Ｉ’１−ｒｌＪｎｒ　（ＣＤＣ１３）δＩ　ｐｐｆｎ　１２．０６２．２．０ ７０．２．０７３．２．０９４．２．０９６　（！ｉ、　１５１（、ａｃｅｔｙ ｌ　ＣＨ３Ｘ　５１゜１８０　Ｃ５，３Ｈ，Ｃ００ＣＩ（３１，４，１９＋ｃｉ ｃｔ、　ＬＨ，Ｊｇ、６５．９Ｈｚ、　＋９．．９１２．３Ｈｚ。

Ｈｇ’）、　４．３３　（ｄｄ、　ＩＨ，＋６，５９．４Ｈｚ、　＋６，１３． ０Ｈｚ、　Ｈ６）、　４．５７　（ｄｄ。

ＬＨ，Ｊｇ、Ｂ　１．９Ｈｚ、　＋９，９’　１２−３Ｈｚ、　Ｈｇｌ、　５− ２０　（ｄｄ、　１Ｍ、　＋５，４７．０Ｈｚ。

＋５，６９．４Ｈｚ、　８５１．５．３８　（Ｉｎ、　ＬＨ，ＪＢ、７５．１Ｈ ｚ、　＋８，９１．９Ｈｚ、　ＪＢ、ｇ−５，９Ｈｚ　ＨＢＩ、　５．４９　（ ｄｄ、　ＬＨ，＋７４３．ＯＨｚ、　＋７．Ｂ　５．ＩＨｚ、　Ｈ７＋、　ｓ、 ｓ７＋ｃｔａ、　ＩＨ，Ｊａ、３３．１Ｈｚ、　＋４，５７．０Ｈｚ、　８４１ １５Ｊ７　（ｄ、ＬＨ，＋３．４３．１Ｈｚ、　Ｈ３１ 化合物（３３）（１００ｍｇ、０．２１１ａｕ＋ｏｌ）を室温で３時間にわたり ナトリウムメトキシド（２４ｌＩｇ。

０、４２３ｗ１ｏｌ）含有無水メタノール（１０１）中で攪拌し、しかる後蒸発 乾固させて化合物（３４）’（５０１ｇ１９０％）を得、これを水（５ｍｌ）に 再溶解し、室温で３時間放置してから、ダウエックス５０Ｘ　８（Ｈ）　樹脂で ｐＨ７に調整した。溶液を凍結乾燥して化合物（３５）（４７ｍｇ、９１％〕を 得た。

ＩＨ−ｎｍｒ　（０２０＋　６　（ｐｐｍ＋３．６９　（ｄｃｉ、　ＬＨ，＋９ ’２５．６Ｈｚ、　Ｊｇ、ｇ　１２．０Ｈｚ、　Ｋｇ、）、　３．．７６　（ｄ ｄ、ＩＨ。

７．８Ｈｚ、　Ｈ４＋、　５．６７　ｔｄ、　ＬＨ，＋３，４２ｊＨｚ　Ｈ３＋ 例１３４．５−ジアミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ −ガラクト−ノン−２−エノビラノソン酸ナトリウム（３８）水和ヒドラジン（ ５１）中化合物（６）（１２５■ｇ、Ｑ　、　４０１ｌａｏｌ）の溶液をアルゴ ン下８５℃で３日間加熱し、得られた混合液を真空下で蒸発乾固させた。残渣を 水（１５ｍｌ）に溶解し、アンバーライトＩＲＡ−４００（ＨＣＯＯ−）のカラ ムに通し、しかる後１．　５Ｎ　ＨＣＯＯＨで溶出させた。溶出液（２００ｍｌ ）を蒸発乾固した。残渣を１０％水で不活性化されたシリカゲルで（展開溶媒： イソプロバノール／水−４／１）クロ、マドグラフィーに付した。Ｒｆ値０．１ の分画を合わせ、蒸発乾固させ、しかる後凍結乾燥させた。残渣、化合物（３６ ）を水（１０ｇｍｌ）に溶解し、小カラムのアンバーライトＩＲ−４Ｂ（ＯＨ” ’　）（１０ｍ１）に通した。溶出液を蒸発乾固させて化合物（３７）を得たが 、そのＭＳ　（ＦＡＢ）は２４９（Ｍ”＋１＞であった。化合物（３７）を水に 溶解し、Ｑ、１ＭＭａＯＨでｐＨ７，５に調整し、しかる後凍結乾燥し、白色粉 末として化合物（３８）（２０ｇｇ、２０％）１０．２Ｈｚ、　Ｈ６）；　５． ５４　（ｄ、　ＩＨ，＋３，４２．４Ｈｚ、　Ｈ３１例１４５−アセトアミド− ２，３，５−トリデオキシ−９−（ｐ−）ルエンスルホニル）−Ｄ−グリセロー Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノビラノソン酸メチル（３９） 乾燥ピリジン（８５ｍｌ）中５−アセトアミド−２，３゜５−トリデオキシ−Ｄ −グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（１０００ｍｇ 、３．１６■■ｏｌ）の溶液を水浴で冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロリ ド（６６０Ｂ、　３．４６ｍｍｏｌ）を加え、淡黄色均一溶液を４℃で一夜攪拌 した。

