PL167192B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu neuraminowego PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu neuraminowego PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL167192B1
PL167192B1 PL91296492A PL29649291A PL167192B1 PL 167192 B1 PL167192 B1 PL 167192B1 PL 91296492 A PL91296492 A PL 91296492A PL 29649291 A PL29649291 A PL 29649291A PL 167192 B1 PL167192 B1 PL 167192B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
compounds
formula
acid
virus
Prior art date
Application number
PL91296492A
Other languages
English (en)
Inventor
Itzstein Laurence M Von
Wen-Yang Wu
Tho Van Phan
Basil Danylec
Betty Jin
Original Assignee
Biota Scient Management
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biota Scient Management filed Critical Biota Scient Management
Publication of PL167192B1 publication Critical patent/PL167192B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu neuraminowego o ogólnym wzorze (I): w którym R oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony C1-4-alkil lub aryl, wzglednie farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego zwiazku lub pochodnej, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze II: w którym R ma wyzej podane znaczenie, wzglednie zabezpieczona pochodna tego zwiazku poddaje sie redukcji, po czym ewentualnie z powstalego zwiazku odszczepia sie grupy zabezpie- czajace i lub przeprowadza sie zwiazek o wzorze (I) lub jego sól w sól farmaceutycznie dopuszczalna. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu neuraminowego, mających działane przeciwwirusowe.
Enzymy mające zdolność odszczepiania od innych cukrów kwasu N-acetyloneuraminowego (NANA), znanego również jako kwas sialowy, są obecne w wielu drobnoustrojach. Należą do nich bakterie, takie jak Vibrio cholerae, Clostridium perfringens, Streptococcus Pneumoniae i Arthrobacter sialophilus, a także wirusy, takie jak wirus grypy, wirus grypy rzekomej, wirus świnki, wirus choroby Newcastle, wirus pomoru drobiu i wirus Sendai. Większość z tych wirusów należy do grupy ortomyksowirusów lub paramyksowirusów i przenosi aktywność neuroaminidazy na powierzchni cząstki wirusa.
Wiele organizmów zawierających neuroaminidazę, to głównie patogeny ludzi i/lub zwierząt, a niektóre z nich, takie jak wirus grypy, wirus choroby Newcastle i wirus pomoru drobiu, powodują choroby o ogromnym znaczeniu ekonomicznym.
167 192
Od dawna myślano, że inhibitory aktywności neuroaminidazy mogłyby zapobiegać infekcjom wirusami przenoszącymi neuroaminidazę. Większość znanych inhibitorów neuroaminidazy to analogi kwasu neuraminowego, tak jak kwas 2-dezoksy-2,3-didehydro-N-acetyloneuraminowy (DANA) i jego pochodne (patrz np. Meindl i in., Virology 1974 58 457-63). Najaktywniejszym wśród nich jest kwas 2-dezoksy-2,3-dehydro-N-trójfluoroacetylo-neuraminowy (FANA), który inhibituje wielocyklową replikację wirusów grypy i grypy rzekomej in vitro (patrz Palese i in., Virology 1974 59 490-498).
Znana jest pewna liczba pochodnych kwasu 2-dezoksy-2,3-didehydro-N-acetylo-neuraminowego [patrz np. P. Meindl i in., Virology, 58,457-463 (1974); P. Meindl i H. Tuppy, Mh. Chem. 100 (4), 1295-1306 (1969); M. Flashner i in., Carbohydrate Research, 103,281-285 (1982); E. Zbiral i in., Liebigs Ann Chem. 159-163 (1989); T. Ogawai Y. Ito, Tetrahedron Letters, 28 (49), 6221-6224 (1987); T. Goto i in., Tetrahedron Letters, 27 (43), 5229-5232 (1986); H. Ogura i in., Chem. Pharm. Buli., 36 (12), 4807-4813 (1988); opis wyłożeniowy RFN nr P 1439245]. Wiele tych związków jest aktywnych in vitro wobec neuroaminidazy z V. Cholerae lub wirusa choroby Newcastle, a także tej z wirusa grypy. Istnieją również doniesienia, iż inhibitowanie neuroaminidazy z co najmniej niektórych szczepów wirusa grypy i grypy rzekomej wykazuje in vitro δ-lakton kwasu 3-aza-2,3,4trójdezoksy-4-keto-D-arabinoktonowegoiO-cr-N-acetylo-D-neuraminozylo)2---> 3)-2-acetamido-2-dezoksy-D-glukoza (patrz Zakstel'skaya i in., Vop. Virol. 1972 17223-28).
Nauroaminodaza z Arthrobacter sialophilus jest inhibitowana in vitro przez glikole kwasu 2,3-dehydro-4-epi-N-acetyloneuraminowego, kwas 2,3-dehydro-2-dezoksy-N-acetyloneuraminowy i 5-acetamido-2,6-anhydro-2,3,5-trójdezoksy-D-manno-noneno-2-ulozonian-4 oraz ich estry metylowe (patrz Kumar i in., Carbohydrate Res. 1981 94 123-130; Carbohydrate Res. 1982 103 281-285). Tio-analogi kwasu 2-a-azydo-6-tioneuraminowego (Mack and Brossmer, Tetrahedron Letters 1987 28 191.194) i fluorowane analogi kwasu N-acetylo-2,3-dwufluoro-a-D-neuraminowego (Nakajima i in., Agric. Biol. Chem. 1988 521209-1215), opisano jako inhibitujące neuroaminidazę, jakkolwiek nie zidentyfikowano typu neuroaminidazy. Schmid i in., Tetrahedron Letters 1958 293643-3646, opisali syntezę kwasu 2-dezoksy-N-acetylo-a-D-neuraminowego, lecz nie podali doniesienia na temat jego aktywności wobec neuroaminidazy lub jakiejkolwiek innej.
W przypadku żadnego ze znanych inhibitorów neuroaminidazy in vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej in vivo, a w rzeczywistości w przypadku niektórych z nich, takich jak FANA, wykazano nieaktywność in vivo. Tak więc zgodnie ze stanem wiedzy uważa się, iż związki wykazujące inhibitowanie neuroaminidazy wirusowej in vitro nie będą działać blokująco na infekcję wirusową in vivo.
Meindl i Tuppy, Hoppe-Seyler's Z. Physiol Chem. 1969 350 1088, opisali uwodornienie podwójnego wiązania olefinowego w kwasie 2-dezoksy-2,3-dehydro-N-acetyloneuraminowym w celu wytworzenia β-anomeru kwasu 2-dezoksy-N-acetyloneuraminowego. Ten β-anomer nie inhibitował neuroaminidazy Vibrio cholerae.
Tak więc najsilniej działające inhibitory wirusowej neuroaminidazy in vitro zidentyfikowano jako związki ze szkieletem kwasu neuraminowego i one były uważane przez niektórych za przejściowe analogi (Miller i in., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1978 83 1479). Pomimo tego, że wiele z wyżej wspomnianych analogów kwasu neuraminowego jest konkurencyjnymi inhibitorami neuzoaminidaz, w przypadku żadnego z nich nie stwierdzono do dnia dzisiejszego aktywności przeciwwirusowej in vivo. Przykładowo, jakkolwiek półpłaski nienasycony sześcioczłonowy układ pierścieniowy uważano za ważny dla działania inhibitującego, [patrz Dernick i in., ANTIVIRAL CHEMOTHERAPY (K. K. Gauri ed.) Academic Press, 1981, str. 327-336], to jednak niektóre związki charakteryzujące się posiadaniem takiego układu, a zwłaszcza FANA, nie mają aktywności przeciwwirusowej in vivo [patrz Palese i Schulman w CHEMOPROPHYLAXIS AND VIRUS INFECTION OF THE UPPER RESPIRATORY TRACT, Vol. 1 (J. S. Oxford ed.) CRC Press, 1977, str. 189-205].
Obecnie odkryto nowe 4-podstawione-2-deeoksy-2,3-didehydro-pochodne kwasu α-D-neuraminowego, które są aktywne in vivo.
