KR0169496B1 - 2-데옥시-2,3-디데히드로-n-아세틸 뉴라민산의 유도체 및 유사체 및 그의 항비루스제로서의 용도 - Google Patents

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이쯔스테인 로렌스 마크 본
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리차드 에이 와들리
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Abstract

2-데옥시-2, 3-디데히드로-N-아세틸 뉴라민산의 유도체 및 유사체, 그의 제약제제, 그의 제조 방법및 비루스 감염 특히, 인플루엔자 치료시 그의 용도가 기재되어 있다.

Description

2-데옥시-2, 3-디데히드로-N-아세틸 뉴라민산의 유도체 및 유사체 및 그의 항비루스제로서의 용도
본 발명은 신규 화합물군 및 그의 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 더 구체적으로 말하자면, 본 발명은 α-D-뉴라민산의 신규 4-치환-2-데옥시-2, 3-디데히드로 유도체, 그의 제조 방법, 그의 제약 제제 및 그의 항비루스제로서의 용도에 관한 것이다.
다른 당으로부터 N-아세틸 뉴라민산(NANA)(시알산으로도 공지되어 있음)을 절단할 수 있는 능력을 갖는 효소들이 많은 미생물 중에 존재한다. 이들은 콜레라균(Vibrio cholerae), 웰치균(Clostridium perfringens), 폐렴 연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae) 및 아르트로박터 시알로필루스(Arthrobacter sialophilus)와 같은 박테리아 및 인플루엔자 비루스, 파라인플루엔자 비루스, 유행성 이하선염 비루스, 뉴우캣슬병 비루스, 가금 페스트 비루스 및 센다이(Sendai) 비루스와 같은 비루스를 포함한다. 이들 비루스의 대부분은 오르토믹소비루스군 또는 파라믹소비루스군이고, 비루스 입자의 표면 상에 뉴라미니다제 활성을 갖는다.
뉴라미니다제 보유 유기체 중 다수가 사람 및(또는) 동물의 주요 병원체이고, 인플루엔자 비루스, 뉴우캣슬병 비루스 및 가금 페스트 비루스와 같은 몇몇은 경제적으로 매우 중요한 질병을 일으킨다.
오랫동안, 뉴라미니다제 활성 억제제가 뉴라미니다제 보유 비루스에 의한 감염을 예방할 수 있을 것이라고 생각되어 왔다. 공지된 뉴라미니다제 억제제의 대부분은 2-데옥시-2, 3-디데히드로-N-아세틸뉴라민산(DANA) 및 그의 유도체와 같이 뉴라민산의 유사체이다. 예를들면, 메인들(Meindl) 등의 문헌[Virology, 제58권 제457-463페이지(1974)] 참조. 이들 중 가장 활성이 높은 것은 2-데옥시-2, 3-디데히드로-N-트리플루오로아세틸-뉴라민산(FANA)으로, 이 화합물은 시험관내에서 인플루엔자 및 파라인플루엔자 비루스의 다중 사이클 복제를 억제한다. 팔레스(Palese) 등의 문헌[Virology, 제59권 제490-498페이지(1974)] 참조.
당업계에는 많은 2-데옥시-2, 3-디데히드로-N-아세틸-뉴라민산 유도체가 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[메인들 등, Virology, 제58권, 제457-463페이지(1974); 메인들 및 튜피(H. Tuppy), Mh. Chem., 제100(4)권 제1295-1306페이지(1969); 플래쉬너(M. Flashner) 등, Carbohydrate Research, 제103권, 제281-285페이지(1982); 즈비랄(E. Zbiral) 등, Liebigs Ann Chem, 제159-165페이지(1989); 오가와(T. Ogawa) 및 이토(Y. Ito), Tetrahedron Letters, 제28(49)권, 제6221-6224페이지(1987); 고토(T. Goto) 등, Tetrahedron Letters, 제27(43)권, 제5229-5232페이지(1986); 오구라(H. Ogura) 등, Chem. Pharm. Bull, 제36(12권, 제4807-4813페이지(1988); 독일 공개 특허 제P1439249호] 참조. 이들 화합물 중 많은 화합물이 콜레라균 또는 뉴우캣슬병 비루스로부터 얻어지는 뉴라미니다제 뿐만 아니라 인플루엔자 비루스로부터 얻어지는 뉴라미니다제에 대해서도 시험관내 활성을 갖는다. 또한, 인플루엔자 또는 파라인플루엔자 비루스의 적어도 일부의 주(株)에 있는 뉴라미니다제는 시험관내에서 3-아자-2, 3, 4-트리데옥시-4-옥소-D-아라빈옥톤산 δ-락톤 및 O-α-N-아세틸-D-뉴라미노실-(2--→3)-2-아세트아미도-2-데옥시-D-글루코스에 의해 억제되는 것으로 보고되어 있다. 문헌[작스텔스카야(Zakstel' skaya) 등, Vop. Virol., 제17권, 제223-228페이지(1972)] 참조.
아르트로박터 시알로필루스로부터 얻어지는 뉴라미니다제는 시험관내에서 2, 3-데히드로-4-에피-N-아세틸-뉴라민산, 2, 3-데히드로-2-데옥시-N-아세틸-뉴라민산 및 5-아세트아미도-2, 6-안히드로-2, 3, 5-트리데옥시-D-만노-논-2-엔-4-울로소네이트와 같은 글리칼 및 그의 메틸 에스테르에 의해 억제된다. 문헌[쿠마르(Kumar) 등, Carbohydrate Res., 제94권, 제123-130페이지(1981); Carbohydrate Res., 제103권, 제281-285페이지(1982)] 참조. 티오 유사체인 2-α-아지도-6-티오-뉴라민산 및 2-데옥시-2, 3-디데히드로-6-티오뉴라민산[맥(Mack) 및 브로스머(Brossmer), Tetrahedron Letters, 제28권, 제191-194페이지(1987)] 및 불소화 유사체인 N-아세틸-2, 3-디플루오로-α-D-뉴라민산[나까지마(Nakajima) 등, Agric. Biol. Chem., 제52권, 제1209-1215페이지(1988)]은 비록 뉴라미니다제의 종류가 확인되지는 않았지만 뉴라미니다제를 억제하는 것으로 보고되어 있다. 슈미트(Schmid) 등은 문헌[Tetrahedron Letters, 제29권, 제3643-3646페이지(1958)]에서 2-데옥시-N-아세틸-α-D-뉴라민산의 합성에 대해 기재하고 있지만, 뉴라미니다제에 대한 그의 활성 또는 그밖의 사항에 대해서는 기재되어 있지 않다.
시험관내에서 뉴라미니다제 활성을 억제하는 것으로 공지된 억제제 중 어느 것도 생체내에서 항비루스 활성을 갖는 것으로 증명되지 못하였고, 실제로 FANA와 같은 일부는 생체내에서 불활성인 것으로 구체적으로 밝혀져 있다. 따라서, 통상의 지식으로는 비루스 뉴라미니다제에 대한 시험관내 억제성을 나타내는 화합물들은 비루스 감염에 대한 생체내 차단성을 발휘하지는 못할 것이라고 생각되어 왔다.
메인들과 튜피의 문헌[Hoppe-Seyler's Z. Physiol Chem., 제350권, 제1088페이지(1969)]에는 2-데옥시-2, 3-디데히드로-N-아세틸뉴라민산의 올레핀성 이중 결합에 수소첨가하여 2-데옥시-N-아세틸뉴라민산의 β-아노머를 생성하는 것이 기재되어 있다. 이 β-아노머는 콜레라균의 뉴라미니다제를 억제하지 못했다.
이처럼, 비루스 뉴라미니다제에 대해 가장 강력한 시험관내 억제제는 뉴라민산 골격에 기초를 둔 화합물들임이 확인되었고, 몇몇 사람들은 이들 화합물이 전이 상태 유사체라고 생각하였다. 문헌[밀러(Miller)등, Biochem. Biophys. Res. Comm., 제83권, 제1479페이지(1978)]참조. 그러나, 상기 뉴라민산 유사체 중 다수가 뉴라미니다제에 대해 경쟁적인 억제제이지만, 이들 중 생체내 항비루스 활성을 나타내는 것으로 보고된 것은 현재까지 없다. 예를 들면, 비록 반평면형의 불포화 6원 고리계가 억제 활성에 중요한 것으로 주장되어 왔지만[데르닉(Dernick)등, ANTIVIRAL CHEMOTHERAPY(K. K. Gauri 편집, 아카데미 프레스 출판(1981)) 제 327-366페이지 참조]. 이러한 계를 특징으로 하는 몇몇 화합물, 특히 FANA는 생체 내 항비루스 활성을 갖지 않는 것으로 보고되어 있다. 문헌[팔레스 및 슐만(Schulman), (CHEMOPROPHYLAXIS AND VIRUS INFECTION OF THE UPPER RESPIRATORY TRACT, 제1권, 제189-205페이지(J.S. Oxford 편집), CRC 프레스 출판(1977)]참조.
본 발명자들은 생체내 활성을 갖는 α-D-뉴라민산의 신규 4-치환 2-데옥시-2, 3-디데히드로 유도체를 발견하였다.
따라서, 본 발명은 제1면으로서 하기 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅰa) 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를 제공한다.
상기 식에서, 일반식 (Ⅰ)의 A는 산소, 탄소 또는 황이고, 일반식 (Ⅰa)의 A는 질소 도는 탄소이며, R1은 COOH, P(O)(OH)2, NO2, SOOH, SO3H, 테트라졸, CH2CHO, CHO 또는 CH(CHO)2이고, R2는 H, OR6, F, Cl, Br, CN, NHR6, SR6또는 CH2X이고, 여기에서 x는 NHR6, 할로겐 또는 OR6이고, R6은 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 아실기, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 시클릭 알킬기 또는 그의 할로겐 치환 유사체, 알릴기 또는 비치환 아릴기, 또는 할로겐, OH기, NO2기, NH2기 또는 COOH기에 의해 치환된 아릴기이고, R3및 R3은 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, CN, NHR6, N3, -CH2NH2, SR6, OR6, 구아니디노,
또는 R3및 R3이 함께 =N-OR6를 형성하고, R8및 R9는 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 시클릭 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6의 아실 또는 치환 아실기, -C(NH)NH2, -CH2COOH, -CH2CH2OH 또는 -CH2CH(R10)(R11)이고, R10및 R11은 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 산소 또는 R12N=이고, R12는 수소, -OH, -OCH3, -NH2또는 (CH3)2N-이고, R4는 NHR6, OR6, COOR6, NO2, C(R6)3, CH2COOR6, CH2NO2또는 CH2NHR6이고, R5는 CH2YR6, CHYR6CH2YR6, CHYR6CHYR6CH2CN 또는 CHYR6CHYR6CH2YR6이고, 여기에서 Y는 O, S, NH 또는 H이고, R5기 중에 존재하는 연속적인 Y부분은 동일하거나 또는 상이하다.
상기 두 일반식에서, R1, R2, R3, R3', R4, R5및 R6은 다음과 같은 단서를 충족시켜야 한다:
일반식 (Ⅰ)에서
(ⅰ) R3또는 R3'이 OR6또는 수소이고, A가 산소 또는 황인 경우, 상기 화합물은 (a) R2로서 수소와, (b) R4로서 O-아실 또는 NH-아실을 동시에 가질 수는 없고, (ⅱ) Y가 수소인 경우, R6은 공유 결합을 나타내고, 일반식(Ⅰa)에서, (ⅰ) R3또는 R3'이 OR6또는 수소이고, A가 질소인 경우, 상기 화합물은 (a) R2로서 수소와, (b) R4로서 NH-아실을 동시에 가질 수는 없고, (ⅱ) Y가 수소인 경우, R6은 공유 결합을 나타낸다.