更にｐ−トルエンスルホニルクロリド（２２０１ｇ１１、　１５ｓｖｏｌ）を加 え、溶液を室温で更に４時間攪拌した。

最初に水（１１）の添加しかる後ロータリー蒸発により後処理して粘稠な黄色油 状物を得、これを（Ｓ１０２　、ＥｔＯＡｃ／１−ＰｒＯＨ／Ｈ２０，６／　２ 　／　１　ｖ／ｖ／ｖ）フラッシュクロマトクラフィーに付し、主生成物として 化合物（３９）１．１９ｇ（収率８０％）を得た。

１−Ｊ：　（ＫＢｒ）　：ｖｍａｘ　（ｃｍ　）　２９６４　（ＯＨ）、１７３ ０　（Ｃ○２ＣＭ３）、　１６５６Ｍ５　（ＦＡＢ＋；　４６０　（Ｍ＋Ｈ”） １Ｈｎｒｌｌｒ　（３００ＭＨｌ、　ＣＤ３０Ｄ／ＴＭＳ）；　６　（ｐｐｍｌ 　ｍ　２．０３　（Ｓ、　３Ｈ，ＮＷＡＣＩ。

Ｈ９）。

（ｄ、ＬＨ，＋３，４２．４９．　Ｈ３１，７，７４（ｄ、２Ｈ，ｋｒＨ）、７ ．７９　（ｄ、２Ｈ，Ａｒ）＋１例１５５−アセトアミド−９−アジド−２，３ ，５，９−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノビラ ノソン酸メチル（４０） ５−アセトアミド−２，３，５−トリデオキシ−９−（ｐ−トルエンスルホニル ）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノビラノソン酸メチル（３９） （６００Ｂ、　１．　２７ｇ＋ｍｏｌ）及びアジ化リチウム（１８６１ｇ、３． ８０５ｖｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、黄色均一溶液を８０℃に加 熱した。２時間後にアジ化リチウム（１８６膳ｇ、　３　、８０　ｓｗｏｌ）を 追加し、溶液を８０℃で一夜放置した。溶媒をロータリー蒸発により除去し、残 留暗褐色油状物をピリジン（２ａｔ）に溶解し、（９１０、５／　２　／　Ｉ　 ＥｔＯＡｅ／１−ＰｒＯＨ／）１２０）フラッシュクロマトグラフィーに付した 。主生成物は白色泡状物として得られた化合物（４０）（３７０Ｂ、８８％）で あった。

ｉ、ｒ、（）Ｊ］ｒ＋：ｖｆｆｌａｘ（Ｃｍ　）　３４２８　＋５．ＯＨ）、　 ２１０４　（ｌｉ、　Ｎ３１．１７３０　Ｉｓ。

Ｃ０２ＣＨ３）、　１６５６　（ｓ、　Ｎ）ＩＡｃ＞ＭＳ　（ＦＡＢＩ　：　３ ３１　（Ｍ＋Ｈ”１１Ｈｎｍｒ　（３００ＭＪ（ｚ、　０２０１：　Ａ　（ｐｐ ｍｌ　＝　１．９４　＋８．３Ｈ，Ｎ）ＬＡ（：ｌ、　３．３７（ｄｄ、　ＩＨ ，Ｈ９’）。

テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノビラノソン酸メ チル（４１）チオール酢酸＜１３０ｍ１．１．８２ｗ＊ｏｌ）を５−アセトアミ ド−９−アジド−２，３，５，９−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラク ト−ノン−２−エノビラノソン酸メチル（７０ｍｇ、Ｏ１２１１１０＋）に加え て淡黄色溶液を得、これを室温で一夜攪拌した。

次いで過剰のチオール酢酸を低圧力下で蒸発させ、残留固体物を水しかる後蒸発 （３Ｈ３ｍｌ）で繰返し処理した。残留固体物をメタノール（４１）に溶解し、 濾過し、濾液をプレバラティブｔｉｃプレート（Ｓ１０２．２０　ｃｍｘ２０ｃ ｍＸ　２ｍｓ、　５／　２／　ＩＥｔＯＡｃ／１−ＰｒＯＨ／Ｈ２０で溶出）に 適用した。Ｒｆ−０，４７のバンドを後処理し、白色粉末として化合物（４１） ５１■ｇ（収率７０％）を得た。

ｉ、ｒ、　（ＫＢｒ）　：Ｖｍａｘ（ａｍ　）　３４００　Ｉｓ、　０８１．１ ７２８１ｓ、Ｃｏ２ＣＨ３１，１６５６Ｉｓ、ＮＫＡＣ） ＭＳ　（ＦＡＪｉ）　：　３４７　（Ｍ＋Ｈ”）１１４　ｎｍｒ　（３００１ｊ Ｊ４ｚ、Ｃ２０１Ｚ　６　＜ｐｐｍｌ　ｆｆｉ　１．９６　＋ｓ、３）１．　Ｎ ）ＬＡＣ）、２．００（ｓ、３Ｈ，ＮＨＡｃｌ。

１．２３　（ｄｄ、　Ｌ町Ｈｇ’ｌ、　３．４８　（ｄ、　ＬＨ，８６１，３， ５６（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊｇ、ｇ’１４．１７．　Ｈ９＞。

３．７５１１！、　３Ｈ，Ｃ０２ＣＨ３１，３，８９（！Ｔｌ、　ＩＨ，ＪＢ、 ｇ　２．９０．　ＪＢ、ｇ、７．４０゜ＨＢＩ、　４．０２　（ｄｄ、　ＬＨ， Ｊ５４９．１０．８５１．４．２２　ｆｄ、　ＬＨ，Ｊｌ、Ｂ　１０．８５゜） １７＋、　４．４５　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ４，５８．９４．　Ｈ４１，５，６１ （ｄ、　ｌＨ＋　ＪＢ、４２．４７゜Ｈ３）； 例１７５．９−ジアセトアミド−２，３，５，９−テトラデオキシ−Ｄ−グリセ ロ−〇−ガラクトーノンー２−エノビラノソン酸（４２） 化合物（３９）から化合物（４２）の製造は以下で要約される； ソン酸メチル（３９）（８０Ｂ、　０．　１７ｉｉｏｌ）、ｔｅｒ５．９−ジア セトアミド−２，３，５，９−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト− ノナ−２−エノピラノソン酸メチル（４１）（４６Ｂ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶 液を室温で２．５時間攪拌した。次（１で溶液をダウエックス５０Ｖ−ＸＳ（Ｈ ”　）樹脂でｐ　Ｈ５１：調整し、樹脂を濾去し、濾液を凍結乾燥し、白色粉末 としてイし合物（４２）１Ｈｎｍｒ　（３００ＭＨｌ、　Ｃ２０）　：　６　（ ｐｐｍ）　ｇ　１．８９　（ｓ、　３Ｈ，ＮＨＡＣＩ、　１．９３Ｃ５，３Ｈ， ＮＨＡＣＩ。

