ES2313730T3 - Derivados y analogos del acido 2-desoxi-2,3-deshibro-n-acetilneuraminico y su ulitizacion como agentes antiviricos. - Google Patents
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Abstract
SE DESCRIBEN DERIVADOS Y ANALOGOS DE ACIDO 2-DESOXI-2,3DIDEHIDRO-N-ACETIL NEURAMINICO, FORMULACIONES FARMACEUTICAS DE LOS MISMOS, METODOS PARA SU PREPARACION Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES VIRICAS, EN PARTICULAR GRIPE.
Description
Derivados y análogos del ácido
2-desoxi-2,3-deshidro-N-acetilneuramínico
y su utilización como agentes antivíricos.
La presente invención se refiere a una nueva
clase de compuestos químicos y a su utilización en medicina. En
particular la presente invención se refiere a nuevos derivados
derivados 4-sustituidos
2-desoxi-2,3-dideshidro
del ácido \alpha-D-neuramínico, a
los procedimientos para su preparación, a formulaciones
farmacéuticas de los mismos y a su utilización como agentes
antivíricos.
Los enzimas con la capacidad para escindir el
ácido N-acetilneuramínico (NANA), conocido asimismo
como ácido siálico, de otros hidratos de carbono se encuentran
presentes en muchos microorganismos. Éstos comprenden bacterias
tales como Vibrio cholerae, Clostridium perfringens,
Streptococcus pneumoniae y Arthrobacter sialophilus, y
otros virus tales como el virus de la gripe, el virus paragripal, el
virus de la parotiditis, el virus de la enfermedad de Newcastle, el
virus de la peste aviar y el virus de Sendai. La mayor parte de
dichos virus son del grupo de los ortomixovirus o paramixovirus, y
transportan la actividad
exo-\alpha-sialidasa en la
superficie de las partículas
víricas.
víricas.
Muchos de dichos organismos que presentan la
exo-\alpha-sialidasa constituyen
patógenos importantes del ser humano y/o de animales, y algunos,
tales como el virus de la gripe, el virus de la enfermedad de
Newcastle y el virus de la peste aviar provocan enfermedades de gran
importancia económica.
Se ha considerado durante mucho tiempo que los
inhibidores de la
exo-\alpha-sialidasa pueden
prevenir la infección por parte de los virus que transportan
exo-\alpha-sialidasa. La mayor
parte de los inhibidores de la
exo-\alpha-sialidasa son análogos
del ácido neuramínico, tales como el ácido
2-desoxi-2,3-deshidro-N-acetilneuramínico
(DANA) y algunos de sus derivados. Véase, por ejemplo, Meindl et
al., Virology, 1974 58 457-63. El más
activo de los mismos es el ácido
2-desoxi-2,3-deshidro-N-trifluoroacetilneuramínico
(FANA), que inhibe la multiplicación den ciclos múltiples del virus
de la gripe y el virus paragripal in vitro. Véase Palese
et al., Virology 1974 59 490-498.
Se conoce un cierto número de derivados del
2-desoxi-2,3-deshidro-N-acetilneuramínico
en la técnica. Véanse por ejemplo P. Meindl et al.,
Virology, 58, 457-463 (1974); P. Meindl & H.
Tuppy, Mh. Chem., 100 (4), 1295-1306 (1969);
M. Flashner et al., Carbohydrate Research, 103,
281-285 (1982); E. Zbiral et al., Liebigs Ann
Chem, 159-165 (1989); T. Ogawa & Y. Ito,
Tetrahedron Letters, 28 (49), 6221-6224
(1987); T. Goto et al., Tetrahedron letters, 27 (43),
5229-5232 (1986); H. Ogura et al., Chem. Pharm.
Bull, 36 (12), 4807-4813 (1988); German
Offenlegungschrift P 1439249. Muchos de dichos compuestos son
activos in vitro contra la
exo-\alpha-sialidasa de V.
cholerae o el virus de la enfermedad de Newcastle así como del
virus de la gripe. Se ha descrito que la
exo-\alpha-sialidasa en por lo
menos algunas cepas del virus de la gripe o el virus paragripal se
inhibía in vitro mediante el ácido
3-aza-2,3,4-tridesoxi-4-oxo-D-arabinoctónico
\delta-lactona y la
O-\alpha-N-acetil-D-neuraminosil)2--->3)-2-acetamido-2-desoxi-D-glucosa.
Véase Zakstel'skaya et al., Vop. Virol. 1972 17
223-28.
La
exo-\alpha-sialidasa de
Arthrobacter sialophilus se inhibió in vitro mediante
los glicales del ácido
2,3-deshidro-4-epi-N-acetilneuramínico,
el ácido
2,3-deshidro-2-desoxi-N-
acetilneuramínico y
5-acetamino-2,6-anhidro-2,3,5-tridesoxi-8-D-manonon-2-en-4-ulosonato,
y mediante sus ésteres metílicos. Véanse Kumar et al.,
Carbohydrate Res. 1981 94 123-130;
Carbohydrate Res. 1982 103 281-285. Se ha
descrito que los análogos tio del ácido
2-\alpha-azido-6-tioneuramínico
y del ácido
2-desoxi-2,3-deshidro-6-tioneuramínico,
Mack & Brossmer, Tetrahedron Letters 1987 28
191-194, y el análogo fluorado del ácido
N-acetil-2,3-difluoro-\alpha-D-neuramínico,
Nakajima et al., Agric. Biol. Chem. 1988 52
1209-1215, inhiben la
exo-\alpha-sialidasa, aunque no se
ha identificado el tipo de
exo-\alpha-sialidasa. Schmid et
al., Tetrahedron Letters 1958 29 3643-3646,
describieron la síntesis del ácido
2-desoxi-N-acetil-a-D-neuramínico,
pero no indicaron su actividad o acción distinta contra la
exo-\alpha-sialidasa.