바람직한 한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 일반식 (Ⅱ)로 나타내어진다.
즉, 상기 일반식 (Ⅰ)에서 R1이 COOH이고, R2수소이고, R4가 아세트아미도이고, R5가 -CHOHCHOHCH2OH이고, R3이 수소 또는 R3'이고, 여기에서 R3'은 -N3, -CN, -CH2NH2또는 -NR8R9이고, R8및 R9는 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 시클릭 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6의 아실 또는 치환 아실기, -C(NH)NH2, -CH2COOH, -CH2CH2OH 또는 -CH2CH(R10)(R11)이고, R10및 R11은 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 산소 또는 R12N=이고, R12는 수소, -OH, -OCH3, -NH2또는 (CH3)2N-이다.
본 발명자들은 대응하는 4-히드록시 유사체보다 놀랍게도 더 높은 활성을 갖는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 특정 아군을 발견하였다.
따라서, 특히 바람직한 면으로서 본 발명은 하기 일반식 (Ⅰb)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 제공한다.
상기 식에서, R3b는 (alk)XNR6bR7b, CN 또는 N3이고, 여기에서, alk는 비치환 또는 치환 메틸렌이고, X는 0 또는 1이고, R6b는 수소, C1-6알킬(예:메틸, 에틸), 아릴(예:페닐), 아랄킬(예:벤질과 같은 펜C1-4알킬), 아미딘, NR7bR8b, 또는 1개 이상의 헤테로 원자(예를 들면, 질소, 산소 또는 황)를 함유하는 포화 또는 불포화 고리이고, R7b는 수소, C1-6알킬(예:메틸, 에틸), 또는 알릴이거나, 또는 NR6bR7b는 1개 이상의 추가 헤테로 원자(예:질소, 산소 또는 황)를 함유할 수 있는 치환될 수 있는 5 또는 6원 고리를 형성하고, R8b는 수소 또는 C1-6알킬이고, R4b는 NHCOR9B이고, 여기에서 R9B는 수소, 치환 또는 비치환 C1-4알킬 또는 아릴이다.
일반식 (Ⅰb)의 화합물에서, 치환체(예를 들면 치환체 R3중의 R6기)는 그 자체가, 제약 화학 업계에서 이러한 치환체와 통상적으로 결합되는 치환체를 함유할 수 있다.
바람직하게는, R3은 NR6R7이고, 특히 NH2또는 구아니디노이다.
바람직하게는, R4는 NHCOR9(여기에서, R9는 메틸, 또는 할로겐 치환 메틸(예:FCH2, F2CH, F3C임)이다.
본 명세서에서 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 기에 대한 바람직한 정의에 관한 언급은 일반식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅱ)의 대응하는 기에 대해서도 준용된다.
본 명세서에서 사용되는 C1-4알킬은 직쇄 알킬기(예:메틸, 에틸) 및 분지쇄 알킬기(예:이소프로필, t-부틸)를 모두 포함한다.
제약학적으로 허용가능한 유도체는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 임의의 제약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 이러한 에스테르의 염, 또는 수용자에게 투여했을 때 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 항비루스 활성 대사산물 또는 잔기를(직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 의미한다.
당업계 숙련자들은 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 관능기들 중 어느 하나를 변형시켜서 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 제공할 수 있다는 점을 인식할 것이다. 이러한 유도체로서 특히 관심을 끄는 것은 C-1 카르복실 관능기, c-7 또는 C-9 히드록실 관능기 또는 아미노기를 변형시킨 화합물들이다. 이러한 관심을 끄는 화합물로는 일반식 (Ⅰ) 화합물의 C1-4알킬(메틸, 에틸 또는 프로필(예:이소프로필) 등) 또는 아릴(예:페닐, 벤조일) 에스테르, 일반식 (Ⅰ) 화합물의 C-7 또는 C-9 에스테르, 예컨대 그의 아세틸 에스테르, 페닐 에테르, 벤질 에테르, p-톨릴 에테르와 같은 C-7 또는 C-9 에테르 및 포르밀, 아세트아미도와 같은 아실화 아미노 유도체를 들 수 있다.
당업계의 숙련자들은 일반식 (Ⅰ) 화합물의 제약학적으로 허용가능한 유도체가 1개 이상의 위치에서 변형된 것일 수 있다는 점을 인식할 것이다.
일반식 (Ⅰ) 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 제약학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도되는 염을 포함한다. 적당한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산이 있다. 옥살산과 같은 다른 산들은 그 자체로는 제약상 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 산부가염을 얻기 위한 중간체로 유용한 염의 제조시에 유용할 수 있다.
적절한 염기로부터 유도되는 염으로는 알칼리 금속(예:나트륨)염, 알칼리토금속(예:마그네슘)염, 암모늄염 및 NR4 +(여기에서, R은 C1-4알킬임)염이 있다.
이하, 본 발명의 화합물에 관한 언급은 일반식 (Ⅰ) 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 유도체를 포함한다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물에는 5-아세트아미도-4-아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산(또는 5-(아세틸아미노)-4-아미노-2, 6-안히드로-3, 4, 5-트리데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-엔산으로도 알려짐) 및 나트륨염을 포함하는 그의 염 및 5-아세트아미도-4-구아니디노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-에노피라노손산(또는 5-(아세틸아미노)-2, 6-안히드로-4-구아니디노-3, 4, 5-트리데옥시-D-글리세로-D-갈라토-논-2-엔산으로도 알려짐) 및 암모늄염을 포함한 그의 염 등이 있다.
일반식 (Ⅰ) 화합물은 항비루스 활성을 갖는다. 특히, 이들 화합물은 예를 들면 인플루엔자 A 및 B, 파라인플루엔자, 유행성 이하선염, 뉴우캣슬병, 가금 페스트 및 센다이 비루스의 비루스 뉴라미니다제와 같은 오르토믹소비루스 및 파라믹소비루스의 비루스 뉴라미니다제의 억제제이다.
따라서, 본 발명의 또다른 면으로서 본 발명은 예를 들면 오르토믹소비루스 및 파라믹소비루스 감염 치료시, 활성 치료제 특히 항비루스제로서 유용한 일반식 (Ⅰ) 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를 제공한다.
본 발명의 또다른 면으로서, 본 발명은 사람을 포함한 포유 동물에게 일반식 (Ⅰ) 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유 동물의 비루스 감염 예를들면, 오르토믹소비루스 및 파라믹소비루스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 또다른 면으로서 본 발명은 비루스 감염 치료용 의약품의 제조를 위한 본 발명의 화학물의 용도를 제공한다.
당업계 숙련자들은 본 명세서에서 치료라는 용어가 예방뿐만 아니라 확정된 감염 또는 증상의 치료까지 포함한다는 점을 인식할 것이다.
또한, 치료에 요구되는 본 발명 화합물의 양은 선택된 특정 화합물 뿐만 아니라 투여 경로, 치료 증상의 종류 및 환자의 상태 및 연령에 따라 변화할 것이며, 궁극적으로는 담당 의사 및 수의사의 재량에 좌우될 것이라는 점도 인식될 것이다. 그러나, 일반적으로 적당한 투여량은 1일 체중 1㎏당 약 0.01 내지 750㎎ 범위이고, 바람직하게는 0.1 내지 100㎎/㎏/일이며, 가장 바람직하게는 0.5 내지 25㎎/㎏/일일 것이다.
특히, 본 발명자들은, 시험 화합물의 유효 투여량은 그의 시험관내 효능과 관련이 있다는 점을 발견하였다. 따라서 DNNA(IC50플라크 감소가 5μg/ml임)는 1회 치료에 대해서 1 내지 10㎎/㎏의 투여량이 유효하다는 점을 발견하였다. DANA의 대응하는 메틸 에스테르(IC5050-100μg/ml)는 비례적으로 더 높은 투여량에서 유효하다.
치료는 감염 전 또는 감염시에 개시해서, 비루스가 기도에 더 이상 존재하지 않을 때까지 계속하는 것이 바람직하다. 그러나 이들 화합물은 감염 후, 예를 들면 확정된 증상이 발현한 후에 투여하는 경우에도 유효하다.
치료는 사용되는 특정 화합물에 따라 좌우되지만, 매일 1 내지 4회 치료하고, 감염 후 3 내지 7일(예:5일) 동안 계속하는 것이 적당하다.
목적하는 투여량은 한번에 투여하거나 또는 적당한 간격을 두고 투여하는 분할 투여, 예를 들면 1일당 2, 3, 4 또는 그 이상의 소(小) 투여량으로 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 단위 투여형으로, 예를 들면 단위 투여형 당 유효 성분을 10 내지 1500㎎, 적합하게는 20 내지 1000㎎, 가장 적합하게는 50 내지 700㎎ 함유하는 단위 투여형으로 투여하는 것이 편리하다.
본 발명의 화합물은 치료시 가공하지 않은 채 그대로 투여할 수도 있지만, 이 유효 성분을 제약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 일반식 (Ⅰ) 또는 일반식 (Ⅰa) 화합물(상기한 바 있는 단서가 적용되지 않음) 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를 제약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 이루어지는 제약 제제를 제공한다.
상기 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 허용가능해야 하고, 수용자에게 유해하지 않아야 한다.
제약 제제는 의도하는 투여 방식에 적합한 통상의 제제 형태일 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 비내 투여의 경우, 뉴라미니다제 억제제는 당업계에서 비내 투여를 위해 사용되는 방법 및 제제 중의 어느 하나에 의해 투여될 수 있다.
따라서, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액 또는 헌탁액 형태로 또는 건조 분말로 투여될 수 있다.
용액 및 현탁액은 일반적으로 수성으로, 물만을 사용하여(예:멸균수 또는 발열질 제거수) 제조되거나 또는 물 및 생리학적으로 허용가능한 공용매(예:에탄올, 프로필렌 글리콜 및 PEG 400과 같은 폴리에틸렌 글리콜)를 사용하여 제조된다.
이러한 용액 또는 현탁액은 예를 들면 염화벤즈알코늄과 같은 방부제, 폴리소르베이트(예:트윈 80, 스팬 80, 염화벤즈알코늄)와 같은 가용화제/계면활성제, 안충제, 등장성 조정제(예:염화나트륨), 흡수 증진제 및 중점제와 같은 기타 다른 부형제를 추가로 함유할 수 있다. 현탁액은 현탁화제(예:미세결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨)를 추가로 함유할 수 있다.
용액 또는 현탁액은 통상의 수단 예를 들면 점적기, 피펫 또는 분무기를 이용하여 비강에 직접 투여된다. 제제는 단일 또는 다회 투여형으로 제공될 수 있다. 다회 투여형으로 제공되는 경우, 투여량 계량 수단이 제공되는 것이 바람직하다. 점적기 또는 피펫의 경우, 이러한 계량은 환자가 적합한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성할 수 있다. 분무기의 경우, 이러한 계량은 예를 들면 계량형 분무 펌프를 이용하여 달성할 수 있다.
또한, 비내 투여는 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄과 같은 클로로플루오로탄소(CFC), 이산화탄소 또는 다른 적당한 기체와 같은 적당한 추진제가 함유된 가압 팩 중에 본 발명의 화합물이 들어있는 에어로졸 제제를 이용하여 달성될 수 있다. 또한, 이 에어로졸은 레시틴과 같은 계면활성제를 함유하는 것이 편리할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브를 공급하여 조절할 수 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물은 건조 분말 형태로, 예를 들면 락토스, 전분, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 전분 유도체 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 적절한 분말 기재에 본 발명의 화합물이 가해진 분말 믹스로서 제공될 수 있다. 이 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성하는 것이 편리할 것이다. 이 분말 조성물은 단위 투여형, 예를 들면 분말을 흡입기로 투여할 수 있는 젤라틴 등의 캡슐 또는 카트리지 또는 발포 팩으로서 제공될 수 있다.