３．１５　（ｄｄ、ユＨ，Ｈ９’）、３．４０　（ｄ、１．Ｈ，Ｈ６）、３．４ ８　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ９，９’８．８０．　Ｈ４１，５，８１（ｄ、　ＬＨ，Ｊ Ｂ、４２．４１．　Ｈ３）例１８５−アセトアミド−９−シアノ−２，３，５’ 、９−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノビラノソ ン酸メチル（４３） 乾燥ＤＭＳＯ（１，２５ｇ＋ｌ）中５−アセトアミド−２゜３．５−）リゾオキ シ−９−（ｐ−）ルエンスルホニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２ −エノビラノｔ−ブチルアンモニウムシアニド（２ｍｇ）及びシアン化ナトリウ ム（１２ｍｇ、０．　２５ｍ１ｏｌ）の溶液を室温で５日間攪拌した。

プレバラティブ薄層クロマグラフィー（Ｓ１０７．２０ｃＩＩＸ　２０ｃｍＸ　 ２＋ａｍ、ＥｔＯＡｃ／１−ＰｒＯＨ／Ｈ２０５／　２　／　１で溶出）による 後処理から主成分としてクリーム色粉末の化合物（４３）３０ＩＩｇ（収率６１ ％）を得た。

１６３８　（Ｓ、　ＮＷＡＣＩ ＭＳ　（Ｆｊ＋Ｊ３１　：　３１５　（Ｍ＋Ｈ“）”Ｈｎｊ＋ｌｒ　ｆ３００ｍ Ｈｚ、　０２０１　：　６　（ｐｐｍｌ　−１，９２Ｉｓ、　３Ｈ，Ｎ’ＨＡＣ Ｉ、　２．７５３．６７　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ０２ＣＨ３）、　４．０２　ｆｄｄ 、　１Ｍ、　Ｊ５，６９．０５’、　Ｈ５１，、４，１３−４，１９２，３，５ ，９−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノビラノソ ン酸５−アセトアミド−９−シアノ−２，３，５，９−テトラデオキシ−Ｄ−グ リセロ−〇−ガラクトーノンー２−エノビラノソン酸（４４）を製造する上で用 いられる方法は以下に要約される： ５−アセトアミド−９−シアノ−２，３，５，９−テトラデオキシ−Ｄ−グリセ ロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノビラノソン酸メチル（４３）（８０−ｇ、０ ．２５偏ｇｏｔ）を０．１Ｍ水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）に溶解し、得ら れた溶液を室温で３時間攪拌した。

次いでｐＨをダウエックス５０ｖ−Ｋ８（Ｈ）で４に調整し、樹脂を濾去し、濾 液を凍結乾燥し、綿毛状白色粉末として化合物（４３）７５Ｂ（９８％）を得た 。

工４．　（ＫＢｒ）　：　ｖ、Ｔｌａｘ＜Ｃｍ　＋　３３７０　（Ｓ、ＯＨＩ、 　２２５４　（ｗ、　ＣＮ）、　１６５６　（Ｓ。

ＭＳ　（ＦＡＢ＋　：　３０１　（Ｍ＋Ｈ）ＩＨｎｍｒ　（３００ＫＨｚ、　Ｄ ２０１　：　６　（ｐｐｍ）　ｍ　１．９８　（Ｓ、　３Ｈ，ＮＨＡＣＩ、　２ ．７０算出した。結果は表１でまとめられているが、他に指摘例２０　インフル エンザウィルスノイラミニダーゼの阻害 Ｎ２インフルエンザウィルスノイラミニダーゼに対する上記化合物のインビトロ バイオアッセイをＶａｒｎｅｒ及び０’Ｂｒ１ｅｎ、Ｂｉｏｃｈｅｓｉｓｔｒｙ 、１９７９．１８，２７）１３−２７８７に従い行った。

比較のため同アッセイで２−デオキシ−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ノイラミン酸の Ｋｉを調べたところ、それは３×１０”Ｍであった。