De ninguno de los inhibidores conocidos de la
actividad de la
exo-\alpha-sialidasa in
vitro se ha demostrado que presente actividad antivírica in
vivo y, de hecho, se ha demostrado específicamente que algunos
tal como el FANA resultan inactivos in vivo. Por lo tanto,
según la opinión habitual se considera por consiguiente que los
compuestos que presentan una inhibición in vitro de la
exo-\alpha-sialidasa vírica no
ejercerán un bloqueo in vivo de la infección vírica.
Meindl & Tuppy,
Hoppe-Seyler's Z. Physiol Chem. 1969 350
1088, describieron la hidrogenación del doble enlace olefínico del
ácido
2-desoxi-2,3-deshidro-N-acetilneuramínico
para producir el anómero \beta del ácido
2-desoxi-N-acetilneuramínico.
Dicho anómero \beta no inhibía la
exo-\alpha-sialidasa del Vibrio
cholerae.
Se han identificado de este modo los inhibidores
más potentes in vitro de la
exo-\alpha-sialidasa vírica que
se basan en la estructura del ácido neuramínico, y algunos autores
consideran que los mismos se tratan de análogos en estado de
transición Miller et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1978
83 1479. Pero aunque muchos de los análogos del ácido neuramínico
mencionados anteriormente son inhibidores competitivos de las
exo-\alpha-sialidasas, hasta la
fecha, no se ha publicado que ninguno presente una actividad
antivírica in vivo. Por ejemplo, a pesar de que se ha
afirmado que un sistema anular semiplano de 6 elementos insaturados
desempeña una actividad inhibidora importante, véase Dernick et
al. en ANTIVIRAL CHEMOTHERAPY (K. K. Gauri ed.)
Academic Press, 1981, en las páginas 327-336,
se ha publicado que algunos compuestos caracterizados por dicho
sistema, particularmente el FANA, no presentan una actividad
antivírica in vivo. Véase Palese & Schulman en
CHEMOPROPHYLAXIS AND VIRUS INFECTION OF THE UPPER RESPIRATORY
TRACT, Vol. 1 (J. S. Oxford ed.) CRC Press, 1977, en las
páginas 189-205.
Los presentes solicitantes han descubierto ahora
unos nuevos derivados 4-sustituidos
2-desoxi-2,3-dideshidro
del ácido \alpha-D-neuramínico que
son activos in vivo.
Por lo tanto, la presente invención proporciona,
en un primer aspecto, compuestos de fórmula (I)
en la que en la fórmula general
(I),
R^{1} indica los grupos COOH, P(O)
(OH)_{2}, NO_{2}, SOOH, SO_{3}H, alquilo
CO_{2}-C_{1-4},
CO_{2}-arilo, tetrazol, CH_{2}CHO, CHO o
CH(CHO)_{2},
R^{2} indica los grupos H, OR^{6}, F, Cl,
Br, CN, NHR^{6}, SR^{6} o CH_{2}X, en la que X es NHR^{6},
un halógeno o OR^{6} y
R^{6} es hidrógeno; un grupo acilo que
presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 4; un
grupo alquilo lineal o cíclico que presenta un número de átomos de
carbono comprendido entre 1 y 6, o un análogo del mismo sustituido
con un halógeno; un grupo alilo o un grupo arilo sin sustituir o un
grupo arilo sustituido con u halógeno, o un grupo OH, un grupo
NO_{2}, un grupo NH_{2} o un grupo COOH,
R^{3} y R^{3'} son iguales o distintos, y
cada uno de los mismos indica hidrógeno, N.R^{8}.R^{9},
NHR^{6}, N_{3}, =N-OR^{6}, guanidino,
R^{4} indica los grupos NHR^{6}, SR^{6},
OR^{6}, COOR^{6}, NO_{2}, C(R^{6})_{3},
CH_{2}COOR^{6}, CH_{2}NO_{2} o CH_{2}NHR^{6}, y
R^{5} indica los grupos CH_{2}YR^{6},
CHYR^{6}CH_{2}YR^{6}, CHYR^{6}CHYR^{6}CH_{2}YR^{6},
CH_{2}OBn, CH(OBn) CH_{2}YR^{6}, CH (OBn)
CHYR^{6}CH_{2}YR^{6} o CHYR^{6}CHYR^{6}CH_{2}OBn, en la
que Y es O-, S, NH o H, y las partes Y sucesivas en un grupo
R^{5} son iguales o distintas, y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
En dicha fórmula R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{3'}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se encuentran sometidos a la
condición de que en la fórmula general (I),
(i) cuando R^{3} o R^{3'} es hidrógeno,
dicho compuesto no puede presentar
- (a)
- un R^{2} que sea hidrógeno
- (b)
- un R^{4} que sea un grupo O-acilo o un grupo NH-acilo, y
(ii) R^{6} no se encuentra presente cuando Y
es hidrógeno, y
(iii) R^{3} y R^{3'} no pueden ser ambos =
N-OR^{6}.