비내 투여 제제의 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 입자 크기가 작으며, 예를 들면 5μ 이하 정도이다. 이러한 입자 크기는 당업계 공지 방법 예를 들면, 미세화법에 의해 얻을 수 있다.
필요한 경우, 이 제제는 유효 성분을 지속적으로 방출하도록 할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 치료제 예를 들면, 다른 항감염제와 혼합하여 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 다른 항비루스제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 또다른 일면에서 본 발명은 일반식 (Ⅰ) 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를 또다른 치료 활성제 특히 항비루스제와 혼합한 화합물을 제공한다.
상기 화합물은 제약 제제 형태로 사용하도록 제공할 수 있으므로, 상기 화합물과 제약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 이루어지는 제제는 본 발명의 또 다른 면을 이룬다.
이러한 화합물에 사용하기에 적당한 치료제는 다른 항감염제, 특히 호흡기 감염을 치료하는데 사용되는 것과 같은 항박테리아제 및 항비루스제를 포함한다. 이 화합물에는 예를 들면, 아만타딘, 리만타딘 및 리바비린과 같은 인플루엔자 비루스에 대해 유효한 다른 화합물을 함유시킬 수 있다.
이러한 화합물의 각 성분은 별도의, 또는 결합된 제약 제제로 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물이 동일한 비루스에 대해 활성을 갖는 제2의 치료제와 함께 사용될 대, 각 화합물의 투여량은 각 화합물이 단독으로 사용될 때 쓰이는 투여량과 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 당업계 숙련자들은 적절한 투여량을 쉽게 인식할 것이다.
일반식 (Ⅰ) 화합물및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체는 이와 유사한 구조를 갖는 화합물을 제조하는 당업계에 공지된 방법 중의 어느 한 방법에 의해 제조될 수 있다.
제조 방법 (A)에서는, 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 적당한 친핵성 물질, 예를 들면, 아지드, 시아니드, 적당한 카바니온(carbanion) 또는 티오아세테이트와 반응시킨다.
상기 식에서, R2는 일반식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같고, L은 이탈기(예:토실, 메실, 트리플루오로메실과 같은 술폰산 잔기)이다.
일반식 (Ⅲ)의 화합물은 하기 일반식 (Ⅳ)의 대응하는 화합물로부터 당업계에 공지된 방법, 예를 들면 루이스산(예:BF3에테레이트)과 반응시킨 후 가수 분해시키는 방법에 의해 4-OH기를 반전시킴으로써 얻을 수 있다.
일반식 (Ⅳ)의 화합물은 당업계에 공지되었거나, 또는 공지된 화합물을 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 얻을 수 있다.
다른 방법 (B)에서는, 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 일반식 (Ⅰ)의 다른 화합물로부터 상호 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 따라서, R3이 NH2또는 CH2NH2인 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 각각 대응하는 아지도 또는 시아노 유사체의 환원에 의해 제조할 수 있다.
R3이 NH 알킬 또는 구아니디노인 화합물은 R3이 NH2인 대응하는 화합물로부터 유도함으로써 제조할 수 있다.
R1이 COOH인 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 산성 또는 염기성 조건 하에서, 예를 들면 pH 11-12(수산화나트륨 또는 수산화암모늄과 같은 염기를 사용함) 또는 pH2-3(황산과 같은 산을 사용함)에서 대응 에스테르를 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다.
당업계 숙련자들에게 인식되는 바와 같이, 상기 제조 방법 중의 어느 단계에서든, 불필요한 부반응을 방지하기 위해 분자 중에 존재하는 1개 이상의 민감한 관능기를 보호하는 것이 필요 또는 바람직할 수 있으며, 보호기는 반응 순서 중의 적당한 어느 한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조에 사용되는 보호기는 통상의 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 문헌[맥오미(J.F.W. McOmie), Protective Groups in Organic Chemistry(Plenum Press, 1973) 또는 그린(Theodora W Greene), Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley and Sons, 1981)] 참조.
통상적으로 아미노 보호기는 예를 들면 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸기와 같은 아랄킬기 및 N-벤질옥시카르보닐 또는 t-부록시카르보닐과 같은 아실기를 포함할 수 있다. 따라서, R2기 및 R3기 중의 어느 하나 또는 둘 모두가 수소인 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 대응하는 보호된 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
히드록시기는 예를 들면 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸기와 같은 아랄킬기, 아세틸과 같은 아실기, 트리메틸실릴기와 같은 규소 보호기, 또는 테트라히드로피란 유도체로써 보호될 수 있다.
존재하는 보호기의 제거는 통상의 방법에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 벤질과 같은 아랄킬기는 촉매(예:목탄 상 팔라듐) 존재 하의 가수소분해에 의해 절단될 수 있고, N-벤질옥시카르보닐과 같은 아실기는 예를 들면 아세트산 중에서 브롬화수소를 이용한 가수분해 또는 예를 들면 촉매적 수소첨가 반응에 의한 환원에 의해 제거될 수 있으며, 규소 보호기는 예를 들면 불소 이온을 이용한 처리에 의해 제거될 수 있고, 테트라히드로피란기는 산성 조건 하에서의 가수 분해에 의해 절단될 수 있다.
본 발명의 화합물을 염, 예를 들면 산부가염으로서 단리시키는 것이 필요한 경우, 이러한 단리는 일반식 (Ⅰ)의 유리 염기를 바람직하게는 동량의 적당한 산으로 처리하거나 또는 적당한 용매(예:수성 에탄올) 중에서 황산크레아티닌으로 처리함으로써 달성될 수 있다.
이하, 본 발명을 다음 실시예에 의해 더욱 상세히 기술한다. 그러나, 이들 실시예는 단지 예시적인 것에 지나지 않으며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
[일반적인 방법론]
다음 일반적인 방법은 본 발명 화합물의 합성에 적용될 수 있다.
[탈아세틸화]
아세틸화된 물질을 실온에서 일정 기간 동안, 일반적으로 2 내지 3시간 동안 교반하면서 앰벌라이트(Amberlite) IRA-400(OH-)으로 처리하면 완전히 탈-O-아세틸화된다. 수지를 여과하여 제거하고, 여액을 농축 건조시켜 목적하는 탈-O-아세틸화된 물질을 얻는다.
당업계의 숙련자들은 메탄올 중에서 소듐 메톡시드로 처리하는 방법과 같은 다른 표준 방법도 상기 물질의 완전 탈-O-아세틸화에 적용될 수 있다는 점을 인식할 것이다.
[탈에스테르화]
완전 탈-O-아세틸화된 물질을 수산화나트륨 수용액 중에 용해시키고, 일정 기간, 일반적으로 2 내지 3시간 동안 실온에서 교반시킨다. 이어서, 다우엑스(Dowex)50w×8(H+) 수지를 이용하여 상기 화합물을 pH 7.0-7.5로 조정한다. 여과 후, 여액을 동결 건조시켜 목적하는 탈에스테르화된 물질을 얻는다.
당업계의 숙련자들은 상기 물질의 탈에스테르화에 산 가수분해, 다른 염기(예:수산화암모늄, 수산화칼륨)를 이용한 가수분해와 같은 다른 몇가지 방법을 선택할 수 있을 것이다.
실시예 1 내지 15에서 언급되는 중간체 화합물은 다음과 같다.
[화합물 2]
메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-2, 3, 5-트리데옥시-D-글리세로-D-탈로-논-2-에노피라노소네이트(4-에피-Neu5, 7, 8, 9Ac42en1Me)
[화합물 3]
메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-2, 3, 5-트리데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(4-아지도-Neu5, 7, 8, 9Ac42en1 Me)
[화합물 5]
메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(4-아미노-Neu5, 7, 8, 9Ac42en1Me)
[화합물 8]
메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-N, N-디알릴아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(4-N, N-디알릴아미노-Neu5, 7, 8, 9Ac42en1Me)
[화합물 10]
메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-N-알릴아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(4-N-알릴아미노-Neu5, 7, 8, 9Ac42en1Me)
[화합물 12]
메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-탈로-논-2-에노피라노소네이트(4-에피-4-아미노Neu5, 7, 8, 9Ac42en1Me)
[화합물 13]
메틸 7, 8, 9-트리-O-아세틸-2, 3, 5-트리데옥시-4', 5'-디히드로-2'-메틸옥사졸로[5, 4-d] D-글리세로-D-탈로-논-2-에노피라노소네이트(4-에피-4, 5-옥사잘로Neu7, 8, 9Ac32en1Me)
[화합물 15]
메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-아지도-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-탈로-논-2-에노피라노소네이트(4-에피-아지도Neu5, 7, 8, 9Ac42en1Me)
[화합물 16]
메틸 5-아세트아미도-4-아지도-2, 3, 4, 5-데옥시-D-글리세로-D-탈로-논-2-에노피라노소네이트(4-에피-아지도Neu5Ac2en1Me)
[화합물 18]
메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-N-메틸아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(4-N-메틸아미노-Neu5, 7, 8, 9Ac42en1Me)
[화합물 19]
메틸 5-아세트아미도-4-N-메틸아미노-2, 3, 4,
[화합물 21]
메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-N, N-디메틸아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(4-N, N-디메틸아미노-Neu5, 7, 8, 9Ac42en1Me)
[화합물 22]
메틸 5-아세트아미도-4-N, N-디메틸아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(4-N, N-디메틸아미노Neu5Ac2en1Me)
[화합물 24]
메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-N-메톡시카르보닐메틸아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(4-N-메톡시카르보닐메틸아미노Neu5, 7, 8, 9Ac42en1Me)
[화합물 25]
메틸 5-아세트아미도-4-N-메톡시카르보닐메틸아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(4-N-메톡시카르보닐메틸아미노Neu5Ac2en1Me)
[화합물 27]
메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-N-2'-히드록시에틸아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(4-N-2'-히드록시에틸아미노Neu5, 7, 8, 9Ac42en1Me)
[화합물 28]
메틸 5-아세트아미도-4-N-2'-히드록시에틸아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(4-N-2'-히드록시에틸아미노Neu5, 7, 8, 9Ac42en1Me)
[화합물 29]
메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-N-2'-히드록시에틸아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(4-N-2'-히드록시에틸아미노Neu5Ac2en1Me)
[화합물 30]
3-데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노눌로피라노손산(KDN)
[화합물 31]
메틸 3-데옥시-D-글리세로-D-갈락토-2-노눌로피라노소네이트(KDN1Me)
[화합물 32]
메틸(4, 5, 7, 8, 9-펜타-O-아세틸-2, 3-디데옥시-D-글리세로-β-D-갈락토-2-노눌로피라노실 클로리드)오네이트(KDN4, 5, 7, 8, 9Ac52βC11Me)
[화합물 33]
메틸 4, 5, 7, 8, 9-펜타-O-아세틸-2, 3-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(KDN4, 5, 7, 8, 9Ac52en1Me)
[화합물 34]
메틸 2, 3-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(KDN2en1Me)
[화합물 36]
히드라지늄 4, 5-디아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(히드라지늄 4, 5-디아미노Neu2en)
[화합물 37]
4, 5-디아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산(4, 5-디아미노Neu2en)
소듐 5-아세트아미도-4-아지도-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(4-아지도-Neu5Ac2en) (4)의 제조
전체 반응식은 다음과 같다.