167 192
Sposobem według wynalazku wytwarza się zatem nowe pochodne kwasu neuraminowego o ogólnym wzorze (I):
OH
HO
NH2 (I) w którym R oznacza atom wodoru, ewnetualnie podstawiony C1-4-alkil lub aryl, względnie farmaceutycznie dopuszczalne sole lub pochodne tych związków, a cechą tego sposobu jest to, że związek o wzorze (II):
OH
HO
(II) w którym R ma wyżej podane znaczenie, względnie zabezpieczoną pochodną tego związku poddaje się redukcji, po czym ewentualnie z powstałego związku odszczepia się grupy zabezpieczające i/lub przeprowadza się związek o wzorze (I) lub jego sól w sól farmaceutycznie dopuszczalną.
Korzystnie R oznacza metyl lub metyl podstawiony chlorowcem (np. FCH2, F2CH-, F3C).
Stosowane tu określenie „C1- 4-alkil“ obejmuje zarówno proste grupy alkilowe (np. metyl, etyl), jak i rozgałązione grupy alkilowe (np. izopropyl, t-butyl).
Stosowane tu określenie „aryl“ oznacza np. fenyl.
Pod pojęciem farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych rozumie się wszelkie farmaceutycznie dopuszczalne estry związków o wzorze (I) lub sole takich estrów, względnie dowolny inny związek, który po podaniu pacjentowi jest zdolny do dostarczenia (pośrednio lub bezpośrednio) związku o wzorze (I) lub jego przeciwwirusowo aktywnego metabolitu lub ugrupowania.
Fachowcy będą rozumieć, iż dla uzyskania ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych związki o wzorze (I) można modyfikować przy dowolnej grupie funkcyjnej w związkach. Szczególnie interesującymi takimi pochodnymi są związki, zmodyfikowane przy grupie karboksylowej C-1, grupach hydroksylowych C-7 i C-9 lub przy grupach aminowych. Tak więc do interesujących związków należą estry C1- 4-alkilowe (takie, jak metylowe, etylowe lub propylowe, np. izopropylowe) lub arylowe (np. fenylowe, benzoilowe) związków o wzorze (I), estry C-7 i C-9 związków o wzorze (I), takie jak ich estry acetylowe, etery C-7 i C-9, takie jak etery fenylowe, etery benzylowe, etery p-tolilowe i acylowane aminopochodne, takie jak pochodne formylowe i acetamidowe.
Fachowcy będą rozumieć, iż farmaceutycznie dopuszczalne pochodne związków o wzorze (I) mogą powstawać drogą modyfikacji w więcej niż jednej pozycji.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) obejmują pochodne farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów i zasad nieorganicznych i organicznych. Przykłady odpowiednich kwasów to: kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, nadchlorowy, fumarowy, maleinowy, fosforowy, glikolowy, mlekowy, salicylowy, bursztynowy, p-toluenosulfonowy, winowy, octowy, cytrynowy, metanosulfonowy, mrówkowy, benzoesowy, malonowy, naftalenosulfonowy-2 i benzenosulfonowy. Inne kwasy, takie jak szczawiowy, jakkolwiek same w sobie nie są farmaceutycznie dopuszczalne, mogą być przydatne w wytwarzaniu soli stosowanych jako związki pośrednie do otrzymywania związków o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami.
167 192
Do soli stanowiących pochodne odpowiednich zasad należą sole metali alkalicznych (np. sodowe), metali ziem alkalicznych (np. magnezowe, amonowe i N(R1)4 (gdzie R1 oznacza Ci- 4-alkil).
Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze (I) jest kwas 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5czterodezoksy-D-glicero-D-galkto-noneno-2-piranozonowy (znany także jako kwas 4-(acetyloamino)-3-amino-l,5-anhydro-2,3,4-trójdezoksy-D-glicero-D-galakto-okteno-1-karboksylowy) i jego sole, w tym sól sodowa.
Wyjściowe związki o wzorze II, które jako takie są farmakologicznie czynne, można wytworzyć sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze (III):
w którym L oznacza grupę odszczepiającą się (np. ugrupowanie kwasu sulfonowego, takie jak tosyl, mesyl, trójfluoromesyl) lub jego zabezpieczoną pochodną, poddaje się reakcji z azydkiem jako środkiem nukleofilowym.
Związki o wzorze (III) można otrzymać z odpowiednich związków, w których L oznacza atom wodoru, przez inwersję grupy 4-OH znanym sposobem, np. drogą reakcji z kwasem Lewisa (takim, jak eterat BF3), a następnie hydrolizy.
Fachowcy zrozumieją, iż w dowolnym etapie wyżej opisanych sposobów może być konieczne lub pożądane zabezpieczenie w cząsteczce jednej lub większej liczby wrażliwych grup dla zapobiegnięcia niepożądanym reakcjom ubocznym; grupę zabezpieczającą można usunąć w dowolnym wygodnym następnym etapie sekwencji reakcji.
Grupy zabezpieczające używane w wytwarzaniu związków o wzorze (I) można stosować w znany sposób [patrz np. „Protective Groups in Organie Chemistry w opracowaniu J.F. W. McOmie (Plenum Press 1973) lub „Protective Groups in Organie Synthesis“ Theodory W. Greene (John Wiley and Sons, 1981)].
Grupy hydroksylowe można zabezpieczać np. grupami aralkilowymi, takimi jak benzyl, dwufenylometyl lub trójfenylometyl, grupami acylowymi, takimi jak acetyl, grupami zabezpieczającymi zawierającymi atomy krzemu, takimi jak grupa trójmetylosililowa lub jako pochodne tetrahydropiranu.
Grupy zabezpieczające można usuwać znanymi sposobami. Tak więc grupę aralkilową, taką jak benzyl, można odszczepić drogą hydrogenolizy w obecności katalizatora (np. palladu na węglu drzewnym), grupę acylową, taką jak N-benzyloksykarbonyl, można usunąć drogą hydrolizy np. bromowodorem w kwasie octowym, lub przez redukcję, np. drogą uwodornienia katalitycznego, grupy zabezpieczające zawierające krzem można usunąć np. działaniem jonu fluorkowego, a ugrupowania tetrahydropiranu można odszczepić przez hydrolizę w warunkach kwasowych.
W razie potrzeby wyodrębnienia związku o wzorze (I) w postaci soli, np. addycyjnej soli z kwasem, można to zrealizować działając na wolną zasadę o ogólnym wzorze (I) odpowiednim kwasem, korzystnie w równoważnej ilości, albo siarczanem kreatyniny w odpowiednim rozpuszczalniku (np. wodnym roztworze etanolu).
Związki o wzorze (I) wykazują działanie przeciwwirusowe. W szczególności związki te są inhibitorami wirusowej neuroaminidazy ortomyksowirusów i paramyksowirusów, np. wirusowej neuroaminidazy z wirusa grupy A i B, wirusa grypy rzekomej, wirusa świnki, wirusa choroby Newcastle, wirusa pomoru drobiu i wirusa Sendai.
Tak więc związki te znajdują zastosowanie jako aktywne środki terapeutyczne, np. w leczeniu infekcji ortomyksowirusami lub paramyksowirusami.
167 192
Sposób leczenia infekcji wirusowej, np. infekcji ortomyksowirusami lub paramyksowirusami, u ssaka, w tym człowiek, polega na podawaniu temu ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub pochodnej.
Fachowcy zrozumieją, iż wzmianka na temat leczenia dotyczy zarówno profilaktyki, jak i leczenia istniejących już infekcji lub objawów.
Należy także rozumieć, iż ilość związku o wzorze (I) konieczna do zastosowania w leczeniu będzie zmieniać się nie tylko dla danego użytego związku, ale także w zależności od drogi podawania, rodzaju leczonego stanu oraz wieku i stanu pacjenta i ostatecznie zadecyduje o niej prowadzący lekarz lub weterynarz. Na ogół jednak odpowiednia dawka mieścić się będzie w zakresie około 0,001-750 mg/kg wagi ciała dziennie, korzystnie wzakresie 0,1-100 mg/kg/dzeń, a najkorzystniej w zakresie 0,5-25 mg/kg/dzień.
