CN102464640A

CN102464640A - 扎那米韦的制备方法

Info

Publication number: CN102464640A
Application number: CN2010105317715A
Authority: CN
Inventors: 朱益忠; 张喜全; 顾红梅; 刘飞
Original assignee: Jiangsu Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2010-10-29
Filing date: 2010-10-29
Publication date: 2012-05-23

Abstract

本发明涉及一种抗病毒药物扎那米韦的制备方法，具体地说本发明的制备方法中，先将中间体神经氨酸甲酯衍生物中的氨基转化为胍基，然后酯基水解，制备得到扎那米韦。与现有扎那米韦合成工艺相比，避免了树脂的使用，降低了成本，且每步反应后不需要分离纯化，直接投入下步反应，避免了纯化过程中间产物的损失，得率高，操作方便，适合工业化生产。

Description

扎那米韦的制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体而言本发明涉及一种抗病毒药物扎那米韦的制备方法。

背景技术

扎那米韦(zanamivir)是由澳大利亚Biota公司开发的一种流感病毒唾液酸抑制剂，可用于A、B型流感的预防及治疗，是目前治疗高致病性禽流感的有效候选药物之一。它的化学名为(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-胍基-6-((1R，2R)-1，2，3-三羟基-丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸，具有式I的结构。1999年在澳大利亚、美国及英国等地上市，商品名为Relenza。

式I

为了简化操作步骤、降低合成成本，人们对扎那米韦的制备方法进行了深入的研究。目前制备方法中大多是先将中间体神经氨酸甲酯衍生物中的酯基水解成酸，然后将其中的氨基转变成胍基，最终制备得到扎那米韦。如《中国医药工业杂志》2007，38(5)，321-324中先将叠氮化合物水解脱除甲基，然后催化还原成氨基，过氯离子树脂，最后成胍。

《中国药物化学杂志》，18(6)，429-433中公开了如下的制备方法，先在碱性条件下反应形成钠盐，然后过氢离子树脂，得到脱除甲基的中间体，接着在碱性条件下成胍，再过氢离子树脂得到终产物扎那米韦。

文献J.CHEM.SOC.PERKIN.TRANS.1，1995，1173-1180中的方法为：首先在碱性条件下水解脱除甲基，然后Lindlar催化还原，接着过树脂，得到4位叠氮基还原成氨基的神经氨酸衍生物，再进一步参与反应转化为扎那米韦。

此外，文献Carbohydrate research，259(1994)，301-305中公开了扎那米韦光学异构体的制备方法，具体为首先在阴离子树脂和阳离子树脂的作用下，将羧酸甲酯转变为羧酸钠，然后成胍，转化为目标产物。

上述方法均要使用树脂，影响了这些方法在工业中的应用。

发明内容

本发明的一个方面在于提供了一种扎那米韦的制备方法。该方法成本低、收率高、操作方便、适合工业化生产。

该方法包括：将结构式如下的式II化合物(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-胍基-6-((1R，2R)-1，2，3-三羟基-丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯在碱性条件下水解，得到式I化合物扎那米韦。

式II

上述的水解反应可以通过本领域公知的方法来实现。优选按照如下方法进行：将式II化合物在溶剂中分散，然后加入碱，水解，待反应完全后，将反应液浓缩至干即得到扎那米韦粗品。视需要，可将该粗品在合适的溶剂中结晶，得到高纯度的扎那米韦，合适的结晶溶剂包括但不限于甲醇、异丙醇或水，或以上溶剂两种或三种的混合溶剂。反应所用溶剂可以是水或C₁～C₃的醇和水的混合溶剂，优选水。碱可以是无机碱或有机碱，无机碱的例子包括但不限于氢氧化钠或氢氧化钾等，有机碱的例子包括但不限于三乙胺或N，N-二异丙基乙胺等，优选有机碱，更优选使用三乙胺。反应温度在室温到50℃，优选室温到30℃。

本发明的另一个方面在于提供了一种结构式如下的式II化合物(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-胍基-6-((1R，2R)-1，2，3-三羟基-丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯。

式II

本发明还包括式II化合物在制备式I化合物扎那米韦中的用途。

本发明的再一个方面在于提供了式II化合物的制备方法。式II化合物的制备方法包括：将结构式如下的式III化合物(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-((1R，2R)-1，2，3-三羟基-丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯与胍化试剂反应，得到式II化合物。

式III

成胍的过程中，可通过本领域公知的方法进行。优选按照如下的方法进行：将式III化合物和胍化试剂在合适的溶剂中反应，优选在碱存在的条件下反应。所述的胍化试剂是指本领域技术人员公知的能使氨基转化成胍基的试剂，胍化试剂的例子包括但不限于氰胺、三氧化硫脲、S-烷基异硫脲、O-甲基异脲硫酸盐或1-甲脒吡唑盐酸盐等，在本发明的一个实施方案中，使用的胍化试剂为1-甲脒吡唑盐酸盐。合适的碱优选为有机碱，有机碱的例子包括但不限于三乙烯二胺、三乙胺、DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-碳烯)、N，N-二异丙基乙胺、咪唑等，在本发明的一个实施方案中，使用的碱为三乙烯二胺。反应所用溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、水或以上溶剂两种或三种的混合溶剂，优选为甲醇。反应温度为0℃-100℃，优选30℃-80℃，更优选在50-60℃。其中，胍化试剂与式III化合物的摩尔比在10∶1到1∶1之间，优选3∶1到1∶1之间，在本发明的一个实施方案中，摩尔比为2∶1。反应完全后，将反应液浓缩至干，即得基本上为式II化合物的固体，可不用分离，直接用于式I化合物扎那米韦的制备。