(2)의 제조
벤젠 50ml 및 메탄올 300㎎의 혼합물 중의 메틸 5-아세트아미도-4, 7, 8, 9-테트라-O-아세틸-2, 3, 5-트리데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(1) 1500㎎(3.17mmol)의 교반 용액에 BF3Et2O 12ml를 질소 분위기하에 실온에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 전체 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 250ml로 희석시키고, NaHCO3표화 용액 30ml로 3회 및 이어서 물 20ml로 3회 연속해서 세척한 후, 소용적(약 10ml)이 되도록 증발시키고, 여기에 물 0.5ml 및 아세트산 0.5ml를 첨가하였다. 전체 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트 200ml로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 5% NaHCO3용액 30ml로 2회 및 물 20ml로 3회 세척한 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매로서 에틸 아세테이트 사용)시켜 순수한 화합물 (2) 550㎎(수율:40%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.95, 2.06, 2.08, 2.10, 2.35(s, 15H, 아세틸 CH3×5), 3.80(s, 3H, COOCH3), 4.1-4.4(m, 4H, H4, H5, H6, H9), 4.82(dd, 1H, J9.81.8Hz, J9.9'12.3Hz, H9), 5.27(m, 1H, H8), 5.45(dd, 1H, J7.83.5Hz, H7), 6.15(d, 1H, J3.4, 5.4Hz, H3), 6.47(d, 1H, JNH, 58.8Hz, -CONH).
(3)의 제조
무수 디클로로메탄 10ml 및 건조 피리딘 316㎎(4mmol) 중의 화합물(2) 800㎎(1.67mmol) 의 교반 용액에 디클로로메탄 2ml 중의 트리플루오로메탄 술폰산 무수물(Tf2O) 556㎎(2mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -30℃에서 5시간 동안 교반시키고, 진공하에서 농축 건조시켰다. 이 잔류물을 아지드화나트륨 650㎎(10mmol) 및 황산수소테트라부틸암모늄 170㎎(0.5mmol)의 혼합물을 함유한 건조 DMF 5ml 중에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 실온 에서 16시간 동안 교반시킨 후, 고진공하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200ml와 물 50ml 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 물 50ml로 2회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물 780㎎을 얻고, 이 잔류물을 이중 크로마토그래피(실리카겔, 제1용매계는 에틸 아세테이트/아세톤:8/1이고, 제2 용매계는 디클로로메탄/물:10/1임)시켜 무색 오일(3) 185㎎(수율:24%)을 얻었다.
MS(FAB) 457(M++1), 414(m+-N3.)
[α]D 20+19.1°(Cl, MeOH)
IR(CHCl3)㎝-12100(N-N3), 1748(카르보닐)
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.04, 2.05, 2.06, 2.12(s, 12H, 아세틸 CH3×4), 3.79(s, 3H, COOCH3), 3.91(ddd, 1H, J5, NH8.4Hz, J5.48.8Hz, J5, 69.9Hz, H5), 4.17(dd, 1H, J9', 96.8Hz, J9, 9'12.5Hz, H8'), 4.42(dd, 1H, J4, 32.9Hz, J4, 58.8Hz, H4), 4.48(dd, 1H, J6, 72.3Hz, J6, 59.9Hz, H6) 4.46(dd, 1H, J9, 82.7Hz, J9, 9'12.5Hz, H9), 5.31(m, 1H, J8,75.2Hz, J8, 92.7Hz, J8, 9'6.8Hz, H8), 5.45(dd, 1H, J7, 62.3Hz, J7, 85.2Hz, H7), 5.96(d, 1H, J3, 42.9H, H3), 6.13(d, 1H, JNH, 58.4Hz, -CONH)
13C-NMR(CDCl3) δ(ppm) 20.7(CH3-CO-O), 23.2(CH3CO-NH), 48.3(C5), 52.6(COOCH3), 57.8(C4), 62.1(C9), 67.7, 70.9(C7, C8), 75.9(C6), 107.6(C3), 145.1(C2), 161.5(C1), 170.2, 170.3, 170.7(아세틸-C=0×4)
(4)의 제조
화합물 (3) 50㎎(0.11mmol)을 메톡시화나트륨 8㎎(0.15mmol)을 함유한 무수 메탄올 5ml 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 진공하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 3ml에 용해시키고, 실온에서 1시간 30분 동안 교반시키고, 다우엑스 50×8(H+) 수지로서 pH를 6-7로 조정한 후, 동결 건조시켜 표제 화합물 (4) 35㎎(수율:94%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-13400(br. -OH), 2100(-N3), 1714(카르보닐)
1H-NMR(D2O) δ(ppm) 2.06(5, 3H, 아세틸 CH3), 3.64(dd, 1H, J9', 86.3Hz, J9', 911.8Hz, H9'), 3.65(dd, 1H, J7, 63.9Hz, J7, 86.8Hz, H7), 3.88(dd, 1H, J9, 82.6Hz, J9, 9'11.8Hz, H9), 3.94(m, 1H, J8, 76.8Hz, J8, 92.6Hz, J8, 9'6.3Hz, H8), 4.21(dd, 1H, J5, 410.4Hz, J5, 68.9Hz, H5), 4.31(dd, 1H, J4, 32.2Hz, J4, 52.2Hz, J4, 510.4Hz, H4), 4.34(dd, 1H, J6, 58.9Hz, J6, 73.9Hz, H6), 5.82(d, 1H, J3, 42.2Hz, H3).
[실시예 2]
소듐 5-아세트아미도-4-아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(4-아미노-Neu5Ac2en) (6)의 제조
전체 반응식은 다음과 같다.
(5)의 제조
피리딘 6ml 중의 실시예 1에서 제조된 메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-아지도-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(3) 95㎎(0.208mmol)의 용액을 H2S로 실온에서 16시간 동안 버블링시켰다. 이 용액을 질소로 15분 동안 씻어내고, 고진공하에서 피리딘을 증발 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/이소프로판올/물=5/2/1)시켜 무색 화합물 (5) 50㎎(수율:56%)을 얻었다.
MS(FAB) 457(M++1), 414(m+-NH2.)
[α]D 20+34.5°(Cl, MeOH)
IR(CHCl3)㎝-13400(br.NH2), 1740(카르보닐)
1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δ(ppm) 1.96, 2.06, 2.07, 2.10(s, 12H 아세틸 CH3×4), 3.81(s, 3H, -COOCH3), 3.92(brt, 1H, J5, 4및 J5, 610Hz, H5), 4.17(dd, 1H, J9', 87.2Hz, J9', 912.3Hz, H9'), 4.22(br. dd, 2H, J4, 5및 J6, 510Hz, J4, 3및 J6, 72.1Hz, H4및 H6), 4.71(dd, 1H, J9, 82.6Hz, J9, 9'12.3H, H9), 5.31(m, 1H, J8, 74.9Hz, J8, 92.6Hz, J8, 9'7.2Hz, H8), 5.45(d, 1H, J7, 62.1Hz, J7, 84.9Hz, H7), 5.97(d, 1H, J3, 42.1Hz, H3).
13C-NMR(CDCl3+CD3OD) δ(ppm) 20.2, 20.3(CH3-CO-O-), 22.3(CH3CO-NH), 48.2(C5), 50.4(C5), 52.0(COOCH3), 52.1(C9), 67.8, 71.2(C7, C8), 76.5(C6), 112.5(C3), 143.5(C2), 162.0(C1), 170.2, 170.4, 170.8, 172.2(아세틸-C=0×4)
(6)의 제조
화합물 (5) 50㎎(0.116mmol)을 메톡시화나트륨 12.4㎎(0.23mmol)을 함유한 무수 메탄올 5ml 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반시키고 30℃에서 진공하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 TLC(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올/0.1N HCl-5/4/1)가 가수분해가 완결되었음을 나타낼 때까지 실온에서 물 3ml 중에서 교반시켰다. 이 용액(pH 약 10.5)을 다우엑스 50×8(H-) 수지에 의해 pH를 약 7.5로 서서히 조정하였다. 용액의 pH가 7.5에 도달하자마자 현탁액을 압축 여과기에 의해 신속하게 여과시켰다. 여액을 동결건조시켜 표제 화합물 (6) 30㎎(수율:83%)을 얻었다.
1H-NMR(D20) δ(ppm) 2.07(s, 3H, 아세틸 CH3), 3.59-3.70(m, 2H, H7및 H9'), 3.89(dd, 1H J9, 82.6Hz, -J9, 9'11.8Hz, H9), 3.95(m, 1H, H8), 3.99(brd, 1H, J4, 510.6Hz, H4), 4.21(brt, 1H, J5, 4및 J5, 610.6Hz, H5), 4.29(brd, 1H, J6, 510.6Hz, H6), 5.66(d, 1H J3, 41.9Hz, H3).
[실시예 3]
암모늄 5-아세트아미도-4-구아니디노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 (7)의 제조
전체 반응식은 다음과 같다.
물 15ml 중의 S-메틸이소우레아 546㎎(3mmol)의 용액에 빙조 온도에서, 실시예 2에서 제조된 메틸-5, 7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(5) 40㎎(0.093mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 5℃에서 7일 동안 교반시키고, 다우엑스 50W×8(H+) 수지 35ml의 컬럼에 부었다. 이 컬럼을 냉각수 700ml로 세척하고, 1.5M NH4OH 용액으로 용출시켰다. 용출액 120ml를 고진공하에서 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; 용매계 1: 에틸 아세테이트/이소프로판올/물, 1/5/1; 용매계 2:75% 이소프로판올)시켜 표제 화합물 (7) 8㎎(수율:24.5%)을 얻었다.
화합물 (7)은 구아니딘기의 존재를 나타내는 강한 양성 사카구찌(Sakaguchi) 반응을 나타냈다. 화합물 (7)에 대한 NMR 데이타는 다음과 같다.
1H-NMR(D2O+CD3OD) δ(ppm) 2.06(s, 2H, 아세틸 CH3), 3.60(br. d., 1H, J7, 89.4Hz, H7), 3.63(dd, 1H, J9', 86.2Hz, J9', 911.8Hz, H9'), 3.76(br. d., 1H, J4, 59.4Hz, H4), 3.87(dd, 1H, J9, 82.6Hz, J9, 9'11.8Hz, H9), 3.93(ddd, 1H, J8, 79.4Hz, J8, 92.6Hz, J8, 9'6.2Hz, H8), 4.01(dd, 1H, J5, 49.4Hz, J5, 610.6Hz, H5), 4.20(br. d., 1H, J6, 510.6Hz, H6), 5.63(d, 1H, J3, 42.1Hz, H3).
[실시예 4]
소듐 5-아세트아미도-4-N, N-디알릴아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 (9)의 제조
전체 반응식은 다음과 같다.
아세토니트릴 5ml 중의 알릴 브로마이드 60㎎(0.5mmol) 및 메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(5) 90㎎(0.209mmol)의 용액에 탄산은 116㎎(0.418mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 빛으로부터 보호하면서 교반시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 10% 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트)시켜 메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-N, N-디알릴아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(8) 85㎎(수율:80%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.94, 2.05, 2.06, 2.11(s, 12H, 아세틸 CH3×4), 2.97(dd, 2H, J10a, 10b및 J10'a, 10'b14.3Hz, J10a, 11및 J10'a, 11'7.6Hz, H10a및 H10'a), 3.24(dd, 2H, J10b, 10a및 J10'b, 10'a14.3Hz, J10b, 11및 J10'b, 11'4.9Hz, H10b및 H10'b), 3.58(dd, 1H, J4, 32.4Hz, J4, 59.3Hz, H4), 3.79(s, 3H, COOCH3), 4.12-4.26(m, 3H, H6, H9', H5), 4.70(dd, 1H, J9, 82.6Hz, J9, 9'12.3Hz, H9), 5.09(dd, 2H, J12시스,11및 J12'시스,11'10.6Hz, J12젬 및 J12'젬~1.5Hz, H12시스 및 H12'시스), 5.14(dd, 2H, J12트란스,11및 J12'트란스,11'17.7Hz, J12젬 및 J12'젬~1.5Hz, H12트란스 및 H12'트란스), 5.27-5.32(m, 2H, H8및 -CONH-), 5.55(dd, 1H, J7, 62.1H, J7, 84.7Hz, H7), 5.72(m, 2H, H11및 H11'), 6.07(d, 1H, J3, 42.4Hz, H3).