Ｋ１に関する値はＭｅｙｅｒｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｉ、１ ９８０゜１０１．１８８−１７４で記載されたようにケイ光原性基質４−メチル ウンベリフェリル−Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＭＵＮ）を用いたスペクトロケ イ光測定技術により測定した。双方の酵素に関して、アッセイ混合液は緩衝液（ Ｎ２の場合３２．５ｓＭＭＥＳ、４ｍＭ　Ｃａ１１２、ｐＨ６，５：Ｖ、コレラ エノイラミニダーゼの場合３２．５ｍＭ酢酸塩、４　ｍＭ　ＣａＣｌ２、ｐ　Ｈ ５、５）中：二〇〜２ｗＭのいくつかの濃度で試験化合物及び酵素約１ｍＵを含 有していた。

反応は７５又は４０μＭの最終濃度までＭＵＮの添加により開始させた。３７℃ で５分間後、ｐＨ１０，２の０３１Ｍグリシン−ＮａＯＨ２、４ｍｌを反応混合 液０，１１に加えて、反応を終結させた。ケイ光は励起３６５　ｒｖ、放射４５ ０　ｎｓで読取り、適切なＭＵＮブランク（酵素含有せず）を読取値から差し引 いた。Ｋ１はディクソン（Ｄｉｘｏｎ）プロット（１／ケイ光度対化合物濃度） によりのないかぎりＮ２ノイラミニダーゼの阻害に関する。

さ マ 例２１　インビトロにおけるインフルエンザウィルス複製の阻害 インビトロにおけるインフルエンザＡ／シンカポール／　１　／　５７　（Ｈ２ Ｎ２）及びインフルエンザＢ／ビクトリア／１０２／８５複製の阻害はマディン ・ダービー（Ｍａｄ　Ｉ　ｎｏａｒｂｙ）イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞におけるウ ィルスプラーク形成の減少により測定した。

６つのウェル組織培養プレートで増殖された密集ＭＤＣＫ細胞の単層を約５０〜 １００プラーク／ウエルとするように希釈されたウィルス０．３１で接種した。

ウィルスを２μｇ／ｌＮ　−トシル−１−フェニルアラニンクロロメチルケトン （ＴＰＣＫ）処理トリプシン〔ワージングトン・エンザイムス（Ｖｏｒｔｈｉｎ ｇｔｏｎ　Ｅｎｚｙｍｅｓ）　］及び試験化合物を含有した無血清最少必須培地 （ＭＥＮ）で希釈した。

ウィルスを室温で１時間吸看させ、しかる後細胞を既定細胞培地、バージョン１ 　（ＤＣＣＭ−１）／試験化合物含有寒天上層４１／ウェルで積層した。ＤＣＣ Ｍ−１は無血清完全細胞増殖培地〔バイオロジカル・インダストリーズ（Ｂｉｏ ｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）　）であるが、これにＴＰＣＫ処理ト リプシン及びＤＥＡＥ−デキストランを各々最終濃度２μｇ／■Ｉ及び０．００ １％まで加えた。寒天（５％）〔インデュビオース（Ｉｎｄｕｂｉｏｓｅ）　３ を上層でｌ；１０希釈してからプレートに加えた。

積層したら、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートした。次い で細胞を５％グルタルアルデヒドで固定し、石炭酸ツクシンで染色し、ウィルス プラークを計数した。結果は下記のとおりであった。

【ｌ−１ ５−アセトアミド−４−Ｎ−アリル−Ｎ−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラ デオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクトーノナー２−エノビラノソン酸ナトリウ ム（４５）は酸化方法を用いて例５で記載された化合物（１１）から容易に製造 する゛ことができる。

例２２　インビボ抗ウィルス活性 例２．３及び６の化合物（４−アミノ、４−グアニジノ及び４−エビ−アミノ） とインビトロで抗ノイラミニダーゼ活性を有することが例２０で示された化合物 ＤＡＮ＾（２−デオキシ−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ノイラミン酸）を標準インビ ボアッセイで抗ウィルス活性に関して試験した。インフルエンザＡウィルスで侵 襲前及び中にマウスに鼻内投与された場合、これらの化合物は感染の１〜３日後 に肺組織でウィルスの力価を減少させた。

