NO302751B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive derivater og analoger av 2-deoksy-2,3-didehydro-N-acetylnevraminsyre - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive derivater og analoger av 2-deoksy-2,3-didehydro-N-acetylnevraminsyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO302751B1 NO302751B1 NO923944A NO923944A NO302751B1 NO 302751 B1 NO302751 B1 NO 302751B1 NO 923944 A NO923944 A NO 923944A NO 923944 A NO923944 A NO 923944A NO 302751 B1 NO302751 B1 NO 302751B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- glycero
- acetamido
- tetradeoxy
- enopyranosonate
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 157
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 18
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- BSEGPXORVPHION-VPHPIMPESA-M sodium (2R,3S)-3-hydroxy-2-[(1S,2R,3R)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl]-3,6-dihydro-2H-pyran-6-carboxylate Chemical compound C1(C=C[C@H](O)[C@@H](O1)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(=O)[O-].[Na+] BSEGPXORVPHION-VPHPIMPESA-M 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 claims description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 19
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 19
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Substances [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 and R is -N_ Chemical group 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 7
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JINJZWSZQKHCIP-UFGQHTETSA-N 2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO JINJZWSZQKHCIP-UFGQHTETSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 4
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000711404 Avian avulavirus 1 Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQUQNUAYKLCRME-INIZCTEOSA-N N-tosyl-L-phenylalanyl chloromethyl ketone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](C(=O)CCl)CC1=CC=CC=C1 MQUQNUAYKLCRME-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical class OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERZMXAJYMMUDR-LSRLBZCKSA-N alpha-neuraminic acid Chemical class N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO CERZMXAJYMMUDR-LSRLBZCKSA-N 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- CLRLHXKNIYJWAW-QBTAGHCHSA-N deaminoneuraminic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)[C@H]1O CLRLHXKNIYJWAW-QBTAGHCHSA-N 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-O hydrazinium(1+) Chemical compound [NH3+]N OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Chemical group 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- DQSQEHIDUNVGNQ-PVBJUUQESA-N (2S,3S)-3,4,5-trihydroxy-2-[(1S,2R,3R)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl]-3,6-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1[C@@H](C(=C(C(O1)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O DQSQEHIDUNVGNQ-PVBJUUQESA-N 0.000 description 1
- JINJZWSZQKHCIP-PKGQWCBFSA-N (2r,3r,4r)-3-acetamido-4-hydroxy-2-[(1r,2r)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2h-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@H](O)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO JINJZWSZQKHCIP-PKGQWCBFSA-N 0.000 description 1
- NKENBBIXEGPQLS-UFGQHTETSA-N (2r,3r,4s)-3-acetamido-4-amino-2-[(1r,2r)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2h-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO NKENBBIXEGPQLS-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- BJCLOXWGWKEQQW-IHICSVBISA-N (2r,4s,5r,6r)-5-acetamido-4-hydroxy-6-[(1r,2r)-1,2,3-trihydroxypropyl]oxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@H](C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO BJCLOXWGWKEQQW-IHICSVBISA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BJCLOXWGWKEQQW-CTTPWDMVSA-N (4s,5r,6r)-5-acetamido-4-hydroxy-6-[(1r,2r)-1,2,3-trihydroxypropyl]oxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)CC(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO BJCLOXWGWKEQQW-CTTPWDMVSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWYHGNUFMPSTTR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-methylphenoxy)benzene Chemical class C1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=C(C)C=C1 YWYHGNUFMPSTTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-4h-imidazol-5-one;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN1CC(=O)N=C1N MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLHRDBTVSZCBS-UVJJDBRNSA-N 4-[(e)-(4-aminophenyl)-(4-imino-3-methylcyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methyl]-2-methylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(=N)C(C)=C\C1=C(C=1C=C(C)C(N)=CC=1)/C1=CC=C(N)C=C1 HZLHRDBTVSZCBS-UVJJDBRNSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- XHRZBEGQBLYLNI-GNWGITQYSA-N COC(=O)C1(O)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)O1 Chemical compound COC(=O)C1(O)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)O1 XHRZBEGQBLYLNI-GNWGITQYSA-N 0.000 description 1
- DDJPBTCNLYUHET-LWBOCVEESA-N COC(=O)C1O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](O)C=C1 Chemical compound COC(=O)C1O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](O)C=C1 DDJPBTCNLYUHET-LWBOCVEESA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712469 Fowl plague virus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JINJZWSZQKHCIP-UHFFFAOYSA-N Neu5Ac2en Natural products CC(=O)NC1C(O)C=C(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO JINJZWSZQKHCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010359 Newcastle Disease Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- CIJQGPVMMRXSQW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminoacetic acid;hydroxide Chemical compound O.[Na+].NCC([O-])=O CIJQGPVMMRXSQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YGCLSPQKWXISGQ-UHFFFAOYSA-O tert-butylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC(C)(C)[NH3+] YGCLSPQKWXISGQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstiling av en ny klasse kjemiske forbindelser og deres medisinske anvendelse. Spesielt angår oppfinnelsen fremstilling av nye 4-substituerte-2-deoksy-2,3-didehydro-derivater av a-D-nevraminsyre, som kan anvendes som antivirale midler.
Enzymer med evnen til å spalte N-acetylnevraminsyre (NANA), også kjent som sialinsyre, fra andre sukkere, forekommer i mange mikroorganismer. Disse innbefatter bakterier som Vibrio cholerae, Clostridium perfringens, Streptococcus pneumoniae og Arthrobacter sialophilus, og vira, så som influenzavirus, parainfluenzavirus, kusmavirus, Newcastle disease-virus, hønsepestvirus og Sendai-virus. De fleste av disse virus er av orthomyxovirus- eller paramyxovirusgruppene og bærer en nevraminidase-aktivitet på overflaten av virus-partiklene.
Mange av de organismer som har nevraminidase er viktige patogener hos mennesker og/eller dyr, og enkelte, så som influenzavirus, Newcastle disease-virus og hønsepestvirus, forårsaker sykdommer som forårsaker enorm økonomisk skade.
Det har lenge vært antatt at hemmere av nevraminidase-aktivitet kunne forhindre infeksjon av nevraminidase-bærende virus. De fleste av de kjente nevraminidase-hemmerene er analoger av nevraminsyre, så som 2-deoksy-2,3-didehydro-N-acetylnevraminsyre (DANA) og derivater av denne. Se f.eks. Meindl et al., Virology 1974 58 457-63. De mest aktive av disse er 2-deoksy-2,3-dehydro-N-trifluoracetyl-nevraminsyre (FANA) som hemmer multicyklisk replikasjon av influenza- og parainfluenzavirus in vitro. Se Palese et al., Virology, 1974 59 490-498.
En rekke 2-deoksy-2,3-didehydro-N-acetyl-nevraminsyre-derivater er kjent på fagområdet. Se for eksempel P. Meindl et al., Virology, 58, 457-463 (1974); P. Meindl & H. Tuppy, Mh. Chem., 100 (4), 1295-1306 (1969); M. Flashner et al., Carbohydrate Research, 103, 281-285 (1982); E. Zbiral et al., Liebigs Ann Chem., 159-165 (1989); T. Ogawa & Y. Ito, Tetrahedron Letters, 28 (49), 6221-6224 (1987); T. Goto et al., Tetrahedron Letters, 27 (43), 5229-5232 (1986); H. Ogura et al., Chem. Pharm. Bull, 36 (12), 4807-4813 (1988); German Offenlegungschrift P 1439249. Mange av disse forbindelsene er virksomme in vitro mot nevraminidase fra V. cholerae eller Newcastle-disease-virus så vel som mot influenzavirus. Nevraminidase har i det minste i enkelte stammer av influenza-eller parainfluenzavirus vært angitt å hemmes in vitro av 3-aza-2, 3 , 4-trideoksy-4-okso-D-arabinoktonsyre-5-lakton og 0- a-N-acetyl-D-nevraminosyl(2 >3)-2-acetamido-2-deoksy-D-glukose. Se Zakstel'skaya et al., Vop. Virol. 1972 17 223-28.
Nevraminidase fra Arthrobacter sialophilus hemmes in vitro av glykalene 2,3-dehydro-4-epi-N-acetylnevraminsyre, 2 , 3-dehydro-2-deoksy-N-acetylnevraminsyre og 5-acetamido-2,6-anhydro-2,3,5-trideoksy-D-manno-non-2-en-4-ulosonat og av deres metylestere. Se Kumar et al., Carbohydrate Res., 1981 94. 123-130; Carbohydrate Res. 1982 103, 281-285. Tio-analogene 2-a-azido-6-tio-nevraminsyre og 2-deoksy-2,3-didehydro-6 - tionevraminsyre, Mack & Brossmer, Tetrahedron Letters 1987 2.8 191-194 og den fluorerte analogen N-acetyl-2,3-difluor-a-D-nevraminsyre, Nakajima et al., Agric. Biol. Chem., 1988 52 1209-1215 er rapportert å hemme nevraminidase, selv om typen av nevraminidase ikke var angitt. Schmid et al., Tetrahedron Letters 1958 29. 3643-3646 har beskrevet syntesen av 2-deoksy-N-acetyl-Q!-D-nevraminsyre, men ikke angitt dens aktivitet eller annet mot nevraminidase.
Ingen av de kjente in vitro-hemmere av nevraminidase-aktivitet har vært vist å ha antiviral aktivitet in vivo, og enkelte-, så som FANA, har faktisk spesielt vist seg inaktive in vivo. Den vanlige oppfatning har således vært at forbindelser som oppviser in vitro-hemming av viral nevraminidase, ikke vil påvirke en in vivo blokkering av virusinfeksj on.
Meindl & Tuppy, Hoppes-Seyler's Z. Physiol. Chem. 1969 350, 1088, har beskrevet hydrogenering av den olefiniske dobbeltbinding av 2-deoksy-2,3-dehydro-N-acetylnevraminsyre for å fremstille S-anomeren av 2-deoksy-N-acetylnevraminsyre. Denne S-anomer hemmet ikke Vibrio cholerae nevraminidase.
De mest potente in vitro-hemmere av viral nevraminidase har således vært identifisert som forbindelser som er basert på nevraminsyre-skjelettet, og disse antas av enkelte å være aktiverings-analoger (transition-state-analoger). Miller et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1978 83 1479. Men, mens mange av de ovennevnte nevraminsyre-analoger er konkurrerende hemmere av nevraminidaser, har ingen per idag vært rapportert å oppvise antiviral aktivitet in vivo. Selv om et halv-planart, umettet 6-leddet ringsystem for eksempel har vært hevdet å være viktig for hemmingsaktiviteten, se Dernick et al., i ANTIVIRAL CHEMOTHERAPY (K.K. Gauri ed.) Academic Press, 1981, sidene 327-336, har enkelte forbindelserkarakterisertgjennom et slikt system, nemlig FANA, vært angitt å ikke ha in vivo antiviral aktivitet. Se Palese & Schulman i
CHEMOPROPHYLAXIS AND VIRUS INFECTION OF THE UPPER RESPIRATORY
TRACT, Vol. 1 (J.S. Oxford ed.) CRC Press, 1977, sidene 189-205 .
Vi har nå funnet nye 4-substituerte-2-deoksy-2,3-didehydro-derivater av a-D-nevraminsyre som er virksomme in vivo.
Oppfinnelsen tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I)
hvor
R1 betyr COOH;
3 ' 7a. R er hydrogen og R-5 er N3, ORD, guanidmo,
NR<6>R<6>'
hvor
R er hydrogen; C1_6alkyl, allyl eller
og R<6>' er hydrogen, allyl eventuelt substituert med OH eller -CH2-COONa, alkyl eventuelt substituert med hydroksy, eller CH2COOCH3;R<4>betyrNHR<6>eller OR<6>, hvorR<6>er som ovenfor; R<5>betyr CH(OH)CH(OH)CH2R<7>hvor R<7>er OH, CN, N3eller NH-CO-CH3;
og farmasøytisk akseptable salter eller derivater' derav, forutsatt at i den generelle formel (I) (i) når R<3>er OR<6>, da kan R4 ikke være O-acyl eller NH-acyl. I henhold til en foretrukket utførelsesform fremstilles
forbindelser med den generelle formel (II) 3 ' 3 8 9 hvor R er hydrogen, og R er -N_, guanidino eller -N.R .R ; 8 9
R og R er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer,
I henhold til et særlig foretrukket aspekt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel (Ib)
3lo 6Id Vb
hvor R er NR R , N7 eller guanidino
R er hydrogen eller C. -alkyl,
7b ~
R er hydrogen, C. ^alkyl eller allyl;
4b
R er NHCOCH3,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav,
og farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (Ib) og deres farmasøytisk akseptable derivater.
Fortrinnsvis står R<3>for NH2eller guanidino.
Referanser til foretrukne definisjoner av grupper i forbindelser med formel (I) gjelder her etter passende tilpasning, de tilsvarende grupper i formel (Ib) og (II).
C1 4alkyl som her benyttet, innbefatter både rettkjedede (f.eks. metyl, etyl) og forgrenede (f.eks. isopropyl, t-butyl) alkylgrupper.
Med et farmasøytisk akseptabelt derivat menes en hvilken som helst farmasøytisk akseptabel ester eller et salt av en slik ester av forbindelsene med formel (I) eller en annen forbindelse som etter administrasjon kan gi (direkte eller indirekte) en forbindelse med formel (I) eller en antiviral aktiv metabolitt eller rest derav.
Farmasøytisk akseptable derivater av særlig interesse er slike derivater som er forbindelser modifisert i C-l karboksylfunksjonen, C-7- eller C-9-hydroksylfunksjonene, eller i aminogruppene. Interessante forbindelser innbefatter således C1_4alkyl- (så som metyl, etyl eller propyl, f.eks. isopropyl) eller aryl- (f.eks. fenyl, benzoyl) estere av forbindelsene med formel (I), C-7- eller C-9-estere av forbindelser med formel (I), så som acetylestere derav, C-7-eller C-9-etere, så som fenyletere, benzyletere, p-tolyletere og acylerte amino-derivater, så som formyl, acetamido.
Fagmannen vil innse at de farmasøytisk akseptable derivatene av forbindelsene med formel (I) kan derivatiseres i mer enn én posisjon.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) innbefatter forbindelser oppnådd fra farmasøytisk akseptable, uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på egnede syrer innbefatter salt-, hydrogenbromid-, svovel-, salpeter-, perklor-, fumar-, malein-, fosfor-, glykol-, melke-, salicyl-, rav-, toluen-p-sulfon-, vin-, eddik-, sitron-, metansulfon-, maur-, benzo-, malon-, naftalen-2-sulfon- og benzensulfonsyre. Andre syrer så som oksalsyre, som ikke selv er farmasøytisk akseptable, kan være nyttige i fremstillingen av salter egnet som mellomprodukter for å oppnå forbindelser i henhold til oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Salter oppnådd fra passende baser innbefatter alkali-metall- (f.eks. natrium), jordalkalimetall- (f.eks. magnesium) , ammonium- og NR4 + - (hvor R er C^^alkyl) salter.
I det følgende innbefatter henvisninger til en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen, forbindelsene med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav.