화합물(8) 80㎎(0.156mmol)을 메톡시화나트륨 16.2㎎(0.30mmol)을 함유한 무수 메탄올 10ml 중에 용해시켰다.
이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 물 5ml 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 방치하였다. 생성된 용액을 다우엑스 50×8(H+)로 중화시키고 동결 건조시켜 표제 화합물 (9) 49㎎(수율:80%)을 얻었다.
1H-NMR(D2O) δ(ppm) 1.94(s, 3H, 아세틸 CH3), 3.24-3.44(m, 4H, H10×2 및 H10'×2), 3.48-4.33(m, 7H, H4, H5, H6, H7, H8, H9및 H9'), 5.24-5.29(m, 4H, H12×2 및 H12'×2), 5.69(d, 1H, J3, 4~2Hz, H3), 5.73-5.76(m, 2H, H11및 H11')
[실시예 5]
소듐 5-아세트아미도-4-N-알릴아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 (Ⅱ)
전체 반응식은 다음과 같다.
아세토니트릴 5ml 중의 알릴 브로마이드 48㎎(0.40mmol) 및 화합물 (5) 155㎎(0.36mmol)의 용액에 탄산은 107㎎(0.38mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 빛으로부터 보호하면서 교반시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소프로판올/물=5:2:1)시켰다. Rf 값이 0.5인 분획물을 합치고, 증발 건조시켜 화합물 (10) 53㎎(수율:32%)을 얻었다. Rf 값이 0.3인 출발 물질(5) 61㎎(39%) 및 Rf 값이 0.9인 N, N=디알릴 유도체(9) 20㎎(11%)을 각각 회수하였다. 화합물 (10)의1H-NMR(CDCl3)는 다음과 같다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.96, 2.05, 2.06, 2.11(s, 12H, 아세틸 CH3×4), 3.25(dd, 1H, J10a, 10b-14.1Hz, J10a, 115.8Hz, H10a), 3.37(dd, 1H, J10b, 10a-14.1Hz, J10b, 115.9Hz, H10b), 3.43(dd, 1H, J4, 33.1Hz, J4, 57.5Hz, H4), 3.79(s, 3H, COOCH3), 4.09(ddd, 1H, J5,47.5Hz, J5, NH911Hz, J5, 68.1Hz, H5), 4.21(dd, 1H, J9', 87.1Hz, J9', 9-12.2Hz, H9'), 4.30(dd, 1H, J6, 58.1Hz, J6, 74.1Hz, H6), 4.63(dd, 1H, J9, 83.2Hz, J9, 9'-12.2Hz, H9), 5.09(dd, 1H, J12시스,1110.2Hz, J12시스,12트란스-1.3Hz, H12시스), 5.18(dd, 1H, J12트란스,1117.1Hz, J12트란스,12시스-1.3Hz, H12트란스), 5.36(ddd, 1H, J8, 74.2Hz, J8, 93.2Hz, J8, 9'7.1Hz, H8), 5.57(dd, 1H, J7, 64.1Hz, J7, 84.2Hz, H7), 5.65(d, 1H, JNH, 59.1Hz, -CONH-), 5.83(dddd, 1H, J11, 12트란스 17.1Hz, J11, 12시스 10.2Hz, J11, 10a5.8Hz, J11, 10b5.9Hz, H11), 6.09(d, 1H, J3, 43.1Hz, H3).
메톡시화나트륨 12㎎(0.225mmol)을 함유한 무수 메탄올 5ml 중에서 화합물 (10) 50㎎(0.11mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 물 5ml 중에 재용해시킨 다음 다우엑스 50×8(H+) 수지로 중화시키고, 실온에서 2시간 동안 방치하였다. 이 수용액을 동결 건조시켜 화합물 (Ⅱ) 31㎎(수율:78%)을 얻었다.
1H-NMR(D2O) δ(ppm) 2.02(s, 3H, CH3CO), 3.42(dd, 1H, J10a, 10b-13.4Hz, J10a, 116.6Hz, H10a), 3.52(dd, 1H, J10b, 10a-13.4Hz, J10b, 116.3Hz, J10b), 3.51-4.27(m, 7H, H4, H5, H6, H7, H8, H9및 H9'), 5.30(dd, 1H, J12시스,12트란스~1.5Hz, J12시스,1110.3Hz, H12시스), 5.34(dd, 1H, J12트란스,12시스~1.5Hz, J12트란스,1117.7Hz, H12트란스), 5.72(d, 1H, J3, 42.4Hz, H3), 5.89(dddd, J11, 10a6.6Hz, J11, 10b6.3Hz, J11, 12시스 10.3Hz, J11, 12트란스 17.7Hz, H11).
[실시예 6]
소듐 5-아세트아미도-4-아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-탈로-논-2-에노피라노소네이트 (14)
전체 반응식은 다음과 같다.
-30℃에서 피리딘 205㎎(2.6mmol)을 함유한 무수 디클로로메탄 8ml 중에 화합물 (2) 500㎎(1.04mmol)을 교반시킨 용액에 디클로로메탄 2ml 중의 트리플루오로메탄술폰산 무수물(Tf2O) 367㎎(1.3mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물 -30℃에서 5시간 동안 교반시키고, 마지막으로 감압하에 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 N, N-디아소프로필에틸아민 194㎎(1.5mmol)을 함유한 건조 DMF 중에서 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 고진공하에 농축시켜 DMF를 제거하였다. 잔류물을 황산수소테트라-n-부틸암모늄 950㎎(2.8mmol) 및 아지드화나트륨 137㎎(2.1mmmol)을 함유한 톨루엔 5ml와 물 5ml의 2상 혼합물 중에서 교반시켰다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50ml와 물 15ml 사이에 분배시키고, 이어서 유기층을 물 5ml로 2회 세척한 후 증발 건조시켰다. 잔류물을 피리딘 5ml에 용해시키고, H2S로 버블링시킨 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 제1용매계는 에틸 아세테이트이고, 제2 용매계는 에틸 아세테이트/이소프로판올/H2O:5/2/1임)시켰다. 에틸 아세테이트 용출액이 화합물 (13) 260㎎(수율:53%)을 함유하였다. 제2 용매계로부터 모은, 닌히드린 양성 반응을 나타내는 분획물들을 합치고, 증발 건조시켜 화합물 (12) 32㎎(수율:6.5%)을 얻었다.
MS(FAB) 431(M++1), 414(M+-NH2)
1H-NMR(CDCl3+CD3OD) δ(ppm) 1.96, 2.06, 2.08, 2.09(s, 12H, 아세틸 CH3×4), 3.52(dd, 1H, J4, 35.5Hz, J4, 54.5Hz, H4), 3.80(s, 3H, COOCH3), 4.16(dd, 1H, J6, 510.2Hz, J6, 72.3Hz, H6), 4.17(dd, 1H, J9', 9-12.4Hz, J9', 87.3Hz, H9'), 4.23(dd, 1H, J5, 610.2Hz, J5, 44.5Hz, H5), 4.73(dd, 1H, J9, 9'-12.4Hz, J9, 82.7Hz, H9), 5.34(ddd, 1H, J8, 74.7Hz, J8, 92.7Hz, J8, 9'7.3Hz, H8), 5.45(dd, 1H, J7, 62.3Hz, J7, 84.7Hz, H7), 6.12(d, 1H, J3, 45.5Hz, H3).
13C-NMR(CDCl3+CD3OD) δ(ppm) 20.7(CH3C(O)O-), 23.1(CH3C(O)N-), 43.8(C5), 46.2(C4), 52.4(COOCH3), 62.3(C9), 68.3, 71.8(C7, C8), 73.0(C6), 111.5(C3), 143.8(C2), 162.4(C1), 170.3 및 170.8(CH3CO×4).
화합물 (12)를 실온에서 3시간 동안 앰벌라이트 IRA-400(OH-) 수지 100㎎을 함유한 무수 메탄올 5ml 중에서 교반시켰다. 여과시키고, 이어서 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 물 5ml에 용해시키고 0.1M NaOH를 pH를 13으로 조정하였다. 수용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 다우엑스 50×8(H+) 수지로 중화시켰다. 여과시킨 후, 여액을 동결 건조시켜 닌히드린 양성 반응을 나타내는 화합물 (14) 16㎎(수율:70%)을 얻었다.
1H-NMR(D2O) δ(ppm) 2.10(s, 3H, CH3CO), 3.67-3.76(m, 2H, H4및 H9'), 3.92(dd, 1H, J9, 82.8Hz, J9, 9'-11.9Hz, H9), 3.90-4.02(m, 2H, H7및 H8), 4.37-4.44(m, 2H, H5및 H6), 5.81(d, 1H, J3, 45.1Hz, H3).
[실시예 7]
소듐 5-아세트아미도-4-아지도-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-탈로-논-2-에노피라노소네이트 (17)
-30℃에서 피리딘 205㎎(2.6mmol)을 함유한 무수 디클로로메탄 8ml 중에 화합물 (2) 500㎎(1.04mmol)을 교반시킨 용액에 디클로로메탄 2ml 중의 트리플루오로메탄술폰산 무수물(Tf2O) 367㎎(1.3mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물 -30℃에서 5시간 동안 교반시키고, 마지막으로 감압하에 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 N, N-디아소프로필에틸아민 194㎎(1.5mmol)을 함유한 건조 DMF 중에서 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 고진공하에 농축시켜 DMF를 제거하였다. 이 잔류물을 황산수소테트라-n-부틸암모늄 950㎎(2.8mmol) 및 아지드화나트륨 137㎎(2.1mmmol)을 함유한 톨루엔 5ml와 물 5ml의 2상 혼합물 중에서 교반시켰다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 0.2M HCl 5ml로 희석시켰다. 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 50ml 및 2M HCl 1ml를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 물 5ml로 3회 세척한 후 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산=2/1)시켰다. Rf 값이 0.32(전개 용매로서 에틸 아세테이트/헥산=2/1을 사용)인 분획물을 합치고, 증발 건조시켜 화합물 (15) 40㎎(수율:8.4%)을 얻었다. 컬럼을 에틸 아세테이트/메탄올=10/1로 용출시켜 출발 물질(2) 280㎎(56%)을 회수하였다. 화합물 (15)는 백색 발포체로서 분리되었다.
MS(FAB) 457(M++1), 414(M+-N3)
IR(CHCl3)㎝-12108(-N3), 1748(카르보닐)
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.97, 2.04, 2.06, 2.07(s, 12H, 아세틸 CH3×4), 3.82(s, 3H, COOCH3), 4.12~4.20(m, 3H, C6, C4및 C9), 4.51(ddd, 1H, J5, 44.4Hz, J5, 610.7Hz, J5, NH10.1Hz, H5), 4.69(dd, 1H, J9, 82.6Hz, J9, 9'12.4Hz, H9), 5.31(m, 1H, J8, 74.9Hz, J8, 92.6Hz, J8, 9'7.0Hz, H8), 5.45(dd, 1H, J7, 62.1Hz, J7, 84.9Hz, H7), 5.68(d, 1H, JNH, 510.1Hz, CONH), 6.15(d, 1H, J3, 45.7Hz, H3)
13C-NMR(CDCl3) δ(ppm) 20.7, 20.8, (CH3CO-0×3), 23.1(O CH3CO-NH), 44.8(C5), 52.6(COOCH3), 54.8(C4), 62.1(C9), 67.6, 71.3(C7, C8), 73.5(C6), 104.5(C3), 146.3(C2), 161.5(C1), 169.9, 170.2, 170.5(아세틸, -C=0×4)
화합물 (15) 40㎎(0.099mmol)을 메톡시화나트륨 6.4㎎(0.12mmol)을 함유한 무수 메탄올 4ml에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 진공하에서 농축 건조시켜 화합물(16)을 얻고, 이 화합물을 물 3ml에 용해시킨 후, 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 다우엑스 50×8(H+) 수지로 pH를 6-/조정한 후, 동결 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물 (17) 25㎎(수율:83%)을 얻었다.
