CN1150020A - 抗病毒化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及α-脱氧-2,3二脱氢-N-乙酰基神经氨酸的衍生物和类似物,其药物混合物,它们的制备方法及它们在治疗病毒感染,特别是治疗流感的应用。
Description
本发明涉及一类新的化合物和它们在医药方面的应用。更具体地说,本发明涉及新的α-D神经氨酸的4-取代-2-脱氧-2,3-二脱氢衍生物,它们的制备方法、药剂组合物及它们作为抗病毒剂的应用。
从其它糖类中得到的能够断裂N-乙酰基神经氨酸(NANA)(也叫作唾液酸)的酶存在于许多微生物中,这些微生物包括细菌如霍乱弧菌、产气荚膜梭状芽胞肝菌、肺炎双球菌及节杆菌(Arthobaoter Sialophilus),也包括病毒如流感病毒、副流感病毒、流行性腮腺炎病毒、新城病病毒、家禽疫病毒及仙台病毒。大多数这些病毒属于正粘液病毒或副粘液病毒,并且在病毒粒子表面带有神经氨酸苷酶活性。
许多具有神经氨酸苷酶的微生物是人类和/或动物的主要病原体。并且其中某些如流感病毒,新城病病毒,家禽疫病毒能引起对经济有重大影响的疾病。
长期以来人们就知道,神经氨酸苷酶活性的抑制剂可以防止由带有神经氨酸苷酶病毒引起的感染。大多数已知的神经氨酸苷酶抑制剂是神经氨酸类似物,如α-脱氧-2,3-二脱氢-N-乙酰基神经氨酸(DANA)及其衍生物。参见如Virology,1974,58457-63(Meindl等)。其中活性最好的是2-脱氧-2,3-脱氢-N-三氟乙酰基神经氨酸(FANA),它能抑制流感病毒和副流感病毒在体外的多次循环复制。参见Virology,1974,59490-498(Palese等)。
许多2-脱氧-2,3-二脱氢-N-乙酰基神经氨酸衍生物是本领域中已知的化合物。例如参见Virology,58 457-463(1974)(P.Meindl等);Mh.Chem,100(4),1295-1306(1969)(P.Meindl和且.Tuppy);Carbohybrate Research 103,281-285(1982)(M. Flashner等);Liebigs Ann.Chem 159-165(1989)(E.Zbiral等),Tetrahedron Letters,28(49),6221-6224(1987)(T.Ogawa和Y.Ito);TetrahedronLetters,27(43),5229-5232(1986)(T.Goto等);Chem.Pharm.Bull,36(12),4807-4813(1988)(H.Ogura等);及德国公开说明书P1439249。许多这些化合物在体外对于抵抗来自霍乱弧菌或新城病病毒以及流感病毒的神经氨酸苷酶都是有活性的。另据报导,至少某些流感或副流感病毒的菌株中的神经氨酸苷酶在体外能被3-氮杂-2,3,4-三脱氧-4-氧代-D-阿拉伯辛糖酸δ-内酯和O-α-N-乙酰基-D-神经氨糖酰基-(2....→3)-2-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖抑制,参见Vop.Virol.1972,17 223-28(Zakstel′skaya等)。
来自节杆菌的神经氨酸苷酶在体外能被烯糖2,3-脱氢-4-表-N-乙酰基神经氨酸、2,3-脱氢-2-脱氧-N-乙酰基神经氨酸和5-乙酰氨基-2,6-脱水-2,3,5-三脱氧-D-甘露-壬-2-烯-4-糖酮酸酯及它们的甲基酯抑制。参见Kumar等人,Carbohydrate Res.1981,94,123-130;Carbohydrate Res.1982,103,281-285。还报导了硫代类似物2-α-叠氮基-6-硫代-神经氨酸和2,3-脱氢-6-硫代神经氨酸(Mack & Brossmer,Tetra-hebron Letters 1987 28 191-194)及氟代类似物N-乙酰基-2,3-二氟-α-D-神经氨酸(Nakajima等,Agric.Biol.Chem.1988 52 1209-1215)能抑制神经氨酸苷酶,虽然神经氨酸苷酶的类型未被鉴定。Schmid 等人(Tetrahedron Letters,1958 293643-3646)报导过2-脱氧-N-乙酰基-α-D-神经氨酸的合成,但未报导它对神经氨酸苷酶的活性或其它方面的内容。
没有任何一个已知的体外的神经氨酸苷酶活性抑制剂显示出在体内具有抗病毒活性,而且确实,特别是其中的某些,如FANA在体内是无活性的。因之,按照一般的思维自然认为,在体外显示出病毒神经氨酸苷酶抑制作用的化合物对于在体内阻滞病毒感染将是无效的。
Meindl和Tuppy,Hoppe-Seyler,Z.PhysiolChem.1969,350 1088中描述了使2-脱氧-2,3-脱氢-N-乙酰基神经氨酸的烯属双键加氢得到2-脱氧-N-乙酰基神经氨酸的β-异头物,这种β-异头物不能抑制霍乱弧菌神经氨酸苷酶。
因此,最有希望的体外病毒神经氨酸苷酶抑制剂被确定为是以神经氨酸骨架为基础的化合物,并且它们被某些人认为是过渡态类似物,Miller等,Biochem. Biophys. Res.Comm.1978,83 1479。虽然很多上述神经氨酸类似物是神经氨酸苷酶的有竞争力的抑制剂,但至今还未报导过它们的任何一个在体内显示了抗病毒活性。例如,虽然曾断言半平面的不饱和6元环体系对于抑制活性是重要的(见Dernick等,ANTIVIRALCHEMOTHERAPY,K.K.Gauri编辑,Academic Press,1981,P327-336),但是据报导,以这种体系为特征的某些化合物,特别是FANA在体内并不具有抗病毒活性,参见Palese及Schulman,CHEMOPR OPHYLAXISAND VIRUS INFECTION OF THEUPPER RESPIRATORY TRACT,Vol.1(J.S.Oxford编辑)CRC Press,1977,P189-205。
我们现在发现了新的α-D-神经氨酸的4-取代-2-脱氧-2,3-二脱氢衍生物,它们在体内具有活性。
R1是COOH、P(O)(OH)2、NO2、SOOH、SO3H、四唑基、CH2CHO、CHO或CH(CHO)2,
R2是H、OR6、F、Cl、Br、CN、NHR6、SR6或CH2X其中的X是NHR6、卤素或者OR6,及
R6是氢;1-4碳原子的酰基、1-6碳原子线性或环状烷基或其卤素取代的类似物;烯丙基或未取代芳基或被卤素、OH、NO2NH2或COOH基取代的芳基,
R4是NHR6、SR6、OR6、COOR6、NO2、C(R6)3、CH2COOR6、CH2NO2或CH2NHR6,及
R5是CH2YR6、CHYR6CH2YR6或CHYR6CHYR6CH2YR6,其中的Y是O、S、NH或H,在R5基团中连续的Y部分可相同或不同。
在上述两式中,R1、R2、R3、R3′、R4、R5和R6的条件是:在通式(I)中,
(i)当R3或R3′是OR6或氢并且A是氧或硫时,所述化合物不能同时是
(a)R2是氢和
(b)R4是NH-酰基;及
ii)当Y是氢时,R6代表共价键;以及在式(Ia)中:
(i)当R3或R3′是OR6或氢并且A是氮时,所说的化合物不能同时是
(a)R2是氢,和
(b)R4是N-酰基;及
(ii)当Y是氢时,R6代表共价键。
在优选的实施方案中,该化合物可用通式(II)表示:即是说,在上述通式(I)中,R1是COOH,R2是氢、R4是乙酰氨基,并且R5是-CHOH·CHOH·CH2OH,R3是氢或R3′其中的R3′指-N3、-CN、-CH2NH2或-N·R8·R9;
R8和R9可以相同或不同,各自指氢、1-6个碳原子的线性烷基或环烷基、1-6个碳原子的酰基或取代酰基、-C(NH)NH2-CH2COOH、CH2CH2OH或CH2CH(R9)(R10),
R9和R10可以相同或不同,各自是氧或R11N=,
R11是氢、-OH、-OCH3、-NH2、或(CH3)2N-。
我们还发现了式(I)化合物的一个亚类,它们比相应的4-羟基类似物具有意想不到的更大活性。
其中R3b是(烷基)xNR6bR7b、CN或N3,其中的烷基是未取代或取代的亚甲基,
x是0或1,
R6b是氢、C1-6烷基(例如甲基、乙基)、芳基(例如苯基)、芳烷基(例如苯基C1-4烷基,如苄基)脒、NR7bR8b或含1个或多个杂原子(如氮、氧、硫)的不饱和或饱和环,
R7b是氢、C1-6烷基(例如甲基、乙基),或烯丙基,或NR6bR7b形成一个任意含一个或多个附加杂原子(如氮、氧或硫)的任意取代的5元或6元环,R8b是氢或C1-6烷基,及R4b是NHCOR9b,其中的R9b是氢、取代或未取代的C1-4烷基或芳基。
在式(Ib)化合物中,取代基(例如在取代基R3中的R6)本身可以带有在药物化学领域中常与此类取代基连接的各种取代基。
优选的R3是NR6R7,特别是NH2或胍基。
优选的R4是NHCOR9,其中的R9是甲基或卤素取代的甲基(例如FCH2、F2CH-、F3C)。
参照此处式(I)化合物中优选的各基团的定义,也可适用于式(Ia)、(Ib)及(II)中的相应的基团。
此处所用的C1-4烷基包括直链烷基(例如甲基、乙基)及支链烷基(例如异丙基、叔丁基)。
药学上可接受的衍生物是指式(I)化合物的任何药学上可接受的酯或这种式(I)化合物的酯的盐或者任何其它对接受者给药后能提供(直接或间接)式(I)化合物或其抗病毒活性代谢物或残留物的化合物。
本领域的技术人员可以体会到,对式(I)化合物在其任一官能团上进行修改可提供其药学上可接受的衍生物。特别重要的这类衍生物是在C-1的羧基、C-7或C-9的羟基或在氨基官能团上进行修改的化合物。这些重要的化合物包括式(I)化合物的C1-4烷基(如甲基、乙基或丙基,例如异丙基)或芳基(如苯基、苯甲酰基)酯,式(I)化合物的C-7或C-9的酯,如其乙酰基酯,C-7或C-9的醚,如苯基醚、苄基醚、对-甲苯基醚以及酰基化的氨基,如甲酰基、乙酰基氨基的衍生物。
本领域的技术人员知道,式(I)化合物的药学上可接受的衍生物可以在一个以上的位置上衍生出来。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括从药学上可接受的无机和有机酸和碱得到的盐。合适的酸的例子有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水扬酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸如草酸,尽管本身不是药学上可接受的,但可以作为中间体制备盐以得到本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐。
从适当的碱得到的盐包括碱金属(如钠)、碱土金属(如镁)、铵和NR4 +盐(其中R是C1-4烷基)。
下文所涉及的本发明化合物包括式(I)化合物及其药学上可接受的盐和衍生物。
本发明特别优选的化合物包括:
5-乙酰氨基-4-氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖苷醛酸,它的盐,包括钠盐,和5-乙酰氨基-4-胍基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸及其盐,包括铵盐。
式(I)化合物具有抗病毒活性,尤其这些化合物是正粘液病毒和副粘液病毒的病毒神经氨酸苷酶,例如流感A和流感B、副流感、流行性腮腺炎、新城病、家禽疫病和仙台病毒的病毒神经氨酸苷酶的抑制剂。
因此,本发明另一方面还提供用作活性治疗剂的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其衍生物,特别是用作抗病毒剂,例如用作治疗正粘液病毒和副粘液病毒感染的抗病毒剂。
另一方面,本发明还提供了一种治疗病毒感染的方法,例如治疗包括人类的哺乳动物正粘液病毒和副粘液病毒感染的方法,它包括给上述哺乳动物以有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其衍生物的步骤。
另一方面还提供了本发明的化合物在制造治疗病毒感染的药剂方面的应用。
本领域的技术人员可以理解,此处所指的治疗可以延伸到予防及治疗已被确认的感染或症状。
还可以理解到,用于治疗的本发明化合物的量不仅要根据所选择的特定化合物而变化,而且还要根据给药方式、被治疗疾病的性质、患者的年龄和状况而变化,并且最终应按照应诊的内科医生或兽医的判断来决定。但一般而言,合适的剂量范围是每天0.01-750mg/kg体重,优选范围是0.1-100mg/kg/天,最优选范围是0.5-25mg/kg/天。
尤其是我们发现了试验化合物的有效剂量和它们在体外的效力有关。因之DANA(其病疫减退的IC50值为5μl/ml)的有效剂量为每次治疗1-10mg/kg,DANA的相应的甲酯(IC5050-100μl/ml)在按比例提高的剂量时才有效。
在感染前或感染时进行治疗较好,并且治疗要一直进行直到在呼吸道内无病毒存在为止。但是在感染以后,例如当确诊的症状出现后,该化合物也是有效的。
根据所用的具体化合物,合适的治疗次数为每天1-4次,并在感染后继续治疗3-7天(如5天)。
理想的剂量是每天以一次剂量给药,或以适当的间隔分成多次剂量给药,例如每天二、三、四次或更多次小剂量给药。
该化合物通常以单位剂量形式给药,例如每单位剂量形式含10-1500mg,适宜的含20-1000mg,最适宜的含50-700mg活性组分。
对治疗应用来说,虽然本发明化合物能够以未加工的化学品形式给药,但最好用作药物配方的活性组分。
本发明进一步提供了与药学上可接受的载体一起含有式(I)或式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或其衍生物的药物组合物,而且不限于此。
载体必须是“可接受的”,其意思是能和组合物的其它成份相容并且对接受者无害。
该药物组合物可以是适用于予期给药方式的常规的药剂形式。
按照本发明的方法对于鼻内给药,该神经氨酸苷酶抑制剂能以鼻内给药技术领域中使用的任何方法和剂型给药。
因此,一般来说本发明的化合物能以溶液或悬浮液或干粉形式给药。
溶液或悬浮液一般是水剂,例如单纯由水(例如无菌或无热原水)或由水与生理上可接受的共溶剂(例如乙醇、丙二醇和聚乙二醇如PEG400)制备的溶液或悬浮液。
这种溶液或悬浮液还可含有其它赋形剂,例如防腐剂(如氯化苯甲烷基铵),增溶剂/表面活性剂如多乙氧基醚(例如吐温80,斯盘80、氯化苯甲基烷基铵),缓冲剂,等渗压调节剂(例如氯化钠)增吸收剂及增粘剂。悬浮液还可以含有悬浮剂(例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠)。
溶液或悬浮液可以常规方法直接用于鼻腔例如用滴管,移液管或喷雾器。配方能以单一或多次剂量形式提供。在后者情况下,需要提供一种测试剂量的手段。当使用滴管或移液管时,可由患者使用适当的、预定体积的溶液或悬浮液来实现;当使用喷雾器时,可以通过例如借助于一计量的雾化喷雾泵来实现。