W szczególności stwierdzono, że skuteczne dawki badanych związków są związane z ich siłą działania in vitro. Tak więc DANA (dla której wskaźnik zmniejszania liczby łysinek IC 50 wynosi 5 pg/ml) okazał się być skuteczny przy dawkach 1-10 mg/kg na jeden zabieg. Odpowiedni ester metylowy DANA (IC50 50-100pg/ml) jest skuteczny w proporcjonalnie wyższej dawce.
Leczenie korzystnie rozpoczyna się przed rozpoczęciem lub w chwili rozpoczęcia infekcji i kontynuuje do chwili, gdy wirusa nie ma już w drogach oddechowych. Związki są jednak skuteczne także przy ich podawaniu po infekcji, np. po pojawieniu się trwałych objawów.
Zabiegi podawania prowadzi się 1-4 razy dziennie i kontynuuje się je przez 3-7, np. przez 5 dni po infekcji, w zależności od tego, jakiego konkretnego związku użyto.
Żądana dawka może być zawarta w pojedynczej dawce lub w dawkach podzielonych w odpowiednich odstępach czasowych, np. w dwu, trzech, czterech lub większej liczbie poddawek dziennie.
Związek wygodnie podaje się w formie postaci dawkowanych, np. zawierających 10-1500 mg, wygodnie 20-1000 mg, a najwygodniej 50-700 mg substancji czynnej w jednostce postaci dawkowanej.
Jakkolwiek jest możliwe, by dla potrzeb terapeutycznych związek o wzorze (I) był podawany jako surowy związek chemiczny, to jednak korzystnie nadaje się substancji czynnej postać preparatu farmaceutycznego. Taki preparat farmaceutyczny zawiera związek o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub pochodną, wraz z ich farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Nośnik musi być „dopuszczalny w tym sensie, że musi on być kompatybilny z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwy dla pacjenta.
Preparat farmaceutyczny może mieć znaną postać, właściwą dla przyjętej drogi podawania.
W celu podawania donosowego inhibitory neuroaminidazy można podawać dowolną metodą lub w dowolnym preparacie stosowanych powszechnie przy podawaniu donosowym.
Tak więc ogólnie związki można podawać w postaci roztworu lub zawiesiny, względnie sypkiego proszku.
Roztwory i zawiesiny będą na ogół wodne, np. wytworzone z użyciem samej wody (np. jałowej lub wolnej od czynników gorączkotwórczych) lub wody i fizjologicznie dopuszczalnego współrozpuszczalnika (np. etanolu, glikolu propylenowego i glikoli polietylenowych, takich jak PEG 400).
Takie roztwory i zawiesiny mogą dodatkowo zawierać zarobki, np. konserwanty (takie, jak chlorek benzalkoniowy), środki solubilizujące/powierzchniowo czynne, takie jak polisorbiniany (np. Tween 80, Span 80, chlorek benzalkoniowy), bufory, środki nadające izotoniczność (np. chlorek sodowy), środki polepszające wchłanianie i środki polepszające lepkość. Zawiesiny mogą dodatkowo zawierać środki suspendujące (np. mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy).
Roztwory i zawiesiny nanosi się bezpośrednio do jamy nosowej znanymi środkami, np. zakraplaczem, pipetką lub jako spray. Preparaty mogą mieć formę jednodawkową lub wielodawkową. W tym drugim przypadku korzystnie załącza się urządzenie odmierzające dawkę. W przypadku zakraplacza lub pipetki można to osiągnąć, gdy pacjent otrzymuje odpowiednią, z góry określoną objętość roztworu lub zawiesiny. W przypadku sprayu można to osiągnąć dzięki pompce odmierzającej porcje rozbitego na kropelki sprayu.
167 192
Podawanie donosowe można także realizować z użyciem preparatu aerozolowego, w którym związek jest zawarty w opakowaniu pod ciśnieniem wraz z odpowiednim propelentem, takim jak chlorofluorowęglowodór (CFC), np. dwuchlorodwufluorometan, trójchlorofluorometan lub dwuchloroczterofluoroetan, dwutlenek węgla lub inny odpowiedni gaz. Aerozol może także wygodnie zawierać środek powierzchniowo czynny, taki jak lecytyna. Dawkę leku można kontrolować z użyciem zaworu dozującego.
Alternatywnie związkom można nadawać postać suchego proszku, np. proszkowej mieszaniny związku z odpowiednią podstawą proszkową, taką jak laktoza, skrobia, pochodne skrobii, takie jak hydroksypropylometyloceluloza i poliwinylopirolidon (PWP). Wygodnie nośnik proszkowy tworzy żel w jamie nosowej. Preparat proszkowy może mieć formę postaci dawkowanej, np. kapsułki lub zasobnika, np. z żelatyny, albo znajdować się w opakowaniu typu blister, przy czym można go wtedy podawać przy użyciu inhalatora.
W preparatach donosowych związek będzie zawarty w postaci małych cząstek, np. wielkości 5 μ lub mniejszych. Cząstki takiej wielkości można otrzymać znanymi metodami, np. drogą mikronizacji.
W razie potrzeby preparat można przystosować do podawania substancji czynnej metodą uwalniania podtrzymującego. Związki o wzorze (I) można też stosować w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi, np. innymi środkami przeciw infekcjom. W szczególności te związki można stosować z innymi środkami przeciwwirusowymi. Takie połączenie może mieć wygodnie postać preparatu farmaceutycznego.
Do odpowiednich środków farmaceutycznych przeznaczonych do stosowania w takich połączeniach należą środki przeciwinfekcyjne, a zwłaszcza środki przeciwbakteryjne i przeciwwirusowe, takie jak te stosowane w infekcjach dróg oddechowych. Przykładowo, w połączeniach takich można stosować inne związki skuteczne przeciw grypie, takie jak amantadyna, rymantadyna i rybawaryna.
Poszczególne składniki takich połączeń można podawać kolejno lub równocześnie w oddzielnych lub wspólnych preparatach farmaceutycznych.
Gdy związki o wzorze (I) stosuje się z innym środkiem terapeutycznym aktywnym przeciw temu samemu wirusowi, dawka każdego ze związków może być taka sama jak dawką, w której te związki stosuje się oddzielnie, względnie różna od takiej dawki. Dobranie odpowiedniej dawki jest łatwym zadaniem dla fachowca.
Działanie farmakologiczne związków o wzorze (I) zademonstrowano w następującej próbie.
Inhibitowanie neuroaminidazy wirusa grypy
Przeprowadzono próbę biologiczną in vitro działania wyżej opisanych związków przeciw neuroaminidazie N2 wirusa grypy, zgodnie z metodą Warner i O'Briena, Biochemistry, 1979, 18 2783-2787. Dla porównania w tej samej próbie biologicznej określono, że wartość K, dla kwasu
2-dezoksy-N-acetylo-a-D-neuraminowego wynosi 3 X 10 4 mola.
Wartości K zmierzono techniką spektrofluorometryczną, w której stosuje się fluorogeniczny substrat, kwas 4-metyloumbeliferylo-N-acetyloneuraminowy (MUN), jak to opisali Meyers i in. w Anal. Biochem. 1980 101 166-174. W przypadku obu enzymów badana mieszanina zawierała badany związek w kilku stężeniach od 0 do 2mM i około 1 milijednostki enzymu w buforze (32,5 MM MES, 4 mM CaCl2, pH 6,5 dla N2; 32,5 mM octanu, 4 mM CaCl2, pH 5,5 dla neuroaminidazy V. cholerae).
Reakcję zapoczątkowywano przez dodanie MUN do końcowego stężenia 75 lub 40 μ/M. Po 5 minutach w 37°C do 0,1 ml mieszaniny reakcyjnej dodawano 2,4 ml 0,1 m glicyny- NaOH, pH 10,2, dla przerwania reakcji. Fluoroscencję odczytywano przy wzbudzeniu 365 nm, emisji 450 nm i od wartości odczytu odejmowano tło MUN (bez enzymu). Wartość K, ustalano przy użyciu wykresów Dixan (1/fluorescencję w zależności od stężenia związku). Wyniki zestawiono w tabeli 1 i o ile nie podano inaczej, dotyczą one inhibitowania neuroaminidazy N2.