IR(KBr)㎝-13400(br, -OH), 2108(-N3), 1714(카르보닐)
1H-NMR(D2O) δ(ppm) 1.97(s, 3H, 아세틸), 3.5~4.4(m, 7H, H4, H5, H6, H7, H8, H9및 H9'), 6.07(d, 1H, J3, 45.6Hz, H3)
[실시예 8]
소듐 5-아세트아미도-4-N-메틸아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 (20)
아세토니트릴 6ml 중의 메틸 요오다이드 15㎎(0.10mmol) 및 화합물 (5) 48㎎(0.11mmol)의 용액에 탄산은 42㎎(0.15mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 빛으로부터 보호하면서 교반시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/이소프로판올/물=5/2/1)시켰다. Rf값이 0.36인 분획물을 합치고, 진공하에서 농축 건조시켜 화합물 (18) 25㎎(수율:51%)을 얻었다.
MS (FAB) 445(M++1), 414(M+-NHCH3)
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.95, 2.05, 2.06, 2.12(s, 12H, 아세틸 CH3×4), 2.45(s, 3H, N-CH3), 3.72(dd, 1H, J4, 32.3Hz, J4, 59.2Hz, H4), 3.89(s, 3H, COOCH3), 4.16(dd, 1H, J9', 87.2Hz, J9', 912.3Hz, H9'), 4.26(ddd, 1H, J5, 49.2Hz, J5, NH9.1Hz, J5, 69.0Hz, H5), 4.36(dd, 1H, J6, 59.0Hz, J6, 72.7Hz, H6), 4.64(dd, 1H, J9, 82.9Hz, J9, 9'12.3Hz, H9), 5.34(m, 1H, J8, 74.8Hz, J8, 92.9Hz, J8, 9'7.2Hz, H8), 5.51(dd, 1H, J7, 62.7Hz, J7, 84.8Hz H7), 6.05(d, 1H, J3, 42.3Hz, H3)
화합물 (18) 25㎎(0.056mmol)을 실온에서 2시간 동안 메톡시화나트륨 5.4㎎(0.1mmol)을 함유한 무수 메탄올 5ml 중에서 교반시킨 후, 진공 건조시켜 화합물(19)을 얻고, 이 화합물을 물 5ml에 재용해시킨 다음 다우엑스 50×8(H+) 수지로 중화시키고 실온에서 2시간 동안 방치하였다. 이 여액을 동결 건조시켜 화합물 (20) 15㎎(수율:82%)을 얻었다.
1H-NMR(D2O) δ(ppm) 1.94(s, 3H, CH3CO), 2.43(s, 3H, N-CH3), 3.5~4.3(m, 7H, H4, H5, H6, H7, H8, H9및 H9'), 5.65(d, 1H, J3, 42Hz, H3)
[실시예 9]
소듐 5-아세트아미도-4-N, N-메틸아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 (23)
아세토니트릴 15ml 중의 메틸 요오다이드 65㎎(0.46mmol) 및 화합물 (5) 100㎎(0.23mmol)의 용액에 탄산은 127㎎(0.46mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 빛으로부터 보호하면서 교반시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 여액을 증발 건조시켰다. 이 잔류물을 2회 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/이소프로판올/물=5/2/1)시켜 무수 발포체로서 화합물 (21) 30㎎(수율:28%)을 얻었다.
MS (FAB) 459(M++1), 414(M+-N(CH3)2)
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.98, 2.05, 2.06, 2.12(s, 12H, 아세틸 CH3×4), 2.33(br s, 6H, N(CH3)2), 3.42(dd, 1H, J4, 32.8Hz, J4, 58.6Hz, H4), 3.79(s, 3H, COOCH3), 4.17(dd, 1H, J9', 87.4Hz, J9', 912.3Hz, H9'), 4.18(ddd, 1H, J5, 48.5Hz, J5, NH8.9Hz, J5, 69.0Hz, H5), 4.31(dd, 1H, J6, 59.0Hz, J6, 72.9Hz, H6), 4.68(dd, 1H, J9, 83.0Hz, J9, 9'12.3Hz, H9), 5.31(m, 1H, J8, 74.4Hz, J8, 93.0Hz, J8, 9'7.4Hz, H8), 5.51(dd, 1H, J7, 62.9Hz, J7, 84.4Hz, H7), 5.79(d, 1H, JNH, 58.9Hz, CONH), 6.09(d, 1H, J3, 42.8Hz, H3)
화합물 (21) 30㎎(0.066mmol)을 실온에서 3시간 동안 건조 앰벌라이트 [RA 400 (OH-) 수지 90㎎을 함유한 무수 메탄올 4ml 중에서 교반시킨 후, 이 수지를 여과 제거하였다. 여액 및 세척액을 합치고, 증발 건조시켜 화합물 (22) 20㎎을 얻고, 이 화합물을 실온에서 2시간 동안 pH 12의 물 5ml에서 교반시킨 후, 다우엑스 50×8(H+)로 pH를 7.5로 조정한 다음 여과시켰다. 이 여액을 동결 건조시켜 백색 분말로서 화합물 (23) 15㎎(수율:66%)을 얻었다.
1H-NMR(D2O) δ(ppm) 1.97(s, 3H, 아세틸), 2.33(s, 3H, N(CH3)2), 3.50~4.26(m, 7H, H4, H5, H6, H7, H8, H9및 H9'), 5.71(d, J3, 41.8Hz, H3)
[실시예 10]
디소듐 5-아세트아미도-4-N-옥시카르보닐메틸아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 (26)
아세토니트릴 12ml 중의 메틸 α-브로모아세테이트 36㎎(0.23mmol) 및 화합물 (5) 100㎎(0.23mmol)의 용액에 탄산은 64㎎(0.23mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 빛으로부터 차단하면서 교반시킨 후 여과시켰다. 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소프로판올/물=5/2/1)시켰다. Rf 값이 0.60인 분획물을 모으고 증발 건조시켜 화합물 (24) 80㎎(수율:68.5%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.97, 2.044, 2.047, 2.11(s, 12H, 아세틸 CH3×4), 3.49(AB, 2H, JAB17.6Hz, H10×2), 3.50(dd, 1H, J4, 32.9Hz, J4, 58.4Hz, H4), 3.71(s, 3H, C11OOMe), 3.79(s, 3H, C1OOMe), 4.09(ddd, 1H, J5, 48.4Hz, J5, NH8.8Hz, J5, 68.1Hz, H5), 4.17(dd, 1H, J9', 87.4Hz, J9', 912.3Hz, H9'), 4.32(dd, 1H, J6, 58.1Hz, J6, 74.1Hz, H6), 4.63(dd, 1H, J9, 83.1Hz, J9, 9'12.3Hz, H9), 5.37(m, 1H, J8, 74.1Hz, J8, 93.1Hz, J8, 9'7.4Hz, H8), 5.56(t, 1H, J7, 64.1Hz, J7, 84.1Hz, H7), 6.03(d, 1H, JNH, 58.8Hz, CONH), 6.04(d, 1H, J3, 42.9Hz, H3)
화합물 (24) 80㎎(0.159mmol)을 실온에서 2시간 동안 메톡시화나트륨 18㎎(0.32mmol)을 함유한 무수 메탄올 20ml 중에서 교반시킨 후, 증발 건조시켜 화합물 (26)을 얻고, 이 화합물을 물 15ml에 재용해시켰다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 방치한 다음 다우엑스 50×8(H+) 수지에 의해 pH를 7로 조정하였다. 이 여액을 동결 건조시켜 백색 분말로서 화합물 (25) 59㎎(수율:94.6%)을 얻었다.
1H-NMR(D2O) δ(ppm) 2.04(s, 3H, 아세틸), 3.58(AB, 2H, JAB17.6Hz, H10×2), 3.50~4.40(m, 7H, H4, H5, H6, H7, H8, H9및 H9'), 5.68(d, 1H, J3, 42.1Hz, H3)
[실시예 11]
소듐 5-아세트아미도-4-N-2'-히드록시에틸아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 (29)
아세토니트릴 10ml 중의 브로모에탄올 158㎎(1.26mmol) 및 화합물 (5) 84㎎(0.195mmol)의 용액에 탄산은 100㎎(0.36mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 7일 동안 빛으로부터 보호하면서 교반시켰다. 이것을 여과시키고, 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소프로판올/물=5/2/1)시켰다. Rf 값이 0.4인 분획물을 합치고, 증발 건조시켜 화합물 (27) 80㎎(수율:40%)을 얻었다.
MS (FAB) 475(H++1), 414(M+-NHCH2CH2OH)
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.96, 2.05, 2.10(s, 12H, 아세틸 CH3×4), 2.29(br s, 2H, NH 및 OH), 2.76(ABm, 2H, H10×2), 3.47(dd, 1H, J4, 32.9Hz, J4, 57.5Hz, H4), 3.62(t, 2H, J11, 104.9Hz, H11×2), 3.79(s, 3H, COOCH3), 4.15(ddd, 1H, J5, 47.5Hz, J5, 67.5Hz, J5, 68.4Hz, J5, NH8.3Hz, H5), 4.19(dd, 1H, J9', 87.5Hz, J9', 912.3Hz, H9'), 4.29(dd, 1H, J6, 58.4Hz, J6, 73.8Hz, H6), 4.65(dd, 1H, J9, 82.9Hz, J9, 9'12.3Hz, H9), 5.36(m, 1H, J8, 74Hz, J8, 92.9Hz, J8, 9'7.5Hz, H8), 5.55(dd, 1H, J7, 63.8Hz, J7, 84Hz, H7), 6.08(d, 1H, J3, 42.9Hz, H3), 6.09(d, 1H, JNH, 58.3Hz, CONH)
13C-NMR(CDCl3) δ(ppm) 20.6, 20.8, (CH3-CO-0-×3), 23.10(CH3CO -NH), 46.5(C5), 47.2(C10), 52.3(CH3COOCH3), 55.6(C4), 61.1(C11), 62.1(C9), 68.1, 71.1(C7, C8), 76.7(C6), 111.6(C3), 143.7(C2), 162.1(C1), 170.1, 170.3, 170.6, 171.0(아세틸 카르보닐×4)
화합물 (27) 40㎎(0.084mmol)을 실온에서 4시간 동안 건조 앰벌라이트 IRA-400(OH-) 120㎎을 함유한 무수 메탄올 10ml에서 교반시킨 후, 여과시켰다. 이 여액 및 세척액을 함치고, 증발 건조시켜 화합물(26)을 얻고, 이 화합물을 물 10ml에 재용해시키고 NaOH를 첨가하여 pH를 13으로 조정하였다. 이 수용액을 실온에서 3시간 동안 방치한 다음 다우엑스 50×8(H+) 수지로 pH를 6-7로 조정하였다. 이 용액을 여과시킨 후 동결 건조시켜 백색 분말로서 화합물 (29) 20㎎(수율:66%)을 얻었다.