Særlig foretrukne forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen innbefatter:-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoksy-D- glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonsyre (også kjent som 5- (acetyl-amino)-4-amino-2,6-anhydro-3,4,5-trideoksv-D- glycero-D-galakto-non-2-ensyre), salter derav innbefattet natriumsaltet og 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoksy-D- glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonsvre (også kjent som 5-(acetyl-amino)-2,6-anhydro-4-guanidino-3,4,5-trideoksy-D- glycero-D-<g>alakto-non-2-ensyre) og salter derav, innbefattet ammonium-saltet.
Forbindelsene med formel (I) har antiviral aktivitet. Særlig er disse forbindelsene hemmere av viral nevraminidase av orthomyxovirus og paramyxovirus, for eksempel den virale nevraminidase av influenza A- og B-, parainfluenza-, kusma-, samt Newcastle disease-, fuglepest- og Sendai-virus.
En forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav kan brukes som et aktivt terapeutisk middel, særlig som et antiviralt middel, for eksempel ved behandling av orthomyxovirus- og paramyxovirus-
infeksjoner.
En virusinfeksjon, for eksempel orthomyxovirus- og paramyxovirus-infeksjoner i pattedyr, innbefattet mennesket, kan behandles ved å administrere til pattedyret en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav.
Fagmannen vil innse at når det her er tale om behandling, gjelder dette profylakse så vel som behandling av etablerte infeksjoner eller symptomer.
Det er dessuten klart at den mengde av en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen som trengs for behandling, vil avhenge ikke bare av den spesielt valgte forbindelse, men også med administrasjonsmåte, naturen av den tilstand som skal behandles og med pasientens alder og tilstand, og vil i siste instans være gjenstand for behandlende leges eller veterinærs avgjørelse. I alminnelighet vil imidlertid en passende dose ligge i området fra 0,01 til 750 mg/kg legemsvekt per dag, fortrinnsvis i området 0,1 til 100 mg/kg/dag og helst i området 0,5 til 25 mg/kg/dag.
Vi har dessuten registrert at de effektive doser av de undersøkte forbindelser er relatert til deres styrke in vitro. DANA (som har " IC^^ plaque reduction" på 5fig/ml) har således vist seg effektiv i doser på mellom1og 10 mg/kg per behandling. Den tilsvarende metylester av DANA (IC^q 50-100 ptg/ml) er effektiv ved tilsvarende høyere doser.
Behandlingen startes fortrinnsvis før eller samtidig med infeksjonstidspunktet og fortsettes inntil det ikke lenger forekommer virus i luftveiene. Forbindelsene er imidlertid også effektive når de gis etter infeksjonen, for eksempel etter synlig etablerte symptomer.
Behandlingen gis hensiktsmessig 1-4 ganger daglig og fortsettes i 3-7, f.eks. 5 dager, etter infeksjonen, avhengig av hvilken forbindelse som benyttes.
Den ønskede dose kan forelegges som en enkelt dose eller som avdelte doser administrert med passende mellomrom, for eksempel som to, tre, fire eller flere mindre doser per dag.
Forbindelsen administreres hensiktsmessig i enhetsdose form, som for eksempel inneholder 10 til 1500 mg, hensiktsmessig 20 til 1000 mg og helst 50 til 700 mg virkestoff per enhetsdoseform.
Selv om det er mulig at en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen, for terapeutisk anvendelse, kan administreres som det rå kjemikalium, foretrekkes presentasjon av virkestoffet som en farmasøytisk formulering.
En farmasøytisk formulering som omfatter en forbindelse med formel (I) eller (Ia), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
Bæremidlet må være "akseptabelt" i den forstand at det er forlikelig med de øvrige bestanddeler i formuleringen og ikke skadelig for mottageren.
De farmasøytiske formuleringene kan være i form av konvensjonelle formuleringer for den tiltenkte administrasj onsmåte.
For intranasal administrasjon kan nevraminidase-hemmerne administreres ved hjelp av metoder og formuleringer som benyttes for intranasal administrasjon.
I alminnelighet kan forbindelsene således administreres i form av en oppløsning eller suspensjon eller som et tørt pulver.
Oppløsninger og suspensjoner vil vanligvis være vandige, for eksempel fremstillet med vann alene (for eksempel sterilt eller pyrogenfritt vann) eller med vann og et fysiologisk akseptabelt med-oppløsningsmiddel (for eksempel etanol, propylenglykol og polyetylenglykoler, så som PEG 400).
Slike oppløsninger eller suspensjoner kan dessuten inneholde andre hjelpestoffer, for eksempel konserveringsmidler (så som benzalkoniumklorid), solubiliseringsmidler/overflate-aktive midler, så som polysorbater (f.eks. Tween 80, Span 80, benzalkoniumklorid), buffere, isotonisitets-regulerende midler (for eksempel natriumklorid), absorpsjonsforbedrende midler og viskositetsforbedrende midler. Suspensjoner kan dessuten inneholde suspenderingsmidler (for eksempel mikrokrystallinsk
cellulose, karboksymetylcellulose-natrium).
Oppløsninger eller suspensjoner tilføres nesehulen på konvensjonell måte, for eksempel med en dråpeteller, pipette eller som spray. Formuleringene kan tilberedes som enhetsdoser eller i flerdoseform. I sistnevnte tilfelle benyttes fortrinnsvis en anordning for avmåling av dosen. Når det gjelder dråpetellere eller pipetter, kan dette oppnås ved at pasienten selv administrerer et passende, forutbestemt volum, av oppløsningen eller suspensjonen. Når det gjelder spray, kan dette for eksempel oppnås ved hjelp av en forstøvningspumpe med måleanordning.
Intranasal administrasjon kan også oppnås ved hjelp av en aerosolformulering, idet forbindelsen befinner seg i en trykk-beholder med et passende drivmiddel, så som klorfluorkarbon (CFC), for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan eller diklortetrafluoretan, karbondioksyd eller en annen egnet gass. Aerosolen kan hensiktsmessig også inneholde et over-flateaktivt middel så som lecitin. Medikamentdosen kan kontrolleres ved anbringelse av en måleventil.
Som et alternativ kan forbindelsene tilberedes i form av et tørt pulver, for eksempel en pulverblanding av forbindelsen i et egnet pulvergrunnlag, så som laktose, stivelse, stivelses-derivater som hydroksypropylmetylcellulose og poly-vinylpyrrolidin (PVP). Det vil være hensiktsmessig at pulver-bæremidlet danner en gel i nesehulen. Pulverpreparatet kan tilberedes i enhetsdoseform, for eksempel i kapsler eller patroner av f.eks. gelatin, eller i foliepakninger, hvorfra pulveret kan administereres ved hjelp av en inhalator.
I de intranasale tilberedningene vil forbindelsen i alminnelighet ha liten partikkelstørrelse, for eksempel på 5 mikron eller mindre. Slike partikkelstørrelser kan oppnås på kjent måte, for eksempel ved mikronisering.
Om ønskes, kan formuleringene tilberedes slik at de gir forlenget virkestoff-frigjøring. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan også benyttes i kombinasjon med andre terapeutiske midler, for eksempel andre antiinfeksjons-midler. Spesielt kan forbindelsen i henhold til oppfinnelsen benyttes sammen med andre antivirale midler.
Egnede terapeutiske midler for bruk i slike kombinasjoner, innbefatter andre anti-infeksjonsmidler, særlig antibakterielle og antivirale midler, så som midler benyttet for behandling av respiratoriske infeksjoner. For eksempel kan andre forbindelser som er effektive mot influenzavirus, så som amantadin, rimantadin og ribavirin, inkluderes i slike kombinasj oner.
De enkelte komponenter i slike kombinasjoner kan administreres enten suksessivt eller simultant i separate eller kombinerte farmasøytiske formuleringer.
Når forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen benyttes sammen med et ytterligere terapeutisk middel som er virksomt mot det samme virus, kan dosen av hver forbindelse enten være den samme som når hver forbindelse benyttes alene, eller være forskjellig fra denne. Passende doseringer vil lett kunne velges av fagmannen.
Forbindelsen med formel (I) og dens farmasøytisk akseptable salter og derivater, fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger: Ifølge prosess (A) omsettes en forbindelse med formel
(III)
hvor Rxi , R 4 og RD ^ er som definert i formel (I) og OL er en ut-gående gruppe (for eksempel en sulfonsyrerest, så som tosyl, mesyl, trifluormesyl) eller et beskyttet derivat derav, med den passende nukleofil, for eksempel azid, cyanid, et passende karbanion eller tioacetat.
Forbindelsene med formel (III) kan oppnås fra den tilsvarende forbindelse med formel (IV) ved inversjon av 4-OH-gruppen etter kjente fremgangsmåter, for eksempel ved omsetning med en Lewis-syre (så som BF3-eterat) og påfølgende hydrolyse. Forbindelsen med formel (IV) er enten kjent på området eller oppnåelige gjennom fremgangsmåter analoge med dem som benyttes for fremstilling av de kjente forbindelsene.
Etter en annen metode (B) foretas omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I), f.eks. (i) omdannelse av en azidgruppe til en aminogruppe, eller (ii) omdannelse av en aminogruppe til en guanidingruppe, og om nødvendig eller ønskelig, behandling av den resulterende forbindelse ved én eller to ytterligere omsetninger som omfatter : (i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; (ii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav, til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelser med formel (I) hvor R 3 er NH^kan således fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende azido-analog.
Forbindelser hvor R<3>er NH-alkyl eller guanidino, kan fremstilles ved derivatisering av den tilsvarende forbindelse
3
hvor R er NH„.
Forbindelser med formel (I) hvor R er COOH, kan frem stilles ved hydrolyse av den tilsvarende ester under sure eller basiske betingelser, for eksempel ved pH 11-12 (ved å benytte en base som natrium- eller ammonium-hydroksyd) eller ved pH 2-3 (ved å benytte en syre, så som svovelsyre).
Som fagmannen vil innse, kan det på et hvilket som helst trinn i de ovenfor beskrevne prosesser, være nødvendig eller ønskelig å beskytte én eller flere følsomme grupper i molekylet for å hindre uønskede bireaksjoner. Beskyttelsesgruppene kan deretter fjernes på et hensiktsmessig trinn senere i reaksjonsfølgen.
Beskyttelsesgruppene benyttet ved fremstillingen av forbindelsen med formel (I) kan benyttes på konvensjonell måte. Se for eksempel "Protective Groups in Organic Chemistry" Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press 1973) eller "Protective Groups in Organic Synthesis" av Theodora W Greene (John Wiley and Sons 1981).
Konvensjonelle aminobeskyttende grupper kan innbefatte for eksempel aralkylgrupper, så som benzyl-, difenylmetyl-eller trifenylmetylgrupper; og acylgrupper, så som N-benzyloksykarbonyl eller t-butoksykarbonyl. Forbindelser med den generelle formel (I) hvor én eller begge gruppene R 2 og R<3>utgjør hydrogen, kan fremstilles ved å fjerne beskyttelses-gruppen fra en tilsvarende beskyttet forbindelse.
Hydroksygrupper kan beskyttes for eksempel med aralkylgrupper, så som benzyl-, difenylmetyl- eller trifenylmetylgrupper, med acylgrupper, så som acetyl; silikon-beskyttelsesgrupper, så som trimetylsilylgrupper eller som tetrahydro-pyranderivater.
Fjerning av eventuelt forekommende beskyttelsesgrupper kan oppnås gjennom konvensjonelle fremgangsmåter. En aralkyl-gruppe, så som benzyl, kan således avspaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en katalysator (f.eks. palladium på kull). En acylgruppe, så som N-benzyloksykarbonyl, kan fjernes ved hydrolyse med for eksempel hydrogenbromid i eddiksyre eller ved reduksjon, for eksempel ved katalytisk hydrogenering. Silikon-beskyttende grupper kan fjernes, for eksempel ved behandling med fluorid-ion, mens tetrahydropyrangrupper kan
avspaltes ved hydrolyse under sure betingelser.
Når det er ønskelig å isolere en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen som et salt, for eksempel som et syreaddisjonssalt, kan dette oppnås ved å behandle den frie base med den generelle formel (I) med en passende syre, fortrinnsvis med en ekvivalent mengde, eller med kreatininsulfat, i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. vandig etanol).
Den foreliggende oppfinnelse er ytterligere beskrevet gjennom de etterfølgende eksempler, som utelukkende tjener illustrative formål og ikke må oppfattes som en begrensning av oppfinnelsen.
Generell metodikk
De følgende generelle fremgangsmåter er■anvendelige for syntesen av forbindelser i henhold til oppfinnelsen.
Deacetylering
Behandling av det acetylerte materialet med Amberlite IRA-400 (OH ) under omrøring i en viss tid, i alminnelighet 2-3 timer, ved romtemperatur resulterer i fullstendig de-O-acetylering. Resinet frafiltreres og filtratet konsentreres til tørrhet for å gi det ønskede de-O-acetylerte materialet.
Fagmannen vil være kjent med at det finnes andre standardmetoder for fullstendig de-O-acetylering av det samme materiale, så som behandling med natriummetoksyd i metanol.
Esterspaltning
Det fullstendig de-O-acetylerte materiale tas opp i vandig natriumhydroksyd og omrøres ved romtemperatur i en viss tid, vanligvis i 2-3 timer. Blandingen justeres deretter til pH 7,0-7,5 med Dowex 50W x 8 (H<+>) resin. Filtrering, etterfulgt av frysetørking av filtratet, fører til det ønskede avestrede materialet.
Fagmannen vil lett kunne se flere alternative muligheter for esterspaltning av det samme materiale, så som sur hydrolyse, alternativt basisk hydrolyse, f.eks. med ammonium-hydroksyd eller kaliumhydroksyd.