マウスを１０３７ＣＩＤ　単位／マウスのＨ２Ｎ２インフルエンザＡウィルス（ Ａ／Ｓｉｎｇ／　１　／　５７）　５０　ｔｔｆｌで鼻内感染させた。試験化合 物を下記のように１２．５又は２５　ｍｇ／ｋｇ体重（水溶液５０μｇ／マウス ）いずれかの用量率で鼻内投与した：感染の２４及び３時間前；感染の３時間後 しかる後感染後１．２及び３日目に各々１日２回。構造的に無関係の化合物リバ ビリン及びアマンタジンも比較のために用いた。

マウスを感染後１．２及び３日目に殺し、それらの肺を摘出し、肺におけるウィ ルス力価を測定した。力価を図でプロットし、未処理マウスに関する場合と比較 した曲線（ＡＵＧ）下の面積率として表示した。・結果は以下で要約されている 。

試験された３種すべての化合物はＤＡＮＡよりも大きな効力を示した。

例２３　下記処方剤が本発明による組成物の代表例である： 水性溶液　％ｖ／ｖ 式（１）の化合物　１０．０ 塩化ベンザルコニウム　０．０４ フエニルエチルアルコール　０．４０ 精製水　全量１００％ｖ／ｖ 水性共溶媒溶液　％ｖ／ｖ 式（１）の化合物　１０．０ 塩化ベンザルコニウム　０．０４ ポリエチレングリコール４００　１０．０プロピレングリコール　３０．０ 精製水　全量１００％ｗ／ｗ エアゾール処方　％ｖ／ｖ 式（１）の化合物　７，５ レシチン　０，４ 噴射剤１１２５・Ｂ 噴射剤１２　８１１１．５ 乾燥粉末処方　％ｖ／ｖ （１）の化合物　４０．０ ラクトース　６０．０ これらの処方剤は慣用的製薬法で活性成分及び賦形剤の混合により製造される。

本発明がその一般面において前記の具体的な説明に限定されないことは明らかに 理解されるであろう。

要　約　書 ２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸の誘導体及び類 似体、その医薬処方剤、それらの製造法と、ウィルス感染、特にインフルエンザ の治療に関するそれらの用途が記載されている。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の７第１１平成　４　年　１０月　２ ６日［記