167 192
T a b e 1a 1
Związek K, (mole)
Kwas 2-dezdksy-N-acetyld-α-D-yeuramiydwy 3 X 101-
5-acetamido-4-amiyo-2,3,4,5-czterodczoksy-D-glicero-D-galakto-non-2-enoolΓaydzdyiαy sodu 6 X 10-8
1,9 X 107 (yeuraminidaza N9, pH 6,5)
1 X 10*8 (wirus N2, pH 7,5)
Inhibitowanie replikacji wirusa grypy in vitro
Inhibitowanie replikacji in vitro wirusa grypy A/Singapore /1/57 (H2N2) i grypy B/Victoria/102/85 zmierzono jako zmniejszenie liczby łysinek na preparacie komórek nerki psa Madin Darby (MDCK).
Warstwy pojedyncze zlanych komórek MDCK, wyhodowane na 6 płytek z wgłębieniami do hodowli tkanek, zaszczepiono 0,3 ml wirusa rozcieńczonego do stężenia dającego około 50-100 łysinek w 1 wgłębieniu. Wirus rozcieńczono minimalną pożywką niezbędną wolną od surowicy (MEM) zawierającą 2pg/ml trypsyny poddanej działaniu ketonu N-tosylo-l-fenyloalanylowochlorometylowego (TPCK) (Worthington Enzymes) i związek badany.
Wirus ulegał adsorpcji w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym komórki zalano określoną pożywką do hodowli tkanek, w wersji 1 (DCCM-1)/agar zawierające badany związek, w ilości 4 ml/zagłębienie. DCCM-1 to wolna od surowicy pełna pożywka do hodowli tkankowych (Biological Industries), do której dodano trypsynę potraktowaną TPCK i DEAE-dekstran do końcowego stężenia odpowiednio 2^g/ml i 0,001%. Przed umieszczeniem na płytkach warstwę wierzchnią rozcieńczono agarem (5%) (Indubioze) w stosunku 1:10.
Po pokryciu warstwą wierzchnią płytki inkubowano w 37°C przy 5% CO2 przez 3 dni. Następnie komórki utrwalono 5% aldehydem glutarowym, zabarwiono karbolofuscyną i zliczono łysinki wirusowe. Wyniki podano w tabeli 2.
Tabela 2
Związek Zmniejszenie liczby łysinek IC50
Grypa A Grypa B
5-acctαmldo-4-amlnd-2,3,4,5-czterddezoksy-D-glicero-D-galaktd-ydy2-enopirαndZdylay sodu 1,6 1,6
Działanie przeciwwirusowe in vivo
Związek z przykładu II, a także związek DANA (kwas 2-dezoksy-N-acetylo-a-D-neuraminowy), który wykazuje działanie przeciw neuroaminidazie in vitro, badano pod kątem działania przeciwwirusowego w standardowym teście in vivo. Po podaniu donosowym myszom przed i w trakcie działania wirusem grypy A, związki te zmniejszały miano wirusa w tkance płucnej w 1-3 dni po zakażeniu.
Myszy zarażono przez donosowe podanie 50/vl wirusem grypy A (A/Sing/1/57) w ilości 103 jednostek TCID50/mysz. Badany związek podawano donosowo w dawce 12,5 lub 25 mg/kg wagi ciała (50 μ\ wodnego roztworu/mysz) w następujący sposób: na 24 i 3 godziny przed zarażeniem, w 3 ggdziny po zarażeniu i dwa razy dziennie 1-go, 2-go i 3-go dnia po zarażeniu. Jako związki porównawcze zastosowano związki o odmiennej budowie, rybawirynę i żmżntadynę.
Myszy uśmiercono w dniu 1,2 i 3 po zarażeniu, usunięto ich płuca i dokonano pomiaru miana wirusa w płucach. Wartości miana wykreślono graficznie i wyrażono jako procentowe pole pod krzywą (PPK) w porównaniu z wartościami dla myszy nie poddanych zabiegowi. Wyniki zestawiono poniżej w tabeli 3.
Tabela 3
Związek Dawka (mg/kg wagi ciała) % PPK
5-Acetamido-4-amlyo-2,3,4)5-czterodeadksy-D-gliceΓO-D-galaktd-yoy2-enopiraydaoylαn sodu 25 0,06
Amantydyna 25 0,08
Rybawiryna 25 29,8
DANA 25 0,18
167 192
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, przy czym przykład I ilustruje wytwarzanie związku wyjściowego.
Procedura dezacetylowania związków pośrednich o grupach hydroksylowych zabezpieczonych grupą acetylową polegała na tym, że zacetylowany materiał poddawano obróbce przy użyciu Amberlite IRA-400 (OH_), w trakcie mieszania, w ciągu pewnego okresu czasu, na ogół przez 2-3 godziny, w temperaturze pokojowej, w wyniku czego uzyskiwano pełne zdez-O-acetylowanie. Żywicę odsączano, a przesącz zatężano do sucha i otrzymywano materiał zdez-O-acetylowany.
Fachowcy będą sobie zdawać sprawę, iż można zastosować inne dostępne sposoby pełnego dez-O-acetylowania tego samego materiału, np. obróbkę metanolanem sodowym w metanolu.
Dezestryfikowanie prowadzono następująco. W pełni zdez-O-acetylowany materiał roztwarzano w wodnym roztworze wodorotlenku sodowego i mieszano w temperaturze pokojowej przez pewien okres czasu, zwykle przez 2-3 godziny. Następnie pH mieszaniny doprowadzano do 7,0-7,5 przy użyciu żywicy Dowex 50w X 8 (H+). Po przesączeniu i liofilizacji przesączu otrzymywano żądany, zdezestryfikowany materiał.
Fachowcy z łatwością znajdą kilka innych alternatywnych metod dezestryfikowania tego samego materiału, takie jak hydroliza kwasowa, względnie hydroliza zasadowa, np. z użyciem wodorotlenku amonowego lub wodorotlenku potasowego.
Przykład I. Wytwarzanie 5-acetamido-4-azydo-2sodowego
Ogólny schemat reakcji jest następujący:
1) BF3, Et2O MeOH/CgHg
---j,
2) HOAc/octan ety1u/H20
1) Tf2O/pirydyna/CH2Cl2
--?
2) NaN^/n-Bu.HSO^/DMF
(4)
167 192
Wytwarzanie (2)
Do poddawanego mieszaniu roztworu 5-acetamido-4,7,8,9-cztero-O-acetylo-2,3,5-trójdezoksy-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonianu metylu (1) (1500 mg, 3,17mmola) w mieszaninie benzenu (50 ml) i metanolu (300 mg) wkroplono BFa/EtaO (12 ml) w ciągu 30 minut, w atmosferze azotu i w temperaturze pokojowej. Całą mieszaninę mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór rozcieńczono octanem etylu (250 ml), przemyto kolejno nasyconym roztworem NaHC O3 (30 ml X 3) i wodą (20 ml X 3), a potem odparowano do niewielkiej objętości (około 10 ml) i dodano wody (0,5 ml) i kwasu octowego (0,5 ml). Całą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni, po czym rozcieńczono ją octanem etylu (200 ml). Roztwór w octanie etylu przemyto 5% roztworem NaHCO3 (30 ml X 2) i wodą (20 ml X 3) i odparowano do sucha. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu jako rozpuszczalnik eluujący) i otrzymano czysty związek (2) (550 mg, 40%).
1H-NMR (CDC1a) δ (ppm): 1,95, 2,06, 2,08, 2,10, 2,35, (s, 15H, Acetyl CH9x5), 3,80 (s, 3H, COOCH3), 4,1-4,4 (m, 4H, H4, Hs, He, H9), 4,82 (dd, 1H, Jg.a 1,8 Hz, J9l9, 12,3 Hz, H9), 5,27 (m, 1H, He), 5,45 (dd, 1H, J78, 3,5 Hz, H7), 6,15 (d, 1H, J3,4 5,4Hz, H3), 6,47 (d, 1H, Jnh.s 8,8 Hz, -CONH).