Mellomforbindelser referert til i eksemplene 1 til 15 er som følger:
FORBINDELSE 2
Metyl 5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetyl-2,3,5-trideoksy-D-glycero-D-talo-non-2-enopyranosonat (4-epi-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
Forbindelse 3
Metyl 5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-azido-2,3,5-trideoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (4-azido-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
Forbindelse 5
Metyl 5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-amino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (4-amino-Neu5,7,8,9Ac4 2enlMe)
Forbindelse 8
Metyl 5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-N,N-diallylamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat
(4-N,N-diallylamino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
Forbindelse 10
Metyl 5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-N-allylamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (4-N-allylamino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
Forbindelse 12
Metyl 5-acetamido-7, 8 , 9-tri-0-acetyl-4-amino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-1alo-non-2 -enopyranosonat (4 -epi-4 -amino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
Forbindelse 13
Metyl 7,8,9-tri-0-acetyl-2,3,5-trideoksy-4',5'-dihydro-2'-metyloksazolo[5,4-d] D-glycero-D-talo-non-2-enopyranosonat (4-epi-4,5-oksazaloNeu7,8,9Ac32enlMe)
Forbindelse 15
Metyl 5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-azido-2 , 3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-talo-non-2-enopyranosonat (4-epi-azido-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
Forbindelse 16
Metyl 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-talo-non-2-enopyranosonat (4-epi-azidoNeu5Ac2enlMe)
Forbindelse 18
Metyl 5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-N-metylamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (4-N-metylamino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
Forbindelse 19
Metyl 5-acetamido-4-N-metyiamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (4-N-metylaminoNeu5Ac2enlMe)
Forbindelse 21
Metyl 5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-N,N-dimetylamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat
(4-N,N-dimetylamino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
Forbindelse 22
Metyl 5-acetamido-4-N,N-dimetylamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (4-N,N-dimetylaminoNeu5Ac2enlMe)
Forbindelse 24
Metyl 5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-N-metoksykarbonylraetyl-amino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat
(4-N-metoksykarbonylmetylaminoNeu5,7,8,9Ac42enlMe)
Forbindelse 25
Metyl 5-acetamido-4-N-metoksykarbonylmetylamino-2 , 3,4,5- tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat
(4-N-metoksykarbonylmetylaminoNeu5Ac2enlMe)
Forbindelse 27
Metyl 5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-N-2'-hydroksyetylamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat
(4-N-2 '-hydroksyetylaminoNeu5,7,8, 9Ac42enlMe)
Forbindelse 2 8
Metyl 5-acetamido-4-N-2'-hydroksyetylamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat
(4-N-2 ' -hydroksyetylaminoNeu5,7,8,9Ac42enlMe)
Forbindelse 2 9
Metyl 5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-N-2'-hydroksyetylamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat
(4-N-2'-hydroksyetylaminoNeu5Ac2enlMe)
Forbindelse 3 0
3-deoksy-D-glycero-D-galakto-2-nonulopyranosonsyre (KDN)
Forbindelse 31
Metyl 3-deoksy-D-glycero-D-galakto-2-nonulopyranosonat
(KDNlMe)
Forbindelse 3 2
Metyl (4,5,7,8,9-penta-0-acetyl-2,3-dideoksy-D-glycero-S-D-galakto-2-nonulopyranosyl-klorid)onat
(KDN4,5,7,8,9Ac52SCllMe)
Forbindelse 33
Metyl 4,5,7,8,9-penta-O-acetyl-2,3-dideoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (KDN4,5,7,8,9Ac52enlMe)
Forbindelse 34
Metyl 2,3-dideoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat
(KDN2enlMe)
Forbindelse 3 6
Hydrazinium 4,5-diamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (hydrazinium 4,5-diaminoNeu2en)
Forbindelse 37
4,5-diamino-2 , 3,4, 5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonsyre (4, 5-diaminoNeu2en)
Eksempel 1 Fremstillingen av natrium 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoksy-D- glvcero-D- qalakto-non-2-enopyranosonat (4-azido-Neu5Ac2en) (4)
Det totale reaksjonsskjerna er som følger:
Fremstilling av ( 2)
Til en omrørt oppløsning av metyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-0-acetyl-2,3,5-trideoksy-D- glvcero-D- galakto-non-2-enopyranosonat (1) (1500 mg, 3,17 mmol) i en blanding av benzen (50 ml) og metanol (300 mg) ble det i løpet av 30 minutter dråpevis tilsatt BF3Et20 (12 ml) under nitrogen-atmosfære ved romtemperatur. Hele blandingen fikk deretter omrøres ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen ble fortynnet med etylacetat (250 ml), vasket suksessivt med mettet NaHC03-oppløsning (30 ml x 3) og vann (20 ml x 3) og deretter inndampet til et lite volum (ca. 10 ml) som ble tilsatt vann (0,5 ml) og eddiksyre (0,5 ml). Hele blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 dager før fortynning med etylacetat (200 ml). Etylacetat-oppløsningen ble vasket med 5% NaHC03-oppløsning (30 ml x 2) og vann (20 ml x 3) og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert (silikagel, etylacetat som elueringsmiddel) for å gi ren forbindelse (2)
(550 mg, 40%).
■"■H-nmr (CDC13) 5 (ppm) ; 1,95, 2,06, 2,08, 2,10, 2,35 (s, 15H, acetyl CH3x 5), 3,80 (s, 3H, COOCH3), 4,1-4,4 (m, 4H, H4, H5, H6, Hg), 4,82 (dd, 1H, J9 8 1,8Hz, Jg gi 12,3Hz, Hg), 5,27 (m, 1H, Hg), 5,45 (dd, IB, J? 8 3, 5Uz', H?) , 6,15 (d, 1H, J3 4 5,4Hz, H_), 6,47 (d, 1H, J._, ' 8,8Hz, -CONH) .
j JNrt, D
Fremstilling av ( 3)
Til en omrørt oppløsning av forbindelse (2) (800 mg,
1,67 mmol) i vannfri diklormetan (10 ml) og tørr pyridin (316 mg, 4 mmol) ble det ved -30° til -40°C dråpevis tilsatt en oppløsning av trifluormetansulfonsyreanhydrid (Tf20) (556 mg,
2 mmol) i diklormetan (2 ml) i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved -3 0° i 5 timer og konsentrert til tørrhet i vakuum. Residuet ble deretter opp-løst i tørr DMF (5 ml) som inneholdt en blanding av natrium-azid (650 mg, 10 mmol) og tetrabutylammoniumhydrogensulfat (170 mg, 0,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter inndampet til tørrhet under høyvakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (200 ml) og vann (50 ml) .. Det organiske lag ble fraskilt og vasket med vann (50 ml x 2) , tørket over Na2S04og inndampet for å etter-late et residuum (780 mg), som ble underkastet dobbelt kromatografi (silikagel, det første oppløsningsmiddelsystem var etylacetat/aceton: 8/1; det andre oppløsningsmiddelsystem var diklormetan/vann: 10/ 1) for å gi en farveløs olje (3)
(185 mg, 24%).
MS. (FAB) 457 (M<+>+ 1), 414 (M<+>-N . [ a]2°D + 19,1°
(Cl, MeOH). ir. (CHC13) cm<-1>2100 (N-N3). 1748 (karbonyl)<1>H-nmr (CDC13) 6 (ppm) 2,04, 2,05, 2,06, 2,12 (s, 12H, acetyl CH3x 4), 3,79 (s, 3H, COOCH3), 3,91 (ddd, 1H, J58,4Hz, J5 4 8,8Hz, J5 g 9,9Hz, H5), 4,17 (dd, 1H, Jg ' 6,8Hz, J9'9, 12,5Hz, Hg,), 4,42 (dd, 1H,32,9Hz,58,8Hz, H4), 4,48 (dd, 1H, Jg ? 2,3Hz, Jg 9,9Hz, H6),'4,46 (dd, 1H, Jg^82,7Hz, Jg9, 12,5Hz, Hg)'5,31 (m, 1H, JQ ? 5,2Hz, J8 9 2,7Hz, Jg 9, 6,8Hz, Hg), 5,45 (dd, 1H, J? '2,3Hz, J? 8 5,2Hz, H?), 5,96 (d, 1H, J3 2,9H, H ), 6,13 (d, 1H, JjjH 5 8,4Hz, -CONH)
<13>C-nmr (CDC13) 5 (ppm)
20.7 (CH3-CO-0-), 23,2 (CH3CO-NH), 48,3 (Cg), 52,6 (COOCH3), 57.8 (C4), 62,1 (C9), 67,7, 70,9 (C?, Cg), 75,9 (Cg), 107,6 (C3) ,145,1(C2) , 161,5 (Cx) , 170,2,170,3,170,7, (acetyl
-C = 0x4).
Fremst- i- lling av ( 4)
Forbindelse (3) (50 mg, 0,11 mmol) ble oppløst i vannfri metanol (5 ml) som inneholdt natriummetoksyd (8 mg,
0. 15 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og konsentrert til tørrhet i vakuum. Residuet ble tatt opp i vann (3 ml), omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer, justert til pH 6-7 med Dowex 50 x 8 (H<+>) resin og deretter lyofilisert for å gi tittelforbindelsen (4) (35 mg, 94%).
1. r. (KBr)cm<-1>3400 (br.-OH), 2100 (-N3), 1714 (karbonyl)
<1>H-nmr (D20) 5 (ppm). 2,06 (5, 3H, acetyl CH3), 3,64 (dd, 1H,
Jgi86,3Hz,<J>g, g ll,8Hz, Hg), 3,65 (dd, 1H, J?^g 3,9Hz, J? g 6,8Hz, H7),'3,88 (dd, 1H, Jg 8 2,6Hz, Jg g,' 11,8Hz, Hg), 3,94 (m, 1H, JQ?6,8Hz, Jg g 2,6Hz, Jg^g, 6,3Hz, Hg), 4,21 (dd, 1H, Jc . 10,4Hz, J_ r 8,9Hz, Hc), 4,31 (dd, 1H,
b,4 5,6 b
J432,2Hz, J452,2Hz, J4<5>10, 4Hz, H4) , 4,34 (dd, 1H,
Jc_ 8,9Hz, j' 3,9Hz, Kc), 5,82 (d, 1H, JQ . 2,2Hz, H_).
6,b 6,7 6 3,4 j
Eksempel 2 Fremstillingen av natrium 5-acetamido-4-amino-2,3,4, 5-tetradeoksy-D- glycero-D- cralakto-non-2 - enopyranosonat (4-amino-Neu5Ac2en) (6)
Det totale reaksjonsskjerna er som følger:
Fremstilling av ( 5)
I en oppløsning av metyl 5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetyl-4-azido-2,3,4,5-tetradeoksy-D- glvcero-D- galakto-non-2-enopyranosonat (3), fremstillet som i Eksempel 1 (95 mg,
0,208 mmol) i pyridin (6 ml), ble det boblet inn H2S i 16 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble deretter spylt med nitrogen i 15 minutter og inndampet under høyvakuum for å fjerne pyridin. Residuet ble kromatografert (silikagel, etylacetat /isopropanol/vann = 5/2/1) for å gi en farveløs forbindelse (5) (50 mg, 56%).
MS. (FAB) 431 (M<+>+ 1), 414 (M<+>-NH^), [ a]2°D +34,5° (Cl, MeOH) . i.r. (CHCl^crtf<1>3400 (br.NH2),- 1740 (karbonyl).
^■H-nmr (CDC13+ CD3OD) 5 (ppm). 1,96, 2,06, 2,07, 2,10 (s, 12H, acetyl CH3x 4), 3,81 (s, 3H, -COOCH3), 3,92 (brt, 1H, J5^4& J5^610Hz, H5), 4,17 (dd, 1H, Jg,;87,2Hz, Jg , ^g
12,3Hz, HQ,), 4,22 (br. dd, 2H, JA n & J ' 10Hz, J. ^ & Jc _ 2,1Hz, H4& Hg), 4,71 (dd, 1H, Jg 8 2,6Hz, Jg g, 12,3Hz, Hg), 5,31 (m, 1H, Jg^74,9Hz, Jg^g 2!6Hz, Jg g, 7,2Hz, Hg), 5,45 (d, 1H, J?(62[lHz, J? g 4,'9Hz, H?) , 5,97 (d, 1H, J3 ^ 4 2 , 1Hz , H3 ) '.
<13>C-nmr (CDC13+ CD3OD) 6 (ppm)
20,2, 20,3 (CH3-CO-0-), 22,3 (CH3-CO-NH), 48,2 (Cg), 50,4 (C4), 52,0 (COOCH3), 52,1 (Cg), 67,8, 71,2 (C?, Cg), 76,5 (Cg), 112,5 (C3), 143,5 (C2), 162,0 (C^, 170,2, 170,4, 170,8, 172,2 (acetyl -C = 0 x 4).
Fremstilling av ( 6)
Forbindelse (5) (50 mg, 0,116 mmol) ble oppløst i vannfri metanol (5 ml) som inneholdt natriummetoksyd (12,4 mg,
0,23 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og inndampet til tørrhet i vakuum ved 30°C. Residuet ble omrørt i vann (3 ml) ved romtemperatur inntil TLC (silikagel, etylacetat/metanol/0,IN HCl = 5/4/1) indikerte at hydrolysen var fullstendig. Oppløsningen (pH ca.10,5) ble deretter gradvis justert til ca. pH 7,5 med Dowex 50 x 8 (H<+>) resin. Så
snart oppløsningens pH hadde nådd 7,5, ble suspensjonen raskt trykkfiltrert. Filtratet ble lyofilisert for å gi tittelforbindelsen (6) (30 mg, 83%)
^-H-nmr (D20) 5 (ppm) 2,07 (s, 3H, acetyl CH3),
3,59-3,70 (m, 2H, H? & Hg ,) , 3,89 (dd, 1H, Jg82,6Hz, -Jg g , 11,8Hz, Hg), 3,95 (m, 1H, Hg), 3,99 (brd, 1H, J4 10,6Hz, H ), 4,21 (brt, 1H, J5 & J5 10,6Hz, Hg), 4,29 (brd, 1H, J6 5 10,6Hz, H6), 5,66 (d, 1H, J3 4 1,9Hz, H3).
Eksempel 3 Fremstillingen av ammonium 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoksv-D- qlvcero-D-qalakto-non-2 -enopyranosonat (7)
Det totale reaksjonsskjerna er som følger:
Til en oppløsning av S-metylisourea (546 mg, 3 mmol) i vann (15 ml) ble det ved isbadtemperatur tilsatt metyl-5,7,8,9 -tri-0-acetyl-4-amino-2,3,4,5-tetradeoksy-D- qlycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (5) fremstillet som i Eksempel 2 (4 0 mg, 0,0 93 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 5°C i 7 dager og helt over på en kolonne av Dowex 50W X 8 (H<+>) resin (35 ml). Kolonnen ble deretter vasket med kaldt vann (700 ml) og eluert med 1,5M NH4<DH-oppløsning. Eluatet (120 ml) ble konsentrert til tørrhet under høyvakuum. Det resulterende residuum ble kromatografert (silikagel; oppløsningsmiddel-system 1: etylacetat/isopropanol/vann, 1/5/1; oppløsnings-middelsystem 2: 75% isopropanol) for å gi tittelforbindelsen (7) (8 mg, 24,5%).
Forbindelse (7) ga en sterk, positiv Sakaguchi-reaksjon, som indikerte nærvær av en guanidingruppe. NMR-data for forbindelse (7) er angitt nedenfor.
<1>H-nmr (D20 + CD3OD) 6 (ppm) 2,06 (s, 2H, acetyl CH3), 3,60 (br. d, 1H, J7 8 9,4Hz, H?), 3,63 (dd, 1H, J 6,2Hz, Jg, i9 11,8Hz, Hg(), 3,76 (brd, 1H, J4^59,4Hz, H4), 3,87 (dd! 1H, Jg^82,6Hz, Jg^g, 11,8Hz, Hg), 3,93 (ddd,1H, Jg^?9,4Hz, J8^g 2,6Hz, J^g, 6,2Hz, Hg), 4,01 (dd, 1H, J
9,4Hz, Jc_ 10,6Hz, Hc), 4,20 (br. d, 1H, J_ _ 10,6Hz, Hr),
b , b b b , b d 5,63 (d, 1H, J3 4 2,1Hz, H3).
Eksempel 4 Natrium 5-acetamido-4-N,N-diallylamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D- qlycero-D- cralakto-non-2 - enopyranosonat (9) .