还可以通过气雾剂配方进行鼻内给药,配方中的化合物是由装有适当推进剂的压力容器给出的,适当的推进剂例如氯氟烃(CFC),例如二氯二氟甲烷,三氯一氟甲烷或二氯四氟乙烷,二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还适宜含有如卵磷脂这样的表面活性剂。给药剂量可由计量阀装置控制。
另外,上述化合物也能以干粉的形式提供,例如该化合物在适当的粉末基质中的粉状混合物,粉末基质例如是乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。通常该粉末载体会在鼻腔内形成凝胶。该粉末组合物能在诸如明胶或成泡材料包装的如胶囊或药筒中以单位剂量形式提供,用一吸入器可将胶囊或药筒中的粉末给药。
在鼻内制剂中,该化合物一般是小颗粒的,例如其数量级在5微米或更小。这样的颗粒大小可以通过本技术领域中已知的方法例如粉碎方法而得到。
当需要时,所采用的制剂可以持续释放活性成分。本发明的化合物也可以和其它治疗剂结合使用,例如和其它抗感染剂。尤其是本发明的化合物可以和其它抗病毒剂一起使用。因之本发明还提供了一种结合物,它含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物以及其它治疗活性剂,特别是抗病毒剂。
上述结合物可方便地以药物组合物的形式使用,因此,含有上述定义的结合物以及药学上可接受的载体的这种组合物构成了本发明的另一方面。
在这种结合物中使用的合适治疗剂包括其它抗感染剂,特别是抗菌剂和抗病毒剂,如在治疗呼吸道感染中使用的抗菌剂和抗病毒剂。例如能有效抵抗流感病毒的其它化合物如金刚胺,金刚乙胺也可以包括在上述结合物中。
这种结合物中的个别组份能以单独的或者结合的药物顺次给药或者同时给药。
当本发明的化合物与对同一病毒有活性的另一种治疗剂一起使用时,每种化合物的剂量可以和它们单独使用时的剂量相同,或者不相同。本领域的技术人员很容易知道合适的剂量。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐和衍生物可以用本技术领域中制备类似结构化合物的任何已知方法来制备。
通过4-OH基团的转化而得到,例如先和路易斯酸(BF醚合物)反应接着再水解。式(IV)化合物或者是公知的,或者可按照与制备已知化合物的方法相类似的方法制得。
在第二个方法(B)中,式(I)化合物可从另一些式(I)化合物通过相互转化的方法来制备。因之其中R3是NH2或CH2NH2的式(I)化合物可以通过分别还原相应的叠氮基或氰基类似物来制备。
R3是NH-烷基或胍基的化合物可以通过R3是NH2的相应化合物的衍生化来制备。
其中R1是COOH的式(I)化合物可以在酸性或碱性条件下水解相应的酯来制备,例如在PH为11-12(使用碱,如氢氧化钠或氢氧化铵),或在PH为2-3(使用酸,如硫酸)条件下进行。
正如本领域的技术人员所知道的,在上述方法的任何阶段,保护分子中的一个或多个敏感的基团以防止不需要的付反应是必须的或需要的。保护基可以在反应系列中任何随后的认为是方便的阶段除去。
在制备式(I)化合物中所用的保护基能以任何常规的方式被使用。例如参见“Protective Groups in OrganicChemistry”,Ed.J.F.W.McOmie(plenumpress 1973)或“Protective Groups inOrganic Synthesis”,Theodora W Greene,John Wiley and Sons 1981)。
通常的氨基保护基可以是例如芳烷基如苄基,二苯基甲基或三苯甲基;和酰基如N-苄氧羰基或叔丁氧羰基。因此,R2和R3中一个或两者都是氢的式(I)化合物可以通过相应的被保护的化合物进行脱保护作用而制备。
羟基可以被例如芳烷基如苄基,二苯甲基,三苯甲基,酰基如乙酰基;硅保护基如三甲基甲硅烷基;或四氢吡喃衍生物保护。
可以用常规的方法除去存在的任何保护基团,因此,芳烷基如苄基可以通过在催化剂(例如载于碳上的钯)存在下氢解而断开;酰基如N-苄氧羰基可以通过例如在乙酸中用溴化氢水解或者通过还原例如催化加氢被除去;硅保护基例如可以用氟化物离子处理除去;四氢吡喃基可以在酸性条件下水解断开。
当需要以盐,例如酸加成盐的形式分离出本发明的化合物时,可以用适当的酸,最好是用一当量的酸,或在适当溶剂中(如含水乙醇)用肌酸酐硫酸盐处理通式(I)的自由碱。
本发明用下述实施例进一步说明,但这些实施例的目的仅是阐明本发明,它们并不构成对本发明的限制。一般工艺
下述一般方法适用于合成本发明的化合物。脱乙酰化作用
于室温搅拌下用Amberlite IRA-400(OH-)处理乙酰化物一段时间,通常为2-3小时,即可完成完全的脱-O-乙酰化作用。将树脂滤出,将滤液浓缩至干,即得到所需的脱-O-乙酰化物。
本领域的技术人员公认,其它标准方法对于上述物质的完全脱-O-乙酰化作用也是适用的,例如在甲醇中用甲醇钠处理。脱酯化作用
于室温搅拌下将完全脱-O-乙酰化物在氢氧化钠水溶液中处理一段时间,通常为2-3小时,将混合物用Dowex 50W×8(H+)树脂调节PH至7-7.5,过滤,将滤液冷冻干燥,即得到所需的脱酯化物。
本领域的技术人员容易地能够确定,对于上述物质的脱酯化作用,某些其它选择也是同样可行的,例如酸性水解,其它的碱性水解法如用氢氧化铵或氢氧化钾。
例1-15所指的中间化合物被鉴定如下:化合物2
5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-2,3,5-三脱氧-D-甘油-D-塔罗-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-表-Neu5,7,8,9 Ac4 2 en 1 Me)化合物3
5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-4-叠氮基-2,3,5-三脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-叠氮-Neu5,7,8,9 Ac4 2en 1Me)化合物5
5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-4-氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-氨基-Neu5,7,8,9Ac4 2en 1Me)化合物8
5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-4-N,N-二烯丙氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N,N-二烯丙氨基-Neu5,7,8,9Ac4 2en 1Me)化合物10
5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-4-N-烯丙氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N-烯丙氨基-Neu5,7,8,9Ac4 2en1Me)化合物12
5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-4-氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-塔罗-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-表-4-氨基-5,7,8,9Ac4 2en 1Me)化合物13
7,8,9-三-O-乙酰基-2,3,5-三脱氧-4′,5′-二氢-2′-甲基噁唑并〔5,4-d〕D-甘油-D-塔罗-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-表-4,5-噁唑并Neu7,8,9Ac3 2en 1Me)化合物15
5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-4-叠氮基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-塔罗-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-表-叠氮基Neu5,7,8,9Ac4 2en 1Me)化合物16
5-乙酰氨基-4-叠氮基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-塔罗-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-表-叠氮基Neu 5Ac2en 1Me)化合物18
5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-4-N-甲氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N-甲氨基-Neu5,7,8,9Ac4 2en 1Me)化合物19
5-乙酰氨基-4-N-甲氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N-甲氮基-Neu 5Ac 2en 1Me)化合物21
5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-4-N,N-二甲氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N,N-二甲氨基-Neu5,7,8,9Ac42en 1Me)化合物22
5-乙酰氨基-4-N,N-二甲氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N,N-二甲氨基Neu 5Ac 2en 1Me)化合物24
5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-4-N-甲氧羰基甲氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N-甲氧羰基甲氨基Neu 5,7,8,9Ac4 2en 1Me)化合物25
5-乙酰氨基-4-N-甲氧羰基甲氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N-甲氧羰基甲氨基Neu 5Ac 2en 1Me)化合物27
5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-4-N-2′-羟基乙氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N-2′-羟基乙氨基Neu5,7,8,9Ac4 2en 1Me)化合物28
5-乙酰氨基-4-N-2′-羟基乙氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N-2′-羟基乙氨基Neu 5,7,8,9 Ac4 2en 1Me)化合物29
5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-4-N-2′-羟基乙氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N-2′-羟基乙氨基Neu 5Ac 2en 1Me)化合物30
3-脱氧-D-甘油-D-半乳-2-壬吡喃糖酮酸(KDN)化合物31
3-脱氧-D-甘油-D-半乳-2-壬吡喃糖酮酸甲酯(KDN1Me)化合物32
(4,5,7,8,9-五-O-乙酰基-2,3-二脱氧-D-甘油-b-D-半乳-2-壬吡喃酮糖基氯)酸甲酯〔-nonulopyranosyl chlorid)onate〕(KDN4,5,7,8,9Ac5 2bC1 1Me)化合物33
4,5,7,8,9-五-O-乙酰基-2,3-二脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(KDN4,5,7,8,9Ac5 2en 1Me)化合物34
2,3-二脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(KDN 2en 1Me)化合物36
4,5-二氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(4,5-二氨基Neu 2en)化合物37
4,5-二氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(4,5-二氨基Neu 2en)
实施例1 5-乙酰氨基-4-叠氮基-2,3,4,5-四脱氧-
D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸钠(4-叠氮
基-Neu 5 Ac 2en)(4)的制备
于室温氮气氛下用约三十分钟将BF3Et2O(12ml)滴加到搅拌着的5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,3,5-三脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(1)(1500mg,3.17mmol)在苯(50ml)和甲醇(300mg)的混合物的溶液中,将全部混合物于室温搅拌16小时,用乙酸乙酯(250ml)将上述溶液稀释,依次用饱和NaHCO3溶液(30ml×3)和水(20ml×3)洗涤,蒸发至小体积(约10ml),往其中加水(0.5ml)和乙酸(0.5ml)。将全部混合物于室温下搅拌两天,然后用乙酸乙酯(200ml)稀释,用5% NaHCO3溶液(30ml×2)和水(20ml×3)洗乙酸乙酯溶液并蒸发至干,残留物用色谱提纯(硅胶、洗脱剂为乙酸乙酯)得到纯的化合物(2)(550mg,40%)。1H-nmr(CDCl3)δ(ppm);1.95,2.06.2.082.10,2.35(s,15H,乙酰基CH3×5),3.80(s,3H,COOCH2),4.1-4.4(m,4H,H4,H5,H6,H9),4.82(dd,1H,J9,8 1.8Hz,J9,9,12.3Hz,H9),5.27(m,1H,H8),5.45(dd,1H,J7,3 3.5Hz,H7)6.15(d,1H,J3,45.4Hz,H3),6.47(d,1H,JNH,5 8.8Hz,-CONH)。(3)的制备