Wytwarzanie (3)
Do poddawanego mieszaniu roztworu związku (2) (800mg, 1,67mmola) w bezwodnym dwuchlorometanie (10 ml) i bezwodnej pirydynie (316 mg, 4mmole) wkroplono w od -30°C do -40°C roztwór bezwodnika kwasu trójfluoiOmetanosulfonowego (Tf2O) (556 mg, 2 mmole) w dwuchlorometanie (2 ml) w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w -30°C przez 5 godzin, a potem zatężono do sucha pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono następnie w bezwodnym DMF (5 ml) zawierającym mieszaninę azydku sodowego (650 mg, 10 mmoli) i wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego (170 mg, 0,5mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a następnie odparowano do sucha pod wysoką próżnią. Pozostałość rozdzielono między octan etylu (200 ml) i wodę (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą (50 ml x 2), wysuszono nad Na 2SO4, odparowano i otrzymano pozostałość (780 mg), którą poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/aceton 8/1 jako pierwszy rozpuszczalnikowy układ eluujący, dwuchlorometanywoda 10/1 jako drugi rozpuszczalnikowy układ eluujący) i otrzymano bezbarwny olej (3) (185 mg, 24%).
MS (FAB) 457 (M+-Na, [ff]D 20 + 19,1 (Cl, MeOH) IR (CHCla)cm’1 2100 (N-N3), 1748 (karbonyl)
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,04, 2,05, 2,06, 2,12, (s, 12H, Acetyl CHax4), 3,79 (s, 3H, COOCH3), 3,91 (ddd, 1H, J5,nh 8,4 Hz, Je,4 8,8 Hz, Je,6 9,9 Hz, H5), 4,17 (dd, 1H, J98 6,8 Hz, J99, 12,5 Hz, Ha), 4,42 (dd, 1H, J4,3,2,9 Hz, J4,5 8,8 Hz, H4), 4,48 (dd, 1H, Jej 2,3 Hz, J6,5 9,9 Hz, He), 4,46 (dd, 1H, J98 2,7 Hz, J9,9, 12,5 Hz, H9), 5,31 (m, 1H, Ja,7 5,2 Hz, J8,9 2,7 Hz, Je,9, 6,8, Ha), 5,45 (dd, 1H, J7.6 2,3 Hz, J7,6 5,2 Hz, H7), 5,96 (d, 1H, Ja,4 2,9 H, H3), 6,13 (d, 1H, Jnh,5 8,4 Hz, -CONH).
13C-NMR (CDCla) δ (ppm) 20,7 (CH3-CO-O-), 23,2 (CH3CO-NH), 48,3 (C5), 52,6 (COOCH3), 57,8 (C4), 62,1 (C9), 67,7, 70,9 (C7, Ca), 75,9 (C6), 107,6 (C3), 145,1 (C2), 161,5 (C1), 170,2, 170,3, 170,7, (acetyl-C = 0x4).
Wytwarzanie (4)
Związek (3) (50 mg, 0,11 mmola) rozpuszczono w bezwodnym metanolu (5 ml) zawierającym metanolan sodowy (8 mg, 0,15 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono do sucha pod próżnią. Pozostałość roztworzono w wodzie (3 ml), mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, wartość pH doprowadzono do 6-7 przy użyciu żywicy Dowex 50 x 8 (H+) i całość zliofilizowano z wytworzeniem związku tytułowego (4) (35 mg, 94%).
IR (KBr) cm'1 3400 (szer. -OH), 2100 ( -N3), 1714 (karbonyl)
1H-NMR (D20) d(ppm): 2,06 (5, 3H, acetyl CH3), 3,64 (dd, 1H, J9,8 6,3 Hz, J99,11,8 Hz, H9), 3,65 (dd, 1H, J7,6 3,9 Hz, J9.9,11,8 Hz, H9), 3,94 (m, 1H, Js,7 6,8 Hz, Je,9,6,3 Hz, Hs), 4,21 (dd, 1H, 1H, J54 10,4 Hz, J5,6, 8,9 Hz, H5), 4,31 (dd, 1H, J6,5 8,9 Hz, J6,7, 3,9 Hz, H6), 5,82 (d, 1H, Hs,4 2,2 Hz, H3).
167 192
Przykład II. Wytwarzanie 5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-czterodrzoksy-D-giicero-D-galakto-non-2-enopiranozonianu sodu (6)
Ogólny schemat reakcji jest następujący:
Wytwarzanie (5)
Do roztworu 5-acetamido-7,8,9-trój-O-acetylo-4-azydo-2,3,4,5-czterodezoksy-D-glicero-Dgalakto-non-2-enopirazonianu metylu (3) wytworzonego w Przykładzie 1 (95 mg, 0,208 mmoli) w pirydynie (6 ml) wprowadzano pęcherzykami H 2S przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór płukano azotem przez 15 minut; a potem odparowano dla usunięcia pirydyny pod wysoką próżnią. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/izopropanol/woda 5/2/1) i otrzymano bezbarwny związek (5) (50 mg, 55%).
MS (FAB) 431 (M+ + 1), 414 (M+-KH2). [ofli^ + 34,5° (Cl, MeOH).
IR (CHClsjcm’1 3400 (szer. MH2), 1740 (karbonyl).
1H-NMR (CDCI3 + CD 3 OD) δ (ppm); 1,96, 2,06,2,07,2,10, (s, 12H, acetyl CH 3 x4), 3,81 (S, 3H, -COOCH-3), 3,92 (szer. t, 1H, Ja,4 i J5.6 10 Hz, H5), 4,17 (dd, 1H, Jg.a 7,2 Hz, Jg,9,12,3 Hz, H9), 4,22 (szer. dd, 2H, J4,5 i Je,5, 10 Hz, J 3,4 i J 6,7 2,1 Hz, H4 i He), 4,71 (dd, 1H, J9,8 2,6 Hz, J99,12,3 Hz, H9), 5,31 (m, 1H, Ja,7 4,9 Hz, J8,9,7,2 Hz, He), 5,45 (d, 1H, Jz.a 2,1 Hz, J7>8 4,9 Hz, H7), 5,97 (d, 1H, J 3,4 2,1 Hz, H3).
167 192 i3C-NMR (CDCla + CDsOD)ó (ppm) 20,2, 20,3 (CH3-CO-O-), 22,3 (CH3-CO-NH), 48,2 (C5), 50,4 (C4), 52,0 (COOCHs), 52,1 (C9), 67,8, 71,2 (C7, C8), 76,5 (Ce), 112,5 (C3), 143,5 (C2), 162,0 (C1), 170,2, 170,3, 170,8, 172,2 (acetyl-C = 0x4).
Wytwarzanie (6)
Związek (5) (50 mg, 0,116 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym metanolu (5 ml) zawierającym metanolan sodowy (12,4 mg, 0,23 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez
1.5 godziny, a potem odparowano do sucha pod próżnią w 30°C. Pozostałość mieszano w wodzie (3 ml) w temperaturze pokojowej do chwili, gdy TLC (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol/0,1n HCl = 5/4/1) wykazała, że hydroliza zaszła do końca. Roztwór (pH około 10,5) doprowadzono stopniowo do pH około 7,5 przy użyciu żywicy Dowex 50 X 8 (H+). Gdy tylko pH roztworu osiągnęło wartość 7,5, zawiesinę szybko przesączono przy użyciu prasy filtracyjnej. Przesącz poddano liofilizacji i otrzymano tytułowy związek (6) (30 mg, 83%).