Det totale reaksjonsskjerna er som følger:
Til en oppløsning av allylbromid (60 mg, 0,5' mmol) og metyl 5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-amino-2 ,3,4,5-tetradeoksy-D- qlycero-D- qalakto-non-2-enopyranosonat (5) (90 mg, 0,209 mmol) i acetonitril (5 ml) ble det tilsatt sølvkarbonat (116 mg, 0,418 mmol). Blandingen ble omrørt og beskyttet mot lys ved romtemperatur i 16 timer. Den resulterende suspensjon ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble hurtigkromatografert (flash column chromatography) på silikagel, etylacetat inneholdende 10% metanol) for å gi metyl 5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-N,N-diallylamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D- glycero-D- galakto-non-2-enopyranosonat (8)
(85 mg, 80%).
■"■H-nmr (CDC13) 6 (ppm). 1,94, 2,05, 2,06, 2,11 (s, 12H, acetyl CH3 x<4>),<2>,<97>(dd,<2>H,<J>10a;10b<&><J>10.a,10'b<14>'<3HZ>'<J>10a,ll<&><J>10'a,ll'<7>'<6H>Z'H10a<&>HlO-a^<3>'24 (dd'2H'J10b,10a<&><J>10'b,10'a<14>'<3Hz>'<J>l0b,ll<&><J>10'b,ll'<4>'<9Hz>' Hi0b&H10'bK 3,58 (dd, 1H, J432,4Hz, J4 5 9,3Hz, H4) , 3,79 (s, 3H, COOCH3), 4,12-4,26 (m, 3H, Hg, ' Hg , , Hg), 4,70 (dd, 1H, Jg 8 2,6Hz,<J>g g, 12,3Hz, Hg), 5,09 (dd, 2H, J12cis ^&
<J>12<<>ciS,li<<><10>'<6HZ>'<J>12gem<&><J>12'gem ~<1>'<5H>z'Hi2ci<s><&>«12'ciB^<5>'<14>(<d>d'2H'J12tra<n>s,ll<&>J12'trans,11 '<17>'7Hz'<J>12gem<&><J>12'gem ~<X>'5Hz'H12tr<a>ns<&>H12'trans) '<5>,27-5,3<2>(m, 2H, Hg & -CONH-), 5,55 (dd, 1H, J? 2,1Hz, J? 4,7Hz, H?),5,72(m, 2H, H±1Sc Hll<f>),<6>,07 (d, 1H, J3 4 2,4Hz, H3) .
Forbindelse (8) (80 mg, 0,156 mmol) ble oppløst i vannfri metanol (10 ml) som inneholdt natriummetoksyd (16,2 mg,
0,30 mmol).
Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i vann (5 ml) og hensatt ved romtemperatur i 2 timer. Den resulterende oppløsning ble nøytralisert med Dowex 50 x 8 (H<+>) og frysetørket for å gi tittelforbindelsen (9) (49 mg, 80%).
<1>H-nmr (D20) 6 (ppm) 1,94 (s, 3H, acetyl CH3), 3,24-3,44 (m, 4H, H10x<2><&><H>1QI x 2), 3,48-4,33 (m, 7H, H4, Hg, Hg, H?, Hg, Hg & Hg,), 5,24~5,29 (m, 4H, H12x 2 & H12, x 2), 5,69 (d,
1H,<J>34-2Hz, H3), 5,73-5,76 (m, 2H, H fcH^,).
Eksempel 5 Natrium 5-acetamido-4-N-allylamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D- qlycero-D- galakto-non-2-enopyranosonat (11)
Det totale reaksjonsskjerna var som følger:
Til en oppløsning av allylbromid (48 mg, 0,40 mmol) og forbindelse (5) (155 mg, 0,36 mmol) i acetonitril (5 ml) ble det tilsatt sølvkarbonat (107 mg, 0,38 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer under beskyttelse mot lys. Den resulterende suspensjon ble frafiltrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne (etylacetat/isopropanol/vann = 5:2:1). Fraksjoner med en Rf-verdi på 0,5 ble kombinert og inndampet til tørrhet for å gi forbindelse (10) (53 mg, 32%). Utgangs-materialet (5) med en Rf-verdi på 0,3 (61 mg, 39%) og N,N-diallyl-derivatet (8) med en Rf-verdi på 0,9 (20 mg, 11%) ble gj envunnet.
<1>H-nmr (CDCl3) av forbindelse (10) er som følger 5 (ppm) 1,96, 2,05, 2,06, 2,11 (s, 12H, acetyl CH3x 4), 3,25 (dd'1H'J10a,10b-14,1Hz, J10a#11<5,>8Hz, H^) , 3,37(dd, 1H'J10b,10a-14'1Hz-Jiob,ll<5>'<9>Hz'Hl0b}'3'43 (dd'1H'J 3 3,1Hz, J 7,5Hz, H4), 3,79 (s, 3H, COOCH3), 4,09 (ddd, 1H, J '7,5Hz, J5 g.lHz, J5 g 8,1Hz, H5), 4,21 (dd, 1H, Jg,87ilHz, J9,/9-12,2Hz, Hg,), 4,30 (dd, 1H, Jg^58,1Hz, J6;74,1Hz, Hg), 4,63 (dd, 1H, Jg Q 3, 2Hz, Jg g -12,2Hz,Hg),5,09(dd, 1H, J12cis#11l6,2Hz, J12cis]12trans -1,3Hz<,><H>12c<.>s), 5,18 (dd, 1H, J12tranSfll<1>7,1Hz,
<J>l2trans,12cis ~ 1' 3Uz'<H>12trans)' 5'36 {ddd'<1H>'<J>8,7<4>'<2Hz>' Jg^g 3,2Hz, Jg g, 7,1Hz, Hg), 5,57 (dd, 1H, J? g 4,1Hz, J?84,2Hz, H?) , 5,65 (d, 1H, J^ 9,1Hz, -CONH-),5,83
(dådd,<1>H,<J>11/12trans<17>,<1>Hz,<J>lu2ci8<10>,<2>Hz,<J>11;10a 5,8Hz, J±11Qh<5>,9Hz, H^) , 6,09 (d, 1H, J3 4 3, 1Hz, H3) .
Forbindelse (10) (50 mg, 0,11 mmol) ble omrørt i vannfri metanol (5 ml) som inneholdt natriummetoksyd (12 mg,
0,225 mmol) ved romtemperatur i 2 timer og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst på nytt i vann (5 ml) og fikk stå ved romtemperatur i 2 timer før nøytralisering med Dowex 50 x 8 (H<+>) resin. Den vandige oppløsningen ble fryse-tørket for å gi forbindelse (11) (31 mg, 78%).
■"■H-nmr (D20) 6 (ppm) 2,02 (s, 3H, CH3CO) , 3,42 (dd, 1H,<J>10a,10b -13, 4Hz, J10all 6,6HZ, H^) , 3,52 (dd, 1H,<J>10b,10a-13'4H2'<J>i0b,ll6'3Hz'J10b}'3'51"4'27 <m'™>
<H>4,<H>5,<H>6,<H>7, Hg, Hg * H9<I>),<5>,<30>(dd,<1>H,<J>12cis,12trans~l,5Hz, J12c±Bfll10,3Hz, H12c.s), 5,34 (dd,1H, ;<J>12trans,12cis - 1' 5Kz'<J>12trans,ll<17>'<7Hz>' ^trans* '<5>'<72>(d, 1H, J3f4- 2,4Hz, H3), 5,89 (dddd, JX1 1Qa 6,6Hz, J±11Qh<6>'<3Hz>' 'll^cis<10>'<3Hz>'<J>ll,12trans<17;?Hz>'<H>ll<>>
Eksempel 6 Natrium 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoksy-D- alycero-D-talo-non-2-enopyranosonat (14)
Det totale reaksjonsskjerna er som følger:
Til en omrørt oppløsning av forbindelse (2) (500 mg,1,04mmol) i vannfri diklormetan (8 ml) som inneholdt pyridin (205 mg, 2,6 mmol), ble det ved -30° dråpevis tilsatt en opp-løsning av trifluormetansiilfonsyreanhydrid (Tf20) (367 mg,
1,3 mmol) i diklormetan (2 ml) i løpet av 2 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved -30° i 5 timer og tilslutt inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det
resulterende residuum ble omrørt i tørr DMF som inneholdt N,N-diisopropyletylamin (194 mg, 1,5 mmol), ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under høyvakuum for å fjerne DMF. Residuet ble deretter omrørt i en tofase-blanding av toluen (5 ml) og vann (5 ml) som inneholdt tetra-nbutylammonium-hydrogensulfat (950 mg, 2,8 mmol) og natrium-azid (137 mg, 2,1 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann
(15ml), hvorunder det organiske lag ble vasket suksessivt med vann (5 ml x 2) og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i pyridin (5 ml), gjennomboblet med H2S og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble hurtigkromatografert (silikagel, det første oppløsningsmiddelsystem var etylacetat, det andre oppløsningsmiddelsystem var etylacetat/isopropanol/-H20:5/2/l). Etylacetat-eluatet inneholdt forbindelse (13)
(260 mg, 53%). Fraksjoner med positiv ninhydrinreaksjon, oppsamlet fra det andre oppløsningsmiddelsystem, ble kombinert og inndampet til tørrhet for å gi forbindelse (12) (32 mg, 6,5%) .
MS (FAB), 431 (M<+>+ 1), 414 (M<+>- NH ).
^"H-nmr (CDC13+ CT>3OD) 5 (ppm) 1,96, 2,06, 2,08, 2,09 (s, 12H, acetyl CH3x 4), 3,52 (dd, 1H, J4 3 5,5Hz, J44,5Hz, H ),3,80 (S, 3H, C00CH_), 4,16 (dd, 1H, J_ _ 10,2Hz, Jc „ 2,3Hz,
3b ,db , /
H6),4,17 (dd, 1H, J9-12,4Hz, Jg , Q 7,3Hz, Hg,) , 4,23 (dd, 1H, J5t610,2Hz, J5;4 4,5Hz, hJ, 4,73 (dd,1H, JQ g, -12,4Hz, Jg 8 2,7Hz, Hg), 5,34 (ddd, 1H, JQ ? 4,7Hz, Jg' , 7,3Hz, Hg), 5,45 (dd, 1H, J? 2,3Hz, J? 4, 7Hz, HL), 6,12 (d, 1H, J 5,5Hz, H3).
<13>C-nmr (CDCl3+ CD3OD) 5 (ppm) 20,7 (CH3C(0)0-),
23,1 (CH3C(0)N-), 43,8 (Cg), 46,2 (C ) , 52,4 (COOCH3), 62,3 (Cg), 68,3, 71,8 (C7, Cg), 73,0 (Cg), 111,5 (Cg), 143,8 (C2), 162,4 (Cx) , 170,3&170,8 (CHgCO x 4).
Forbindelse (12) ble omrørt i 3 timer i vannfri metanol (5 ml) som inneholdt Amberlite IRA-400 (OH-) resin (100 mg) ved romtemperatur. Etter filtrering ble filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i vann (5 ml) og justert til pH 13 med 0,IM NaOH. Den vandige oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter nøytralisert med Dowex 50 x 8 (H<+>) resin. Etter filtrering ble filtratet lyofilisert for å gi forbindelse (14) (16 mg, 70%) som ga positiv ninhydrinreaksj on.
<1>H-nmr (D20) 6 (ppm) 2,10 (s, 3H, CH3CO), 3,67-3,76 (m, 2H, H4&Hg(), 3,92 (dd, 1H, Jg g 2,8Hz, Jg gf -11,9Hz, Hg), 3,90-4,02 (m, 2H, H„ & H_), 4,37-4,44 (m, 2H, Kc & H^), 5,81 (d,
/ O OD
1H, J 5,14Hz, H3).
Eksempel 7 Natrium 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-talo-non-2-enopyranosonat (17).
Til en omrørt oppløsning av forbindelse (2) (500 mg,
1,04 mmol) i vannfri diklormetan (8 ml) inneholdende pyridin (205 mg, 2,6 mmol) ble det ved -30°C dråpevis tilsatt en opp-løsning av trifluormetansulfonsyreanhydrid (Tf20) (367 mg,
1,3 mmol) i diklormetan (2 ml) i løpet av 2 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 3°C i 5 timer og tilslutt inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble omrørt i tørr DMF inneholdende N,N-diisopropyletylamin (194 mg,1,5 mmol), ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under høyvakuum for å fjerne DMF. Residuet ble deretter omrørt i en tofase-blanding av toluen (5 ml) og vann (5 ml) som inneholdt tetra-n-butylammonium-hydrogensulfat (950 mg, 2,8 mmol) og natrium-azid (137 mg, 2,1 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter fortynnet med 0,2M HCl (5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 8 timer. Denne reaksjonsblandingen ble tilsatt etylacetat (50 ml) og 2M HCl (1 ml). Det organiske lag ble fraskilt og vasket med vann (5 ml x 3) og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble hurtigkromatografert (silikagel, etylacetat/heksan=2/l). Fraksjoner med R^-verdi på 0,32 (etylacetat/heksan=2/lsom elueringsmiddel) ble kombinert og inndampet til tørrhet for å gi forbindelse (15) (40 mg, 8,4%) . Kolonnen ble deretter eluert med etylacetat/metanol=10/lfor å gjenvinne utgangs-materialet (2) (280 mg, 56%). Forbindelse (15) ble isolert som et hvitt skum.
MS (FAB) 457 (M<+>+ 1), 414 (M<+>-N3),
i.r. (CHC13) cm<-1>2108 (-N3), 1748 (karbonyl)
<1>H-nmr (CDCl3) 6 (ppm) 1,97, 2,04, 2,06, 2,07 (s, 12H, acetyl CH., x 4), 3,82 (s, 3H, C00CHo) , 4,12 -4,20 (m, 3H, Cr, C. & Cn), 4,51 (ddd, 1H, Jc . 4,4Hz, J_ _ 10,7Hz, JC,NH 10,1Hz,
y ->,4 -3,6 b
H5), 4,69 (dd, 1H, Jg g 2,6Hz, Jg g, 12,4Hz, Hg), 5,31 (m, 1H, Jg ? 4,9Hz, Jg g' 2,6Hz, Jg g', 7,0Hz,Hg), 5,45 (dd, 1H, J? 6 2,1Hz, J? g 4,9Hz, H7), 5^68 (d, 1H, JNR5<10,>1Hz, CONH), 6,15 (d,'lH, J3 4 5,7Hz, H3).
