CN114181152B - 一种芳基吡唑类药物中间体的制备方法 - Google Patents

一种芳基吡唑类药物中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化工合成技术领域。本发明提供了一种芳基吡唑类药物中间体的制备方法，将5‑氨基‑3‑氰基‑1‑(2,6‑二氯‑4‑三氟甲基苯基)吡唑、三氟乙酸酐和溶剂混合进行酰化反应，得到反应体系；将反应体系和酸混合进行水解反应，即得所述5‑氨基‑4‑三氟乙酰基‑3‑氰基‑1‑(2,6‑二氯‑4‑三氟甲基苯基)吡唑。本发明仅需一步转化，不需要使用额外的碱和催化剂，提高了工艺的应用性。反应完成后通过简单的重结晶操作即可获得高收率(>95％)，高纯度(>99％)的5‑氨基‑4‑三氟乙酰基‑3‑氰基‑1‑(2,6‑二氯‑4‑三氟甲基苯基)吡唑。

Description

一种芳基吡唑类药物中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及化工合成技术领域，尤其涉及一种芳基吡唑类药物中间体的制备方法。
背景技术
维吉霉素最早是比利时科学家通过对土壤进行系统筛选调查时分离提纯得到的一种动物专用抗生素，具有良好的稳定性和安全性，能够在室温环境下保质3年以上，而且，在制成制剂后仍然可以很好地保持其有效成分，维持较为稳定的效果。西沙罗尼是一种广谱新型抗寄生虫活性化合物，对蜱目、虱目、蚤目等节肢类害虫具有良好的杀虫活性。
化合物5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑是合成维吉霉素和西沙罗尼的重要中间体。目前，已报道的合成方法主要有：(1)将卤素引入吡唑环骨架，然后在低温环境(-65℃)下，以丁基锂作为碱，二甲硫醚-溴化亚酮盐催化下与三氟乙酸酐反应得到目标产物；(2)在无溶剂条件下，直接与三氟乙酸酐反应，得到目标产物；(3)以β-酸性沸石为催化剂，1,2-二氯乙烷作为溶剂，与三氟乙酸酐反应，得到目标产物；(4)以吡啶作为溶剂，与三氟乙酸酐反应，得到目标产物。
虽然目前5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的合成工艺已经被广泛研究，但在已报道的策略中还是存在以下缺陷：(1)反应步骤冗长、条件苛刻，以昂贵且有一定操作使用危险性的金属锂试剂为碱，提高了生产成本，使用了二甲硫醚等环境不友好溶剂；(2)收率低，较多的副产物导致目标产物的分离和提纯困难，提高了生产成本，不适合规模化生产；(3)需要使用当量的催化剂，且需要大量对环境不友好的危害试剂1,2-二氯乙烷。这使得已报道工艺的应用性受到了限制；(4)吡啶作为反应溶剂，味道大且作为废液不易处理，不环保。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种芳基吡唑类药物中间体的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种芳基吡唑类药物中间体的制备方法，包含下列步骤：
(1)将5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑、三氟乙酸酐和溶剂混合进行酰化反应，得到反应体系；
(2)将反应体系和酸混合进行水解反应，即得所述芳基吡唑类药物中间体。
作为优选，步骤(1)所述5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和三氟乙酸酐的摩尔比为1：2～3.5。
作为优选，步骤(1)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或几种。
作为优选，所述5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和溶剂的摩尔体积比为1mol：1～1.2L。
作为优选，所述步骤(1)中酰化反应的温度为20～80℃。
作为优选，所述步骤(1)中酰化反应的时间为2.5～3.5h。
作为优选，所述步骤(2)中酸为盐酸、甲酸、乙酸、硫酸、对甲苯磺酸或苯甲酸。
作为优选，步骤(1)中5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和步骤(2)中酸的摩尔比为1：2～3.5。
作为优选，步骤(2)中所述水解反应的温度为20～110℃。
作为优选，步骤(2)中所述水解反应的时间为1～1.5h。
本发明具有以下优点：
本发明使用的物料安全，便宜易得，反应仅需一步转化，不需要使用额外的碱和催化剂，能够有效降低生产成本且提高大规模生产安全性，相对于已有工艺路线中需要柱层析等复杂的纯化手段，本发明中可以通过简单的重结晶获得高纯度的目标化合物，极大的降低了后处理的难度，提高了工艺的应用性。反应完成后通过简单的重结晶操作即可获得高收率(>95％)，高纯度(>99％)的5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑。
附图说明
图1为实施例1制备的5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种芳基吡唑类药物中间体的制备方法，包含下列步骤：
(1)将5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑、三氟乙酸酐和溶剂混合进行酰化反应，得到反应体系；
(2)将反应体系和酸混合进行水解反应，即得所述芳基吡唑类药物中间体。