1H-NMR (D2O) 6 (ppm); 2,07 (S, 3H, acetyl CH3), 3,59-3,70 (m, H7 i ^), 3,89 (dd, 1H, J9,8
2.6 Hz, J9.9’ 11,8 Hz, H9), 3,95 (m, 1H,Hs), 3,99 (szer. d, 1H, J4,s, 10,6 Hz, H4),4,21 (szer. t, 1H,J 5© Je,6 10,6 Hz, H5), 4,29 (szer. d, 1H, Je,5 10,6 Hz, Ha), 5,66 (d, 1H, J34 1,9 Hz, H3).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu neuraminowego o ogólnym wzorze (I):
OH nh2 w którym R oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony C1- 4-alkil lub aryl, względnie farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku lub pochodnej, znamienny tym, że związek o wzorze II:
co2h (II) w którym R ma wyżej podane znaczenie, względnie zabezpieczoną pochodną tego związku poddaje się redukcji, po czym ewentualnie z powstałego związku odszczepia się grupy zabezpieczające i/lub przeprowadza się związek o wzorze (I) lub jego sól w sól farmaceutycznie dopuszczalną.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 5-acetamido4-amino-2,3,4,5-czterodezoksy-D-gIicero-D-galakto-non-2 -enpiranozonowego redukuje się ester kwasu 5-acetamido-4-azydo-2,3,4,5-czterodezoksy-D-gliccro-D-galakto-non-2-enopiranozonowego o zabezpieczonych grupach hydroksylowych, po czym odszczepia się grupy zabezpieczające i powstały związek ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL91296492A 1990-04-24 1991-04-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu neuraminowego PL PL PL PL PL PL PL PL PL167192B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPJ980090 1990-04-24
AUPK289690 1990-10-19
AUPK453791 1991-02-11
PCT/AU1991/000161 WO1991016320A1 (en) 1990-04-24 1991-04-24 Derivatives and analogues of 2-deoxy-2,3-didehydro-n-acetyl neuraminic acid and their use as antiviral agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL167192B1 true PL167192B1 (pl) 1995-08-31

Family

ID=27157556

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91304961A PL166918B1 (pl) 1990-04-24 1991-04-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu neuraminowego PL PL PL PL PL PL PL PL
PL91296492A PL167192B1 (pl) 1990-04-24 1991-04-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu neuraminowego PL PL PL PL PL PL PL PL
PL91306425A PL167630B1 (pl) 1990-04-24 1991-04-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu neuramlnowego PL PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91304961A PL166918B1 (pl) 1990-04-24 1991-04-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu neuraminowego PL PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91306425A PL167630B1 (pl) 1990-04-24 1991-04-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu neuramlnowego PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (37)

Country Link
US (2) US5360817A (pl)
EP (2) EP0786458B1 (pl)
JP (1) JP2944750B2 (pl)
KR (1) KR0169496B1 (pl)
CN (3) CN1143853C (pl)
AP (1) AP249A (pl)
AT (2) ATE406358T1 (pl)
AU (2) AU7533891A (pl)
BG (1) BG62092B1 (pl)
CA (2) CA2081356C (pl)
CY (1) CY2186B1 (pl)
CZ (1) CZ288492B6 (pl)
DE (3) DE69128469T2 (pl)
DK (1) DK0526543T3 (pl)
ES (2) ES2313730T3 (pl)
FI (2) FI105478B (pl)
GR (1) GR3026225T3 (pl)
HK (1) HK1003834A1 (pl)
HU (2) HU219355B (pl)
IE (2) IE911372A1 (pl)
IL (1) IL97936A (pl)
LU (1) LU90468I2 (pl)
MY (1) MY107843A (pl)
NL (1) NL990030I2 (pl)
NO (3) NO302751B1 (pl)
NZ (1) NZ237936A (pl)
OA (1) OA09679A (pl)
PL (3) PL166918B1 (pl)
PT (1) PT97460B (pl)
RU (1) RU2119487C1 (pl)
SG (1) SG43170A1 (pl)
SI (1) SI9110745B (pl)
SK (1) SK282950B6 (pl)
UA (1) UA41252C2 (pl)
WO (1) WO1991016320A1 (pl)
YU (1) YU48741B (pl)
ZA (1) ZA913086B (pl)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2081068C (en) * 1991-10-23 2005-11-29 Laurence Mark Von Itzstein Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of .alpha.-d-neuraminic acid
GB9126725D0 (en) * 1991-12-17 1992-02-12 Glaxo Group Ltd Process
GB9220241D0 (en) * 1992-09-25 1992-11-11 Glaxo Group Ltd Process
GB9220327D0 (en) * 1992-09-25 1992-11-11 Glaxo Group Ltd Process
GB9312531D0 (en) 1993-06-17 1993-08-04 Glaxo Group Ltd Process
US5958973A (en) * 1993-09-03 1999-09-28 Gilead Sciences, Inc. Polyhydroxy benzoic acid derivatives and their use as neuraminidase inhibitors
GB9325841D0 (en) * 1993-12-17 1994-02-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9400206D0 (en) * 1994-01-07 1994-03-02 Glaxo Group Ltd Chemical compound
AUPM354694A0 (en) * 1994-01-27 1994-02-17 Biota Scientific Management Pty Ltd Chemical compounds
US5453533A (en) * 1994-04-14 1995-09-26 The University Of Alabama At Birmingham Inhibitors of influenza virus neuraminidase and methods of making and using the same
US5985859A (en) * 1994-04-14 1999-11-16 The University Of Alabama Methods of inhibiting bacterial sialidase
US5627290A (en) * 1994-05-27 1997-05-06 Daikin Industries, Ltd. 2,3-didehydrosialic acid substituted with fluorine at 7-position and synthetic intermediate thereof
GB9410817D0 (en) * 1994-05-28 1994-07-20 Glaxo Group Ltd Medicaments
AUPM725794A0 (en) * 1994-08-03 1994-08-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Chemical compounds
US5556963A (en) * 1994-08-05 1996-09-17 Oklahoma Medical Research Foundation Synthesis of 4-alkoxy-N-acetylneuraminic acid
GB9416365D0 (en) * 1994-08-12 1994-10-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5512596A (en) * 1994-09-02 1996-04-30 Gilead Sciences, Inc. Aromatic compounds
US5475109A (en) * 1994-10-17 1995-12-12 Merck & Co., Inc. Dioxobutanoic acid derivatives as inhibitors of influenza endonuclease
DK0976734T3 (da) * 1995-02-27 2005-12-27 Gilead Sciences Inc Selektive inhibitorer af viral eller bakteriel neuraminidase
AU4259500A (en) * 1995-02-27 2000-08-31 Gilead Sciences, Inc. Novel compounds and methods for synthesis and therapy
PL194173B1 (pl) * 1995-02-27 2007-05-31 Gilead Sciences Preparat farmaceutyczny zawierający związki będące selektywnymi inhibitorami neuraminidaz wirusowych i bakteryjnych oraz zastosowania tych związków
US5866601A (en) * 1995-02-27 1999-02-02 Gilead Sciences, Inc. Carbocyclic compounds
CN100338031C (zh) * 1995-02-27 2007-09-19 吉里德科学公司 新颖化合物，其合成方法及治疗用途
US5602277A (en) * 1995-03-30 1997-02-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzene derivatives useful as neuraminidase inhibitors
US5714509A (en) * 1995-05-03 1998-02-03 The University Of Alabama Inhibitors of bacterial sialidase and methods of making and using the same
DE69615555T2 (de) * 1995-05-19 2002-05-29 Biota Scientific Management Pty. Ltd., Melbourne 6-carboxamido-dihydropyran-derivate
GB9516276D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Biota Scient Management Chemical compounds
JPH0967270A (ja) * 1995-08-31 1997-03-11 Res Dev Corp Of Japan 水晶体混濁の予防および治療法、並びにそのための薬 剤
US5763483A (en) * 1995-12-29 1998-06-09 Gilead Sciences, Inc. Carbocyclic compounds
KR19990087449A (ko) 1996-03-01 1999-12-27 리차드 웨드레이 인플루엔자 바이러스의 검출방법 및 이에 이용되는 화합물
US6093816A (en) 1996-06-27 2000-07-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cationic lipids
US6340702B1 (en) 1996-07-22 2002-01-22 Sankyo Company, Limited Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use
US6451766B1 (en) 1996-07-22 2002-09-17 Sankyo Company, Limited Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use
DE69709795T2 (de) * 1996-07-22 2002-09-26 Sankyo Co., Ltd. Neuraminsäuredervate, ihre Herstellung und medizinische Verwendung
HU226130B1 (en) * 1996-08-13 2008-05-28 Daiichi Sankyo Company Neuraminic acid compounds, medicaments containing the same and method for producing the same medicaments
US6518438B2 (en) 1996-08-23 2003-02-11 Gilead Sciences, Inc. Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives
US5859284A (en) * 1996-08-23 1999-01-12 Gilead Sciences, Inc. Preparation of carbocyclic compounds
US5948816A (en) * 1996-09-10 1999-09-07 Daikin Industries, Ltd. 4-substituted-2,7-dideoxy-7-fluoro-2,3-didehydro-sialic acid compounds
US5719020A (en) * 1996-09-25 1998-02-17 Oklahoma Medical Research Foundation 4,7-dialkoxy N-acetylneuraminic acid derivatives and methods for detection of influenza type A and B viruses in clinical specimens
AU743333B2 (en) * 1996-10-21 2002-01-24 Gilead Sciences, Inc. Piperidine compounds
US5994377A (en) * 1996-10-21 1999-11-30 Gilead Sciences, Inc. Piperidine compounds
TR199901081T2 (xx) * 1996-11-14 1999-08-23 Biota Scientific Management Pty.Ltd. Y�ntem ve bu y�ntemde kullan�lan yeni bile�imler.