<13>C-nmr (CDC13> 6 (ppm)
20,7, 20,8, (CH3CO-0 x 3), 23,1 (0 CH3CO-NH), 44,8 (Cg), 52,6 (COOCH3), 54,8 (C4), 62,1 (Cg), 67,6, 71,3 (C?, Cg), 73,5 (C6), 104,5 (C3), 146,3 (C2) , 161,5 ( C±) , 169,9, 170,2, 170,5
(acetyl, -C=0x 4)
Forbindelse (15) (40 mg, 0,088 mmol) ble oppløst i vannfri metanol (4 ml) som inneholdt natriummetoksyd (6,4 mg, 0. 12 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer . 'og konsentrert til tørrhet i vakuum for å gi forbindelse (16), som deretter ble oppløst i vann (3 ml), omrørt ved romtemperatur i 2 timer, justert til pH 6-7 med Dowex 50 x 8 (H<+>) resin og deretter lyofilisert for å gi tittelforbindelsen (17) som et gulaktig pulver (25 mg, 83%) 1. r. (KBr) cm<-1>3400 (br, -OH), 2108 (-N3), 1714 (karbonyl),
Hl-nmr (D20) 5 (ppm) 1,97 (s, 3H, acetyl), 3,5-4,4 (m, 7H, H4, H5, Hg, H7, Hg, H9&H9,), 6,07 (d, J3 ^4 5,6Hz, H3)
Eksempel 8 Natrium 5-acetamido-4-N-metylamino-2,3 , 4 , 5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (2 0)
Til en oppløsning av metyljodid (15 mg, 0,10 mmol) og forbindelse (5) (48 mg, 0,11 mmol) i acetonitril (6 ml) ble det tilsatt sølvkarbonat (42 mg, 0,15 mmol). Blandingen ble omrørt under beskyttelse mot lys, ved romtemperatur i 16 timer. Den resulterende suspensjon ble frafiltrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert (silikagel, etylacetat/isopropanol/vann=5/2/l). Fraksjoner med R^-verdi på 0,36 ble kombinert og konsentrert i vakuum til tørrhet for å gi forbindelse (18) (25 mg, 51%).
MS (FAB) 445 (M<+>+ 1), 414 (M<+>- NHCH^)
<1>H-nmr (CDC13> 6 (ppm) 1,95, 2,05, 2,06, 2,12 (s, 12H, acetyl CH3 x 4), 2,45 (s, 3H, N-CH3), 3,72 (dd, 1H, J"4 2,3Hz, J^ 5 9,2Hz, H4), 3,89 (s, 3H, COOCH3), 4,16 (dd, lH,'jg, Q 7,2Hz]J9,912,3Hz, H9,), 4,26 (ddd, 1H, Jg 4 9,2Hz, Jg' NH<9>,1Hz, J5 6 9,0Hz, H5), 4,36 (dd, 1H, Jg 5 9,0Hz, Jg ? 2,7Hz, Hg), 4,64 (dd, 1H, J982,9Hz, Jg gr 12,3Hz, Hg), 5,34 (m, 1H, JQr74,8Hz, JQr9 ' 2,9Hz, JQ ^ g , 7,2Hz, Hg), 5,51 (dd, 1H, J? g 2,7Hz, J7 8 4,8Hz), 6^05 (d, 1H, J3 4 2,3Hz, H3)
Forbindelse (18) (25 mg, 0,056 mmol) ble omrørt i vannfri metanol (5 ml) som inneholdt natriummetoksyd (5,4 mg,
0,1 mmol), ved romtemperatur i 2 timer og deretter inndampet til tørrhet for å gi forbindelse (19), som ble oppløst på nytt i vann (5 ml) og fikk stå ved romtemperatur i 2 timer før nøytralisering med Dowex 50 x 8 (H<+>) resin. Filtratet ble lyofilisert for å gi forbindelse (20) (15 mg, 82%)
<1>H-nmr (D20) 5 (ppm) 1,94 (s, 3H, CH3CO), 2,43 (s, 3H, N-CH3), 3,5-4,3 (m, 7H, H4, Hg, Hg, H?, Hg, Hg & Hg,), 5,65 (d, 1H,<J>3^4<2>Hz,<H>3)
Eksempel 9 Natrium 5-acetamido-4-N,N-dimetylamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (23)
Til en oppløsning av metyljodid (65 mg, 0,46 mmol) og forbindelse (5) (100 mg, 0,23 mmol) i acetonitril (15 ml) ble det tilsatt sølvkarbonat (127 mg, 0,46 mmol). Blandingen ble omrørt og beskyttet mot lys ved romtemperatur i 16 timer. Den resulterende suspensjon ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble hurtigkromatografert (silikagel, etylacetat/isopropanol/vann=5/2/l) for å gi forbindelse (21)
(30 mg, 28%) som et farveløst skum.
MS (FAB) 459 (M<+>+ 1), 414 (M<+>-N(CH3)2)
<1>H-nmr (CDC13) 6 (ppm)
1,98, 2,05, 2,06, 2,12 (s, 12H, acetyl, CH3x 4), 2,33 (br s, 6H, N(CH3)2), 3,42 (dd, 1H, J4 2,8Hz, J 8,6Hz, H ), 3,79 (s, 3H, COOCH3), 4,17 (dd! 1H, Jg,g 7!4Hz, Jg , g 12,3Hz, Hgi), 4,18 (ddd, 1H, J5 4 8,5Hz, Jg m 8,9Hz, Jg g 9,0Hz, Hc), 4,31 (dd, 1H, J_ _ 9,0Hz, Jr ^ 2,9Hz, H^) , 4,68
b 6,5 6,7 6
(dd, 1H, J9,8 3,0Hz, Jg g( 12,3Hz, Hg), 5,31 (m, 1H, JQ ? 4,4Hz,<J>g^g 3,0Hz, Jg g'( 7,4Hz, Hg) , 5,51 (dd, 1H, J? g' 2,9Hz, J7'g 4,4Hz, H?), 5,79 (d, 1H, g 8,9Hz, CONH) , 6,09 (d, 1H, J3 4 2,8Hz, H3)
Forbindelse (21) (30 mg, 0,066 mmol) ble omrørt i vannfri metanol (4 ml) som inneholdt tørr Amberlite IRA 400 (0H~) resin (90 mg) ved- romtemperatur i 3 timer, hvorpå resinet ble frafiltrert. Filtratet og vaskevæskene ble kombinert og inndampet til tørrhet for å gi forbindelse (22) (20 mg), som ble omrørt i vann (5 ml) ved pH 12 ved romtemperatur i 2 timer og deretter justert til pH 7,5 med Dowex 50 x 8 (H<+>) før filtrering. Filtratet ble lyofilisert for å gi forbindelse (23) (15 mg, 66%) som et hvitt pulver.
<1>H-nmr (D20) 5 (ppm)
1,97 (s, 3H, acetyl), 2,33 (s, 6H, N(CH3)2), 3,50-4,26 (m, 7H, ^4'^5'^6'^7' ^8' ^9k ^y')'5,71 (d, J341,8Hz, H3)
Eksempel 10 Dinatrium 5-acetamido-4-N-oksykarbonylmetyl-amino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (26)
Til en oppløsning av metyl a-bromacetat (36 mg,
0,23 mmol) og forbindelse (5) (100 mg, 0,23 mmol) i acetonitril (12 ml) ble det tilsatt sølvkarbonat (64 mg,
0,23 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer under beskyttelse mot lys og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne (etylacetat/isopropanol/vann=5/2/l). Fraksjoner med R^-verdi på 0,60 ble oppsamlet og inndampet til tørrhet for å gi forbindelse (24) (80 mg, 68,5%)
<1>H-nmr (CDC13) 5 (ppm)
1,97, 2,044, 2,047, 2,11 (s, 12H, acetyl CH3x 4), 3,49 (AB, 2H, J^ 17,6Hz, H10x 2), 3,50 (dd, 1H,32,9Hz, J4 g 8,4Hz, H ), 3,71 (s, 3H, C OOMe), 3,79 (s, 3H, C^OOMe), 4,09 (ddd, 1H, J5^48,4Hz, J5/NH8,8Hz, J5 g 8,1Hz, Hg), 4,17 (dd, 1H, Jg', 8 7,4Hz, Jg, g 12,3Hz, Hg,), 4,32 (dd, 1H, J6 8,1Hz, Jg 7 4,1Hz, Hg), 4,63 (dd, 1H, Jg 3,1Hz, Jg' 9, 12,3Hz, Hg), 5,37 (m, 1H, JQ^?4,1Hz, JQ^ Q 3,1Hz, J8'g, 7,4Hz, Hg), 5,56 (t, 1H, J? g 4, 1Hz, J? Q ' 4, 1Hz, H?) , 6.03 (d, 1H, J^ 8,8Hz, CONH) , 6,04 (d, 1H, J32, 9Hz,<H>3)
Forbindelse (24) (80 mg, 0,159 mmol) ble omrørt i vannfri metanol (20 ml) som inneholdt natriummetoksyd (18 mg,
0,32 mmol) ved romtemperatur i 2 timer og deretter inndampet til tørrhet for å gi forbindelse (26), som ble oppløst på nytt i vann (15 ml). Oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 2 timer før justering av pH til 7 med Dowex 50 x 8 (H<+>) resin. Filtratet ble frysetørket for å gi forbindelse (25) som et hvitt pulver (59 mg, 94,6%)
<1>H-nmr (D20) 5 (ppm)
2.04 (s, 3H, acetyl), 3,58 (AB, 2H, JM 17,6Hz, H x 2), 3,50-4,40 (m, 7H, H4, Hg, Hg, H?, Hg, Hg Sc Hg,), 5,68 (d, 1H, J342,1Hz, H3).
Eksempel 11 Natrium 5-acetamido-4-N-2'-hydroksyetylamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat ( 29)
Til en oppløsning av brometanol (158 mg, 1,2 6 mmol) og forbindelse (5) (84 mg, 0,195 mmol) i acetonitril (10 ml) ble det tilsatt sølvkarbonat (100 mg, 0,36 mmol). Blandingen ble beskyttet mot lys og omrørt ved romtemperatur i 7 dager. Den ble deretter filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne (etylacetat/isopropanol/vann=5/2/l). Fraksjoner med Rf-verdi på 0,4 ble kombinert og inndampet til tørrhet for å gi forbindelse (27) (40 ml, 40%)
MS (FAB) 475 (M<+>+ 1), 414 (M<+>-NHCH2CH2OH)
<1>H-nmr (CDC13) 6 (ppm)
1,96, 2,05, 2,10 (s, 12H, acetyl CH3 x 4), 2,29 (br s, 2H, NH Sc OH) , 2,76 (ABm, 2H, H1Qx 2), 3,47 (dd, 1H, J^ 3 2, 9Hz, J4^57,5Hz,H4),3,62(t, 2H,1Q 4, 9Hz, H^ x 2), 3,79 (s, 3H, COOCH-), 4,15 (ddd, 1H, J_ . 7,5Hz, Jc _ 8,4Hz,
-i b , 4 5,6
J5,NH8'3Hz'H5)'4'19 (dd'1H>J9<,87,5Hz, Jg , g 12,3Hz, Hgf), 4,29 (dd, 1H, J6 5 8,4Hz, Jg ?' 3,8Hz, Hg), 4,65 (dd, 1H, Jg^82,9Hz, Jg 12,3Hz, Hg)! 5,36 (m, 1H, JQ ? 4Hz, Jg^g 2,9Hz, Jg 9, '7,5Hz, Hg), 5,55 (dd, 1H, J? 3,8Hz, J? g 4Hz, H7),'6,08 (d, 1H, J3 4 2,9Hz, H3), 6^09 (d, 1H, J^ 5 8,3Hz, CONH)
<13>C-nmr (CDC13) 5 (ppm)
20,6, 20,8 (CH3-CO-0- x 3), 23,10 (CH3-CO-NH), 46,5 (Cg), 47,2 (C10), 52,3 (CH3COOCH3), 55,6 (C4), 61,1 (C11), 62,1 (Cg), 68,1, 71,1, (C7, Cg), 76,7 (Cg), 111,6 (C3), 143,7 (C2), 162,1 (C ), 170,1, 170,3, 170,6, 171,0 (acetyl karbonyl x 4)
Forbindelse (27) (40 mg, 0,084 mmol) ble ved romtemperatur omrørt i vannfri metanol (10 ml) som inneholdt tørr Amberlite IRA-400 (OH<->) (120 mg) i 4 timer og deretter filtrert. Filtratet og vaskevæskene ble kombinert og inndampet til tørrhet for å gi forbindelse (28) som ble oppløst på nytt i vann (10 ml) og justert til pH 13 ved tilsetning av NaOH. Den vandige oppløsningen ble hensatt ved romtemperatur i 3 timer før justering av pH til 6-7 med Dowex 50 x 8 (H<+>) resin.
Etter filtrering ble oppløsningen lyofilisert for å gi forbindelse (29) som et hvitt pulver (20 mg, 66%)
^-nmr (D2°) 5 (PPm)
1,99 (s, 3H, acetyl), 2,91 (AB, 2H, H1Qx 2), 3,53-4,25 (m, 9H, H4, H5, Hg, H7, H8, Hg, Hg,, H^ x 2), 5,65 (d, J3 ^ 4 2,24Hz, H3)
Eksempel 12 Natrium 2,3-dideoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (35)
Forbindelse (30) (332 mg, 1,24 mmol) ble ved romtemperatur omrørt i vannfri metanol (4 0 ml) som inneholdt Dowex 50 x 8 (H<+>) resin (50 mg) i 16 timer før filtrering. Filtratet ble inndampet til tørrhet for å gi forbindelse (31)
(320 mg, 1,13 mmol, 91,5%) som ble omrørt i acetylklorid (5 ml) ved romtemperatur i 3 dager og deretter inndampet til tørrhet for å gi forbindelse (32) (539 mg, 1,057 mmol, 93,6%). Residuet ble oppløst i acetonitril (20 ml) som inneholdt sølvnitrat (500 mg, 2,94 mmol) og kaliumkarbonat (90 mg,
0,65 mmol), beskyttet mot lys og omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet til et lite volum og fordelt mellom etylacetat (75 ml) og vann (15 ml). Det organiske lag ble vasket med vann (10 ml x 3) og inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert på en silikagelkolonne (etylacetat/heksan=2/l) for å gi ren forbindelse (33) (200 mg, 0,423 mmol, 40%)
<1>H-nmr (CDC13) 5 (ppm)
2,062, 2,070, 2,073, 2,094, 2,096 (s, 15H, acetyl CH3x 5), 3,80 (s, 3H, COOCH3), 4,19 (dd, 1H, Jg Q 5,9Hz, Jg , g 12,3Hz, Hg,), 4,33 (dd, 1H, Jg 9,4Hz, Jg ? 3,0Hz! Hg) , 4,57 (dd, 1H, Jg 8 1,9Hz, Jg g, 12,3Hz, Hg), 5,20 (dd, 1H, J 7,0Hz, J g 9,4Hz, H5)! 5,38 (m, 1H, JQ^ 5,1Hz, Jg ^ g 1,9Hz, J8gi S^Hz, Hg), 5,49 (dd, 1H, J? g 3,0Hz, J^g 5,1Hz, H7), 5,57 (dd, 1H, J4 3, 1Hz, J4 ' 7,0Hz, K ) ', 5,97 (d, 1H, J3 4 3,1Hz, H3) .