1H-NMR(D2O) δ(ppm) 1.99(s, 3H, 아세틸), 2.91(AB, 2H, H10×2), 3.53~4.25(m, 9H, H4, H5, H6, H7, H8, H9,H9', H11×2), 5.65(d, 1H, J3, 42.24Hz, H3)
[실시예 12]
소듐 2, 3-디데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 (35)
화합물 (30) 332㎎(1.24mmol)을 실온에서 16시간 동안 다우엑스 50×8(H+) 수지 50㎎을 함유한 무수 메탄올 40ml에서 교반시킨 다음 여과시켰다. 이 여액을 증발 건조시켜 화합물(31) 320㎎ (1.13mmol, 91.5%)을 얻고, 이 화합물을 실온에서 3일 동안 아세틸 클로라이드 5ml에서 교반시킨 후, 증발 건조시켜 화합물 (32) 539㎎(1.057mmol, 93.6%)을 얻었다. 이 잔류물을 질산은 500㎎(2.94mmol) 및 탄산칼륨 90㎎(0.65mmol)을 함유한 아세토니트릴 20ml에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 빛으로부터 보호하면서 교반시킨 후, 여과시켰다. 이 여액을 소용적이 되도록 증발시키고, 에틸 아세테이트 75ml와 물 15ml 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 10ml로 3회 세척하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=2/1)시켜 순수한 화합물 (33) 200㎎(0.423mmol, 수율:40%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) 2.062, 2.070, 2.073, 2.094, 2.096(s, 15H, 아세틸 CH3×5), 3.80(s, 3H, COOCH3), 4.19(dd, 1H, J9, 85.9Hz, J9', 912.3Hz, H9'), 4.33(dd, 1H, J6, 59.4Hz, J6, 73.0Hz, H6), 4.57(dd, 1H, J9, 81.9Hz, J9, 9'12.3Hz, H9), 5.20(dd, 1H, J5, 47.0Hz, J5, 69.4Hz, H5), 5.38(m, 1H, J8, 75.1Hz, J8, 91.9Hz, J8, 9', 5.9Hz, H8), 5.49(dd, 1H, J7, 63.0Hz, J7, 85.1Hz, H7), 5.57(dd, 1H, J4, 33.1Hz, J4, 57.0Hz, H4), 5.97(d, 1H, J3, 43.1Hz, H3)
화합물 (33) 10 (0.211mmol)을 실온에서 3시간 동안 메톡시화나트륨 24㎎(0.423mmol)을 함유한 무수 메탄올 10ml 중에서 교반시킨 후, 증발 건조시켜 화합물 (34) 50㎎(수율:90%)을 얻고, 이 화합물을 물 5ml에 재용해시키고 다우엑스 50×8(H+) 수지로 pH를 7로 조정한 다음 실온에서 3시간 동안 방치하였다. 이 용액을 동결 건조시켜 화합물 (35) 47㎎(수율:91%)을 얻었다.
1H-NMR(D2O) δ(ppm) 3.69(dd, 1H, J9', 85.6Hz, J9', 912.0Hz, H9'), 3.76(dd, 1H, J5, 47.8Hz, J5, 610.5Hz, H5), 3.87~3.99(m, 3H, H7, H8, H9), 4.13(d, 1H, J6, 510.5Hz, H6), 4.40(dd, 1H, J4, 32.3Hz, J4, 57.8Hz, H4), 5.67(d, 1H, J3, 42.3Hz, H3)
[실시예 13]
소듐 4, 5-디아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 (38)
히드라진 수화물 5ml 중의 화합물 (6) 125㎎(0.40mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 85℃에서 3일 동안 가열하고, 생성된 혼합물을 진공하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 물 15ml에 용해시키고, 앰벌라이트 IRA-400(HCOO-)의 컬럼에 통과시킨 후, 1.5M HCOOH로 용출시켰다. 용출액 200ml를 증발 건조시켰다. 이 잔류물을 10% 물로 불활성화된 실리카겔 상에서 크로마토그래피(전개 용매 이소프로판올/물=4/1)시켰다. Rf 값이 0.1인 분획물을 합치고, 증발 건조시킨 후, 동결 건조시켰다. 화합물 (36)인 잔류물을 물 10m에 용해시키고, 앰벌라이트 lIR-4B(OH-) 10ml의 작은 컬럼을 통과시켰다. 용출액을 증발 건조시켜 MS(FAB)가 249(M++1)인 화합물 (37)을 얻었다. 화합물 (37)을 물에 용해시키고 0.1 M NaOH로 pH를 7.5로 조정한 후, 동결 건조시켜 백색 분말로서 화합물 (38) 20㎎(수율:20%)을 얻었다.
1H-NMR(C2O) δ(ppm) 3.01(dd, 1H, J5, 49.7Hz, J5, 610.2Hz, H5), 3.58(m, 2H, H9및 H7), 3.80TM3.89(m, 3H, H4, H8및 H9), 4.06(d, 1H, J6, 510.2Hz, H6), 5.54(d, 1H, J3, 42.4Hz, H3)
[실시예 14]
메틸 5-아세트아미도-2, 3, 5-트리데옥시-9-(p-톨루엔술포닐)-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 (39)
건조 피리딘 85ml중의 메틸 5-아세트아미도-2, 3, 5-트리데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 1000㎎(3.16mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시켰다. p-톨루엔술로닐 클로라이드 660㎎(3.46mmol)을 첨가하고, 생성된 담황색의 균질 용액을 4℃에서 철야로 교반시켰다.
또한, p-톨루엔술포닐 클로라이드 220㎎(1.15mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 4시간 동안 더 교반시켰다.
먼저, 물 1ml를 첨가하고, 이어서 회전 증발시켜서 점성질의 황색 오일을 얻고, 이 오일을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/i-PrOH/H2O, 6/2/1, V/V/V) 시켜 주생성물로서 화합물 (39) 1.19g(수율:80%)을 얻었다.
IR(KBr) υmax(㎝-1) 2964 (OH), 1730 (CO2CH3), 1656 (NHAc), 1358, 1174 (SO2), 810, 662, 550 (Ar)
MS(FAB) 460(M+H+)
1H-NMR(300 ㎒, CD3OD/TMS) δ(ppm) 2.03(s, 3H, NHAc), 2.45(s, 3H, ArCH3), 3.49(d, 1H, J6, 71.80, H6), 3.76(s, 3H, CO2CH3), 3.91(dd, 1H, J5, 610.80, H5), 3.98-4.13(m, 3H, H8, H9및 H9'), 4.28(dd, 1H, J7, 89.55, H7), 4.39(dd, 1H, J4, 58.64, H4), 5.92(d, 1H, J3, 42.49, H3), 7.74(d, 2H, ArH), 7.79(d, 2H, ArH)
[실시예 15]
메틸 5-아세트아미도-9-아지도-2, 3, 5, 9-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 (40)
메틸 5-아세트아미도-2, 3, 5-트리데옥시-9-(p-톨루엔술포닐)-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 (39) 600㎎(1.27mmol) 및 아지드화리튬 186㎎(3.80mmol)을 건조 DMF 20ml에 용해시키고, 생성된 황색의 균질 용액을 80℃로 가열하였다. 2시간 후에, 아지드화리튬 186㎎(3.80mmol)을 더 첨가하고, 이 용액을 80℃에서 철야로 방치하였다. 용매를 회전 증발시켜 제거하고, 잔류하는 암갈색 오일을 피리딘 2ml에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 5/2/1 EtOAc/i-PrOH/H2O) 시켰다. 얻어진 주생성물은 백색 화합물 (40) 370㎎(수율:88%)이었다.
IR(KBr) υmax(㎝-1) 3428 (s, OH), 2104 (s, N3), 1730 (s, CO2CH3), 1656 (s, NHAc)
MS(FAB) 331(M+H+)
1H-NMR(300 ㎒, D2O) δ(ppm) 1.94(s, 3H, NHAc), 3.37(dd, 1H, H9'), 3.48-3.57(m, 2H, J8, 95.77, H8및 H9, 9'13.16, H9), 3.66(s, 3H, CO2CH3), 3.91-3.98(m, 2H, H5및 H6), 4.15(d, 1H, J7, 810.86, H7), 4.38(dd, 1H, J4, 58.88, H4), 5.91(d, 1H, J3, 42.44, H3)
[실시예 16]
메틸 5, 9-디아세트아미도-2, 3, 5, 9-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 (41)
티올아세트산 130ml(1.82mmol)를 메틸 5-아세트아미도-9-아지도-2, 3, 5, 9-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 70㎎(0.21mmol)에 첨가하여 담황색 용액을 얻고, 이 용액을 실온에서 철야로 교반시켰다.
과량의 티올아세트산을 저압하에 증발시키고, 잔류하는 고상물을 물 3ml로 처리하고, 이어서 물을 증발시키는 조작을 3회 반복하였다. 잔류 고상물을 메탄올 4ml에 용해시키고, 여과시키고 여액을 정제 HC판(SiO2, 20㎝×20㎝×2㎜, 5/2/1 EtOAc/i-PrOH/H2O로 용출됨)에 가하였다. Rf 값이 0.47인 밴드를 처리하여 백색 분말로서 화합물 (41) 51㎎(수율:70%)을 얻었다.
IR(KBr) υmax(㎝-1) 3400 (s, OH), 1728 (s, CO2CH3), 1656 (s, NHAc)
MS(FAB) 347(M+H+)
1H-NMR(300 ㎒, D2O) δ(ppm) 1.96(s, 3H, NHAc), 2.00(s, 3H, NHAc), 3.23(dd, 1H, H9'), 3.48(d, 1H, H6), 3.56(dd, 1H, J9, 9'14.17, H9), 3.75(s, 3H, CO2CH3), 3.89(m, 1H, J8, 9'2.90, J8, 9'7.40, H8), 4.02(dd, 1H, J5, 69.10 H5), 4.22(d, 1H, J7, 810.85, H7), 4.45(dd, 1H, J4, 58.94, H4), 5.61(d, 1H, J3, 42.47, H3)
[실시예 17]
5, 9-디아세트아미도-2, 3, 5, 9-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 (42)
화합물 (39)로부터 화합물 (42)를 제조하는 방법은 다음과 같다.
0.1 M 수산화나트륨 수용액 5ml 중의 메틸 5, 9-디아세트아미도-2, 3, 5, 9-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 (41) 46㎎(0.13mmol)의 용액을 실온에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 이 용액을 다우엑스 50W-x8(H+)로 pH를 5로 조정하고, 이 수지를 여과시키고 여액을 동결 건조시켜 백색 분말로서 화합물 (42) 40㎎(수율:91%)을 얻었다.
IR(KBr) υmax(㎝-1) 3376 (s, OH), 1652 (s, NHAc)
MS(FAB) 333(M+H+)
1H-NMR(300 ㎒, D2O) δ(ppm) 1.89(s, 3H, NHAc), 1.93(s, 3H, NHAc), 3.15(dd, 1H, H9'), 3.40(d, 1H, H6), 3.48(dd, 1H, J9, 9'14.18, H9), 3.82(m, 1H, J8, 93.01, J8, 9'7.43, H8), 3.94(dd, 1H, J5, 610.42, H5), 4.13(d, 1H, J7, 810.91, H7), 4.36(dd, 1H, J4, 58.80, H4), 5.81(d, 1H, J3, 42.41, H3)
[실시예 18]
메틸 5-아세트아미도-9-시아노-2, 3, 5, 9-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 (43)
건조 DMSO 1.25ml 중의 메틸 5-아세트아미도-2, 3, 5-트리데옥시-9-(p-톨루엔 술포닐)-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(39) 80㎎(0.17mmol), 시안화 tert-부틸암모늄 2㎎ 및 시안화 나트륨 12㎎(0.25mmol)의 용액을 실온에서 5일 동안 교반시켰다.
예비(preparative) 박층 크로마토그래피(SiO2, 20㎝×20㎝×2㎜, 용출제 EtOAc/i-PrOH/H2O, 5/2/1)시켜 주성분으로서 크림색 분말의 화합물 (43) 30㎎(수율:61%)을 얻었다.