En una forma de realización preferida el
compuesto presenta la fórmula general (II)
es decir, en la fórmula general (I)
anterior, R^{1} es COOH, R^{2} es hidrógeno, R^{4} es
acetamido, y R^{5} es -CHOH.CHOH.CH_{2}
OH, y R^{3} es R^{3'}, en la que R^{3'} indica un grupo -N_{3}, o -N.R^{8}.R^{9};
OH, y R^{3} es R^{3'}, en la que R^{3'} indica un grupo -N_{3}, o -N.R^{8}.R^{9};
R^{8} y R^{9} son iguales o distintos, y
cada uno de los mismos indica hidrógeno, un grupo alquilo lineal o
cíclico que presenta un número de átomos de carbono comprendido
entre 1 y 6, un grupo acilo o acilo sustituido que presenta un
número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 6,
-C.(NH).NH_{2}, -CH_{2}.COOH,
-CH_{2}CH_{2}-OH, -C.(NH).NHCHO,
-C.(NH).C(O)CH_{3}, o -CH_{2}.CH.(R^{10}).
R^{10} puede ser un átomo de oxígeno o un
grupo =NR^{12}, y
R^{12} indica un grupo hidrógeno, -OH,
-OCH_{3}, -NH_{2}, o -NHCHO, -NHC(O)CH_{3} o
(CH_{3})_{2}^{N-}.
Los presentes solicitantes han descubierto una
subclase particular de compuestos de fórmula (I) que resultan
inesperadamente más activos que los análogos
4-hidroxi correspondientes.
Las referencias en la presente memoria a la
definición preferida de los grupos en los compuestos de fórmula (I)
se aplica por analogía a los grupos correspondientes de fórmula
(II).
Los grupos alquilo C_{1-4} tal
como se utilizan en la presente memoria comprenden tanto grupos
alquilo de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo) y de cadena
ramificada (por ejemplo, isopropilo, t-butilo).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) comprenden aquellas obtenidas a partir de
ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de ácidos adecuados comprenden los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico,
fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico,
tolueno-p-sulfónico, tartárico,
acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftaleno-2-sulfónico y
bencenosulfónico. Otros ácidos tales como el ácido oxálico, aunque
no son por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden resultar
útiles en la preparación de sales útiles como productos intermedios
en la obtención de compuestos de la presente invención y sus sales
de adición en ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales obtenidas a partir de bases apropiadas
comprenden sales de metales alcalinos (por ejemplo sodio), de
metales alcalinotérreos (por ejemplo magnesio), de amonio y de
NR_{4}^{+} (en la que R es un grupo alquilo
C_{1-4}).
Las referencias posteriores a un compuesto de la
presente invención comprenden los compuestos de fórmula (I) y las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) presentan
actividad antivírica. En particular dichos compuestos son
inhibidores de la
exo-\alpha-sialidasa vírica de los
ortomixovirus y los paramixovirus, por ejemplo la
exo-\alpha-sialidasa vírica de la
gripe A y B, la paragripe, la parotiditis y la enfermedad de
Newcastle, la peste aviar y el virus Sendai.
De este modo, en un aspecto adicional la
presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o un
derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, para utilizar como
agente terapéutico activo en el tratamiento de una infección
vírica, por ejemplo en infecciones producida por ortomixovirus o
paramixovirus.
En un aspecto adicional o alternativo la
presente invención proporciona asimismo la utilización de un
compuesto de la presente invención para fabricar un medicamento
destinado al tratamiento de una infección vírica.
Los expertos en la materia podrán apreciar que
la referencia que se hace en la presente memoria al tratamiento se
extiende a la profilaxis así como al tratamiento de infecciones o
síntomas determinados.
Se podrá apreciar además que la cantidad de un
compuesto de la presente invención requerida para utilizar en el
tratamiento variará no únicamente con el compuesto particular
seleccionado sino también con la vía de administración, la
naturaleza del trastorno a tratar, y la edad y el estado clínico del
paciente, y quedará en última instancia a discreción del
facultativo o veterinario. Sin embargo, en general, una dosis
apropiada se encontrará comprendida entre 0,01 y 750 mg/kg de peso
corporal por día, preferentemente comprendida entre 0,1 y 100 mg/kg
de peso corporal por día, más preferentemente comprendida entre 0,5
y 25 mg/kg/día.
En particular los presentes inventores han
descubierto que las dosis efectivas de los compuestos analizados se
encuentran relacionadas con su potencia in vitro. Por
consiguiente, se ha descubierto que el DANA (que presenta una
CI_{50} de reducción de placas de 5 \mug/ml) resulta efectivo en
dosis comprendidas entre 1 y 10 mg/kg por tratamiento. El éster
metílico del DANA correspondiente (CI_{50} de 50 a 100 \mug/ml)
resulta efectivo en una dosis proporcionalmente superior.
El tratamiento se inicia preferentemente antes o
en el período de la infección y continúa hasta que el virus ya no
se encuentra presente en el tracto respiratorio. Sin embargo los
compuestos resultan asimismo eficaces si se realiza una
administración posinfecciosa, por ejemplo una vez se han confirmado
los síntomas.