Forbindelse (33) (100 mg, 0,211 mmol) ble omrørt i vannfri metanol (10 ml) som inneholdt natriummetoksyd (24 mg, 0,4 23 mmol), ved romtemperatur i 3 timer og deretter inndampet til tørrhet for å gi forbindelse (34) (50 mg, 90%) som ble oppløst på nytt i vann (5 ml) og hensatt ved romtemperatur i 3 timer før justering av pH til 7 med Dowex 50 x 8 (H<+>) resin. Oppløsningen ble frysetørket for å gi forbindelse (35) (47 mg, 91%)
1H-nmr (D20) 5 (ppm)
3,69 (dd, 1H, J9,85,6Hz, Jg,g 12,0Hz, Hg,), 3,76 (dd,1H, J5^47,8Hz, JS/ S 10,5Hz, H5), 3,87-3,99 (m, 3H, H?, Hg, H ),4,13 (d, 1H, J6'510,5Hz, Hg), 4,40 (dd, 1H, J 4 3 2,3Hz, J4^57,8Hz, H4), 5,67 (d, 1H, J3 4 2,3Hz, H3)
Eksempel 13 Natrium 4,5-diamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (38)
En oppløsning av forbindelse (6) (125 mg, 0,40 mmol) i hydrazinhydrat (5 ml) ble oppvarmet til 85°C under argon i 3 dager og den resulterende blanding vakuuminndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i vann (15 ml) og sendt gjennom en kolonne av Amberlite IRA-4 00 (HCOO<->) og deretter eluert med 1,5M HCOOH. Eluatet (200 ml) ble inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert på silikagel som var deaktivert med 10% vann (elueringsmiddel; isopropanol/vann=4/l). Fraksjoner med R^-verdi på 0,1 ble kombinert og inndampet til tørrhet og deretter frysetørket. Residuet, forbindelse (36), ble oppløst i vann (10 ml) og sendt gjennom en liten kolonne av Amberlite IR-4B (OH~) (10 ml). Effluenten ble inndampet til tørrhet for å gi forbindelse (37), MS (FAB) for denne var 24 9 (M<+>+ 1). Forbindelse (37) ble oppløst i vann og justert til pH 7,5 med 0,IM NaOH og deretter frysetørket for å gi forbindelse (38) (20 mg, 20%) som et hvitt pulver.
<1>H-nmr (D20) 5 (ppm)
3,01 (dd, 1H, Jc.9,7Hz, Jc 10,2Hz, Hc), 3,58 (m, 2H, HQ
b, 4 b, b b y&H?), 3,80-3,89 (m, 3H, H4 , Hg & Hg), 4,06 (d, 1H, Jg
10,2Hz, H,) , 5,54 (d, 1H, J, . 2,4Hz, H-.)
bj, 4 J
Eksempel 14 Metyl 5-acetamido-2,3,5-trideoksy-9-(p-toluensulfonyl)-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (39).
En oppløsning av metyl 5-acetamido-2,3,5-trideoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (1000 mg, 3,16 mmol) i tørr pyridin (85 ml) ble avkjølt i et isbad, p-toluensulfonylklorid (660 mg, 3,46 mmol) ble tilsatt og den blekgule homogene oppløsningen omrørt over natten ved 4°C.
Mer p-toluensulfonylklorid (220 mg, 1,15 mmol) ble tilsatt og oppløsningen omrørt i ytterligere 4 timer ved romtemperatur .
Opparbeidning skjedde ved tilsetning av vann (1 ml) etterfulgt av rotasjonsinndampning for å gi en viskøs gul olje, som ble hurtigkromatografert (Si02, EtOAc/i-PrOH/H20, 6/2/1, volumdeler) for som hovedproduktet, å gi 1,19 g (80%
utbytte) av forbindelse (39)
i.r. (KBr): v k (cm<-1>) 2964 (OH), 1730 (C02CH3), 1656 (NHAc), 1358, 1174 (S02), 810, 662, 550 (Ar)
MS (FAB); 460 (M+H)<+>
^■H-nmr (300MHz, CD3OD/TMS) ; 5 (ppm) = 2,03 (s, 3H, NHAc), 2,45 (s, 3H, ArCH ) , 3,49 (d, 1H, Jr „ 1,70, HJ, 3,76 (s, 3H,
-i 6, / 6
C02CH3), 3,91 (dd, 1H, Jg 10,80, Hg), 3,98-4,13 (m, 3H, Hg, H9 og H9,), 4,28 (dd, lH,'j? g 9,55, H?), 4,39 (dd, 1H, J4^58,64, H4), 5,92 (d, 1H, J3 ' 2,49, H3), 7,74 (d, 2H, ArH), 7,79 (d, 2H, ArH)
Eksempel 15 Metyl 5-acetamido-9-azido-2,3,5,9-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (4 0) Metyl 5-acetamido-2,3,5-trideoksy-9-(p-toluensulfonyl)-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (39) (600 mg,
1,27 mmol) og litiumazid (186 mg, 3,80 mmol) ble oppløst i tørr DMF (20 ml) og den gule homogene oppløsningen oppvarmet til 80°C. Etter 2 timer ble mer litiumazid (186 mg, 3,80 mmol) tilsatt og oppløsningen hensatt ved 80°C over natten. Opp-løsningsmidlet ble fjernet ved rotasjonsfordampning og den gjenværende mørkebrune olje oppløst i pyridin (2 ml) og hurtigkromatografert (Si02, 5/2/1 EtOAc/i-PrOH/H20). Hovedproduktet var forbindelse (40) (370 mg, 88% utbytte) oppnådd som et hvitt skum.
i.r. (KBr): »maks (cm<-1>) 3428 (s, OH), 2104 (s, N3), 1730 (s, C02CH3), 1656 (s, NHAc)
MS (FAB): 331 (M+H)<+>
<1>H-nmr (300 MHz, D20): 5 (ppm) = 1,94 (s, 3H, NHAc), 3,37 (dd, 1H, Hg,), 3,48-3,57 (m, 2H, JQQl 5,77, Hg og J9;g, 13,16, Hg), 3,66 (s, 3H, C02CH3), 3,91-3,98 (m, 2H, Hg og Hg), 4,15
(d, 1H, J?810,86, H7), 4,38 (dd, 1H, 5 8,88, H4), 5,91
(d, 1H, J3'42,44, H3)
Eksempel 16 Metyl 5,9-diacetamido-2,3,5,9-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (41) Tioleddiksyre (130 ml, 1,82 mmol) ble tilsatt til metyl 5-acetamido-9-azido-2,3,5,9-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (70 mg, 0,21 mmol) for å gi en blekgul oppløsning som fikk omrøres over natten ved romtemperatur.
Overskudd av tioleddiksyre ble deretter inndampet under lavt trykk og det gjenværende faststoff gjentatte ganger behandlet med vann etterfulgt av inndampning (3 x 3 ml). Det gjenværende faststoff ble oppløst i metanol (4 ml), filtrert og filtratet påsatt en preparativ tlc-plate (Si02, 20 cm x 20 cm x 2 mm, eluert med 5/2/1 EtOAc/i-PrOH/H20). Båndet med R f = 0,47 ble opparbeidet for å gi 51 mg (70% utbytte) av forbindelse (41) som et hvitt pulver.
i.r. (KBr): v maks (cm<-1>) 3400(s, OH), 1728 (s, C02CH3), 1656
(s, NHAc)
MS (FAB): 347 (M + H)<+>
<1>H-nmr (300 MHz, D20): <5 (ppm) = 1,96 (s, 3H, NHAc), 2,00 (s, 3H, NHAc), 3,23 (dd, 1H, HQy .), 3,48 (d, 1H, Hr6), 3,56 (dd, 1H, Jg9, 14,17, Hg), 3,75 (s, 3H, C02CH3), 3,89 (m, 1H, Jg g 2,90, Jg g, 7,40, Hg), 4,02 (dd, 1H, Jg g 9,10, Hg), 4^22 (d, 1H, J? Q 10,85, H?), 4,45 (dd, 1H, J4 g 8,94, H4) , 5,61
(d, 1H, J3^42,47, H3)
Eksempel 17 5,9-diacetamido-2,3,5,9-tetradeoksy-D- qlycero-D - era 1 ak to - non - 2 - enopyr ano sonsyr e (42) Fremstillingen av forbindelse (42) fra forbindelse (39) er sammenfattet nedenfor:
En oppløsning av metyl 5,9-diacetamido-2,3,5,9-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (41)
(46 mg, 0,13 mmol) oppløst i 0, IM vandig natriumhydroksyd (5 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Oppløsningen ble deretter justert til pH 5 med Dowex 50W-X8 (H<+>), resinet frafiltrert og filtratet lyofilisert for å gi 40 mg (91% utbytte) av forbindelse (42) som et hvitt pulver.
i.r. (KBr): vmaks(cm<-1>) 3376 (s, OH), 1652 (s, NHAc)
MS (FAB): 333 (M + H)<+>
<1>H-nmr (300 MHz, D20): 6 (ppm) =1,89 (s, 3H, NHAc), 1,93 (s, 3H, NHAc), 3,15 (dd, 1H, Hg,), 3,40 (d, 1H, Hg), 3,48 (dd, 1H, J9^9, 14,18, H9), 3,82 (m, 1H, JQ^ 3,01, J^9, 7,43, Hg), 3,94 (dd, 1H, J5g 10,42, Hg), 4,13 (d, 1H, J? Q 10,91, H?), 4,36 (dd, 1H, J4'58,80, H4), 5,81 (d, 1H, Jg 4 2,41, Hg)
Eksempel 18 Metyl 5-acetamido-9-cyano-2,3,5,9-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (43) En oppløsning av metyl 5-acetamido-2,3,5-trideoksy-9-(p-toluensulfonyl)-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (39)
(80 mg, 0,17 mmol), tert-butylammoniumcyanid (2 mg) og natriumcyanid (12 mg, 0,25 mmol) i tørr DMSO (1,25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager.
Opparbeidning ved preparativ tynnskiktkromatografi (SiO^, 20 cm x-20 cm x 2 mm, eluert med EtOAc/i-PrOH/H20, 5/2/1) ga som hovedkomponent 3 0 mg (61% utbytte) av forbindelse (43) som et kremgult pulver.
(Rf= 0,74)
i.r. (KBr): vmaks(cm<-1>) 3440 (s, OH) , 2256 (w, CN) , 1726 (s, C02CH3), 1638 (S, NHAc)
MS (FAB): 315 (M + H)<+>
<1>H-nmr (300 MHz, D20): 5 (ppm) = 1,92 (s, 3H, NHAc), 2,75 (dd, 1H, H9,), 2,93 (dd, 1H, Jg 9, 17,22, Hg), 3,55 (dd, 1H, Jg ? 1,17, H.), 3,67 (s, 3H, Co'cH_), 4,02 (dd, 1H, Jc , 9,05,
bAi d, b
H5), 4,13-4,19 (m, 1H, Jg^g 3,91, Jg g, 6,56, Hg), 4,16 (dd, 1H, J?810,90, H?), 4,37 (dd, 1H, J4 5 8,95, H4), 5,90 (d, 1H, J3|42,42, H3)
Eksempel 19 5-acetamido-9-cyano-2,3,5, 9-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonsyre (44) Metodikken benyttet for å fremstille 5-acetamido-9-cyano-2,3,5,9-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonsyre (44) er sammenfattet nedenfor:
Metyl 5-acetamido-9-cyano-2,3,5,9-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (43) (80 mg, 0,25 mmol) ble oppløst i 0,1M natriumhydroksyd (10 ml) og den resulterende oppløsning omrørt ved romtemperatur i 3 timer.
pH ble deretter justert til 4 med Dowex 50W-X8 (H<+>), resinet frafiltrert og filtratet lyofilisert for å gi 75 mg (98% utbytte) av forbindelse (43) som et luftig hvitt pulver.
i.r. (KBr): vmaks(cm<-1>) 3370 (s, OH), 2254 (w, CN), 1656 (s, NHAc)
MS (FAB) : 301 (M + H<+>)
<1>H-nmr (300 MHz, D20): 5 (ppm) = 1,98 (s, 3H, NHAc), 2,70 (dd, 1H, Hg,), 2,88 (dd, 1H, Jg gi 17,27, Hg), 3,48 (d, 1H, Hg), 3,97 (dd, 1H, J5 9,84, Hg), 4,09-4,24 (m, 2H, H? og Hg, Jg g 3,90, J8 9', 6,53), 4,41 (dd, 1H, J4 ^ 5 8,87, H4) , 5,80
( d, 1H, J 2,42, H3)
Eksempel 2 0 Hemming av influenzavirus-nevraminidase
En in vitro-undersøkelse av de ovenfor beskrevne forbindelser mot N2-influenzavirus-nevraminidase ble utført etter Warner & O'Brien, Biochemistry, 1979 18. 2783-2787. Til sammenligning, ble K. for 2-deoksy-N-acety-a-D-nevraminsyre bestemt
1 -4
i det samme forsøk til 3 x 10 M.
Verdier for K^ ble målt ved hjelp av en spektro-fluorimetrisk teknikk som benytter det fluorogene substrat 4-metylumbelliferyl-N-acetylnevraminsyre (MUN), som beskrevet av Meyers et al., Anal. Biochem. 1980 101 166-174. For begge enzymer inneholdt forsøksblandingen testforbindelsen i flere konsentrasjoner mellom 0 og 2 mM og ca. 1 mU enzym i buffer (32,5 mM MES, 4 mM CaCl2, pH 6,5 for N2; 32,5 mM acetat, 4 mM CaCl2, pH 5,5 for V. cholerae nevraminidase).
Reaksjonen ble startet ved tilsetning av MUN til sluttkonsentrasjoner på 75 eller 40 ixM. Etter 5 minutter ved 37°C, ble 2,4 ml 0,IM glycin-NaOH, pH 10,2, tilsatt til 0,1 ml reaksjonsblanding for å avbryte reaksjonen. Fluorescensen ble avlest ved en eksitasjon på 365 nm og en emisjon på 450 nm og respektive MUN-blindverdier (uten enzyminnhold) ble subtrahert fra avlesningene. -verdien ble bestemt gjennom Dixon-diagrammer (l/fluorescens mot konsentrasjon av forbindelse). Resultatene er sammenfattet i Tabell I og viser, om intet annet er angitt, til hemmingen av N2-nevraminidase.
Eksempel 21 Hemming av influenzavirus-replikasjon in vitro
Hemming av influenza A/Singapore/l/57 (H2N2) og influenza B/Victoria/102/85 replikasjon in vitro ble målt ved reduksjon av viral plakk-dannelse i MDCK-(Madin Darby canine kidney) celler.
Monolag av konfluerende MDCK-celler, dyrket i seks-brønns vevskulturplater, ble inokulert med 0,3 ml virus fortynnet til å gi ca. 50-100 plakk/brønn. Virus var fortynnet i serumfritt MEM (minimal essential medium) inneholdende 2 ug/ ml trypsin (Worthington Enzymes), behandlet med N-tosyl-l-fenylalanin-klormetylketon (TPCK), og testforbindelse.
Virus ble adsorbert ved romtemperatur i1time og cellene deretter dekket med definert cellekultur-medium, version 1 (DCCM-1)/agar-topplag inneholdende testforbindelse, 4 ml/brønn. DCCM-1 er et serumfritt komplett cellevekst-medium (Biological Industries) som ble tilsatt TPCK-behandlet trypsin og DEAE-dekstran til sluttkonsentrasjoner på henholdsvis 2/xg/ml og 0,001%. Agar (5%) (Indubiose) ble fortynnet 1:10 i topplaget før tilsetning til platen.