Rf=0.74
IR(KBr) υmax(㎝-1) 3440 (s, OH), 2256 (w, CN), 1726(s, CO2CH3), 1638(s, NHAc)
MS(FAB) 315(M+H+)
1H-NMR(300 ㎒, D2O) δ(ppm) 1.92(s, 3H, NHAc), 2.75(dd, 1H, H9'), 2.93(dd, 1H, J9, 9'17.22, H9), 3.55(dd, 1H, J6, 71.17, H6), 3.67(s, 3H, CO2CH3), 4.02(dd, 1H, J5, 69.05, H5), 4.13-4.19(m, 1H, J8, 93.91, J8, 9'6.56, H8), 4.16(dd, 1H, J7, 810.90, H7), 4.37(dd, 1H, J4, 58.95, H4), 5.90(d, 1H, J3, 42.42, H3)
[실시예 19]
5-아세트아미도-9-시아노-2, 3, 5, 9-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 (44)
5-아세트아미도-9-시아노-2, 3, 5, 9-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 (44)를 제조하는 방법은 다음과 같다.
메틸 5-아세트아미도-9-시아노-2, 3, 5, 9-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 (43) 80㎎(0.25mmol)을 0.1M 수산화나트륨 수용액 10ml에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다.
다우엑스 50W×8(H+) 수지로 pH를 4로 조정하고, 이 수지를 여과시키고 여액을 동결 건조시켜 솜털 모양의 백색 분말로서 화합물 (43) 75㎎(수율:98%)을 얻었다.
IR(KBr) υmax(㎝-1) 3370 (s, OH), 2254 (s, CN), 1656(s, NHAc)
MS(FAB) 301(M+H+)
1H-NMR(300 ㎒, D2O) δ(ppm) 1.98(s, 3H, NHAc), 2.70(dd, 1H, H9'), 2.88(dd, 1H, J9, 9'17.27, H9), 3.48(d, 1H, H6), 3.97(dd, 1H, J5, 69.84, H5), 4.09-4.24(m, 2H, H7및 H8, J8, 93.90, J8, 9'6.53), 4.41(dd, 1H, J4, 58.87, H4), 5.80(d, 1H, J3, 42.42, H3)
[실시예 20]
인플루엔자 비루스 뉴라미니다제의 억제
문헌 [Biochemistry, 제18권 제2783-2787페이지 (1979)]에 기재된 워너(Warner) 및 오브라이언(O'Brien)의 방법에 의해 N2 인플루엔자 비루스 뉴라미니다제에 대한 상기 화합물들의 시험관내 생물 시험을 실시하였다. 비교하기 위해서 동일한 분석법으로 측정한 2-데옥시-N-아세틸-α-D-뉴라민산에 대한 Ki값은 3×10-4M이었다.
Ki값은 마이어스(Meyers) 등의 문헌[Anal. Biochem., 제101권, 제166-174페이지 (1980)]에 기재된 바와 같이 발형광 기질 4-메틸움벨리페릴 N-아세틸뉴라민산(MUN)을 사용하는 형광 분광 광도법을 이용하여 측정하였다. 두 효소 모두에 대해서 분석 혼합물은 완충액(N2에 대해서는 32.5mM MES, 4mM CaCl2, pH 6.5; 콜레라균 뉴라미니다제에 대해서는 32.5mM 아세테이트, 4mM CaCl2, pH 5.5) 중에 0mM 내지 2mM 사이의 여러 농도의 시험 화합물 및 약 1mU의 효소를 함유하였다.
최종 농도가 75 또는 40μM이 되도록 MUN을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 37℃에서 5분 후에 0.1 M 글리신-NaOH(pH 10.2) 2.4ml를 반응 혼합물 0.1ml에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 형광은 365㎚에서 여기되어 450㎚에서 방출되는 것으로 판독하였으며, 적당한 MUN 블랭크(효소를 함유하지 않음) 값을 측정값으로부터 감하였다. Ki값은 딕손(Dixon) 플로트(1/형광:화합물 농도)에 의해 평가하였다. 이 결과를 표 1에 요약하였다. 달리 언급이 없으면, N2 뉴라미니다제의 억제에 관한 것이다.
[실시예 21]
시험관내에서의 인플루엔자 비루스 복제의 억제
시험관내에서의 인플루엔자 A/싱가폴/1/57(H2N2) 및 인플루엔자 B/직토리아/102/85 복제의 억제를 마딘 다비(Madin Darby)종 개의 신장(MDCK) 세포에서 비루스 플라크 형성의 감소에 의해 측정하였다.
6개의 웰을 갖는 조직 배양 평판 배지에서 성장시킨 융합 MDCK 세포의 단층에 희석된 비루스 0.3ml를 접종하여 약 50-100 플라크/웰이 되도록 하였다. 비루스는 N-토실-1-페닐알라닌 클로로메틸 케톤(TPCK) 처리된 트립신(워딩톤 엔자임즈(Worthington Enzymes) 제품) 2μg/ml 및 시험 화합물을 함유한 무혈청 최소 필수 배지(MEM)에서 희석시켰다.
비루스를 실온에서 1시간 동안 흡착시키고, 이어서, 세포를 시험 화합물을 함유한 한정된 세포 배양 배지, 버젼(version) 1(DCCM-1)/아가 오버레이(overlay) 4ml/웰로 덮어 씌웠다. DCCM-1은 무혈청 완전 제포 성장 배지(바이올로지컬 인더스트리즈(Biological Industries) 제품)이며, 여기에 TPCK 처리된 트립신 및 DEAE-덱스트란을 각각 최종 농도가 2μg/ml 및 0.001%가 되도록 첨가한 것이다. 아가(5%)(인듀비오스(indubiose) 제품)는 평판 배지에 가하기 전에 오버레이에서 1:10으로 희석시켰다.
아가를 덮어 씌운 후, 평판 배지를 37℃, 5% CO조건하에서 3일 동안 인큐베이션시켰다. 그런 다음 5% 글루타르알데히드로 세포를 고정시키고, 카르볼 푸스킨(Carbol fuschin)으로 염색하고 비루스 플라크를 계수하였다. 결과는 다음과 같다.
소듐 5-아세트아미도-4-N-알릴-N-히드록시-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트 (45)는 산화법을 이용하여 실시예 5에 기재된 화합물 (Ⅱ)로부터 용이하게 제조될 수 있다.
[실시예 22]
생체내 항비루스 활성
실시예 2, 3 및 6의 화합물(4-아미노, 4-구아니디노 및 4-에피-아미노) 및 실시예 20에서 시험관내에서 항뉴라미니다제 활성을 갖는 것으로 나타난 화합물 DANA(2-데옥시-N-아세틸-α-D-뉴라민산)를 표준 생체내 분석법으로 항비루스 활성에 대해 시험하였다. 인플루엔자 A 비루스로 감염시키기 전 및 감염시키는 동안에 이들 화합물을 마우스에 비내 투여하였을 경우, 이들 화합물들은 감염시킨 지 1 내지 3 일 후에 폐 조직에서 비루스의 역가를 감소시켰다.
마우스를 H2N2 인플루엔자 A 비루스(A/Sing/1/57) 10 TCID단위 50μl/마우스로 비내로 감염시켰다. 시험 화합물을 감염시키기 24시간 전 및 3시간 전, 감염시킨 지 3시간 후에, 그리고 감염시킨 지 각 1, 2 및 3일 후에는 1일 2회씩 12.5 또는 25㎎/체중㎏(수용액 50μl/마우스)의 투여율로 비내 투여하였다. 또한, 비교를 위해, 구조적으로 관련이 없는 화합물인 리바비린 및 아만타딘도 이용하였다.
마우스를 감염시킨 지 1, 2 및 3일 후에 희생시키고, 이들의 폐를 제거하여, 폐에서의 비루스 역가를 측정하였다. 이 역가를 그래프로 도시하였으며, 미처리 마우스에 대한 결과와 비교한 곡선 아래의 면적(AUC) 백분율로 나타내었다. 그 결과를 아래에 요약하였다.

Claims (21)

  1. 하기 일반식 (Ⅰb)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체.
    상기 식에서, R3b는 (alk)xNR6bR7b, CN 또는 N3이고, 여기에서, alk는 비차환 또는 치환 메틸렌이고, x는 0 또는 1이고, R6b는 수소, C1-6알킬, 아릴, 아랄킬, 아미딘 또는 NR7bR8b이고, R7b는 수소, C1-6알킬, 또는 알릴이고, R8b는 수소 또는 C1-6알킬이고, R4b는 NHCOR9b이고, 여기에서 R9b는 수소, 치환 또는 비치환 C1-4알킬 또는 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, R3b가 NR6bR7b인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3b가 NH2또는 NHC(=NH)NH2인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 5-아세트아미도-4-아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 유도체인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 소듐 5-아세트아미도-4-아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 제1항에 있어서, 5-아세트아미도-4-구아니디노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 유도체인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 암모늄 5-아세트아미도-4-구아니디노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트인 화합물.
  8. (A) 하기 일반식 (ⅢB)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 적절한 친핵체와 반응시키거나, 또는 (B) 일반식 (Ⅰb)의 한 화합물을 일반식 (Ⅰb)의 또 다른 화합물로 상호 전환시키고, 필요한 경우 생성된 화합물에 대해 추가로 (ⅰ) 보호기 제거 반응, (ⅱ) 일반식 (Ⅰb)의 화합물 또는 그의 염을 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체로 전환시키는 반응을 포함하는 1 또는 2가지 반응을 더 수행하는 것으로 이루어지는, 하기 일반식 (Ⅰb)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체의 제조 방법.
    상기 식에서, R3b는 (alk)xNR6bR7b, CN 또는 N3이고, 여기에서, alk는 비차환 또는 치환 메틸렌이고, x는 0 또는 1이고, R6b는 수소, C1-6알킬, 아릴, 아랄킬, 아미딘 또는 NR7bR8b이고, R7b는 수소, C1-6알킬, 또는 알릴이고, R8b는 수소 또는 C1-6알킬이고, R4b는 NHCOR9b이고, 여기에서 R9b는 수소, 치환 또는 비치환 C1-4알킬 또는 아릴이고, OL은 이탈기이다.
  9. 제1항에 있어서, 소듐 5-아세트아미도-4-아지도-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(4-아지도-Neu5Ac2en), 소듐 5-아세트아미도-4-N-알릴아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트, 메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-N-알릴아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(4-N-알릴아미노-Neu5, 7, 8, 9 Ac42en1Me) 및 소듐 5-아세트아미도-4-N, N-디메틸아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 및 제9항 중의 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 비루스 감염 치료용 제약 제제.
  11. 제10항에 있어서, 비루스 감염이 인플루엔자인 제약 제제.
  12. 제10항에 있어서, 감염이 호흡기 비루스에 의한 것인 제약 제제.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 기도 투여용으로 적합한 제약 제제.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 비내 투여용으로 적합한 제약 제제.
  15. 제8항에 있어서, R3b가 Nr6bR7b인 방법.
  16. 제8항에 있어서, R3b가 NH2또는 NHC(=NH)NH2인 방법.
  17. 제8항에 있어서, 일반식 (Ⅰb)의 화합물이 소듐 5-아세트아미도-4-아지도-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(4-아지도-Neu5Ac2em), 소듐 5-아세트아미도-4-N-알릴아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트, 메틸 5-아세트아미도-7, 8, 9-트리-O-아세틸-4-N-알릴아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트(4-N-알릴아미노-Neu5, 7, 8, 9 Ac42 en1Me) 및 소듐 5-아세트아미도-4-N, N-디메틸아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트로 이루어진 군에서 선택된 방법.
  18. 제8항에 있어서, 일반식 (Ⅰb)의 화합물이 5-아세트아미도-4-아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 유도체인 방법.
  19. 제8항에 있어서, 일반식 (Ⅰb)의 화합물이 소듐 5-아세트아미도-4-아미노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트인 방법.
  20. 제8항에 있어서, 일반식 (Ⅰb)의 화합물이 5-아세트아미도-4-구아니디노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 유도체인 방법.
  21. 제8항에 있어서, 일반식 (Ⅰb)의 화합물이 암모늄 5-아세트아미도-4-구아니디노-2, 3, 4, 5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노소네이트인 방법.
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