在本发明中，步骤(1)所述5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和三氟乙酸酐的摩尔比优选为1：2～3.5，进一步优选为1：2.5～3，更优选为1：2.6～2.9。
在本发明中，步骤(1)中所述溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或几种。
在本发明中，所述5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和溶剂的摩尔体积比为1mol：1～1.2L，进一步优选为1mol：1.05～1.15L，更优选为1mol：1.08～1.12L。
在本发明中，将5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和溶剂在搅拌状态下混合，然后滴加三氟乙酸酐，滴加完毕后进行酰化反应。
在本发明中，所述搅拌无具体要求，混合均匀即可；所述滴加的速率优选为85～115min/mol，进一步优选为90～110min/mol，更优选为95～105min/mol。
在本发明中，所述步骤(1)中酰化反应的温度优选为20～80℃，进一步优选为30～70℃，更优选为40～60℃。
在本发明中，所述步骤(1)中酰化反应的时间优选为2.5～3.5h，进一步优选为2.6～3.4h，更优选为2.8～3.2h。
在本发明中，酰化反应结束后将酸加入到反应体系中进行下一步的水解反应。
在本发明中，所述步骤(2)中酸优选为盐酸、甲酸、乙酸、硫酸、对甲苯磺酸或苯甲酸。
在本发明中，当选择盐酸或硫酸时，将盐酸或硫酸配制成水溶液，盐酸水溶液的质量分数优选为10～12％，进一步优选为10.4～11.6％，更优选为10.8～11.2％；硫酸水溶液的质量分数优选为10～12％，进一步优选为10.4～11.6％，更优选为10.8～11.2％。
在本发明中，步骤(1)中5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和步骤(2)中酸的摩尔比优选为1：2～3.5，进一步优选为1：2.5～3，更优选为1：2.6～2.9。
在本发明中，步骤(2)中所述水解反应的温度优选为20～110℃，进一步优选为40～90℃，更优选为60～70℃。
在本发明中，步骤(2)中所述水解反应的时间优选为1～1.5h，进一步优选为1.1～1.4h，更优选为1.2～1.3h。
在本发明中，采用HPLC或TLC检测酰化反应和水解反应是否完成，所述HPLC检测优选使用C18柱，乙腈和水作为流动相；TLC检测使用的展开剂优选为石油醚和乙酸乙酯，乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：1～2，进一步优选为1：1.2～1.8，更优选为1：1.4～1.6。
在本发明中，所述水解反应完成后进行后处理，所述后处理优选为顺次进行的减压蒸馏去除溶剂、重结晶和抽滤、洗涤和烘干，即得所述5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑。
在本发明中，所述重结晶的温度优选为-2～2℃，进一步优选为-1～1℃，更优选为0℃。
在本发明中，所述重结晶的时间优选大于等于0.5h，进一步优选大于等于1h，更优选大于等于1.5h。
在本发明中，反应过程如下：
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
在搅拌状态下，将0.2mol5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑溶于0.2L的二氯甲烷中，然后将0.4mol的三氟乙酸酐用滴液漏斗于40分钟滴入反应体系中。滴加完成后，在50℃下反应3h完成酰化反应。随后，将139mL的10％盐酸加入反应体系中，在100℃下水解反应1h。采用TLC检测，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：2，水解反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，在0℃搅拌0.5h重结晶，析出的固体抽滤，大量水洗涤，固体置于鼓风烘箱中干燥，得到白色固体即为5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑，质量为79g，产率95％，纯度99.1％。将产物进行核磁共振，得到的氢谱图如图1所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,2H),6.13(brs,2H).HRMS(ESI):calcd for C13H5Cl2F6N4O(M+H+)416.9739；found 416.9743。
实施例2
在搅拌状态下，将0.2mol5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑溶于0.2L的1,4-二氧六环中，然后将0.6mol的三氟乙酸酐用滴液漏斗于60分钟滴加进搅拌着的反应体系中。滴加完成后，在30℃下反应2.5h完成酰化反应。随后，将209mL的10％盐酸加入反应体系中，在80℃下水解反应1.5h。采用TLC检测，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：1，水解反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，在0℃搅拌0.5h重结晶，析出的固体抽滤，大量水洗涤，固体置于鼓风烘箱中干燥，得到白色固体即为5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑，质量为79g，产率95％，纯度99.0％。将产物进行核磁共振分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,2H),6.13(brs,2H).HRMS(ESI):calcd forC13H5Cl2F6N4O(M+H+)416.9739；found 416.9743。