Etter anbringelse av topplaget ble platene inkubert ved 37°C, 5% C02 i 3 dager. Cellene ble deretter fiksert med 5% glutaraldehyd, farvet med karbolfuksin og de virale plakk tellet. Resultatet var som følger:
Natrium 5-acetamido-4-N-allyl-N-hydroksy-2,3,4,5-tetradeoksy-D- Qlvcero-D- qalakto-non-2-enopyranosonat (45) kan lett fremstilles fra forbindelse (11) beskrevet i Eksempel 5, ved å benytte oksydasjonsmetoder.
Eksempel 22 Antiviral aktivitet in vivo
Forbindelsene fra Eksempel 2, 3 og 6 (4-amino, 4-guanidino og 4-epi-amino), så vel som forbindelsen DANA (2-deoksy-N-acetyl-a-D-nevraminsyre), som i Eksempel 2 0 ble vist å ha anti-nevraminidase-aktivitet in vitro, ble undersøkt med henblikk på antiviral aktivitet gjennom en standard in vivo-bestemmelse. Ved intranasal administrasjon til mus før og under smitte med influenza A-virus, reduserte disse forbindelsene virustiter i lungevev 1 til 3 dager etter infeksjonen.
Musene ble infisert intranasalt med 50 10 3 TCID50enheter/mus H2N2 influenza A-virus (A/Sing/l/57). Testforbindelsen ble administrert intranasalt ved en dosering på enten 12,5 eller 25 mg/kg kroppsvekt (50 pil vandig opp-løsning/mus) som følger: 24 timer og 3 timer før infeksjon; 3 timer etter infeksjon og deretter to ganger per dag hver av dagene 1, 2 og 3 etter infeksjon. De strukturelt ubeslektede forbindelsene ribavirin og amantadin ble også benyttet som sammenligning.
Musene ble avlivet på dagene1, 2 og 3 etter infeksjonen, lungene tatt ut og lungenes virustiter målt. Titeret ble avsatt i et diagram og uttrykt som det prosentuelle areal under kurven (AUC) sammenlignet med tilsvarende for ubehandlet mus. Resultatene er sammenfattet nedenfor.
Alle tre undersøkte forbindelser oppviste større styrke enn DANA.
Eksempel 23 De følgende formuleringer er representative for
preparatene i henhold til oppfinnelsen:
Vandig oppløsning
Vandig oppløsning med med- oppløsningsmiddel Aerosolformulering Tørrpulver formulering
Disse formuleringene fremstilles ved å blande virkestoffet og hjelpestoffene ved hjelp av konvensjonelle farmasøytiske metoder.
Det skal understrekes at oppfinnelsen generelt ikke er begrenset til de ovenfor omtalte spesifikke detaljer.
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I)
hvor
R<1>betyr COOH;
R er hydrogen og R-5 er N3, 0R°, guanidino,
ellerNR<6>R<6>' hvor
R<6>er hydrogen; C-|__galkyl, allyl eller
og R<6>' er hydrogen, allyl eventuelt substituert med OH eller -CH2-COONa, alkyl eventuelt substituert med hydroksy, eller CH2COOCH3;
R<4>betyrNHR<6>eller OR<6>, hvor R<6>er som ovenfor;
R<5>betyr CH(OH)CH(OH)CH2R<7>hvor R<7>er OH, CN, N3eller NH-CO-CH3;
og farmasøytisk akseptable salter eller derivater derav, forutsatt at i den generelle formel (I) (i) når R 3 er OR 6 , da kan R 4ikke være O-acyl eller NH-acyl,
karakterisert ved: (A) omsetning av en forbindelse med formel (III)
hvor R 1, R 4 og R 5 er som definert ovenfor, og OL er en ut-gående gruppe, med en nukleofil f.eks. N3•; eller (B) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I), f.eks. (i) omdannelse av en azidgruppe til en aminogruppe, eller (ii) omdannelse av en aminogruppe til en guanidingruppe, og om nødvendig eller ønskelig, behandling av den resulterende forbindelse ved én eller to ytterligere omsetninger som omfatter : (i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; (ii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav, til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (II)
hvor R 3 ' er hydrogen, og R 3 er -N_, guanidino eller -N.R 8 .R 9;
R 8 og R 9 er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 2 for fremstilling av en forbindelse hvor R3 er NR6R6 'karakterisert vedved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 3 for fremstilling av en forbindelse hvor R<3>er NH^,
karakterisert vedved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse valgt blant: natrium 5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (4-azido-Neu5Ac2en); natrium 5-acetamido-4-N-allylamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat; natrium 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-talo-non-2-enopyranosonat (4-epi-amino-Neu4Ac2en); metyl 5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-N,N-diallylamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (4-N,N-diallylamino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe); natrium 5-acetamido-4-N,N-diallylamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat; metyl 5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-N-allylamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat (4-N-allylamino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe); natrium 5-acetamido-4-N,N-dimetylamino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat; natrium 2,3-dideoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonat; og metyl 5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetyl-4-azido-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-talo-non-2-enopyranosonat (4-epi-azidoNeu5,7,8,9Ac42enlMe),
karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (Ib)
hvor R er NR R , N eller guanidino
6b
R er hydrogen eller C. ^alkyl,
7b ~
R er hydrogen, C. -alkyl eller allyl;
4b
R er NHCOCH3,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav,
karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, for fremstilling av en forbindelse, hvor R 3 b er NH2karakterisertved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6 for fremstilling av en forbindelse valgt fra 5-acetamido-4-amino-2,3 , 4 , 5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-enopyranosonsyre og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav, og 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoksy-D-glycero-D-galakto-non-2-eno-pyranosonsyre og farmasøytisk akseptable salter og derivater derav,
karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AUPJ980090 | 1990-04-24 | ||
| AUPK289690 | 1990-10-19 | ||
| AUPK453791 | 1991-02-11 | ||
| PCT/AU1991/000161 WO1991016320A1 (en) | 1990-04-24 | 1991-04-24 | Derivatives and analogues of 2-deoxy-2,3-didehydro-n-acetyl neuraminic acid and their use as antiviral agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO923944D0 NO923944D0 (no) | 1992-10-09 |
| NO923944L NO923944L (no) | 1992-12-18 |
| NO302751B1 true NO302751B1 (no) | 1998-04-20 |
Family
ID=27157556
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO923944A NO302751B1 (no) | 1990-04-24 | 1992-10-09 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive derivater og analoger av 2-deoksy-2,3-didehydro-N-acetylnevraminsyre |
| NO974670A NO974670D0 (no) | 1990-04-24 | 1997-10-09 | Derivater og analoger av 2-deoksy-2,3-didehydro-N-acetyl-nevraminsyre og anvendelse av disse som virusmotvirkende midler |
| NO1999021C NO1999021I1 (no) | 1990-04-24 | 1999-09-17 | Zanamivir |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO974670A NO974670D0 (no) | 1990-04-24 | 1997-10-09 | Derivater og analoger av 2-deoksy-2,3-didehydro-N-acetyl-nevraminsyre og anvendelse av disse som virusmotvirkende midler |
| NO1999021C NO1999021I1 (no) | 1990-04-24 | 1999-09-17 | Zanamivir |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5360817A (no) |
| EP (2) | EP0526543B1 (no) |
| JP (1) | JP2944750B2 (no) |
| KR (1) | KR0169496B1 (no) |
| CN (3) | CN1036849C (no) |
| AP (1) | AP249A (no) |
| AT (2) | ATE406358T1 (no) |
| AU (2) | AU654815B2 (no) |
| BG (1) | BG62092B1 (no) |
| CA (2) | CA2291994C (no) |
| CY (1) | CY2186B1 (no) |
| CZ (1) | CZ288492B6 (no) |
| DE (3) | DE69128469T2 (no) |
| DK (1) | DK0526543T3 (no) |
| ES (2) | ES2313730T3 (no) |
| FI (2) | FI105478B (no) |
| GR (1) | GR3026225T3 (no) |
| HK (2) | HK1003834A1 (no) |
| HU (2) | HU219355B (no) |
| IE (2) | IE911372A1 (no) |
| IL (1) | IL97936A (no) |
| LU (1) | LU90468I2 (no) |
| MY (1) | MY107843A (no) |
| NL (1) | NL990030I2 (no) |
| NO (3) | NO302751B1 (no) |
| NZ (1) | NZ237936A (no) |
| OA (1) | OA09679A (no) |
| PL (3) | PL166918B1 (no) |
| PT (1) | PT97460B (no) |
| RU (1) | RU2119487C1 (no) |
| SG (1) | SG43170A1 (no) |
| SI (1) | SI9110745B (no) |
| SK (1) | SK282950B6 (no) |
| UA (1) | UA41252C2 (no) |
| WO (1) | WO1991016320A1 (no) |
| YU (1) | YU48741B (no) |
| ZA (1) | ZA913086B (no) |
Families Citing this family (132)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU659501B2 (en) * | 1991-10-23 | 1995-05-18 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of alpha-D-neuraminic acid |
| GB9126725D0 (en) * | 1991-12-17 | 1992-02-12 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB9220241D0 (en) * | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB9220327D0 (en) * | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB9312531D0 (en) * | 1993-06-17 | 1993-08-04 | Glaxo Group Ltd | Process |
| US5958973A (en) * | 1993-09-03 | 1999-09-28 | Gilead Sciences, Inc. | Polyhydroxy benzoic acid derivatives and their use as neuraminidase inhibitors |
| GB9325841D0 (en) * | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9400206D0 (en) * | 1994-01-07 | 1994-03-02 | Glaxo Group Ltd | Chemical compound |
| AUPM354694A0 (en) * | 1994-01-27 | 1994-02-17 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Chemical compounds |
| US5453533A (en) * | 1994-04-14 | 1995-09-26 | The University Of Alabama At Birmingham | Inhibitors of influenza virus neuraminidase and methods of making and using the same |
| US5985859A (en) * | 1994-04-14 | 1999-11-16 | The University Of Alabama | Methods of inhibiting bacterial sialidase |
| JP3648740B2 (ja) * | 1994-05-27 | 2005-05-18 | ダイキン工業株式会社 | ７位をフッ素で置換した２，３−ジデヒドロシアル酸およびその合成中間体 |
| GB9410817D0 (en) * | 1994-05-28 | 1994-07-20 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| AUPM725794A0 (en) * | 1994-08-03 | 1994-08-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Chemical compounds |
| US5556963A (en) * | 1994-08-05 | 1996-09-17 | Oklahoma Medical Research Foundation | Synthesis of 4-alkoxy-N-acetylneuraminic acid |
| GB9416365D0 (en) * | 1994-08-12 | 1994-10-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US5512596A (en) * | 1994-09-02 | 1996-04-30 | Gilead Sciences, Inc. | Aromatic compounds |
| US5475109A (en) * | 1994-10-17 | 1995-12-12 | Merck & Co., Inc. | Dioxobutanoic acid derivatives as inhibitors of influenza endonuclease |
| EP0976734B1 (en) * | 1995-02-27 | 2005-09-28 | Gilead Sciences, Inc. | Selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidase |
| CN101143859A (zh) * | 1995-02-27 | 2008-03-19 | 吉里德科学公司 | 新颖化合物,其合成方法及治疗用途 |
| BR9607098B8 (pt) * | 1995-02-27 | 2014-11-18 | Gilead Sciences Inc | Composto e composição farmacêutica. |
| AU4259500A (en) * | 1995-02-27 | 2000-08-31 | Gilead Sciences, Inc. | Novel compounds and methods for synthesis and therapy |
| US5866601A (en) * | 1995-02-27 | 1999-02-02 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| US5602277A (en) * | 1995-03-30 | 1997-02-11 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzene derivatives useful as neuraminidase inhibitors |
| US5714509A (en) * | 1995-05-03 | 1998-02-03 | The University Of Alabama | Inhibitors of bacterial sialidase and methods of making and using the same |
| EP0833825B1 (en) * | 1995-05-19 | 2001-09-26 | Biota Scientific Management Pty. Ltd. | 6-carboxamido dihydropyran derivatives |
| GB9516276D0 (en) * | 1995-08-08 | 1995-10-11 | Biota Scient Management | Chemical compounds |
| JPH0967270A (ja) * | 1995-08-31 | 1997-03-11 | Res Dev Corp Of Japan | 水晶体混濁の予防および治療法、並びにそのための薬 剤 |
| US5763483A (en) * | 1995-12-29 | 1998-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| ATE238552T1 (de) | 1996-03-01 | 2003-05-15 | Biota Scient Management | Verfahren zum nachweis von influenza-virus und dazu verwendbare verbindungen |
| US6093816A (en) | 1996-06-27 | 2000-07-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cationic lipids |
| PT823428E (pt) * | 1996-07-22 | 2002-04-29 | Sankyo Co | Derivados do acido neuraminico sua preparacao e sua utilizacao em medicina |
| US6340702B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-01-22 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| US6451766B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-09-17 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| ATE239006T1 (de) * | 1996-08-13 | 2003-05-15 | Sankyo Co | Verbindungen der neuraminsaeure |
| US6518438B2 (en) | 1996-08-23 | 2003-02-11 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives |
| US5859284A (en) | 1996-08-23 | 1999-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
| EP0882721A4 (en) * | 1996-09-10 | 1999-12-22 | Daikin Ind Ltd | 4-SUBSTITUTED 2,7-DIDEOXY-7-FLUORO-2,3-DIDEHYDRO SIAL ACIDS |
| US5719020A (en) * | 1996-09-25 | 1998-02-17 | Oklahoma Medical Research Foundation | 4,7-dialkoxy N-acetylneuraminic acid derivatives and methods for detection of influenza type A and B viruses in clinical specimens |
| US5994377A (en) | 1996-10-21 | 1999-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Piperidine compounds |
| CA2268756A1 (en) * | 1996-10-21 | 1998-04-30 | Gilead Sciences, Inc. | Piperidine compounds |
| KR20000068986A (ko) * | 1996-11-14 | 2000-11-25 | 리차드웨드레이 | 신규 용도 화합물 및 그 제조방법 |
| US5886213A (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
| JP3390965B2 (ja) | 1997-09-12 | 2003-03-31 | 理化学研究所 | 糖結合スフィンゴシンを含有するポリマー化合物 |
| US20040053999A1 (en) * | 1997-09-17 | 2004-03-18 | Bischofberger Norbert W. | Novel compounds and methods for synthesis and therapy |
| AU747702B2 (en) * | 1997-09-17 | 2002-05-16 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds containing six-membered rings, processes for their preparation, and their use as medicaments |
| US20030129146A1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-07-10 | Vincent Fischetti | The use of bacterial phage associated lysing proteins for treating bacterial dental caries |
| TW477783B (en) * | 1997-12-12 | 2002-03-01 | Gilead Sciences Inc | Novel compounds useful as neuraminidase inhibitors and pharmaceutical compositions containing same |
| US6455571B1 (en) | 1998-04-23 | 2002-09-24 | Abbott Laboratories | Inhibitors of neuraminidases |
| US6518305B1 (en) | 1998-04-23 | 2003-02-11 | Abbott Laboratories | Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases |
| EP1087938A1 (en) * | 1998-04-23 | 2001-04-04 | Abbott Laboratories | Inhibitors of neuraminidases |
| EE200100027A (et) | 1998-07-15 | 2002-06-17 | Jomaa Hassan | Fosfororgaanilised ühendid, neid sisaldav farmatseutiline preparaat ja nende kasutamine |
| US6303764B1 (en) | 1998-09-24 | 2001-10-16 | Zymetx, Inc. | Synthesis of 4,7-dialkyl chromogenic glycosides of N-acetylneuraminic acids |