用约15分钟于-30--40℃下将三氟甲磺酸酐(Tf2O)(556mg,2mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液滴加到化合物(2)(800mg,1.67mmol)的无水二氯甲烷(10ml)和无水吡啶(316mg,4mmol)的搅拌着的溶液中。然后将反应混合物于-30℃下搅拌5小时,并真空浓缩至干。将残留物溶解到含有叠氮化钠(650mg,10mmol)和四丁基硫酸氢铵(170mg,0.5mmol)的混合物的无水DMF(5ml)中,将反应混合物于室温下搅拌16小时并于高真空下蒸发至干。将残留物在乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)之间分配,分出有机相并用水(50ml×2)洗,用Na2SO4干燥,蒸发得到残留物(780mg),将其进行两次色谱提纯(硅胶,第一溶剂体系为乙酸乙酯/丙酮8/1;第二溶剂体系为二氯甲烷/水,10/l)得到无色油状物(3)(185mg,24%)。MS.(FAB)457(M++1),414(M+-N3).〔α〕D 20+19.1°(Cl,MeOH).ir.(CHCl3)cm-12100(N-N3).1748(羰基).1H-nmr(CDCl3)δ(ppm).2.04,2.05,2.06,2.12,(s,12H,乙酰基CH3×4).3.79(s,3H,COOCH3),3.91(ddd,1H,J5,NH8.4Hz,J5,4 8.8Hz,J5,6 9.9Hz,H5),4.17(dd,1H,J9,8 6.8Hz,J9,9,12.5Hz,H8),4.42(dd,1H,J4,3 2.9Hz,J4,5 8.8Hz,H4),4.48(dd,1H,J6,7 2.3Hz,J6,59.9Hz,H6),4.46(dd,1H,J9,8 2.7Hz,J9,9′12.5Hz,H9),5.31(m,1H,J8,7 5.2Hz,J8,9 2.7Hz,J8,9,6.8Hz,H8),5.45(dd,1H,J7,6 2.3Hz,J7,8 5.2Hz,H7),5.96(d,1H,J3,4 2.9H,H3),6.13(d,1H,JNH,5 8.4Hz,-CONH)13C-nmr(CDCl3)δ(ppm)20.7(CH3-CO-O-),23.2(CH3CO-NH),48.3(C5),52.6(COOCH3),57.8(C4),62.1(C9),67.7,70.9(C7,C8),75.9(C6),107.6(C3),145.1(C2),161.5(C1),170.2,170.3,170.7,(乙酰基-C=0×4)。(4)的制备:
将化合物(3)(50mg,0.11mmol)溶于含甲醇钠(8mg,0.15mmol)的无水甲醇(5ml)中,于室温下将混合物搅拌2小时并于真空中浓缩至干。将残余物溶于水(3ml)中并于室温下搅拌1.5小时,用Dowex50×8(H+)树脂调节PH至6-7,冷冻干燥给出标题化合物(4)(35mg,94%)。i.r.(KBr)cm-1 3400(br.-OH),2100(-N3),1714(羰基).1H-nmr(D2O)δ(ppm).2.06(5,3H,乙酰基CH3),3.64(dd,1H,J9′,8 6.3Hz,J9′,9 11.8Hz,H9′,),3.65(dd,1H,J7,6 3.9Hz,J7,8 6.8Hz,H7),3.88(dd,1H,J9,3 2.6Hz,J9,9′11.8Hz,H9),3.94(m,1H,J8,7 6.8Hz,J8,9 2.6Hz,J8,9′6.3Hz,H8),4.21(dd,1H,J5,4 10.4Hz,J5,6 8.9Hz,H5),4.31(dd,1H,J4,32.2Hz,J4,5 2.2Hz,J4,5 10.4Hz,H4),4.34(dd,1H,J6,5 8.9Hz,J6,7 3.9Hz,H6),5.82(d,1H,J3,4 2.2Hz,H3)。
实施例2 5-乙酰氨基-4-氨基-2,3,4,5-四脱氧-D
-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸钠(4-氨基-
Neu 5Ac 2en)(6)的制备
将按实施例1制备的5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-4-叠氮基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(3)(95mg,0.208mmol)的吡啶(6ml)溶液在室温下用H2S鼓泡16小时,然后用氮气吹洗该溶液15分钟,并在高真空下蒸发去除吡啶。将残余物用色谱层析(硅胶,乙酸乙酯/异丙醇/水=5/2/1)给出无色化合物(5)(50mg,56%)。MS.(FAB)431(M++1),414(M+-NH2),〔α〕D 20+34.5°(Cl,MeOH).i.r.(CHCl3)cm-13400(br.NH2),1740(羰基).1H-nmr(CDCl3+CD3OD)δ(ppm).1.96,2.062.07,2.10(s,12H乙酰基CH3×4),3.81(s,3H,-COOCH3),3.92(brt,1H,J5,4&J5,6 10Hz,H5),4.17(dd,1H,J9′,8 7.2Hz,J9′,9 12.3Hz,H9′),4.22(br.dd,2H,J4,5&J6,5 10Hz,J4,3&J6,7 2.1Hz,H4&H6),4.71(dd,1H,J9,3 2.6Hz,J9,9′12.3Hz,H9),5.31(m,1H,J8,7 4.9Hz,J8,9 2.6Hz,J8,9′7.2Hz,H8),5.45(d,1H,J7,6 2.1Hz,J7,8 4.9Hz,H7),5.97(d,1H,J3,4 2.1Hz,H3)。13C-nmr(CDCl3+CD3OD)δ(ppm)20.2,20.3(CH3-CO-O-),22.3(CH3-CO-NH),48.2(C5),50.4(C4),52.0(COOCH3),52.1(C9),67.8,71.2(C7,C8),76.5(C6),112.5(C3),143.5(C2),162.0(C1),170.2,170.4,170.8,172.2(乙酰基-C=0×4)。(6)的制备
把化合物(5)(50mg,0.116mmol)溶于含有甲醇钠(12.4mg,0.23mmol)的无水甲醇(5ml)中,将混合物于室温下搅拌1.5小时并在真空下于30℃将其蒸发至干,在室温下将残余物于水中(3ml)进行搅拌,直到TLC(硅胶,乙酸乙酯/甲醇/0.1NHCl=5/4/1)表明水解已经完成。然后用Dowex 50×8(H+)树脂把溶液(PH大约10.5)逐渐调至PH7.5左右,当溶液的PH-达到7.5时就尽快地用压滤机把悬浮液快速过滤,滤液冷冻干燥给出标题化合物(6)(30mg,83%)。1H-nmr(D2O)δ(ppm).2.07(s,3H,乙酰基CH3),3.59-3.70(m,2H,H7 &H9′),3.89(dd,1H,J9,8 2.6Hz,-J9,9′11.8Hz,H9),3.95(m,1H,H8),3.99(brd,1H,J4,510.6Hz,H4),4.21(brt,1H,J5,4&J5,610.6Hz,H5),4.29(brd,1H,J6,5 10.6Hz,H6),5.66(d,1H,J3,4 1.9Hz,H3)。
实施例3 5-乙酰氨基-4-胍基-2,3,4,5-四脱氧-D-
甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸铵(7)的制备
整个反应流程如下:
在冰浴温度下,于S-甲基异脲(546mg,3mmol)的水(15ml)溶液中加入实施例2中制得的5,7,8,9-三-O-乙酰基-4-氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(5)(40mg,0.093mmol),将反应混合物在5℃搅拌7天,并倾入Dowex 50W×8(H+)树脂(35ml)柱中,然后用冷水(700ml)洗柱,用1.5M NH4OH溶液洗脱。在高真空下将洗脱液(120ml)浓缩至干。所得残余物用色谱层析(硅胶,溶剂体系1:乙酸乙酯/异丙醇/水,1/5/1;溶剂体系2:75%异丙醇)给出标题化合物(7)(8mg,24.5%)。
化合物(7)给出强阳性sakaguchi反应,说明具有胍基。化合物(7)的核磁共振谱数据如下。1H-nmr(D2O+CD3OD)δ(ppm)2.06(s,2H,乙酰基CH3),3.60(br.d.,1H,J7,8 9.4Hz,H7),3.63(dd,1H,J9′,86.2Hz,J9′,9 11.8Hz,H9′),3.76(br.d.,1H,J4,5 9.4Hz,H4),3.87(dd,1H,J9,8 2.6Hz,J9,9′,11.8Hz,H9),3.93(ddd,1H,J8,7 9.4Hz,J8,9 2.6Hz,J3,9′6.2Hz,H8),4.01(dd,1H,J5,4 9.4Hz,J5,6 10.6Hz,H5),4.20(br.,d.,1H,J6,510.6Hz,H6),5.63(d,1H,J3,4 2.1Hz,H3)。
实施例4 5-乙酰氨基-4-N,N-二烯丙氨基-2,3,4,5
-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸钠
(9)
在烯丙基溴(60mg,0.5mmol)和5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-4-氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(5)(90mg,0.209mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸银(116mg,0.18mmol)。将混合物在室温避光搅拌16小时,过滤得到悬浮液,将滤液蒸发至干。残余物用快速柱色谱处理(硅胶,含10%甲醇的乙酸乙酯)给出5-乙酰氨基-7,8,9-三-0-乙酰基-4-N,N-二烯丙氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(8)(85mg,80%)。1H-nmr(CDCl3)δ(ppm)1.94,2.05,2.06,2.11(s,12H,乙酰基CH3×4),2.97(dd,2H,J10a,10b &J10′a,10′b14.3Hz,J10a,11&J10′a,11′7.6Hz,H10a&H10′a),3.24(dd,2H,J10b,10a&J10′b,10′a14.3Hz,J10b,11&J10′b,11′4.9Hz,H10b&H10′b),3.58(dd,1H,J4,32.4Hz,J4,5 9.3Hz,H4),3.79(s,3H,COOCH3),4.12-4.26(m,3H,H6,H9′,H5),4.70(dd,1H,J9,8 2.6Hz,J9,9′12.3Hz,H9),5.09(dd,2H,J12cis,11&J12′,cis,11′10.6Hz,J12gem& J12′gem~1.5Hz,H12cis&H12′cis),5.14(dd,2H,J12trans,11&J12′trans,11′,17.7Hz,J12gem&J12′gem~1.5Hz,H12trans&H12′trans),5.27-5.32(m,2H,H8&-CONH-), 5.55(dd,1H,J7,62.1Hz,J7,8 4.7Hz,H7),5.72(m,2H,H11&H11′,),6.07(d,1H,J3,4 2.4Hz,H3)。
把化合物(8)(80mg,0.156mmol)溶于含甲醇钠(16.2mg,0.30mmol)的无水甲醇(10ml)中。
该溶液在室温下搅拌2小时,然后蒸发至干。将残余物溶于水(5ml),并在室温下放置2小时,所得溶液用Dowex 50×8(H+)中和并冷冻干燥给出标题化合物(9)(49mg,80%)。1H-nmr(D2O)δ(ppm)1.94(s,3H,乙酰基CH3),3.24-3.44(m,4H,H10×2&H10′×2),3.48-4.33(m,7H,H4,H5,H6,H7,H8,H9 & H9′,),5.24-5.29(m,4H,H12×2 & H12′×2),5.69(d,1H,J3,4~2Hz,H3),5.73-5.76(m,2H,H11 & H11′)
实施例5 5-乙酰氨基-4-N-烯丙氨基-2,3,4,5-四
脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸钠(11)
整个反应流程如下:在烯丙基溴(48mg,0.40mmol)和化合物(5)(155mg,0.36mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸银(107mg,0.38mmol)。室温下将该混合物搅拌16小时,同时要避光。过滤所得悬浮液,滤液蒸发至干,残余物于硅胶柱上色谱层析(乙酸乙酯/异丙醇/水=5∶2∶1)。将Rf值为0.5的馏分合并,蒸发至干给出化合物(10)(53mg,32%)。将Rf值为0.3的起始物(5)(61mg,39%)和Rf值为0.9的N,N-二烯丙基衍生物(8)(20mg,11%)分别回收。
化合物(10)的1H-nmr(CDCl3)如下:δ(ppm)1.96,2.05,2.06,2.11(s,12H,乙酰基CH3×4),3.25(dd,1H,J10a10b-14.1Hz,J10a,11 5.8Hz,H10a),3.37(dd,1H,J10b,10a-14.1Hz,J10b,115.9Hz,H10b),3.43(dd,1H,J4,3 3.1Hz,J4,57.5Hz,H4),3.79(s,3H,COOCH3),4.09(ddd,1H,J5,4 7.5Hz,J5,NH9.1Hz,J5,6 8.1Hz,H5),4.21(dd,1H,J9′,87.1Hz,J9′,9 -12.2Hz,H9′),4.30(dd,1H,J6,5 8.1Hz,J5,7 4.1Hz,H6),4.63(dd,1H,J9,8 3.2Hz,J9,9′ -12.2Hz,H9),5.09(dd,1H,J12cis,11 10.2Hz,J12cis,12trans-1.3Hz,H12cis),5.18(dd,1H,J12trans,11 17.1Hz,J12trans,12acis-1.3Hz,H12trans),5.36(ddd,1H,J8,7 4.2Hz,J8,9 3.2Hz,J8,9′7.1Hz,H8),5.57(dd,1H,J7,6 4.1Hz,J7,8 4.2Hz,H7),5.65(d,1H,JNH,5 9.1Hz,-CONH-),583(dddd,1H,J11,12trans 17.1Hz,J11,12cis 10.2Hz,J11,10a 5.8Hz,J11,10b5.9Hz,H11),6.09(d,1H,J3,4 3.1Hz,H3).