US5886213A (en) * 1997-08-22 1999-03-23 Gilead Sciences, Inc. Preparation of carbocyclic compounds
JP3390965B2 (ja) 1997-09-12 2003-03-31 理化学研究所 糖結合スフィンゴシンを含有するポリマー化合物
EP1015417A1 (en) * 1997-09-17 2000-07-05 Gilead Sciences, Inc. Compounds containing six-membered rings, processes for their preparation, and their use as medicaments
US20040053999A1 (en) * 1997-09-17 2004-03-18 Bischofberger Norbert W. Novel compounds and methods for synthesis and therapy
US20030129146A1 (en) * 1997-10-31 2003-07-10 Vincent Fischetti The use of bacterial phage associated lysing proteins for treating bacterial dental caries
TW477783B (en) * 1997-12-12 2002-03-01 Gilead Sciences Inc Novel compounds useful as neuraminidase inhibitors and pharmaceutical compositions containing same
US6518305B1 (en) 1998-04-23 2003-02-11 Abbott Laboratories Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases
CA2329660A1 (en) * 1998-04-23 1999-10-28 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
US6455571B1 (en) 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
JP2002520419A (ja) 1998-07-15 2002-07-09 ヨマー、ハッサン リン有機化合物およびその使用
US6303764B1 (en) 1998-09-24 2001-10-16 Zymetx, Inc. Synthesis of 4,7-dialkyl chromogenic glycosides of N-acetylneuraminic acids
US6664235B1 (en) 1999-08-20 2003-12-16 Riken Medicaments comprising sialic acid derivatives as active ingredients
US6420552B1 (en) 1999-09-10 2002-07-16 Zymetx, Inc. Syntheses of 4-alkyl chromogenic glycosides and 7-alkyl chromogenic glycosides of N-acetylneuraminic acids
US6593314B1 (en) 1999-10-19 2003-07-15 Abbott Laboratories Neuraminidase inhibitors
AU2039301A (en) * 1999-10-19 2001-04-30 Abbott Laboratories Neuraminidase inhibitors
US6627396B1 (en) * 1999-10-28 2003-09-30 The Regents Of The University Of California Influenza sensor
SE9904289D0 (sv) * 1999-11-26 1999-11-26 Niklas Arnberg Method and camposition for the treatment of adenovairal ocular infections
AU5003001A (en) 2000-03-06 2001-09-17 Univ Kentucky Res Found Methods to impair hematologic cancer progenitor cells and compounds related thereto
GB0015324D0 (en) * 2000-06-22 2000-08-16 Biota Scient Management Medicaments
AUPR001000A0 (en) 2000-09-08 2000-10-05 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
CA2459040A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Mimeon, Inc. Methods of making glycolmolecules with enhanced activities and uses thereof
JP2006241024A (ja) * 2005-03-01 2006-09-14 Takashi Suzuki 新規シアル酸誘導体
AR060623A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion
CN100471848C (zh) * 2006-06-05 2009-03-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物及其制备方法
US20080063722A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Advanced Inhalation Research, Inc. Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI)
JP5345073B2 (ja) 2007-01-23 2013-11-20 テラピコン エス．アール．エル． 抗ウイルス化合物
US20080194801A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-14 Swanson Basil I Robust multidentate ligands for diagnosis and anti-viral drugs for influenza and related viruses
US7981930B2 (en) * 2007-03-13 2011-07-19 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Compositions and kits for treating influenza
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
RU2009141965A (ru) 2007-04-16 2011-05-27 Момента Фармасьютикалз, Инк. (Us) Определенные продукты гликопротеина и способы их производства
US7888337B2 (en) 2007-08-31 2011-02-15 Academia Sinica Synthesis of oseltamivir containing phosphonate congeners with anti-influenza activity
WO2009129305A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Tsrl, Inc. Prodrugs of neuraminidase inhibitors
JP5986745B2 (ja) 2008-07-15 2016-09-06 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ Ｐｔｆｅ様のアルミニウム・コート・ガラススライド上のグリカンアレイおよび関連する方法
US8993789B2 (en) 2008-11-28 2015-03-31 Cipla Limited Process for preparing zanamivir and intermediates for use in the process
TWI491416B (zh) 2008-12-24 2015-07-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 吸入用乾燥粉末醫藥組成物
EP2228054A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-15 ITALFARMACO S.p.A. Riluzole aqueous suspensions
US8952183B2 (en) * 2009-05-04 2015-02-10 National Research Council Of Canada Inhibitors of sialidase or sialidase-like enzymes
AU2010247141A1 (en) * 2009-05-15 2011-12-15 Redx Pharma Plc Redox drug derivatives
BR112012001061B8 (pt) * 2009-07-15 2021-05-25 Univ British Columbia glicosídeos 2,3-fluorados como inibidores de neuraminidase, seu método de preparação, composição farmacêutica que os compreende e embalagem comercial
US20120202877A1 (en) * 2009-07-16 2012-08-09 Mark Von Itzstein Anti-influenza agents
IT1396620B1 (it) 2009-11-25 2012-12-14 Therapicon Srl Analoghi chimerici
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
JP2011136964A (ja) * 2009-12-28 2011-07-14 Gifu Univ ノイラミン酸誘導体、シアリダーゼ活性阻害剤及び抗インフルエンザ薬
WO2011127322A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Momenta Pharmaceuticals, Inc. High mannose glycans
US10338069B2 (en) 2010-04-12 2019-07-02 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
AU2011250970B2 (en) 2010-05-10 2016-12-15 Sinica, Academia Zanamivir phosphonate congeners with anti-influenza activity and determining oseltamivir susceptibility of influenza viruses
CN101921251B (zh) * 2010-09-21 2011-10-05 仙居县圃瑞药业有限公司 扎那米韦中间体的精制工艺方法
CN102464640A (zh) * 2010-10-29 2012-05-23 江苏正大天晴药业股份有限公司 扎那米韦的制备方法
AT510585B1 (de) 2010-11-18 2012-05-15 Apeptico Forschung & Entwicklung Gmbh Zusammensetzung umfassend ein peptid und ein hemmstoff der viralen neuraminidase
EP2678324A1 (en) 2011-02-24 2014-01-01 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of zanamivir
EP2686671A4 (en) 2011-03-12 2015-06-24 Momenta Pharmaceuticals Inc N-GLYCANES CONTAINING N-ACETYLHEXOSAMINE IN GLYCOPROTEIN PRODUCTS
WO2012142492A2 (en) * 2011-04-15 2012-10-18 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods for inhibiting virus replication
KR101369584B1 (ko) 2011-04-19 2014-03-06 일양약품주식회사 페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법
WO2013093458A2 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Redx Pharma Limited Antiviral drug derivatives
US9637465B2 (en) 2012-01-19 2017-05-02 The University Of British Columbia 3′ Equatorial-fluorine-substituted neuraminidase inhibitor compounds, compositions and methods for the use thereof as anti-virals
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
EP2856159A4 (en) 2012-06-01 2016-04-13 Momenta Pharmaceuticals Inc METHODS RELATING TO DENOSUMAB
AU2013306098A1 (en) 2012-08-18 2015-02-12 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
JP2015536940A (ja) 2012-10-29 2015-12-24 シプラ・リミテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法
WO2014149067A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Methods related to ctla4-fc fusion proteins
EP2996772B1 (en) 2013-05-13 2018-12-19 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of neurodegeneration
US10086054B2 (en) 2013-06-26 2018-10-02 Academia Sinica RM2 antigens and use thereof
WO2014210564A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
CN103396957B (zh) * 2013-07-11 2015-08-19 中国海洋大学 一种来源于鲤链霉菌的海洋微生物多糖及其制备方法
AU2014317889B2 (en) 2013-09-06 2020-03-05 Academia Sinica Human iNKT cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups
CN104418876B (zh) * 2013-09-09 2019-05-17 中国科学院上海有机化学研究所 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法
US20160257754A1 (en) 2013-10-16 2016-09-08 Momenta Pharmaceuticals Inc. Sialylated glycoproteins
JP6453050B2 (ja) * 2013-11-15 2019-01-16 国立大学法人富山大学 ２−デオキシ−２，３−ジデヒドロシアル酸誘導体およびその製造法
TW201620939A (zh) 2014-01-16 2016-06-16 中央研究院 治療及檢測癌症之組合物及方法
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
TWI687428B (zh) 2014-03-27 2020-03-11 中央研究院 反應性標記化合物及其用途
US20170100385A1 (en) 2014-05-12 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
AU2015267051B2 (en) 2014-05-27 2022-03-17 Academia Sinica Fucosidase from bacteroides and methods using the same
AU2015267047A1 (en) 2014-05-27 2017-01-05 Academia Sinica Anti-CD20 glycoantibodies and uses thereof
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
JP7062361B2 (ja) 2014-05-27 2022-05-06 アカデミア シニカ 抗ｈｅｒ２糖操作抗体群およびその使用
WO2015184001A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Academia Sinica Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof
NL2013420B1 (en) * 2014-09-05 2016-09-27 Univ Griffith Antiviral agents and uses thereof.