El tratamiento apropiado se administra de 1 a 4
veces diariamente y se continua durante 3 a 7, por ejemplo 5, días
tras la infección en función del compuesto particular utilizado.
La dosificación pretendida se puede presentar
como una dosis unitaria o dividida en dosis administradas a
intervalos apropiados, por ejemplo tal como dos, tres, cuatro o más
subdosis por día.
El compuesto se administra convenientemente en
forma de dosis unitaria, por ejemplo comprendiendo entre 10 y 1500
mg, convenientemente entre 20 y 100 mg, más convenientemente entre
50 y 700 mg del principio activo por dosis unitaria.
Cuando resulte posible que, para utilizar en el
tratamiento, se administre un compuesto de la presente invención
como sustancia química bruta, se prefiere presentar el principio
activo como formulación farmacéutica.
La presente invención proporciona además una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un
excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo.
El excipiente ha de ser "aceptable" en el
sentido de ser compatible con el otro ingrediente de la formulación
y de no resultar nocivo para el receptor del mismo.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden
encontrar en forma de formulaciones convencionales para el modo
pretendido de administración.
En el caso de la administración intranasal según
el procedimiento de la presente invención, los inhibidores de la
exo-\alpha-sialidasa se pueden
administrar mediante cualquiera de los procedimientos y
formulaciones utilizados en la técnica de la administración
intranasal.
Por consiguiente, los compuestos se han de
administrar en forma de una disolución o una suspensión o como polvo
seco.
Las disoluciones y suspensiones serán
generalmente acuosas, por ejemplo preparadas a partir de agua sola
(por ejemplo agua estéril o sin pirógenos) o agua y un codisolvente
fisiológicamente aceptable (por ejemplo etanol, propilenglicol o
macrogoles tales como el PEG 400).
Dichas soluciones o suspensiones pueden
comprender además otros excipientes por ejemplo conservantes (tales
como el cloruro de benzalconio), agentes
solubilizantes/tensioactivos tales como los polisorbatos (por
ejemplo Tween 80, Span 80, cloruro de benzalconio), agentes
amortiguadores del pH, agentes de ajuste de la isotonicidad (por
ejemplo el cloruro sódico), intensificadores de la absorción e
intensificadores de la viscosidad. Las suspensiones pueden
comprender además agentes de suspensión (por ejemplo celulosa
microcristalina, carmelosa sódica).
Las disoluciones o suspensiones se aplican
directamente a las fosas nasales mediante medios convencionales,
por ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las
formulaciones se pueden proporcionar en formas unitarias o
multidosis. En este último caso resulta conveniente proporcionar un
dosificador. En el caso del cuentagotas o de la pipeta ello se
puede conseguir al administrar el paciente un volumen predeterminado
apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un aerosol
ello se puede conseguir por ejemplo mediante una bomba dosificadora
de aerosolización rociada.
La administración intranasal se puede realizar
asimismo mediante una formulación para aerosol en la que se
proporciona un compuesto en un envase presurizado con un propulsor
apropiado, tal como un compuesto clorofluorocarbonado (CFC), por
ejemplo diclorodifluorometano, triclorodifluorometano o
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado.
El aerosol puede comprender convenientemente asimismo un
tensioactivo tal como la lecitina. La dosis del fármaco se puede
controlar disponiendo una válvula de dosificación.
Alternativamente los compuestos se pueden
proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de
polvo del compuesto en una base apropiada para el polvo tal como
lactosa, almidón, derivados del almidón tales como la hipromelosa y
la povidona (PVP). Convenientemente el excipiente del polvo formará
un gel en las fosas nasales. La composición del polvo se puede
presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o
cartuchos de por ejemplo gelatina, o en envases alveolados desde los
que se puede administrar al polvo mediante un inhalador.
En las formulaciones intranasales el compuesto
presentará generalmente un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo
aproximadamente de 5 micrómetros o inferior. Dicho tamaño de
partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por
ejemplo mediante micronización.
Cuando se pretenda, se pueden utilizar
formulaciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida
del principio activo. Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar asimismo en combinación con otros agentes
terapéuticos, por ejemplo otros agentes antiinfecciosos. En
particular los compuestos de la presente invención se pueden
utilizar con otros agentes antivíricos. La presente invención de
este modo proporciona en un aspecto adicional una combinación que
comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado del
mismo farmacéuticamente aceptable junto con otro principio
terapéuticamente activo, en particular un agente antivírico.
\newpage
Las combinaciones a las que se ha hecho
referencia anteriormente se pueden presentar para utilizar en forma
de una formulación farmacéutica y de este modo dichas formulaciones
comprenden una combinación tal como se ha definido anteriormente
junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable para la misma lo
que significa un aspecto adicional de la presente invención.
Los agentes terapéuticos apropiados para
utilizar en dichas combinaciones comprenden otros agentes
antiinfecciosos, en particular agentes antibióticos y antivíricos
tales como los utilizados en el tratamiento de infecciones
respiratorias. Por ejemplo, se pueden incorporar a dichas
combinaciones otros compuestos efectivos contra los virus de la
gripe, tales como la amantadina, la rimantadina y la ribavirina.
Los componentes individuales de dichas
combinaciones se pueden administrar tanto secuencialmente como
simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o
combinadas.
Cuando los compuestos de la presente invención
se utilizan con un segundo principio activo terapéutico contra el
mismo virus, la dosis de cada compuesto puede ser tanto la misma
como distinta de la utilizada cuando cada compuesto se utiliza por
separado. Los expertos en la materia podrán estimar fácilmente las
dosis apropiadas.