室温下将化合物(10)(50mg,0.11mmol)于含甲醇钠(12mg,0.225mmol)的无水甲醇(5ml)中搅拌2小时,然后蒸发至干,残余物再溶于水(5ml),并使之在室温下静置2小时,然后用Dowex 50×8(H+)树脂中和,将水溶液冷冻干燥给出化合物(11)(31mg,78%)。1H-nmr(D2o)δ(ppm)2.02(s,3H,CH3CO),3.42(dd,1H,J10a,10b-13.4Hz,J10a,116.6Hz,H10a),3.52(dd,1H,J10b,10a-13.4Hz,J10b,11 6.3Hz,J10b),3.51-4.27(m,7H,H4,H5,H6,H7,H8,H9&H9′,),5.30(dd,1H,J12cis,12trans~1.5Hz,J12cis,11 10.3Hz,H12cis),5.34(dd,1H,J12trans,12cis~1.5Hz,J12trans,1117.7Hz,H12trans),5.72(d,1H,J3,4.2.4Hz H3),5.89(dddd,J11,10a 6.6Hz,J11,10b 6.3Hz,J11,2cis 10.3Hz J11,12trans17.7Hz,H11).
实施例6 5-乙酰氨基-4-氨基-2,3,4,5-四脱氧-D
-甘油-D-塔罗-壬-2-烯吡喃糖酸钠(14)
整个反应流如下:
在-30°,用20分钟的时间向搅拌的化合物(2)(500mg,1.04mmol)在含有吡啶(205mg,2.6mmol)的无水二氯甲烷(8ml)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(Tf2O)(367mg,1.3mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。然后,反应混合物在-30℃搅拌5小时,最后在减压下蒸发至干。在室温下把所得残余物在含有N,N-二异丙基乙基胺(194mg,1.5mmol)的无水DMF中搅拌16小时。在高真空下浓缩反应混合物去除DMF,然后在含有四正丁基铵硫酸氢盐(950mg,2.8mmol)和叠氮化钠(137mg,2.1mmol)的甲苯(5ml)和水(5ml)的二相混合物中搅拌所得残余物。混合物在室温搅拌16小时然后蒸发至干。残余物在乙酸乙酯(50ml)和水(15ml)之间分配,有机层连续用水(5ml×2)洗涤,然后蒸发至干。将残余物溶于吡啶(5ml),用H2S鼓泡,然后蒸发至干。将残余物用快速柱色谱处理(硅胶,第一溶剂体系为乙酸乙酯,第二溶剂体系为乙酸乙酯/异丙醇/H2O:5/2/1),乙酸乙酯洗出物含有化合物(13)(260mg,53%)。合并由第二溶剂体系收集的具有阳性茚三酮反应的馏分,并蒸发至干给出化合物(12)(32mg,6.5%)。MS (FAB),431(M++1),414(M+-NH2).1H-nmr(CDCl3+CD3OD)δ(ppm)1.96,2.06,2.08,2.09(s,12H,乙酰基CH3×4),3.52(dd,1H,J4,3 5.5Hz,J4,5 4.5Hz,H4),3.80(s,3H,COOCH3),4.16(dd,1H,J6,510.2Hz,J6,7 2.3Hz,H6),4.17(dd,1H,J9′,9-12.4Hz,J9′,8 7.3Hz,H9′),4.23(dd,1H,J5,6 10.2Hz,J5,4 4.5Hz,H5),4.73(dd,1H,J9,9′-12.4Hz,J9,8 2.7Hz,H9),5.34(ddd,1H,J8,7 4.7Hz,J8,9 2.7Hz,J8,9′7.3Hz,H8),5.45(dd,1H,J7,62.3Hz,J7,8 4.7Hz,H7),6.12(d,1H,J3,4 5.5Hz,H3).13C-nmr(CDCl3+CD3OD)δ(ppm)20.7(CH3C(O)O-),23.1(CH3C(O)N-),43.8(C5),46.2(C4),52.4(COOCH3),62.3(C9),68.3,71.8(C7,C8),73.0(C6),111.5(C3),143.8(C2),162.4(C1),170.3&170.8(CH3CO×4)。
在室温下将化合物(12)在含有Amberlite IRA-400(OH-)树脂(100mg)的无水甲醇(5ml)中搅拌3小时,接着过滤,滤液蒸发至干。将残余物溶于水(5ml)并用0.1MNaOH调至PH13。将水溶液在室温下搅拌2小时,然后用Dowex50×8(H+)树脂中和,过滤后,冷冻干燥滤液给出化合物(14)(16mg,70%),它在茚三酮反应中呈阳性。1H-nmr(D2O)δ(ppm)2.10(s,3H,CH3CO),3.67-3.76(m,2H,H4&H9′),3.92(dd,1H,J9,8 2.8Hz,J9,9′-11.9Hz,H9),3.90-4.02(m,2H,H7 &H8),4.37-4.44(m,2H,H5 &H6),5.81(d,1H,J3,45.14Hz,H3)
实施例7 5-乙酰氨基-4-叠氮基-2,3,4,5-四脱氧-
D-甘油-D-塔罗-壬-2-烯吡喃糖酸钠(17)
在-30℃,用20分钟时间向搅拌的化合物(2)(500mg,mg,1.04mmol)在含有吡啶(205,2.6mmol)的无水二氯甲烷(8ml)中的溶液滴加三氟甲磺酸酐(Tf2O)(367mg,1.3mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液,然后,反应混合物在3℃搅拌5小时,最后在减压下蒸发至干。然后将所得残余物在室温下于含有N,N-二异丙基乙胺(194mg,1.5mmol)的无水DMF中搅拌16小时。高真空下浓缩反应混合物去除DMF。残余物在含有四正丁基铵硫酸氢盐(950mg,2.8mmol)和叠氮化钠(137mg,2.1mmol)的甲苯(5ml)和水(5ml)的两相混合物中搅拌,混合物在室温搅拌16小时而后用0.2M HCl (5ml)稀释,在室温下搅拌该混合物48小时。在此反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)和2M HCl(1ml),分离出有机相并用水(5ml×3)洗涤,然后蒸发至干。残余物用快速柱色谱法处理(硅胶,乙酸乙酯/己烷=2/1)。合并Rf值为0.32的馏分(乙酸乙酯/己烷=2/1为展开溶剂)并蒸发至干给出化合物(15)(40mg,8.4%)。然后色谱柱用乙酸乙酯/甲醇=10/1洗脱以回收起始物(2)(280mg56%)。分离出化合物(15),为白色泡沫状物。MS(FAB)457(M++1),414(M+-N3),i.r.(CHCl3)cm-1 2108(-N3),1748(羰基)1H-nmr(CDCl3),δ(ppm)1.97,2.04,2.06,2.07(s,12H,乙酰基CH3×4),3.82(s,3H,COOCH3),4.12~4.20(m,3H,C6,C4&C9),4.51(ddd,1H,J5,4 4.4Hz,J5,6 10.7Hz,J5,NH,10.1Hz,H5),4.69(dd,1H,J9,8 2.6Hz,J9,9′12.4Hz,H9),5.31(m,1H,J8,7 4.9Hz,J8,9 2.6Hz,J8,9′7.0Hz,H8),5.45(dd,1H,J7,6 2.1Hz,J7,8 4.9Hz,H7),5.68(d,1H,JNH,5 10.1Hz,CONH),6.15(d,1H,J3,4 5.7Hz,H3)13C-nmr(CDCl3)δ(ppm)20.7,20.8,(CH3CO-O×3),23.1(OCH3CO-NH),44.8(C5),52.6(COOCH3),54.8(C4),62.1(C9),67.6,71.3(C7,C8),73.5(C6),104.5(C3),146.3(C2),161.5(C1),169.9,170.2,170.5(乙酰基-C=O×4)
把化合物(15)(40mg,0.088mmol)溶于含有甲醇钠(6.4mg,0.12mmol)的无水甲醇(4ml)中,在室温下搅拌该混合物2小时并在真空下浓缩至干给出化合物(16),然后将其溶于水(3ml),在室温下搅拌2小时,用Dowex 50×8(H+)树脂调至PH6-7,然后冷冻干燥给出标题化合物(17),为带淡黄色的粉末(25mg,83%)。i.r.(KBr)cm-1 3400(br,-OH),2108(-N3),1714(羰基)1H-nmr(D2O)δ(ppm)1.97(s,3H,乙酰基),3.5~4.4(m,7H,H4,H5,H6,H7,H8,H9,&H9′),6.07(d,J3,4 5.6Hz,H3)
实施例8 5-乙酰氨基-4-N-甲氨基-2,3,4,5-四脱
在甲基碘(15mg,0.10mmol)和化合物(5)(48mg,0.11mmol)的乙腈(6ml)溶液中加入碳酸银(42mg,0.15mmol),室温下搅拌混合物16小时,同时需避光。将所得悬浮物过滤,滤液蒸发至干。残余物用色谱法处理(硅胶,乙酸乙酯/异丙醇/水=5/2/1)。将Rf值0.6的馏分合并,在真空下浓缩至干给出化合物(18)(25mg,51%)。MS(FAB)455(M++1),414(M+-NHCH3)1H-nmr(CDCl3)δ(ppm)1.95,2.05,2.06,2.12(s,12H,乙酰基CH3×4),2.45(s,3H,N-CH3),3.72(dd,1H,J4,3 2.3Hz,J4,59.2Hz,H4),3.89(s,3H,COOCH3),4.16(dd,1H,J9′,8 7.2Hz,J9′,9 12.3Hz,H9′),4.26(ddd,1H,J5,4 9.2Hz,J5,NH9.1Hz,J5,6 9.0Hz,H5),4.36(dd,1H,J6,5 9.0Hz,J6,7 2.7Hz,H6),4.64(dd,1H,J9,8 2.9Hz,J9,9′12.3Hz,H9),5.34(m,1H,J8,7 4.8Hz,J8,9 2.9Hz,J8,9′7.2Hz,H8),5.51(dd,1H,J7,6 2.7Hz,J7,8 4.8Hz),6.05(d,1H,J3,4 2.3Hz,H3)
室温下在含有甲醇钠(5.4mg,0.1mmol)的无水甲醇(5ml)中将化合物(18)(25mg,0.056mmol)搅拌2小时,然后蒸发至干给出化合物(19),将其再溶于水(5ml),并在室温下静置2小时。然后用Dowex 50×8(H+)树脂中和,滤液经冷冻干燥给出化合物(20)(15mg,82%)1H-nmr(D2O)δ(ppm)1.94(s,3H,CH3CO),2.43(s,3H,N-CH3)3.5~4.3(m,7H,H4,H5,H6,H7,H8,H9&H9′),5.65(d,1H,J3,4 2Hz,H3)
实施例9 5-乙酰氨基-4-N,N-二甲氨基-2,3,4,5
-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸钠
(23)
在甲基碘(65mg,0.6mmol)和化合物(5)(100mg,0.23mmol)的乙腈(15ml)溶液中加入碳酸银(127mg,0.6mmol),混合物在室温下避光搅拌16小时。过滤所得悬浮液,滤液蒸发至干。残余物用快速柱色谱法处理二次(硅胶,乙酸乙酯/异丙醇/水=5/2/1)给出化合物(21)(30mg,28%),为无色泡沫状物。MS(FAB)459(M++1)414(M+-N(CH3)2)1H-nmr(CDCl3)δ(ppm)1.98,2.05,2.06,2.12(s,12H,乙酰基,CH3×4),2.33(brs,6H,N(CH3)2),3.42(dd,1H,J4,3 2.8Hz,J4,5 8.6Hz,H4),3.79(s,3H,COOCH3),4.17(dd,1H,J9′,8 7.4Hz,J9′,9 12.3Hz,H9′),4.18(ddd,1H,J5,4 8.5Hz,J5,NH 8.9Hz,J5,6 9.0Hz,H5),4.31(dd,1H,J6,59.0Hz,J6,7 2.9Hz,H6),4.68(dd,1H,J9,8 3.0Hz,J9,9′12.3Hz,H9),5.31(m,1H,J8,7 4.4Hz,J8,9 3.0Hz,J8,9′7.4Hz,H8),5.51(dd,1H,J7,6 2.9Hz,J7,8 4.4Hz,H7),5.79(d,1H,JNH,58.9Hz,CONH),6.09(d,1H,J3,4 2.8Hz,H3)
室温下将化合物(21)(30mg,0.066mmol)在含有干燥Amberlite IRA 400(OH-)树脂(90mg)的无水甲醇(4ml)中搅拌3小时,然后滤出树脂。合并滤液和洗涤液并蒸发至干给出化合物(22)(20mg),室温下将其在PH12的水中(5ml)搅拌2小时,然后在过滤之前用Dowex50×8(H+)调节pH至7.5,冷冻干燥滤液给出化合物(23)(15mg,66%),为白色粉末。1H-nmr(D2O)δ(ppm)1.97(s,3H,乙酰基),2.33(s,6H,N(CH3)2),3.50~4.26(m,7H,H4,H5,H6,H7,H8,H9&H9′,),5.71(d,J3,41.8Hz,H3)
实施例10 5-乙酰氨基-4-N-氧基羰基甲氨基-2,3,
4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡
在α-溴代乙酸甲酯(36mg,0.23mmol)和化合物(5)(100mg,0.23mmol)的乙腈(12ml)溶液中加入碳酸银(64mg,0.23mmol),室温下将混合物遮光搅拌16小时,然后过滤。滤液蒸发至干。残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/异丙醇/水=5/2/1),收集Rf值为0.6的馏分并蒸发至干给出化合物(24)(80mg,68.5%)1H-nmr(CDCl3)δ(ppm)1.97;2.044,2.047,2.11(s,12H,乙酰基CH3×4),3.49(AB,2H,JAB 17.6Hz,H10×2),3.50(dd,1H,J4,3 2.9Hz,J4,5 8.4Hz,H4),3.71(s,3H,C11OOMe),3.79(s,3H,C1OOMe),4.09(ddd,1H,J5,4 8.4Hz,J5,NH8.8Hz,J5,6 8.1Hz,H5),4.17(dd,1H,J9′,8 7.4Hz,J9′,9 12.3Hz,H9′),4.32(dd,1H,J6,5 8.1Hz,J6,74.1Hz,H6),4.63(dd,1H,J9,8 3.1Hz,J9,9′12.3Hz,H9),5.37(m,1H,J8,74.1Hz,J8,9 3.1Hz,J8,9 7.4Hz,H8),5.56(t,1H,J7,6 4.1Hz,J7,8 4.1Hz,H7),6.03(d,1H,JNH,5 8.8Hz,CONH),6.04(d,1H,J3,4 2.9Hz,H3)
将化合物(24)(80mg,0.159mmol)于室温下在含有甲醇钠(18mg,0.32mmol)的无水甲醇(20ml)中搅拌2小时,而后蒸发至干给出化合物(25),将其再溶于水(15ml)中,并使溶液在室温下静置2小时。然后用Dowex50×8(H+)树脂调节PH至7冷冻干燥滤液给出化合物(25)(59mg,94.6%),为白色粉末。1H-nmr(D2O)δ(ppm)2.04(s,3H,乙酰基),3.58(AB,2H,JAB17.6Hz,H10×2),3.50~4.40(M,7H,H4,H5,H6,H7,H8,H9 &H9′),5.68(d,1H,J3,4 2.1Hz,H3)
实施例11 5-乙酰氨基-4-N-2′-羟乙氨基-2,3,4,
5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖
在溴乙醇(158mg,1.26mmol)和化合物(5)(84mg,0.195mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入碳酸银(100mg,0.36mmol),室温下将混合物避光搅拌7天。然后过滤,滤液蒸发至干,残余物在硅胶柱上层析(乙酸乙酯/异丙醇/水=5/2/1)。合并Rf值0.4的馏分并蒸发至干给出化合物(27)(40ml,40%)。MS(FAB)475(M++1),414(M+-NHCH2CH2OH)1H-nmr(CDCl3)δ(ppm)1.96,2.05,2.10(s,12H,乙酰基CH3×4),2.29(br.s,2H,NH&OH),2.76(ABm,2H,H10×2),3.47(dd,1H,J4,3 2.9Hz,J4,5 7.5Hz,H4),3.62(t,2H,J11,104.9Hz,H11×2),3.79(s,3H,COOCH3),4.15(ddd,1H,J5,4 7.5Hz,J5,6 8.4Hz,J5,NH 8.3Hz,H5),4.19(dd,1H,J9′,87.5Hz,J9′,9 12.3Hz H9′),4.29(dd,1H,J6,5 8.4Hz,J6,7 3.8Hz,H6),4.65(dd,1H,J9,8 2.9Hz,J9,9′12.3Hz,H9),5.36(m,1H,J8,7 4Hz,J8,9 2.9Hz,J8,9′7.5Hz,H8),5.55(dd,1H,J7,63.8Hz,J7,8 4Hz,H7),6.08(d,1H,J3,4 2.9Hz,H3),6.09(d,1H,JNH,58.3Hz,CONH)13C-nmr(CDCl3)δ(ppm)20.6,20.8,(CH3-CO-O-×3),23.10(CH3-Co-NH),46.5(C5),47.2(C10),52.3(CH3COOCH3),55.6(C4),61.1(C11),62.1(C9),68.1,71.1(C7,C8),76.7(C6),111.6(C3),143.7(C2),162.1(C1),170.1,170.3,170.6,171.0(乙酰基羰基×4)
在室温下将化合物(27)(40mg,0.08mmol)在含有干燥Amberlite IRA-400(OH-)(120mg)的无水甲醇(10ml)中搅拌4小时,而后过滤。合并滤液和洗涤液,并蒸发至干给出化合物(28),将其再溶于水(10ml)并添加NaOH调节PH至13。水溶液在室温放置3小时然后用Dowex50×8(H+)树脂调节PH至6-7,溶液经过滤后冷冻干燥给出化合物(29)(20mg,66%),为白色粉末。1H-nmr(D2O)δ(ppm)1.99(s,3H,乙酰基),2.91(AB,2H,H10×2),3.53~4.25(m,9H,H4,H5,H6,H7,H8,H9,H9′,H11×2),5.65(d,J3,4 2.24Hz,H3)H3)
实施例12 2,3-二脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡
喃糖酸钠(35)
室温下将化合物(30)(332mg,1.24mmol)在含有Dowex 50×8(H+)树脂(50mg)的无水甲醇(40ml)中搅拌16小时后过滤。滤液蒸发至干给出化合物(31)(320mg,1.13mmol,91.5%),将其在室温下于乙酰氯(5ml)中搅拌3天,然后蒸发至干给出化合物(32)(539mg,1.057mmol,93.6%)。把残余物再溶于含有硝酸银(500mg,2.94mmol)和碳酸钾(90mg,0.65mmol)的乙腈(20ml)中,室温下避光搅拌16小时,然后过滤。滤液蒸发至小体积并在乙酸乙酯(75ml)和水(15ml)之间分配,有机层用水洗涤(10ml×3)并蒸发至干。残余物在硅胶柱上层析(乙酸乙酯/己烷=2/1)给出纯化合物(33)(200mg,0.423mmol,40%)。1H-nmr(CDCl3)δ(ppm)2.062,2.070,2.073,2.094,2.096(s,15H,乙酰基CH3×5),3.80(s,3H,COOCH3),4.19(dd,1H,J9,8 5.9Hz,J9′,9 12.3Hz,H9′),4.33(dd,1H,J6,59.4Hz,J6,7 3.0Hz,H6),4.57(dd,1H,J9,8 1.9Hz,J9,9′12.3Hz,H9),5.20(dd,1H,J5,4 7.0Hz,J5,6 9.4Hz,H5),5.38(m,1H,J8,7 5.1Hz,J8,9 1.9Hz,J8,9′5.9Hz H8),5.49(dd,1H,J7,63.0Hz,J7,8 5.1Hz,H7),5.57(dd,1H,J4,3 3.1Hz,J4,5 7.0Hz,H4),5.97(d,1H,J3,4 3.1Hz,H3)
室温下将化合物(33)(100mg,0.211mmol)在含有甲醇钠(24mg,0.423mmol)的无水甲醇(10ml)中搅拌3小时,然后蒸发至干给出化合物(34)(50mg,90%),将其再溶于水(5ml)并在室温下放置3小时,然后用Dowex 50×8(H+)树酯调节PH至7,冷冻干燥溶液给出化合物(35)(47mg,91%)。1H-nmr(D2O)δ(ppm)3.69(dd,1H,J9′8 5.6Hz,J9′9 12.0Hz,H9′),3.76(dd,1H,J5,4 7.8Hz,J5,610.5Hz H5),3.87~3.99(m,3H,H7,H8,H9),4.13(d,1H,J6,5 10.5Hz,H6),4.40(dd,1H,J4,3 2.3Hz,J4,57.8Hz,H4),5.67(d,1H,J3,4 2.3HzH3)
实施例13 4,5-二氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油
D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸钠(38)
在氩气中将化合物(6)(125mg,0.40mmol)的水合肼(5ml)溶液在85℃加热3天,使所得混合物真空蒸发至干。残余物溶于水(15ml),通过Amberlite IRA-400(HCOO-)柱,然后用1.5M HCOOH洗出。将洗脱液(200ml)蒸发至干,残余物用经10%的水减活的硅胶层析(展开溶剂:异丙醇/水=4/1)。合并Rf值0.1的馏分,将其蒸发至干,然后冷冻干燥。其残余物,即化合物(36)再溶于水(10ml),通过-Amberlite IR-4B(OH-)(10ml)的小柱,流出液蒸发至干给出化合物(37),它的MS(FAB)为249(M++1)。将化合物(37)再溶于水,用0.1M NaOH调至PH7.5,然后冷冻干燥给出化合物(38)(20mg,20%),为白色粉末。1H-nmr(D2O)δ(ppm)3.01(dd,1H,J5,4 9.7Hz,J5,6 10.2Hz,H5),3.58(m,2H,Hg,&H7),3.80,3.89(m,3H,H4,H8&H9),4.06(d,1H,J6,510.2Hz,H6),5.54(d,1H,J3,42.4Hz,H3)
实施例14 5-乙酰氨基-2,3,5-三脱氧-9-(对甲苯磺
酰基)-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲
酯(39)
将5-乙酰氨基-2,3,5-三脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(1000mg,3.16mmol)于无水吡啶(85ml)中制得的溶液在冰浴中冷却,加入对甲苯磺酰氯(660mg,3.46mmol),把淡黄色均相溶液在4℃搅拌过夜。
再加入对甲苯磺酰氯(220mg,1.15mmol),并将溶液在室温下再放置搅拌4小时。
首先加水(1ml)接着再旋转蒸发进行处理给出粘稠的黄色油状物,将其快速层析(SiO2,EtOAc/i-prOH/H2O,6/2/1,V/V/V)给出主要产物化合物(39)1.19g(80%产率)。i.r(KBr):νmax(cm-1)2964(OH),1730(CO2CH3),1656(NHAC),1358,1174(SO2),810,662,550(Ar)Ms(FAB);460(M+H+)1H nmr(300MHz,CD3OD/TMS)δ(ppm)=2.03(s,3H,NHAC),2.45(s,3H,ArCH3),3.49(d,1H,J6,7 1.70,H6),3.76(s,3H,CO2CH3),3.91(dd,1H,J5,6 10.80,H5),3.98-4.13(m,3H,H8,H9 and H9′),4.28(dd,1H,J7,8 9.55,H7),4.39(dd,1H,J4,5 8.64,H4),5.92(d,1H,J3,4 2.49,H3),7.74(d,2H,ArH),7.79(d,2H,ArH)
实施例15 5-乙酰氨基-9-叠氮基-2,3,5,9-四脱氧
-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(39)
使5-乙酰氨基-2,3,5-三脱氧-9-(对甲苯磺酰基)-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(39)(600mg,1.27mmol)和叠氮化锂(186mg,3.80mmol)溶于无水DMF(20ml)并将黄色均相溶液加热至80℃,2小时后,再加入叠氮化锂(186mg,3.80mmol),将溶液在80℃放置过夜。旋转蒸发除去溶剂,把余留的暗棕色油状物溶于吡啶(2ml)并经快速色谱法处理(SiO2,5/2/1EtOAc/i-prOH/H2O)。
主要产物为化合物(39)(370mg,产率88%),为白色泡沫状物。
i.r..(KBr):νmax(Cm-1)3428(s,OH),2104(s,N3),1730(s,CO2CH3),1656(s,NHAC)MS(FAB):331(M+H+)1Hnmr(300MHz,D2O):δ(ppm)=1.94(s,3H,NHAC),3.37(dd,1H,H9′),3.48-3.57(m,2H,J8,9′5.77,H8 andJ9,9′13.16,H9),3.66(s,3H,CO2CH3),3.91-3.98(m,2H,H5 and H6),4.15(d,1H,J7,8 10.86,H7),4.38(dd,1H,J4,5 8.88,H4),5.91(d,1H,J3,42.44,H3)
实施例16 5,9-二乙酰氨基-2,3,5,9-四脱氧-D-
甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(40)
将硫羟乙酸(130ml,1.82mmol)加入5-乙酰氨基-9-叠氮基-2,3,5,9-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(70mg,0.21mmol)中给出淡黄色溶液,在室温下将其放置搅拌过夜。
然后在低压下蒸出过量的硫羟乙酸,用水重复处理(3×3ml)剩余的固体,接着蒸发。将剩余的固体溶于甲醇(4ml),过滤,滤液经制备TLC板(SiO2,20cm×20cm×2mm,用5/2/1 EtOAc/i-prOH/H2O洗脱),处理Rf=0.47的谱带给出51mg(产率70%)的化合物(40),为白色粉末。i.r.(KBr):νmax(Cm-1)3400(s,OH),1728(s,CO2CH3),1656(s,NHAC)MS(FAB):347(M+H+)1Hnmr(300MHz,D2O):δ(ppm)=1.96(s,3H,NHAC),2.00(s,3H,NHAC),3.23(dd,1H,H9′),3.48(d,1H H6),3.56(dd,1H,J9,9′14.17,H9),3.75(s,3H,CO2CH3),3.89(m,1H,J8,9 2.90,J8,9′7.40,H8),4.02(dd,1H,J5,6 9.10,H5),4.22(d,1H,J7,8 10.85,H7),4.45(dd,1H,J4,58.94,H4),5.61(d,1H,J3,4 2.47,H3);
实施例17 5,9-二乙酰氨基-2,3,5,9-四脱氧-D-
甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(41)
由化合物(39)制备化合物(41)的方法归纳如下:
将5,9-二乙酰氨基-2,3,5,9-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(40)(46mg,0.13mmol)溶于0.1M氢氧化钠水溶液(5ml)的溶液在室温下搅拌2.5小时,然后溶液用Dowex 50 W-X8(H+)调至PH5,滤出树脂,将滤液冷冻干燥给出40mg(产率91%)化合物(41),为白色粉末。i.r.(KBr):νmax(Cm-1)3376(s,OH),1652(s,NHAC)MS(FAB):333(M+H+)1H nmr(300MHz,D2O):δ(ppm)=1.89(s,3H,NHAC),1.93(s,3H,NHAC),3.15(dd,1H,H9′),3.40(d,1H,H6),3.48(dd,1H,J9,9′14.18,H9),3.82(m,1H,J8,9 3.01,J8,9′7.43,H8),3.94(dd,1H,J5,6 10.42,H5),4.13(d,1H,J7,3 10.91,H7),4.36(dd,1H,J4,5 8.80,H4),5.81(d,1H,J3,4 2.41,H3)
实施例18 5-乙酰氨基-9-氰基-2,3,5,9-四脱氧-
D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(42)
将5-乙酰氨基-2,3,5-三脱氧-9-(对甲苯磺酰基)-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(39)(80mg,0.17mmol)、叔丁基铵氰化物(2mg)和氰化钠(12mg,0.25mmol)的无水DMSO(1.25ml)溶液在室温下搅拌5天。
用制备薄层色谱法处理(SiO2,20cm×20cm×2mm,用EtOAc/i-prOH/H2O,5/2/1洗脱)给出30mg化合物(42)的主要组份(61%)为奶油色粉末。(Rf=0.74).i.r.(KBR):νmax(Cm-1)3440(s,OH),2256(w,CN),1726(s,CO2CH3),1638(s,NHAC)MS(FAB):315(M+H+)1H nmr(300mHz,D2O):δ(ppm)=1.92(s,3H,NHAC),2.75(dd,1H,H9′),2.93(dd,1H,J9,9′17.22,H9),3.55(dd,1H,J6,7 1.17,H6),3.67(s,3H,CO2CH3),4.02(dd,1H,J5,6 9.05,H5),4.13-4.19(m,1H,J8,9 3.91,J8,9′6.56,H8),4.16(dd,1H,J7,3 10.90,H7),4.37(dd,1H J4,5 8.95,H4),5.90(d,1H,J3,4 2.42,H3)
实施例19 5-乙酰氨基-9-氰基-2,3,5,9-四脱氧-
D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(43)
用来制备5-乙酰氨基-9-氰基-2,3,5,9-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(43)的方法归纳如下:
将5-乙酰氨基-9-氰基-2,3,5,9-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(42)(80mg,0.25mmol)溶于0.1M氢氧化钠水溶液(10ml)中,在室温下将所得溶液搅拌3小时。
然后用Dowex 50 W-X8(H+)调节PH值至4,滤去树脂,冷冻干燥滤液给出75mg(产率98%)化合物(43),为绒毛状白色粉末。i.r.(KBr):νmax(cm-1)3370(s,OH),2254(w,CN),1656(s,NHAC)MS(FAB):301(M+H+)1H nmr(300MHz,D2O):δ(ppm)=1.98(s,3H,NHAC),2.70(dd,1H H9′),2.88(dd,1H,J9,9′,17.27,H9),3.48(d,1H,H6),3.97(dd,1H,J5,6 9.84,H5),4.09-4.24(m,2H,H7 and H2,J2,93.90,J8,9′ 6.53),4.41(dd,1H,J4,58.87,H4),5.80(d,1H,J3,4 2.42,H3)实施例20 流感病毒神经氨酸苷酶的抑制作用
按照Warner和O′Brien,Biochemistry,1979,18 2783-2787的方法,进行了上述化合物对N2流感病毒神经氨酸苷酶的体外生物试验。为进行比较,用同样的试验测定了2-脱氧-N-乙酰基-α-D-神经氨酸的ki,为3×10-4M