US9879042B2 (en) 2014-09-08 2018-01-30 Academia Sinica Human iNKT cell activation using glycolipids
WO2016063969A1 (ja) 2014-10-24 2016-04-28 ペプチドリーム株式会社 ヘマグルチニン結合ペプチド
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
AU2015378564A1 (en) 2015-01-24 2017-07-13 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
CN109195996A (zh) 2016-03-08 2019-01-11 中央研究院 N-聚醣及其阵列的模组化合成方法
KR102588027B1 (ko) 2016-08-22 2023-10-12 초 파마 인크. 항체, 결합 단편 및 사용 방법
CN106520864A (zh) * 2016-09-28 2017-03-22 南京农业大学 一种酶法合成唾液酸类似物的方法及其应用
WO2018213933A1 (en) * 2017-05-25 2018-11-29 The Governors Of The University Of Alberta Methods of preventing or treating atherosclerosis with inhibitors of specific isoenzymes of human neuraminidase
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2023119230A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 L'oreal Coagulation pathway and nicotinamide-adenine dinucleotide pathway modulating compositions and methods of their use
CA3238128A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Subintro Limited Novel antiviral compositions comprising oleic acid
US20230310474A1 (en) * 2022-02-11 2023-10-05 Cleveland State University Coronavirus treatment composition and method

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE627295A (pl) 1962-01-18

Also Published As

Publication number Publication date
US5648379A (en) 1997-07-15
BG96978A (bg) 1993-12-24
HUT61989A (en) 1993-03-29
JP2944750B2 (ja) 1999-09-06
PT97460A (pt) 1992-01-31
NO923944D0 (no) 1992-10-09
DE69128469D1 (de) 1998-01-29
AP9100253A0 (en) 1991-04-30
CA2291994C (en) 2003-10-14
CA2291994A1 (en) 1991-10-25
CN1184108A (zh) 1998-06-10
CA2081356A1 (en) 1991-10-25
NL990030I2 (nl) 2000-02-01
HK1010191A1 (en) 1999-06-17
FI20001231A7 (fi) 2000-05-23
EP0786458A2 (en) 1997-07-30
WO1991016320A1 (en) 1991-10-31
SI9110745A (en) 1997-04-30
NO302751B1 (no) 1998-04-20
IE911372A1 (en) 1991-11-06
EP0526543A4 (en) 1993-04-21
AU654815B2 (en) 1994-11-24
LU90468I2 (fr) 2000-01-03
NO1999021I1 (no) 1999-09-17
UA41252C2 (uk) 2001-09-17
AU7533891A (en) 1991-12-12
HU9203180D0 (en) 1992-12-28
IE980526A1 (en) 2003-10-15
JPH05507068A (ja) 1993-10-14
ZA913086B (en) 1992-12-30
SI9110745B (en) 2001-06-30
IL97936A (en) 1995-12-08
FI105478B (fi) 2000-08-31
CN1036849C (zh) 1997-12-31
EP0526543B1 (en) 1997-12-17
NO974670L (no) 1992-12-18
CA2081356C (en) 2000-02-22
SG43170A1 (en) 1997-10-17
NZ237936A (en) 1997-08-22
AP249A (en) 1993-03-17
FI924790A0 (fi) 1992-10-22
EP0526543A1 (en) 1993-02-10
HU219355B (en) 2001-03-28
ATE161253T1 (de) 1998-01-15
HU210717A9 (en) 1995-06-28
NL990030I1 (nl) 1999-12-01
ES2113881T3 (es) 1998-05-16
YU48741B (sh) 1999-09-27
CN1143853C (zh) 2004-03-31
NO974670D0 (no) 1997-10-09
DE19975068I2 (de) 2002-10-10
KR0169496B1 (ko) 1999-01-15
EP0786458B1 (en) 2008-08-27
DK0526543T3 (da) 1998-08-24
FI924790L (fi) 1992-10-22
AU7759091A (en) 1991-11-11
RU2119487C1 (ru) 1998-09-27
FI20001231L (fi) 2000-05-23
CS114591A3 (en) 1991-12-17
CZ288492B6 (en) 2001-06-13
YU74591A (sh) 1994-06-24
SK282950B6 (sk) 2003-01-09
DE19975068I1 (de) 2000-01-13
ATE406358T1 (de) 2008-09-15
ES2313730T3 (es) 2009-03-01
DE69133604D1 (de) 2008-10-09
PL166918B1 (pl) 1995-07-31
US5360817A (en) 1994-11-01
CN1057260A (zh) 1991-12-25
PT97460B (pt) 1999-01-29
NO923944L (no) 1992-12-18
DE69128469T2 (de) 1998-06-04
BG62092B1 (bg) 1999-02-26
PL167630B1 (pl) 1995-10-31
EP0786458A3 (en) 1999-10-13
CN1150020A (zh) 1997-05-21
CN1091594C (zh) 2002-10-02
CY2186B1 (en) 2002-11-08
GR3026225T3 (en) 1998-05-29
HK1003834A1 (en) 1998-11-06
MY107843A (en) 1996-06-29
OA09679A (en) 1993-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL167192B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu neuraminowego PL PL PL PL PL PL PL PL
EP0539204B1 (en) Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro derivatives of alpha D-neuraminic acid
HK1003834B (en) Derivatives and analogues of 2-deoxy-2,3-didehydro-n-acetyl neuraminic acid and their use as antiviral agents
US6548476B1 (en) Dimeric inhibitors of influenza neuraminidase
US5639786A (en) Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of α-D-neuraninic acid
US7157494B2 (en) Dimeric compounds and their use as anti-viral agents
WO1996004265A1 (en) 2,6-DIDEOXY-2,3-DIDEHYDRO-6-THIO DERIVATIVES OF α-D-NEURAMINIC ACID
JP3923081B6 (ja) ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤としてのジヒドロピラン誘導体
JP3923081B2 (ja) ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤としてのジヒドロピラン誘導体
HK1015137B (en) Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2, 3-didehydro derivatives of alpha d-neuraminic acid