El compuesto de fórmula (I) y sus sales y
derivados farmacéuticamente aceptables se pueden prepara mediante
cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación
de compuestos con una estructura análoga.
En uno de dichos procedimientos (A) se utiliza
un compuesto de fórmula (III)
en la que R^{2} se define tal
como en la fórmula (I), y OL es un grupo saliente (por ejemplo un
residuo de ácido sulfónico tal como un grupo tosil, mesil,
trifluoromesil) o un derivado protegido de los mismos reacciona con
el nucleófilo apropiado, por ejemplo un grupo azida, cianida o un
carbanión apropiado, o
tioacetato.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
obtener a partir de los compuestos correspondientes de fórmula
(IV)
mediante la inversión del grupo OH
de la posición 4 utilizando procedimientos conocidos en la técnica,
por ejemplo mediante la reacción con un ácido de Lewis (tal como el
eterato de BF_{3}) seguido por la hidrólisis y a continuación la
reactivación mediante el tratamiento con un reactivo que se utiliza
para introducir un grupo saliente L, por ejemplo un residuo
sulfónico tal como un grupo tosil, mesil o trifluoromesil, por
ejemplo anhídrido de trifluoromesilo, para proporcionar compuestos
de fórmula (III) o análogos de los mismos protegidos
apropiadamente. Los compuestos de fórmula (IV) o bien resultan
conocidos en la técnica o se pueden obtener mediante procedimientos
análogos a los de preparación de los compuestos
conocidos.
En un segundo procedimiento (B) los compuestos
de fórmula (I) se pueden preparar a partir de otros compuestos de
fórmula (I) mediante interconversión. Por consiguiente, los
compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es NH_{2} o
CH_{2}NH_{2} se pueden preparar mediante la reducción de los
análogos azido o ciano respectivamente.
Los compuestos en los que R^{3} es NH, un
grupo alquilo o guanidino se pueden preparar mediante la derivación
del compuesto correspondiente en el que R^{3} es NH_{2}.
\newpage
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es
COOH se pueden preparar mediante la hidrólisis del éster
correspondiente en unas condiciones tanto ácidas como básicas, por
ejemplo a un pH de 11 a 12 (utilizando una base tal como el
hidróxido sódico o amónico) o a un pH de 2 a 3 (utilizando un ácido
tal como un ácido sulfúrico).
Tal como resultará evidente para los expertos en
la materia, puede resultar necesario o se puede pretender en
cualquier etapa de los procedimientos descritos anteriormente
proteger uno o más grupos sensibles de la molécula para evitar
reacciones secundarias; el grupo protector se puede retirar en
cualquier etapa posterior conveniente de la secuencia de
reacciones.
Los grupos protectores utilizados en la
preparación de compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar de
cualquier modo convencional. Véase por ejemplo Protective Groups
in Organic Chemistry "Grupos protectores en química
orgánica" Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) o Protective
Groups in Organic Synthesis "Grupos protectores en la
síntesis orgánica" por Theodora W. Greene (John Wiley & Sons,
1981).
Los grupos protectores amino convencionales
pueden comprender por ejemplo grupos aralquilo, tales como los
grupos bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo; y grupos acilo tales
como el N-benciloxicarbonilo o el
t-butoxicarbonilo. Por consiguiente, los compuestos
de fórmula general (I) en la que uno o ambos de los grupos R^{2} y
R^{3} representan hidrógeno se pueden preparar mediante la
desprotección del compuesto protegido correspondiente.
Los grupos hidroxi se puede proteger, por
ejemplo, mediante grupos aralquilo, tales como los grupos bencilo,
difenilmetilo o trifenilmetilo, grupos acilo, tales como el acetilo;
grupos protectores del silicio, tal como los grupos trimetilsililo;
o como los derivados del tetrahidropirano.
La eliminación de cualquiera de los grupos
protectores presentes se puede alcanzar mediante procedimientos
convencionales. Por consiguiente, un grupo aralquilo, tal como un
bencilo, se puede escindir mediante hidrogenólisis en presencia de
un catalizador (por ejemplo paladio en carbón); un grupo acilo tal
como el N-benciloxicarbonilo, se puede eliminar
mediante la hidrólisis con, por ejemplo, bromuro de hidrógeno en
ácido acético o mediante la reducción, por ejemplo, mediante
hidrogenación catalítica; los grupos protectores del silicio se
pueden eliminar, por ejemplo, mediante el tratamiento con el ión
fluoruro; los grupos tetrahidropirano se pueden escindir mediante
hidrólisis en condiciones ácidas.
Cuando se pretenda aislar un compuesto de la
presente invención como una sal, por ejemplo una sal de adición
ácida, ello se puede conseguir tratando una base libre de fórmula
general (I) con un ácido apropiado, preferentemente con una
cantidad equivalente, o con sulfato de creatinina en un disolvente
adecuado (por ejemplo etanol acuoso).
La presente invención se describe además
mediante los ejemplos siguientes, que se presentan únicamente a
título ilustrativo, y no se han de considerar como limitativos de
la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes métodos generales se pueden
aplicar a la síntesis de los compuestos de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento del material acetilado con
Amberlite IRA-400 (OH^{-}) sometiéndolo a
agitación, durante un cierto período de tiempo, generalmente de 2 a
3 h, a temperatura ambiente, tiene como resultado la
des-O-acetilación completa. La resina elimina por filtración
y el líquido filtrado se concentra hasta secarlo para obtener el
material de la des-O-acetilación pretendido.