按Meyers 等人,Anal.Biochem.1980 101166-174所述,使用产生荧光的基质4-甲基繖形基(methylumbelliferyl)N-乙酰基神经氨酸(MUN),通过分光荧光技术测定ki值。对二种酶,试验混合物中含有0至2mM的几种浓度的试验化合物,以及差不多含1mll酶的缓冲溶液(对N2为32.5mM MES,4mM CaCl2,PH6.5;对V.Cholerae(霍乱菌)神经氰酸苷酶为32.5mM乙酸酯,4mM CaCl2,PH5.5)。
加入MUN至最后浓度为75或45μM以开始反应,37℃,5分钟后,将PH10.2的2.4ml,0.1M甘氨酸-NaOH加入到0.1ml反应混合物中以终止反应。在激发365nm,发射450nm处读取荧光指数,并从读数中减去适当的MUN空白(不含酶),从狄克松(Dixon)曲线(1/荧光读数对化合物浓度)确定ki值。结果归纳于表1,除另有说明者外,表示N2神经氨酸苷酶抑制。
表1流感病毒神经氨酸苷酶的体外抑制作用化 合 物 Ki (M)2-脱氧-N-乙酰基-D-神经氨酸 3×10-45-乙酰氨基-4-叠氮基-2,3,
4,5-四脱氧-D-甘油-D- 2×10-6
半乳-壬-2-烯吡喃糖酸钠(4)5-乙酰氨基-4-氨基-2,3,4,
5-四脱氧-D-甘油-D-半乳 6×10-8
-壬-2-烯吡喃糖酸钠(6)
1.9×10-7
(N9神经氨酸苷酶)
1×10-8
(N2病毒)5-乙酰氨基-4-胍基-2,3,4,
5-四脱氧-D-甘油-D-半乳 1.7×10-8
-壬-2-烯吡喃糖酸铵(7)
>5×10-8
(N9神经氨酸苷酶)
4.5×10-4
(V.Cholerae神
经氨酸苷酶;PH5.8)
>10-2
(羊神经氨酸苷酶,
PH4.5)5-乙酰氨基-4-N,N-二烯丙氨
基-2,3,4,5-四脱氧-D
-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡
喃糖酸钠(9) 4×10-65-乙酰氨基-4-N-烯丙氨基-2,
3,4,5-四脱氧-D-甘油-
D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸钠
(11) 2.5×10-6
(N2和N9神经氨酸
苷酶)5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-
乙酰基-4-氨基-2,3,4,
5-四脱氧-D-甘油-D-塔罗
-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(12) 大约 3×10-37,8,9-三-O-乙酰基-2,3,
5-三脱氧-4′,5′-二氢-
2′-甲基-噁唑并〔5,4-d〕
D-甘油-D-塔罗-壬-2-烯
吡喃糖酸甲酯(13) 3×10-55-乙酰氨基-4-氨基-2,3,4,
5-四脱氧-D-甘油-D-塔罗
-壬-2-烯吡喃糖酸钠(14) 1×10-7
(N2和N9神经氨酸
苷酶)5-乙酰氨基-4-叠氮基-2,3,
4,5-四脱氧-D-甘油-D-
塔罗-壬-2-烯吡喃糖酸钠(17) 2.8×10-55-乙酰氨基-4-N-甲氨基-2,
3,4,5-四脱氧-D-甘油-
D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸钠
(20) 1.15×10-65-乙酰氨基-4-N,N-二甲氨基
-2,3,4,5-四脱氧-D-
甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃
糖酸钠(23) 7×10-75-乙酰氨基-4-N-甲氧羰基甲氨
基-2,3,4,5-四脱氧-D
-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡
喃糖酸甲酯(25) 7×10-65-乙酰氨基-4-N-2′-羟乙氨
基-2,3,4,5-四脱氧-D
-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡
喃糖酸钠(29) 1.6×10-6
(N2和N9神经氨酸
苷酶)2,3-二脱氧-D-甘油-D-半乳
-壬-2-烯吡喃糖酸钠(35) 4.8×10-44,5-二氨基-2,3,4,5-四
脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-
2-烯吡喃糖酸钠(38) 6.5×10-75,9-二乙酰氨基-2,3,5,9
-四脱氧-D-甘油-D-半乳-
壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(40) 3.6×10-55,9-二乙酰氨基-2,3,5,9
-四脱氧-D-甘油-D-半乳-
壬-2-烯吡喃糖酸(41) 1.45×10-55-乙酰氨基-9-氰基-2,3,5,
9-四脱氧-D-甘油-D-半乳
-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(42) 大约3×10-35-乙酰氨基-9-氰基-2,3,5,
9-四脱氧-D-甘油-D-半乳
-壬-2-烯吡喃糖酸(43) 3×10-6实施例21 流感病毒抑制作用的体外重复试验
流感A/新加坡(Singapore)/1/57(H2N2)和流感B/维多利亚(Victoria)/102/85抑制作用的体外重复试验以在Madin Darby犬肾(MDCK)细胞中减少病毒斑形成进行测定。
在六穴组织培养板中生长的单层融合MDCK细胞用稀释至大约50-100菌斑/穴的0.3ml病毒接种,将病毒在含有经胰蛋自酶(worthington Enzymes)处理的2/ml N-甲基磺酰基-1-苯丙氨酸氯甲基酮(TPCK)的无血清最小限度的基本培养基(MEM)和试验化合物中稀释。
使病毒在室温下吸收1小时,然后用4ml/穴的一定的细胞培养基,即含有试验化合物的类型1(DCCM-1)/琼脂覆盖层覆盖。DCCM-1是一种无血清完全细胞生长介质(BiologicalIndustries),在其中加入经胰蛋白酶处理的IPCK和DEAE-葡聚糖,直至其最后浓度分别达到2/ml和0.001%。在加入到板上之前,覆盖层中的琼脂(5%)(Indubiose)被稀释到1∶10。
一经覆盖后,将培养板在37℃,5%CO2中培育3天,然后用5%戊二醛固定细胞,用石炭酸品红染色,并对病毒斑计数。结果如下:
表2化 合 物 IC50病毒斑减少作用(μM)
流感A 流感B4-氨基 1.6 1.64-表-氨基 3.0 1.24-胍基 1.6 1.64-N-2′-羟乙氨基(-NOHCH2CHOH) 60 74-N-烯丙基-N-羟基(-NOHCH2CHCH2) 4.7 2.74-氨基,5-氨基神经氨酸 11 6.8实施例22 体内抗病毒活性
对实施例20中表明具有体外抗神经氨酸苷酶活性的实施例2、3和5的化合物(4-氨基,4-胍基和4-表-氨基)以及化合物DANA(2-脱氧-N-乙酰基-α-D-神经氨酸)按照标准体内试验测试其抗病毒活性。当在小鼠受到流感A病毒攻击之前或在其间通过鼻内给药时,在感染后1-3天内这些化合物能减少病毒对肺组织的作用。
小鼠用50μl 103TCID50 单位/小鼠H2N2流感A病毒(A/sing/1/57)经鼻内感染。以12.5或25mg/kg体重的剂量(50μl水溶液/小鼠)按如下方式将试验化合物经鼻内给药:感染前24小时和3小时;感染后3小时,然后在感染后的第1、2、3天每天二次给药。还用结构上无关的化合物三氮唑核苷(ribavirin) 和金刚胺(amantadine)作对照。
在感染后的第1、2、3天将小鼠处死,取出肺,并测定病毒对肺的作用。其作用用图解法画出,并用曲线(AUC)下的面积百分数表示并与未处理小鼠进行比较。结果归纳如下。
表3
对感冒病毒感染的小鼠的效能实验编号 化 合 物 剂 量 %AUC
(mg/Kg体重)1 4-氨基 25 0.06
金刚胺 25 0.08
DANA 25 0.182 4-胍基 12.5 0.03
三氮唑核苷 25 29.8
金刚胺 25 0.2
12.5 0.03
DANA 12.5 2.03 4-表-氨基 12.5 21.1
金刚胺 12.5 8.8
DANA 12.5 48.0
实验的三种化合物均显示出比DANA更大的效能。实施例23 下面的制剂是本发明有代表性的组合物:水 溶 液
%W/W式(I)化合物 10.0氯化(苄烷基)鎓 0.04苯乙醇 0.40纯水 如至100%W/W
含助溶剂的水溶液
%W/W式(I)化合物 10.0氯化(苄烷基)鎓 0.04聚乙二醇400 10.0丙二醇 30.0纯 水 加至100%W/W气 雾 剂
%W/W式(I)化合物 7.5卵磷脂 0.4推进剂11 25.6推进剂12 66.5干 粉 剂
%W/W式(I)化合物 40.0乳糖 60.0
将活性组分和赋形剂用常规制药方法混合可制备这些制剂。
完全可以理解的是在本发明的总体方面不受上述具体叙述的限制。
Claims (6)
R1是COOH,
R2是H,
R6是氢;C1-4酰基;可由OH或COOH选择性取代的C1-6烷基;
R3或R3′可相同或不同,各自是氢、NHR6、N3、=N-OR6、胍基或N(R6)2;
R4是NHR6、SR6、OR6、COOR6、NO2、C(R6)3、CH2COOR6、CH2NO2或CH2NHR6,及
R5是CH2YR6、CHYR6CH2YR6或CHYR6CHYR6CH2YR6,其中Y是O、S、NH、或H,并且在R5基团中的连接的Y部分可以相同或不同,其条件是:在通式(I)中
(i)当R3'是OR6或氢,并且A是氧时,所述化合物不能同时是
(a)R2是氢和
(b)R4是O-酰基或NH-酰基,
(ii)当Y是氢时R6代表共价键,
2.按照权利要求1的用途,其中病毒感染是流感。
4.权利要求3要求的用途,其中R3b为NR6bR7b。
5.权利要求3或4要求的用途,其中R3b为NH2或NHC(=NH)NH2。
6.按照权利要求3或4的用途,其中化合物选自:
5-乙酰氨基-4-叠氮基-2,3,4,5-四脱氧-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸钠(4-叠氮基-Neu5Ac2en);
5-乙酰氨基-4-N,N-二烯丙氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸钠;
5-乙酰氨基-4-N-烯丙氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸钠;
5-乙酰氨基-4-氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-塔罗-壬-2-烯吡喃酸钠(4-表-氨基Neu4Ac2en);
5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-4-N,N-二烯丙氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N,N-二烯丙氨基-Neu5,7,8,9Ac42enlMe);
5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-4-N-二烯丙氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-N-烯丙氨基-Neu5,7,8,9Ac4-2enlMe);
5-乙酰氨基-4-N,N-二甲氨基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸钠;
2,3-二脱氧-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸钠;
5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-4-叠氮基-2,3,4,5-四脱氧-D-甘油-D-塔罗-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(4-表-叠氮基Neu5,7,8,9Ac42enlMe)。
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WO (1) | WO1991016320A1 (zh) |
YU (1) | YU48741B (zh) |
ZA (1) | ZA913086B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102471361A (zh) * | 2009-07-15 | 2012-05-23 | 不列颠哥伦比亚大学 | 作为神经氨酸酶抑制剂的2,3-氟化糖苷及其作为抗病毒药物的用途 |
CN102464640A (zh) * | 2010-10-29 | 2012-05-23 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 扎那米韦的制备方法 |
CN104321316A (zh) * | 2012-01-19 | 2015-01-28 | 不列颠哥伦比亚大学 | 3’平伏氟取代的神经氨酸酶抑制剂化合物、组合物及其用作抗病毒剂的方法 |
Families Citing this family (129)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2081068C (en) * | 1991-10-23 | 2005-11-29 | Laurence Mark Von Itzstein | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of .alpha.-d-neuraminic acid |
GB9126725D0 (en) * | 1991-12-17 | 1992-02-12 | Glaxo Group Ltd | Process |
GB9220327D0 (en) * | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
GB9220241D0 (en) * | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
GB9312531D0 (en) * | 1993-06-17 | 1993-08-04 | Glaxo Group Ltd | Process |
US5958973A (en) * | 1993-09-03 | 1999-09-28 | Gilead Sciences, Inc. | Polyhydroxy benzoic acid derivatives and their use as neuraminidase inhibitors |
GB9325841D0 (en) * | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9400206D0 (en) * | 1994-01-07 | 1994-03-02 | Glaxo Group Ltd | Chemical compound |
AUPM354694A0 (en) * | 1994-01-27 | 1994-02-17 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Chemical compounds |
US5985859A (en) * | 1994-04-14 | 1999-11-16 | The University Of Alabama | Methods of inhibiting bacterial sialidase |
US5453533A (en) * | 1994-04-14 | 1995-09-26 | The University Of Alabama At Birmingham | Inhibitors of influenza virus neuraminidase and methods of making and using the same |
JP3648740B2 (ja) * | 1994-05-27 | 2005-05-18 | ダイキン工業株式会社 | 7位をフッ素で置換した2,3−ジデヒドロシアル酸およびその合成中間体 |