本发明还包括式II化合物的纯化方法，可将反应液浓缩后的固体进一步纯化，得到纯度较高的式II化合物。在本发明的一个实施方案中，使用SiO₂硅胶柱进行柱层析纯化。

本发明的一个实施方式还包括，一种式I化合物扎那米韦的制备方法，

该制备方法包括：

(a)将式III化合物与胍化试剂反应，得到式II化合物；

(b)然后在碱性条件下水解式II化合物得到式I化合物扎那米韦。

其中，步骤(a)中，成胍的过程中，可通过本领域公知的方法进行。优选按照如下的方法进行：将式III化合物和胍化试剂在合适的溶剂中反应，优选在碱存在的条件下反应。所述的胍化试剂是指本领域技术人员公知的能使氨基转化成胍基的试剂，胍化试剂的例子包括但不限于氰胺、三氧化硫脲、S-烷基异硫脲、O-甲基异脲硫酸盐或1-甲脒吡唑盐酸盐等。在本发明的一个实施方案中，使用的胍化试剂为1-甲脒吡唑盐酸盐。合适的碱优选为有机碱，有机碱的例子包括但不限于三乙烯二胺、三乙胺、DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-碳烯)、N，N-二异丙基乙胺、咪唑等。在本发明的一个实施方案中，使用的碱为三乙烯二胺。反应所用溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、水或以上溶剂两种或三种的混合溶剂，优选为甲醇。反应温度为0℃-100℃，优选30℃-80℃，更优选在50℃-60℃。其中，胍化试剂与式III化合物的摩尔比在10∶1到1∶1之间，优选3∶1到1∶1之间，在本发明的一个实施方案中，摩尔比为2∶1。反应完全后，将反应液浓缩至干，即得到基本上为式II化合物的固体，可不用分离，直接用于下步反应。

步骤(b)中的水解反应可以通过本领域公知的方法来实现。优选按照如下方法进行：将式II化合物在溶剂中分散，然后加入碱，水解，待反应完全后，将反应液浓缩至干即得到扎那米韦粗品。视需要，可将该粗品在合适的溶剂中结晶，得到高纯度的扎那米韦，合适的结晶溶剂包括但不限于甲醇、异丙醇或水，或以上溶剂两种或三种的混合溶剂。反应所用溶剂可以是水或C₁～C₃的醇和水的混合溶剂，优选水。碱可以是无机碱或有机碱，无机碱的例子包括但不限于氢氧化钠或氢氧化钾等，有机碱的例子包括但不限于三乙胺或N，N-二异丙基乙胺等，优选使用有机碱，更优选使用三乙胺。反应温度在室温到50℃，优选室温到30℃。

本发明提供了一种与现有技术不同的制备路线，先将式III化合物(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-((1R，2R)-1，2，3-三羟基-丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯进行胍化，得到式II化合物，水解后得到扎那米韦。为了达到本发明的目的，还提供了一种现有技术中没有报道过的式II化合物。与现有扎那米韦合成工艺相比，避免了树脂的使用，降低了成本，简化了操作，便于工业化生产的需求。此外，本发明提供的制备方法不需要纯化式II化合物，直接投入下步反应，避免了纯化过程中间产物的损失，得率高，而且操作方便，适合工业化生产。

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明内容不限于这些实施例。

本发明实施例中所用试剂均为分析纯；化合物结构鉴定所用的核磁共振仪为Bruker Avance 500超导核磁共振仪，TMS作为内标。

实施例1 (4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-胍基-6-((1R，2R)-1，2，3-三羟基-丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯的制备

将45.6g的(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-((1R，2R)-1，2，3-三羟基-丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯溶解于500mL的甲醇中，然后向上述反应液中加入108g三乙烯二胺和44g 1-甲脒吡唑盐酸盐。在50℃下反应26h，所得的甲醇溶液浓缩至干，直接用于下一步反应。

实施例2 扎那米韦的制备

实施例1制备得到的固体中加入300mL水，搅拌溶解，然后加入120mL三乙胺，在室温下进行反应6h。反应完毕后，浓缩干。然后在50℃下加入水溶解，加入900mL甲醇降温缓慢析出固体。搅拌过夜，过滤得到36g扎那米韦粗品，用异丙醇-水(1∶1)重结晶2次，30℃减压干燥，得白色固体扎那米韦(27.9g，总收率56％，纯度＞96％)。

实施例3 (4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-胍基-6-((1R，2R)-1，2，3-三羟基-丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯的制备

将4.56g的(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-氨基-6-((1R，2R)-1，2，3-三羟基-丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-羧酸甲酯溶解于50mL的甲醇中，然后向上述反应液中加入10.8g三乙烯二胺和4.4g 1-甲脒吡唑盐酸盐。在50℃下反应26h。所得的甲醇溶液浓缩至干，用200-300目的硅胶进行柱层析，梯度洗脱，甲醇∶二氯甲烷＝1∶5-1∶3的洗脱剂进行洗脱，得到4.67g的标题化合物，收率90％。

ESIMS m/z calcd for C₁₃H₂₂N₄O₇；[M+H]⁺：347.15，found：347.2；

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ7.87(1H，d，J＝9Hz，NH)，5.71(1H，d，J＝2.5Hz，3-H)，4.71(1H，d，J＝4Hz，OH)，4.67-4.65(2H，m，OH，4-H)，4.37(1H，m，OH)，4.15(1H，d，J＝10Hz，6-H)，3.97(1H，dd，J＝10Hz，9Hz，5-H)，3.74(3H，s，CO₂Me)，3.64(2H，m，8-H and 9-Ha)，3.43(2H，m，7-H and 9-Hb)and 1.93(3H，s，NAc)。