Los expertos en la materia reconocerán que se
encuentran disponibles otros procedimientos estándar para la
des-O-acetilación completa del mismo material, tales como el
tratamiento con metóxido sódico en metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
El material completamente des-O-acetilado
se dispone con hidróxido sódico acuoso y se agita a temperatura
ambiente durante un cierto período de tiempo, generalmente de 2 a 3
horas. A continuación se ajusta la mezcla a un pH de 7,0 a 7,5 con
resina Dowex 50 w X 8 (H^{+}). La filtración y a continuación la
liofilización del filtrado permite obtener el material
desesterificado pretendido.
Los expertos en la materia podrán identificar
fácilmente diversas opciones alternativas de desesterificación del
mismo material tal como la hidrólisis ácida, las hidrólisis con
bases alternativas, por ejemplo hidróxido amónico y hidróxido
potásico.
\newpage
Los compuestos intermedios a los que se hace
referencia en los ejemplos 1 a 12 se identifican del siguiente
modo:
Compuesto
2
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
3
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
5
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
8
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Compuesto
10
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
12
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
13
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Compuesto
15
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Compuesto
16
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
18
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
19
\newpage
Compuesto
21
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Compuesto
22
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
24
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
25
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
27
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
28
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
29
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
30
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
31
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
32
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
33
\newpage
Compuesto
34
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
36
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
37
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación del
5-Acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradesoxi-D-glicero-D-galacto-non-2
enopiranosonato sódico
(4-Azido-Neu-5Ac2en)
(4) (Ejemplo de referencia).
El esquema global de la reacción es el
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de
(2)
A una disolución agitada de metil
5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetil-2,3,5-tridesoxi-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosonato
(1) (1500 mg, 3,17 mmoles) en una mezcla de benceno (50 ml) y
metanol (300 mg) se añadió gota a gota BF_{3}Et_{2}O (12 ml)
durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente. A continuación se dejó la mezcla entera en agitación a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la disolución con
acetato de etilo (250 ml), se lavó sucesivamente con una disolución
saturada de NaHCO_{3} (30 ml x 3) y agua (20 ml x 3), a
continuación se evaporó hasta un volumen pequeño (aproximadamente 10
ml), al que se añadió agua (0,5 ml) y ácido acético (0,5 ml). A
continuación se mantuvo la mezcla completa en agitación a
temperatura ambiente durante dos días antes de diluirla con acetato
de etilo (200 ml). La disolución de acetato de etilo se lavó con
NaHCO_{3} al 5% (30 ml x 2) y agua (20 ml x 3), a continuación se
evaporó hasta secar. El residuo se analizó mediante cromatografía
(gel de sílice, acetato de etilo como disolvente de elución) para
obtener el compuesto puro (2) (550 mg, 40%).
^{1}H-nmr (CDCl_{3})
\delta (ppm); 1,95, 2,06, 2,08, 2,10, 2,35 (s, 15H, Acetilo
CH_{3} x 5), 3,80 (s, 3H, COOCH_{3}), 4,1-4,4
(m, 4H, H_{4}, H_{5}, H_{6}, H_{9}), 4,82 (dd, 1H, J_{9},
_{8} 1,8 Hz, J_{9},_{9}, 12,3 Hz, H9), 5,27 (m, 1H, H_{8}),
5,45 (dd, 1H, J_{7},_{8} 3,5 Hz, H7), 6,15 (d, 1H,
J_{3},_{4} 5,4 Hz, H3), 6,47 (d, 1H, J_{NH,5} 8,8 Hz,
-CONH).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de
(3)
A una disolución del compuesto (2) (800 mg, 1,67
mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) y piridina seca (316 mg, 4
mmoles) a una temperatura de -30º a -40ºC, se añadió gota a gota una
disolución de anhídrido sulfónico de trifluorometano (Tf_{2}O)
(556 mg, 2 mmoles) in diclorometano (2 ml) durante 15 minutos. A
continuación se agitó la mezcla de la reacción a -30º durante 5
horas, y se concentró hasta secarla al vacío. A continuación se
disolvió el residuo en DMF seca (5 ml) que contenía una mezcla de
azida sódica (650 mg, 10 mmoles) y hidrógeno sulfato de
tetrabutilamonio (170 mg, 0,5 mmoles). Se agitó la mezcla de la
reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, y a continuación
se evaporó hasta secarla en un vacío intenso. Se repartió el
residuo entre acetato de etilo (200 ml) y agua (50 ml). Se separó la
capa orgánica y se lavó con agua (50 ml x 2), se secó con
Na_{2}SO_{4}, se evaporó para dejar un residuo (780 mg), que se
analizó mediante cromatografía doble (gel de sílice, el primer
sistema disolvente era acetato de etilo/acetona en una proporción
8/1; el segundo sistema disolvente era diclorometano/agua en una
proporción 10/1) para obtener un aceite incoloro (3) (185 mg,
24%).
MS. (FAB) 457 (M^{+} + 1), 414 <M^{+}
-N_{3}. [\alpha]20D + 19,1º (Cl,MeOH).ir.(CHCl3)
cm^{-1} 2100 (N-N_{3}). 1748 (carbonilo).