GB9410817D0 (en) * | 1994-05-28 | 1994-07-20 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
AUPM725794A0 (en) * | 1994-08-03 | 1994-08-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Chemical compounds |
US5556963A (en) * | 1994-08-05 | 1996-09-17 | Oklahoma Medical Research Foundation | Synthesis of 4-alkoxy-N-acetylneuraminic acid |
GB9416365D0 (en) * | 1994-08-12 | 1994-10-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5512596A (en) * | 1994-09-02 | 1996-04-30 | Gilead Sciences, Inc. | Aromatic compounds |
US5475109A (en) * | 1994-10-17 | 1995-12-12 | Merck & Co., Inc. | Dioxobutanoic acid derivatives as inhibitors of influenza endonuclease |
DE759917T1 (de) * | 1995-02-27 | 1998-10-22 | Gilead Sciences Inc | Neue selektive inhibitoren viraler oder bakterieller neuraminidasen |
CN100338031C (zh) * | 1995-02-27 | 2007-09-19 | 吉里德科学公司 | 新颖化合物,其合成方法及治疗用途 |
AU4259500A (en) * | 1995-02-27 | 2000-08-31 | Gilead Sciences, Inc. | Novel compounds and methods for synthesis and therapy |
CN102952033A (zh) * | 1995-02-27 | 2013-03-06 | 吉里德科学公司 | 新颖化合物,其合成方法及治疗用途 |
US5866601A (en) * | 1995-02-27 | 1999-02-02 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
US5602277A (en) * | 1995-03-30 | 1997-02-11 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzene derivatives useful as neuraminidase inhibitors |
US5714509A (en) * | 1995-05-03 | 1998-02-03 | The University Of Alabama | Inhibitors of bacterial sialidase and methods of making and using the same |
EP0833825B1 (en) * | 1995-05-19 | 2001-09-26 | Biota Scientific Management Pty. Ltd. | 6-carboxamido dihydropyran derivatives |
GB9516276D0 (en) * | 1995-08-08 | 1995-10-11 | Biota Scient Management | Chemical compounds |
JPH0967270A (ja) * | 1995-08-31 | 1997-03-11 | Res Dev Corp Of Japan | 水晶体混濁の予防および治療法、並びにそのための薬 剤 |
US5763483A (en) * | 1995-12-29 | 1998-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
ATE238552T1 (de) * | 1996-03-01 | 2003-05-15 | Biota Scient Management | Verfahren zum nachweis von influenza-virus und dazu verwendbare verbindungen |
US6093816A (en) | 1996-06-27 | 2000-07-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cationic lipids |
US6451766B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-09-17 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
ES2167682T3 (es) * | 1996-07-22 | 2002-05-16 | Sankyo Co | Derivados del acido neuraminico, su preparacion y su uso medico. |
US6340702B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-01-22 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
DE69721553T2 (de) * | 1996-08-13 | 2004-07-22 | Sankyo Co., Ltd. | Verbindungen der neuraminsaeure |
US5859284A (en) * | 1996-08-23 | 1999-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
US6518438B2 (en) | 1996-08-23 | 2003-02-11 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives |
AU711845B2 (en) * | 1996-09-10 | 1999-10-21 | Daikin Industries, Ltd. | 4-substituted-2,7-dideoxy-7-fluoro-2,3-didehydro-sialic acid compounds |
US5719020A (en) * | 1996-09-25 | 1998-02-17 | Oklahoma Medical Research Foundation | 4,7-dialkoxy N-acetylneuraminic acid derivatives and methods for detection of influenza type A and B viruses in clinical specimens |
US5994377A (en) * | 1996-10-21 | 1999-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Piperidine compounds |
JP2001502690A (ja) * | 1996-10-21 | 2001-02-27 | ギリアード サイエンシーズ,インコーポレイテッド | ピペリジン化合物 |
TR199901081T2 (xx) * | 1996-11-14 | 1999-08-23 | Biota Scientific Management Pty.Ltd. | Y�ntem ve bu y�ntemde kullan�lan yeni bile�imler. |
US5886213A (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
JP3390965B2 (ja) | 1997-09-12 | 2003-03-31 | 理化学研究所 | 糖結合スフィンゴシンを含有するポリマー化合物 |
US20040053999A1 (en) * | 1997-09-17 | 2004-03-18 | Bischofberger Norbert W. | Novel compounds and methods for synthesis and therapy |
TR200000723T2 (tr) * | 1997-09-17 | 2001-06-21 | Gilead Sciences, Inc. | Altı elemanlı halkalar ihtiva eden bileşikler ve ilaç olarak kullanımları. |
US20030129146A1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-07-10 | Vincent Fischetti | The use of bacterial phage associated lysing proteins for treating bacterial dental caries |
TW477783B (en) * | 1997-12-12 | 2002-03-01 | Gilead Sciences Inc | Novel compounds useful as neuraminidase inhibitors and pharmaceutical compositions containing same |
US6455571B1 (en) | 1998-04-23 | 2002-09-24 | Abbott Laboratories | Inhibitors of neuraminidases |
US6518305B1 (en) | 1998-04-23 | 2003-02-11 | Abbott Laboratories | Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases |
WO1999054290A1 (en) * | 1998-04-23 | 1999-10-28 | Abbott Laboratories | Inhibitors of neuraminidases |
CA2336143A1 (en) | 1998-07-15 | 2000-01-27 | Hassan Jomaa | Aminoalkylphosphonic acid derivatives and their use in treating infections |
US6303764B1 (en) | 1998-09-24 | 2001-10-16 | Zymetx, Inc. | Synthesis of 4,7-dialkyl chromogenic glycosides of N-acetylneuraminic acids |
US6664235B1 (en) | 1999-08-20 | 2003-12-16 | Riken | Medicaments comprising sialic acid derivatives as active ingredients |
US6420552B1 (en) | 1999-09-10 | 2002-07-16 | Zymetx, Inc. | Syntheses of 4-alkyl chromogenic glycosides and 7-alkyl chromogenic glycosides of N-acetylneuraminic acids |
US6593314B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-07-15 | Abbott Laboratories | Neuraminidase inhibitors |
AU2039301A (en) * | 1999-10-19 | 2001-04-30 | Abbott Laboratories | Neuraminidase inhibitors |
US6627396B1 (en) * | 1999-10-28 | 2003-09-30 | The Regents Of The University Of California | Influenza sensor |
EP1263463B1 (en) | 2000-03-06 | 2011-05-25 | University of Kentucky Research Foundation | Use of an antibody or an immunotoxin that selectively binds to cd123 to impair hematologic cancer progenitor cells |
GB0015324D0 (en) * | 2000-06-22 | 2000-08-16 | Biota Scient Management | Medicaments |
AUPR001000A0 (en) | 2000-09-08 | 2000-10-05 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Novel chemical compounds and their use |
US20030096281A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-05-22 | Ganesh Venkataraman | Methods of making glycomolecules with enhanced activities and uses thereof |
JP2006241024A (ja) * | 2005-03-01 | 2006-09-14 | Takashi Suzuki | 新規シアル酸誘導体 |
TW200811098A (en) | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CN100471848C (zh) * | 2006-06-05 | 2009-03-25 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物及其制备方法 |
US20080063722A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI) |
JP5345073B2 (ja) | 2007-01-23 | 2013-11-20 | テラピコン エス.アール.エル. | 抗ウイルス化合物 |
US20080194801A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-14 | Swanson Basil I | Robust multidentate ligands for diagnosis and anti-viral drugs for influenza and related viruses |
US7981930B2 (en) * | 2007-03-13 | 2011-07-19 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and kits for treating influenza |
US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
PT2137655E (pt) | 2007-04-16 | 2012-09-14 | Momenta Pharmaceuticals Inc | Produtos de glicoproteína definidos e métodos relacionados |