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物及びその薬学上許容される塩又は誘導 体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｉａ）〔上記一般式（Ｉ）においてＡは酸素、炭素又はイオウであり、一般式（ Ｉａ）においてＡは窒素又は炭素である；Ｒ１はＣＯＯＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２ 、ＮＯ２、ＳＯＯＨ、ＳＯ３　Ｈ、テトラゾール、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨＯ又はＣ Ｈ（ＣＨＯ）２を表す；Ｒ２はＨ、ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨＲ６、 ＳＲ６又はＣＨ２　Ｘを表すが、ここでＸはＮＨＲ６、ハロゲン又はＯＲ６であ り、 Ｒ６は水素；炭素原子１〜４を有するアシル基；炭素原子１〜６を有する直鎖も しくは環状アルキル基又はそのハロゲン置換類似体；アリル基、非置換アリール 基、又は、ハロゲン、ＯＨ基、ＮＯ２基、ＮＨ２基もしくはＣＯＯＨ基で置換さ れたアリールである；Ｒ３及びＲ３′は同一であるか又は異なり、各々水素、Ｃ Ｎ、ＮＨＲ６、Ｎ３、ＳＲ６、＝Ｎ−ＯＲ６、ＯＲ６、グアニジノ、 ▲数式、化学式、表等があります▼，ＮＲ６，▲数式、化学式、表等があります ▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼，ま たは▲数式、化学式、表等があります▼を表す； Ｒ４はＮＨＲ６、ＳＲ６、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＮＯ２、Ｃ（Ｒ６）３、ＣＨ２ ＣＯＯＲ６、ＣＨ２ＮＯ２又はＣＨ２ＮＨＲ６を表す；及び Ｒ５はＣＨ２ＹＲ６、ＣＨＹＲ６ＣＨ２ＹＲ６又はＣＨＹＲ６ＣＨＹＲ６ＣＨ２ ＹＲ６を表すが、ここでＹはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＨであり、Ｒ５基における連なる Ｙ基は同一であるか又は異なってよい； 但し一般式（Ｉ）において： （ｉ）Ｒ３又はＲ３′がＯＲ６又は水素で、Ａが酸素又はイオウである場合、上 記化合物は下記の双方を有することができず： （ａ）水素であるＲ２ （ｂ）ＮＨ−アシルであるＲ４ （ｉｉ）Ｒ６はＹが水素である場合に共有結合を表し、また、一般式（Ｉａ）に おいて： （ｉ）Ｒ３又はＲ３′がＯＲ６又は水素で、Ａが窒素である場合、上記化合物は 下記の双方を有することができず：（ａ）水素であるＲ２ （ｂ）ＮＨ−アシルであるＲ４、そして（ｉｉ）Ｒ６はＹが水素である場合に共 有結合を表す〕２．化合物が下記一般式（ＩＩ）である、請求項１に記載の化合 物又はその薬学上許容される塩もしくは誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔上記においてＲ３は水素又はＲ３ ′であり、ここでＲ３′は−Ｎ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２又は−ＮＲ８Ｒ９で ある；Ｒ８及びＲ９は同一であるか又は異なり、各々水素、炭素原子１〜６の直 鎖もしくは環状アルキル基、炭素原子１〜６のアシルもしくは置換アシル基、− Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＣＨ（ Ｒ１０）（Ｒ１１）を表す； Ｒ１０及びＲ１１は同一でも又は異なっていてもよく、各々酸素又はＲ１２Ｎ＝ を表す；及び Ｒ１２は水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２又は−（ＣＨ３）２Ｎ−を表す〕 ３．下記式（Ｉｂ）で表わされる化合物である、請求項１又は２に記載の化合物 又はその薬学上許容される塩もしくは誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）〔上記式中Ｒ３ｂは（ａｌｋ）ｘＮ Ｒ６ｂＲ７ｂ、ＣＮ又はＮ３である； ここでａｌｋは非置換又は置換メチレンである；ｘは０又は１である； Ｒ６ｂは水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アラルキル、アミジン、ＮＲ７ｂ Ｒ８ｂ又は１以上の（窒素、酸素又はイオウのような）ヘテロ原子を有する不飽 和もしくは飽和環である； Ｒ７ｂは水素、Ｃ１−６アルキル又はアリルである；又はＮＲ６ｂＲ７ｂは場合 により更に１以上のヘテロ原子を有していてよい場合により置換されていてもよ い５又は６員環を形成している； Ｒ８ｂは水素又はＣ１−６アルキルである；及びＲ４ｂはＮＨＣＯＲ９ｂである が、ここでＲ９ｂは水素、置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキル又はアリールで ある〕４．Ｒ３がＮＨＲ６である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物 。 ５．Ｒ３ｂがＮＲ６ｂＲ７ｂである、請求項３に記載の化合物。 ６．Ｒ３が ＮＨ２又は▲数式、化学式、表等があります▼である、請求項１〜５のいずれか 一項に記載の化合物。 ７．５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−ガ ラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ナトリウム（４−アジドＮｅｕ５Ａｃ２ｅ ｎ）；５−アセトアミド−４−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−２，３，４，５−テト ラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ナトリ ウム；５−アセトアミド−４−Ｎ−アリルアミノ−２，３，４，５−テトラデオ キシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノビラノソン酸ナトリウム（ ４−エピアミノＮｅｕ４Ａｃ２ｅｎ）； ５−アセトアミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセ ロ−Ｄ−タロ−ノン−２−エノピラノソン酸ナトリウム； ５−アセトアミド−７，８，９−トリ−Ｏ−アセチル４−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミ ノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２ −エノピラノソン酸メチル（４−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノＮｅｕ５，７，８，９ Ａｃ４２ｅｎｌＭｅ）； ５−アセトアミド−４−Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ−２，３，４，５−テトラデオ キシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ナトリウム； ５−アセトアミド−７，８，９−トリ−Ｏ−アセチル−４−Ｎ−アリルアミノ− ２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エ ノピラノソン酸メチル（４−Ｎ−アリルアミノＮｅｕ５，７，８，９Ａｃ４２ｅ ｎｌＭｅ）； ５−アセトアミド−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２，３，４，５−テトラデオ キシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ナトリウム； ２，３−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン 酸ナトリウム；５−アセトアミド−７，８，９−トリ−Ｏ−アセチル−４−アジ ド−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−タロ−ノン−２−エ ノピラノソン酸メチル（４−エピアジドＮｅｕ５，７，８，９Ａｃ４２ｅｎｌＭ ｅ）；からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。 ８．５−アセトアミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グ リセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸並びにその薬学上許容され る塩及び誘導体。 ９．５−アセトアミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グ リセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ナトリウム。 １０．５−アセトアミド−４−グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ− Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸並びにその薬学上許 容される塩及び誘導体。 １１．５−アセトアミド−４−グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ− Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸アンモニウム。 １２．下記式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物又はその薬学上許容される塩もしく は誘導体をそのための薬学上許容されるキャリアと一緒に含む医薬処方剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｉａ）〔上記一般式（Ｉ）においてＡは酸素、炭素又はイオウであり、一般式（ Ｉａ）においてＡは窒素又は炭素である；Ｒ１はＣＯＯＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２ 、ＮＯ２、ＳＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、テトラゾール、ＣＨ２ＣＨＯ、Ｏ又はＣＨ（Ｃ ＨＯ）２を表す；Ｒ２はＨ、ＯＲ６、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨＲ６、ＳＲ６ 又はＣＨ２Ｘを表すが、ここでＸはＮＨＲ６、ハロゲン又はＯＲ６である；及び Ｒ６は水素；炭素原子１〜４を有するアシル基；炭素原子１〜６を有する直鎖も しくは環状アルキル基又はそのハロゲン置換類似体；アリル基、非置換アリール 基、又は、ハロゲン、ＯＨ基、ＮＯ２基、ＮＨ２基もしくはＣＯＯＨ基で置換さ れたアリールである；Ｒ３及びＲ３′は同一であるか又は異なり、各々水素、Ｃ Ｎ、ＮＨＲ６、Ｎ３、ＳＲ６、＝Ｎ−ＯＲ６、ＯＲ６、グアニジノ、 ▲数式、化学式、表等があります▼，ＮＲ６，▲数式、化学式、表等があります ▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼，ま たは▲数式、化学式、表等があります▼を表す； Ｒ４はＮＨＲ６、ＳＲ６、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＮＯ２、Ｃ（Ｒ６）３、ＣＨ２ ＣＯＯＲ６、ＣＨ２ＮＯ２又はＣＨ２ＮＨＲ６を表す；そして Ｒ５はＣＨ２ＹＲ６、ＣＨＹＲ６ＣＨ２ＹＲ６又はＣＨＹＲ６ＣＨＹＲ６ＣＨ２ ＹＲ６を表すが、ここでＹはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＨであり、Ｒ５基における連なる Ｙ基は同一であるか又は異なってよい〕 １３．式（Ｉ）の化合物が請求項１〜９のいずれか一項に記載された化合物であ る、請求項１２に記載の医薬処方剤。 １４．処方剤が鼻内投与用とされたものである、請求項１２又は１３に記載の医 薬処方剤。 １５．ウィルス感染の治療用薬剤の製造のために請求項１２に記載された式（Ｉ ）の化合物の使用。 １６．ウィルス感染がインフルエンザである、請求項１５に記載の化合物の使用 。 １７．ウィルス感染にかかったヒトを含めた哺乳動物の治療方法であって、 上記哺乳動物に請求項１１に記載された式（Ｉ）の化合物の有効量を投与するこ とを含んでなる方法。 １８．ウィルス感染がインフルエンザである、請求項１７に記載の方法。 １９．請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 （Ａ）下記式（ＩＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及び Ｒ５は請求項１の場合と同義である；Ｌは脱離基である）と求核剤とを反応させ るか；又は （Ｂ）式（Ｉ）のある化合物から式（Ｉ）の他の化合物へ相互変換し； 必要又は所望であれば、得られた化合物を更に１又は２つの下記反応に付す： （ｉ）いかなる保護基も除去する； （ｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその塩をその薬学上許容される塩に変換する； ことを含んでなる方法。