^{1}H-nmr (CDCl_{3}) \delta (ppm). 2,04, 2,05,
2,06, 2,12, (s, 12H, acetilo CH_{3} x 4), 3,79 (s, 3H,
COOCH_{3}), 3,91 (ddd, 1H, J_{5,NH} 8,4 Hz, J_{5,4} 8,8 Hz,
J_{5,6} 9,9 Hz, H_{5}), 4,17 (dd, 1H, J_{9'8} 6,8 Hz,
J_{9,9'} 12,5 Hz, H_{8'}), 4,42 (dd, 1H, J_{4,3} 2,9 Hz,
J_{4,5} 8,8 Hz, H_{4}), 4,48 (dd, 1H, J_{6,7} 2,3 Hz,
J_{6,5} 9,9 Hz, H_{6} 4,46 (dd, 1H, J_{9,8} 2,7 Hz, 3_{9,9'}
12,5 Hz, H_{9}), 5,31 (m, 1H, J_{8,7} 5,2 Hz, J_{8,9} 2,7 Hz,
J_{8,9'}, 6,8 Hz, H_{8}), 5,45 (dd, 1H, J_{7,6} 2,3 Hz,
J_{7,8} 5,2 Hz, H_{7}), 5,96 (d, 1H, J_{3,4} 2,9 H, H_{3}),
6,13 (d, 1H, J_{NH,5} 8,4 Hz, -CONH) ^{13}C-nmr
(CDCl_{3}) d (ppm)
20,7
(CH_{3}-CO-O-), 23,2
(CH_{3}CO-NH), 48,3 (C_{5}), 52,6 (COOCH3), 57,8
(C_{4}), 62,1 (C_{9}), 67,7, 70,9 (C_{7}, C_{8}), 75,9
(C_{6}), 107,6 (C_{3}), 145,1 (C_{2}), 161,5 (C_{1}), 170,2,
170,3, 170,7, (acetilo -C = 0 x 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de
(4)
Se disolvió el compuesto (3) (50 mg, 0,11
mmoles) en metanol anhidro (5 ml) que contenía metóxido sódico (8
mg, 0,15 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
2 horas y se concentró al vacío hasta secarla. Se dispuso el
residuo en agua (3 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1,5
horas, se ajustó a un pH de 6 a 7 con resina Dowex 50 x 8
(H^{+}), y a continuación se liofilizó para obtener el compuesto
del título (4) (35 mg, 94%).
i.r. (KBr)cm^{-1} 3400 (br.-OH), 2100
(-N_{3}), 1714 (carbonilo). ^{1}H-nmr (D_{2}O)
\delta (ppm). 2,06 (5, 3H, acetilo CH_{3}), 3,64 (dd, 1H,
J_{9',8} 6,3 Hz, J_{9',9} 11,8 Hz, H_{9'}), 3,65 (dd, 1H,
J_{7,6} 3,9 Hz, J_{7,8} 6,8 Hz, H_{7}), 3,88 (dd, 1H,
J_{9,8} 2,6 Hz, J_{9,9'} 11,8 Hz, H_{9}), 3,94 (m, 1H,
J_{8,7} 6,8 Hz, J_{8,9} 2,6 Hz, J_{8,9'} 6,3 Hz, H_{8}),
4,21 (dd, 1H, J_{5,4} 10,4 Hz, J_{5,6} 8,9 Hz, H_{5}), 4,31
(dd, 1H, J_{4,3} 2,2 Hz, J_{4,5} 2,2 Hz, J_{4,5} 10,4 Hz,
H_{4}), 4,34 (dd, 1H, J_{6,5} 8,9 Hz, J_{6,7} 3,9 Hz, H_{6})
5,82 (d, 1H, J_{3,4} 2,2 Hz, H_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema global de la reacción es el
siguiente:
Preparación de
(5)
En una disolución de metil
5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetil-4-azido-2,3,4,5-tetradesoxi-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosonato
(3) preparada tal como el ejemplo 1, (95 mg, 0,208 mmoles) en
piridina (6 ml) se burbujeó con H_{2}S durante 16 horas a
temperatura ambiente. A continuación se lavó la disolución con
nitrógeno durante 15 minutos, y se evaporó para eliminar la
piridina bajo un vacío intenso. Se analizó el residuo mediante
cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/isopropanol/agua =
5/2/1) hasta obtener un compuesto incoloro (5) (50 mg, 56%).
MS. (FAB) 431 (M^{+} + 1), 414 (M^{+}
-NH_{2}), [\alpha]^{20} D +34.5º (Cl, MeOH). i.r.
(CHCl_{3}) cm^{-1} 3400 (br.NH_{2}), 1740 (carbonilo).
^{1}H-nmr (CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta
(ppm). 1,96, 2,06, 2,07, 2,10 (s, 12H acetilo CH_{3} x 4), 3,81
(S, 3H, -COOCH_{3}), 3,92 (brt, 1H, J_{5,4} & J_{5,6} 10
Hz, H_{5}), 4,17 (dd, 1H, J_{9',8} 7,2 Hz, J_{9',9} 12,3 Hz,
H_{9'}), 4,22 (br, dd, 2H, J_{4,5} & J_{6,5} 10 Hz,
J_{4,3} & J_{6,7} 2,1 Hz, H_{4} & H_{6}), 4,71 (dd,
1H, J_{9,8} 2,6 Hz, J_{9,9'} 12,3 Hz, H_{9}), 5,31 (m, 1H,
J_{8,7} 4,9 Hz, J_{8,9} 2,6 Hz, J_{8,9'} 7,2 Hz, H_{8}),
5,45 (d, 1H, J_{7,6} 2,1 Hz, J_{7,8} 4,9 Hz, H_{7}), 5,97 (d,
1H, J_{3,4} 2,1 Hz, H_{3}).