WO2009029888A2 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Chi-Huey Wong | Synthesis of oseltamivir containing phosphonate congeners with anti-influenza activity |
US20120058937A9 (en) | 2008-04-15 | 2012-03-08 | Tsrl, Inc. | Prodrugs of Neuraminidase Inhibitors |
US8680020B2 (en) | 2008-07-15 | 2014-03-25 | Academia Sinica | Glycan arrays on PTFE-like aluminum coated glass slides and related methods |
CA2744793A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Cipla Limited | Process for preparing zanamivir and intermediates for use in the process |
TWI491416B (zh) | 2008-12-24 | 2015-07-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 吸入用乾燥粉末醫藥組成物 |
EP2228054A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-09-15 | ITALFARMACO S.p.A. | Riluzole aqueous suspensions |
EP2427446B1 (en) * | 2009-05-04 | 2016-03-30 | National Research Council of Canada | Inhibitors of sialidase or sialidase-like enzymes |
AU2010247141A1 (en) * | 2009-05-15 | 2011-12-15 | Redx Pharma Plc | Redox drug derivatives |
SG177633A1 (en) * | 2009-07-16 | 2012-02-28 | Univ Griffith | Anti -influenza agents |
IT1396620B1 (it) | 2009-11-25 | 2012-12-14 | Therapicon Srl | Analoghi chimerici |
US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
JP2011136964A (ja) * | 2009-12-28 | 2011-07-14 | Gifu Univ | ノイラミン酸誘導体、シアリダーゼ活性阻害剤及び抗インフルエンザ薬 |
BR112012025645A2 (pt) | 2010-04-07 | 2017-12-12 | Momenta Pharmaceuticals Inc | glicanos de alta manose. |
US10338069B2 (en) | 2010-04-12 | 2019-07-02 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
US9403855B2 (en) * | 2010-05-10 | 2016-08-02 | Academia Sinica | Zanamivir phosphonate congeners with anti-influenza activity and determining oseltamivir susceptibility of influenza viruses |
CN101921251B (zh) * | 2010-09-21 | 2011-10-05 | 仙居县圃瑞药业有限公司 | 扎那米韦中间体的精制工艺方法 |
AT510585B1 (de) | 2010-11-18 | 2012-05-15 | Apeptico Forschung & Entwicklung Gmbh | Zusammensetzung umfassend ein peptid und ein hemmstoff der viralen neuraminidase |
EP2678324A1 (en) | 2011-02-24 | 2014-01-01 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of zanamivir |
EP2686671A4 (en) | 2011-03-12 | 2015-06-24 | Momenta Pharmaceuticals Inc | N-GLYCANES CONTAINING N-ACETYLHEXOSAMINE IN GLYCOPROTEIN PRODUCTS |
WO2012142492A2 (en) * | 2011-04-15 | 2012-10-18 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Methods for inhibiting virus replication |
KR101369584B1 (ko) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | 일양약품주식회사 | 페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법 |
GB2498080A (en) | 2011-12-21 | 2013-07-03 | Redx Pharma Ltd | Derivatives of oseltamivir |
US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
US9695244B2 (en) | 2012-06-01 | 2017-07-04 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods related to denosumab |
CA2880701A1 (en) | 2012-08-18 | 2014-02-27 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
AU2013340559B2 (en) | 2012-10-29 | 2018-03-15 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
WO2014149067A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods related to ctla4-fc fusion proteins |
US10464996B2 (en) | 2013-05-13 | 2019-11-05 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of neurodegeneration |
WO2014210397A1 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Academia Sinica | Rm2 antigens and use thereof |
US9981030B2 (en) | 2013-06-27 | 2018-05-29 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
CN103396957B (zh) * | 2013-07-11 | 2015-08-19 | 中国海洋大学 | 一种来源于鲤链霉菌的海洋微生物多糖及其制备方法 |
US9782476B2 (en) | 2013-09-06 | 2017-10-10 | Academia Sinica | Human iNKT cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups |
CN104418876B (zh) * | 2013-09-09 | 2019-05-17 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法 |
US20160257754A1 (en) | 2013-10-16 | 2016-09-08 | Momenta Pharmaceuticals Inc. | Sialylated glycoproteins |
JP6453050B2 (ja) * | 2013-11-15 | 2019-01-16 | 国立大学法人富山大学 | 2−デオキシ−2,3−ジデヒドロシアル酸誘導体およびその製造法 |
WO2015109180A2 (en) | 2014-01-16 | 2015-07-23 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
JP6562942B2 (ja) | 2014-03-27 | 2019-08-28 | アカデミア シニカAcademia Sinica | 反応性標識化合物およびその使用 |
CR20160529A (es) | 2014-05-12 | 2017-01-02 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd | Composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades infecciosas |
TWI654202B (zh) | 2014-05-27 | 2019-03-21 | 中央研究院 | 增進抗體功效之通用糖型之組合物及方法 |
CA2950440A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-her2 glycoantibodies and uses thereof |
US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
AU2015267047A1 (en) | 2014-05-27 | 2017-01-05 | Academia Sinica | Anti-CD20 glycoantibodies and uses thereof |
AU2015267044A1 (en) | 2014-05-28 | 2016-12-15 | Academia Sinica | Anti-TNF-alpha glycoantibodies and uses thereof |
NL2013420B1 (en) * | 2014-09-05 | 2016-09-27 | Univ Griffith | Antiviral agents and uses thereof. |
CA2960712A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Academia Sinica | Human inkt cell activation using glycolipids |
US10328143B2 (en) | 2014-10-24 | 2019-06-25 | Peptidream Inc. | Hemagglutinin-binding peptide |
US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
WO2016118191A1 (en) | 2015-01-24 | 2016-07-28 | Academia Sinica | Novel glycan conjugates and methods of use thereof |
CA3016170A1 (en) | 2016-03-08 | 2017-09-14 | Academia Sinica | Methods for modular synthesis of n-glycans and arrays thereof |
EP3500594A4 (en) | 2016-08-22 | 2020-03-11 | Cho Pharma Inc. | ANTIBODIES, BINDING FRAGMENTS AND METHOD FOR USE |
CN106520864A (zh) * | 2016-09-28 | 2017-03-22 | 南京农业大学 | 一种酶法合成唾液酸类似物的方法及其应用 |
CA3064774A1 (en) * | 2017-05-25 | 2018-11-29 | The Governors Of The University Of Alberta | Methods of preventing or treating atherosclerosis with inhibitors of specific isoenzymes of human neuraminidase |
WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
WO2023119230A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | L'oreal | Coagulation pathway and nicotinamide-adenine dinucleotide pathway modulating compositions and methods of their use |
WO2023118896A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Subintro Limited | Novel antiviral compositions comprising oleic acid |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL287642A (zh) | 1962-01-18 |
-
1991
- 1991-04-23 CZ CS19911145A patent/CZ288492B6/cs not_active IP Right Cessation
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-
2000
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102471361A (zh) * | 2009-07-15 | 2012-05-23 | 不列颠哥伦比亚大学 | 作为神经氨酸酶抑制剂的2,3-氟化糖苷及其作为抗病毒药物的用途 |
CN102471361B (zh) * | 2009-07-15 | 2016-06-01 | 不列颠哥伦比亚大学 | 作为神经氨酸酶抑制剂的2,3-氟化糖苷及其作为抗病毒药物的用途 |
CN105949158A (zh) * | 2009-07-15 | 2016-09-21 | 不列颠哥伦比亚大学 | 作为神经氨酸酶抑制剂的2,3-氟化糖苷及其作为抗病毒药物的用途 |
CN102464640A (zh) * | 2010-10-29 | 2012-05-23 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 扎那米韦的制备方法 |
CN104321316A (zh) * | 2012-01-19 | 2015-01-28 | 不列颠哥伦比亚大学 | 3’平伏氟取代的神经氨酸酶抑制剂化合物、组合物及其用作抗病毒剂的方法 |
CN104321316B (zh) * | 2012-01-19 | 2018-01-19 | 不列颠哥伦比亚大学 | 3’平伏氟取代的神经氨酸酶抑制剂化合物、组合物及其用作抗病毒剂的方法 |
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