| US6664235B1 (en) | 1999-08-20 | 2003-12-16 | Riken | Medicaments comprising sialic acid derivatives as active ingredients |
| US6420552B1 (en) | 1999-09-10 | 2002-07-16 | Zymetx, Inc. | Syntheses of 4-alkyl chromogenic glycosides and 7-alkyl chromogenic glycosides of N-acetylneuraminic acids |
| US6593314B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-07-15 | Abbott Laboratories | Neuraminidase inhibitors |
| AU2039301A (en) * | 1999-10-19 | 2001-04-30 | Abbott Laboratories | Neuraminidase inhibitors |
| US6627396B1 (en) * | 1999-10-28 | 2003-09-30 | The Regents Of The University Of California | Influenza sensor |
| CA2402081C (en) | 2000-03-06 | 2015-09-22 | University Of Kentucky Research Foundation | A compound that selectively binds to cd123 and use thereof to kill hematologic cancer progenitor cells |
| GB0015324D0 (en) * | 2000-06-22 | 2000-08-16 | Biota Scient Management | Medicaments |
| AUPR001000A0 (en) | 2000-09-08 | 2000-10-05 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Novel chemical compounds and their use |
| US20030096281A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-05-22 | Ganesh Venkataraman | Methods of making glycomolecules with enhanced activities and uses thereof |
| JP2006241024A (ja) * | 2005-03-01 | 2006-09-14 | Takashi Suzuki | 新規シアル酸誘導体 |
| AR060623A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion |
| CN100471848C (zh) * | 2006-06-05 | 2009-03-25 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物及其制备方法 |
| US20080063722A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI) |
| AU2008208865B2 (en) | 2007-01-23 | 2013-01-24 | Therapicon Srl | Antiviral compounds |
| US20080194801A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-14 | Swanson Basil I | Robust multidentate ligands for diagnosis and anti-viral drugs for influenza and related viruses |
| US7981930B2 (en) * | 2007-03-13 | 2011-07-19 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and kits for treating influenza |
| US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
| JP2010524467A (ja) | 2007-04-16 | 2010-07-22 | モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 規定の糖タンパク質産物および関連の方法 |
| US7888337B2 (en) | 2007-08-31 | 2011-02-15 | Academia Sinica | Synthesis of oseltamivir containing phosphonate congeners with anti-influenza activity |
| WO2009129305A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Tsrl, Inc. | Prodrugs of neuraminidase inhibitors |
| US8680020B2 (en) | 2008-07-15 | 2014-03-25 | Academia Sinica | Glycan arrays on PTFE-like aluminum coated glass slides and related methods |
| US8993789B2 (en) | 2008-11-28 | 2015-03-31 | Cipla Limited | Process for preparing zanamivir and intermediates for use in the process |
| TWI491416B (zh) | 2008-12-24 | 2015-07-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 吸入用乾燥粉末醫藥組成物 |
| EP2228054A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-09-15 | ITALFARMACO S.p.A. | Riluzole aqueous suspensions |
| EP2427446B1 (en) * | 2009-05-04 | 2016-03-30 | National Research Council of Canada | Inhibitors of sialidase or sialidase-like enzymes |
| EP2429991B1 (en) | 2009-05-15 | 2014-09-10 | Redx Pharma Limited | Redox drug derivatives |
| CA2767453C (en) * | 2009-07-15 | 2018-10-09 | The University Of British Columbia | Neuraminidase inhibitor compounds, compositions and methods for the use thereof as anti-virals |
| JP2012532894A (ja) * | 2009-07-16 | 2012-12-20 | グリフィス ユニバーシティ | 抗インフルエンザ薬 |
| IT1396620B1 (it) | 2009-11-25 | 2012-12-14 | Therapicon Srl | Analoghi chimerici |
| US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
| US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
| JP2011136964A (ja) * | 2009-12-28 | 2011-07-14 | Gifu Univ | ノイラミン酸誘導体、シアリダーゼ活性阻害剤及び抗インフルエンザ薬 |
| MX2012011648A (es) | 2010-04-07 | 2012-11-29 | Momenta Pharmaceuticals Inc | Glicanos de alta manosa. |
| WO2011130332A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
| DK2568976T3 (en) | 2010-05-10 | 2016-01-11 | Academia Sinica | Zanamivir-phosphonate congener with the anti-influenza activity, and determining the sensitivity oseltamivir in influenza viruses |
| CN101921251B (zh) * | 2010-09-21 | 2011-10-05 | 仙居县圃瑞药业有限公司 | 扎那米韦中间体的精制工艺方法 |
| CN102464640A (zh) * | 2010-10-29 | 2012-05-23 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 扎那米韦的制备方法 |
| AT510585B1 (de) | 2010-11-18 | 2012-05-15 | Apeptico Forschung & Entwicklung Gmbh | Zusammensetzung umfassend ein peptid und ein hemmstoff der viralen neuraminidase |
| WO2012114350A1 (en) | 2011-02-24 | 2012-08-30 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of zanamivir |
| US9170249B2 (en) | 2011-03-12 | 2015-10-27 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | N-acetylhexosamine-containing N-glycans in glycoprotein products |
| WO2012142492A2 (en) * | 2011-04-15 | 2012-10-18 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Methods for inhibiting virus replication |
| KR101369584B1 (ko) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | 일양약품주식회사 | 페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법 |
| GB2498080A (en) | 2011-12-21 | 2013-07-03 | Redx Pharma Ltd | Derivatives of oseltamivir |
| WO2013106937A1 (en) * | 2012-01-19 | 2013-07-25 | The University Of British Columbia | 3' equatorial-fluorine-substituted neuraminidase inhibitor compounds, compositions and methods for the use thereof as anti-virals |
| US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
| US9695244B2 (en) | 2012-06-01 | 2017-07-04 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods related to denosumab |
| WO2014031498A1 (en) | 2012-08-18 | 2014-02-27 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
| WO2014068265A1 (en) | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
| US10450361B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-10-22 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods related to CTLA4-Fc fusion proteins |
| US10464996B2 (en) | 2013-05-13 | 2019-11-05 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of neurodegeneration |
| WO2014210397A1 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Academia Sinica | Rm2 antigens and use thereof |
| US9981030B2 (en) | 2013-06-27 | 2018-05-29 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
| CN103396957B (zh) * | 2013-07-11 | 2015-08-19 | 中国海洋大学 | 一种来源于鲤链霉菌的海洋微生物多糖及其制备方法 |
| CA2923579C (en) | 2013-09-06 | 2023-09-05 | Academia Sinica | Human inkt cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups |
| WO2015032357A1 (zh) * | 2013-09-09 | 2015-03-12 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法 |
| US20160257754A1 (en) | 2013-10-16 | 2016-09-08 | Momenta Pharmaceuticals Inc. | Sialylated glycoproteins |
| JP6453050B2 (ja) * | 2013-11-15 | 2019-01-16 | 国立大学法人富山大学 | ２−デオキシ−２，３−ジデヒドロシアル酸誘導体およびその製造法 |
| JP2017507118A (ja) | 2014-01-16 | 2017-03-16 | アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ | がんの処置および検出のための組成物および方法 |
| US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
| CN106415244B (zh) | 2014-03-27 | 2020-04-24 | 中央研究院 | 反应性标记化合物及其用途 |
| EA201692111A1 (ru) | 2014-05-12 | 2017-08-31 | Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (№ 2) Лимитед | Фармацевтические композиции, содержащие данириксин, для лечения инфекционных заболеваний |
| JP7062361B2 (ja) | 2014-05-27 | 2022-05-06 | アカデミア シニカ | 抗ｈｅｒ２糖操作抗体群およびその使用 |
| US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
| WO2015184004A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof |
| EP3149045B1 (en) | 2014-05-27 | 2023-01-18 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
| CA2950433A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof |
| NL2013420B1 (en) * | 2014-09-05 | 2016-09-27 | Univ Griffith | Antiviral agents and uses thereof. |
| EP3191500A4 (en) | 2014-09-08 | 2018-04-11 | Academia Sinica | HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS |
| EP3210995B1 (en) | 2014-10-24 | 2022-03-30 | PeptiDream Inc. | Hemagglutinin-binding peptide |
| US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
| US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
| EP3248005B1 (en) | 2015-01-24 | 2020-12-09 | Academia Sinica | Novel glycan conjugates and methods of use thereof |
| CA3016170A1 (en) | 2016-03-08 | 2017-09-14 | Academia Sinica | Methods for modular synthesis of n-glycans and arrays thereof |
| KR102588027B1 (ko) | 2016-08-22 | 2023-10-12 | 초 파마 인크. | 항체, 결합 단편 및 사용 방법 |
| CN106520864A (zh) * | 2016-09-28 | 2017-03-22 | 南京农业大学 | 一种酶法合成唾液酸类似物的方法及其应用 |
| AU2018273411B2 (en) * | 2017-05-25 | 2022-12-01 | The Governors Of The University Of Alberta | Methods of preventing or treating atherosclerosis with inhibitors of specific isoenzymes of human neuraminidase |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
| WO2023119230A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | L'oreal | Coagulation pathway and nicotinamide-adenine dinucleotide pathway modulating compositions and methods of their use |
| WO2023118896A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Subintro Limited | Novel antiviral compositions comprising oleic acid |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL287642A (no) | 1962-01-18 |
-
1991
- 1991-04-23 SK SK1145-91A patent/SK282950B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 CZ CS19911145A patent/CZ288492B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 AP APAP/P/1991/000253A patent/AP249A/en active
- 1991-04-24 CA CA002291994A patent/CA2291994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 IE IE137291A patent/IE911372A1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-04-24 ZA ZA913086A patent/ZA913086B/xx unknown
- 1991-04-24 AU AU77590/91A patent/AU654815B2/en not_active Expired
- 1991-04-24 DE DE69128469T patent/DE69128469T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 SI SI9110745A patent/SI9110745B/sl unknown
- 1991-04-24 DE DE1999175068 patent/DE19975068I2/de active Active
- 1991-04-24 US US07/946,327 patent/US5360817A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 PL PL91304961A patent/PL166918B1/pl unknown
- 1991-04-24 SG SG1996004797A patent/SG43170A1/en unknown
- 1991-04-24 MY MYPI91000695A patent/MY107843A/en unknown
- 1991-04-24 IL IL9793691A patent/IL97936A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-04-24 AU AU75338/91A patent/AU7533891A/en not_active Abandoned
- 1991-04-24 EP EP91908682A patent/EP0526543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 JP JP3508091A patent/JP2944750B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 PL PL91306425A patent/PL167630B1/pl unknown
- 1991-04-24 EP EP97100119A patent/EP0786458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 UA UA92016283A patent/UA41252C2/uk unknown
- 1991-04-24 CA CA002081356A patent/CA2081356C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 DE DE69133604T patent/DE69133604D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 AT AT97100119T patent/ATE406358T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 CN CN91103492A patent/CN1036849C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 HU HU9203180A patent/HU219355B/hu unknown
- 1991-04-24 KR KR1019920702640A patent/KR0169496B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 WO PCT/AU1991/000161 patent/WO1991016320A1/en active IP Right Grant
- 1991-04-24 YU YU74591A patent/YU48741B/sh unknown
- 1991-04-24 ES ES97100119T patent/ES2313730T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 CN CNB971095566A patent/CN1143853C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 NZ NZ237936A patent/NZ237936A/xx unknown
- 1991-04-24 PT PT97460A patent/PT97460B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 RU RU92016283A patent/RU2119487C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-04-24 IE IE19980526A patent/IE980526A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-04-24 AT AT91908682T patent/ATE161253T1/de active
- 1991-04-24 ES ES91908682T patent/ES2113881T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 PL PL91296492A patent/PL167192B1/pl unknown
- 1991-04-24 DK DK91908682T patent/DK0526543T3/da active
-
1992
- 1992-10-09 NO NO923944A patent/NO302751B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-10-14 BG BG96978A patent/BG62092B1/bg unknown
- 1992-10-16 OA OA60289A patent/OA09679A/en unknown
- 1992-10-22 FI FI924790A patent/FI105478B/fi active Protection Beyond IP Right Term
-
1994
- 1994-10-19 US US08/325,074 patent/US5648379A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-31 HU HU95P/P00070P patent/HU210717A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-14 CN CN96107757A patent/CN1091594C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-09 NO NO974670A patent/NO974670D0/no unknown
-
1998
- 1998-02-25 GR GR980400405T patent/GR3026225T3/el unknown
- 1998-04-09 HK HK98103008A patent/HK1003834A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 HK HK98110916A patent/HK1010191A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-02 CY CY9900009A patent/CY2186B1/xx unknown
- 1999-09-17 NO NO1999021C patent/NO1999021I1/no unknown
- 1999-10-04 NL NL990030C patent/NL990030I2/nl unknown
- 1999-11-03 LU LU90468C patent/LU90468I2/fr unknown
-
2000
- 2000-05-23 FI FI20001231A patent/FI20001231A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO302751B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive derivater og analoger av 2-deoksy-2,3-didehydro-N-acetylnevraminsyre | |
| JP2925863B2 (ja) | α−Ｄ−ノイラミン酸の抗ウイルス性４−置換−２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ誘導体 | |
| US6548476B1 (en) | Dimeric inhibitors of influenza neuraminidase | |
| RU2181357C2 (ru) | Композиция селективных ингибиторов вирусных или бактериальных нейраминидаз (варианты), соединение и способ лечения или профилактики заболевания гриппом | |
| US5919819A (en) | Dihydropyran derivatives as viral neuraminidase inhibitors | |
| WO1995020583A1 (en) | Derivatives of 2-deoxy-2,3-dehydro-n-acetylneuraminic acid (dana) | |
| US5990156A (en) | 6-Carboxamido dihydropyran derivatives | |
| Masuda et al. | Synthesis and anti-influenza evaluation of polyvalent sialidase inhibitors bearing 4-guanidino-Neu5Ac2en derivatives | |
| US5639786A (en) | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of α-D-neuraninic acid | |
| WO1996004265A1 (en) | 2,6-DIDEOXY-2,3-DIDEHYDRO-6-THIO DERIVATIVES OF α-D-NEURAMINIC ACID | |
| US7157494B2 (en) | Dimeric compounds and their use as anti-viral agents | |
| US7230028B2 (en) | Dimeric compounds and their use as anti-viral agents | |
| JP3923081B6 (ja) | ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤としてのジヒドロピラン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired | ||
| SPCX | Expiry of an spc |
Spc suppl protection certif: 1999021 Effective date: 20140209 |