实施例3
在搅拌状态下，将0.2mol5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑溶于0.2L的N,N-二甲基甲酰胺中，然后将0.6mol的三氟乙酸酐用滴液漏斗于65分钟滴加进搅拌着的反应体系中。滴加完成后，在70℃下反应3.5h完成酰化反应。随后，将562mL的10％盐酸加入反应体系中，在40℃下水解反应1.3h。采用TLC检测，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：1.5，水解反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，在0℃搅拌0.5h重结晶，析出的固体抽滤，大量水洗涤，固体置于鼓风烘箱中干燥，得到白色固体即为5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑，质量为80g，产率96％，纯度99.2％。将产物进行核磁共振分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,2H),6.13(brs,2H).HRMS(ESI):calcd forC13H5Cl2F6N4O(M+H+)416.9739；found 416.9743。
实施例4
在搅拌状态下，将0.2mol5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑溶于0.2L的四氢呋喃中，然后将0.6mol的三氟乙酸酐用滴液漏斗于60分钟滴加进搅拌着的反应体系中。滴加完成后，在55℃下反应3h完成酰化反应。随后，将562mL的10％盐酸加入反应体系中，在70℃下水解反应1.2h。采用C18柱、乙腈和水作为流动相进行HPLC检测，水解反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，在0℃搅拌0.5h重结晶，析出的固体抽滤，大量水洗涤，固体置于鼓风烘箱中干燥，得到白色固体即为5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑，质量为81g，产率97％，纯度99.4％。将产物进行核磁共振分析：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,2H),6.13(brs,2H).HRMS(ESI):calcd for C13H5Cl2F6N4O(M+H+)416.9739；fo und 416.9743.。
由以上实施例可知，本发明提供了一种芳基吡唑类药物中间体的制备方法，本发明提供的制备方法简单，相对于已有工艺路线中需要柱层析等复杂的纯化手段，本发明可以通过简单的重结晶获得高纯度的目标化合物，极大的降低了后处理的难度，提高了工艺的应用性。本发明提供的制备方法得到的5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑，产率达到97％，纯度可达99％以上。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种芳基吡唑类药物中间体的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：
(1)将5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑、三氟乙酸酐和溶剂混合进行酰化反应，得到反应体系；
(2)将反应体系和酸混合进行水解反应，即得所述芳基吡唑类药物中间体；
步骤(1)所述5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和三氟乙酸酐的摩尔比为1：2～3.5；
步骤(1)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或几种；
所述步骤(2)中酸为盐酸或硫酸；
所述步骤(1)中酰化反应的时间为2.5～3.5h。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和溶剂的摩尔体积比为1mol：1～1.2L。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中酰化反应的温度为20～80℃。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和步骤(2)中酸的摩尔比为1：2～3.5。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述水解反应的温度为20～110℃。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述水解反应的时间为1～1.5h。
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