^{13}C-nmr (CDCl_{3} +
CD3OD) \delta (ppm)
20,2, 20,3
(CH_{3}-CO-O-), 22,3
(CH_{3}-CO-NH), 48,2 (C_{5}),
50,4 (C_{4}), 52,0 (COOCH_{3}), 52,1 (C_{9}), 67,8, 71,2
(C_{7}, C_{8}), 76,5 (C_{6}), 112,5 (C_{3}), 143,5
(C_{2}), 162,0 (C_{1}), 170,2, 170,4, 170,8, 172,2 (acetilo -C =
0 x 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de
(6)
Se disolvió el compuesto (5) (50 mg, 0,116
mmoles) en metanol anhidro (5 ml) que contenía metóxido sódico
(12,4 mg, 0,23 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 1.5 horas y se evaporó hasta secarla al vacío a 30ºC. Se
agitó el residuo en agua (3 ml) a temperatura ambiente hasta que la
TLC (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/HCl 0,1 N = 5/4/1)
indicó que la hidrólisis se había completado. La disolución (pH
aproximadamente de 10,5) se ajustó a continuación gradualmente hasta
aproximadamente un pH de 7,5 con resina Dowex 50 x 8 (H^{+}).
Cuando el pH de la disolución alcanzó 7,5, se filtró rápidamente la
suspensión mediante un filtro de presión. Se liofilizó el filtrado
para obtener el compuesto del título (6) (30 mg, 83%).
^{1}H-nmr (D_{2}O) \delta
(ppm). 2,07 (S, 3H, acetilo CH_{3}),
3,59-3,70 m, 2H, H_{7} &
H_{9'}), 3,89 (dd, 1H J_{9,8} 2,6 Hz, -J_{9,9'} 11,8 Hz,
H_{9}), 3,95 (m, 1H, H_{8}), 3,99 (brd, 1H, J_{4,5} 10,6 Hz,
H_{4}), 4,21 (brt, 1H, J_{5,4} & J_{5,6} 10,6 Hz,
H_{5}), 4,29 (brd, 1H, J_{6,5} 10,6 Hz, H_{6}), 5,66 (d, 1H
J_{3,4} 1,9 Hz, H_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema global de la reacción es el
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una disolución de
S-metilisourea (546 mg, 3 mmoles) in agua (15 ml) a
la temperatura de un baño de hielo, se preparó
metil-5,7,8,9-tri-O-acetil-4-amino-2,3,4,5-tetradesoxi-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosonato
(5) tal como el ejemplo 2 (40 mg, 0,093 mmoles). Se agitó la mezcla
de la reacción a 5ºC durante siete días y se vertió en una columna
de resina Dowex 50W x 8 (H^{+}) (35 ml). A continuación se lavó la
columna con agua fría (700 ml) y se eluyó con una disolución
NH_{4}OH 1.5 M. El eluato (120 ml) se concentró hasta secarlo en
vacío intenso. El residuo resultante se analizó mediante
cromatografía (gel de sílice; sistema disolvente 1: acetato de
etilo/isopropanol/agua, 1/5/1; sistema disolvente 2 : isopropanol al
75%) hasta proporcionar el compuesto del título (7) (8 mg,
24,5%).
El compuesto (7) proporcionó una reacción de
Sakaguchi positiva fuerte, lo que indicaba la presencia de un grupo
guanidina. Los datos de la NMR para el compuesto (7) se proporcionan
a continuación. ^{1}H-nmr (D_{2}O + CD_{3}OD)
\delta (ppm).
2,06 (s, 2H, acetilo CH_{3}), 3,60 (br. d.,
1H, J_{7,8} 9,4 Hz, H_{7}), 3,63 (dd, 1H, J_{9',8} 6,2 Hz,
J_{9',9} 11,8 Hz) H_{9'}), 3,76 (br. d., 1H, J_{4,5} 9,4 Hz,
H_{4}), 3,87 (dd, 1H, J_{9,8} 2,6 Hz, J_{9,9'}, 11,8 Hz,
H_{9}), 3,93 (ddd, 1H, J_{8,7} 9,4 Hz, J_{8,9} 2,6 Hz,
J_{8,9'} 6,2 Hz, H_{8}), 4,01 (dd, 1H, J_{5,4} 9,4 Hz,
J_{5,6} 10,6 Hz, H_{5}), 4,20 (br. d., 1H J_{6,5} 10,6 Hz,
H_{6}), 5,63 (d, 1H, J_{3,4} 2,1 Hz, H_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema global de la reacción es el
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de bromuro de alilo (60 mg, 0,5
mmoles) y metil
5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetil-4-amino-2,3,4,5-tetradesoxi-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosonato
(5) (90 mg, 0,209 mmoles) en acetonitrilo (5 ml), se añadió
carbonato de plata (116 mg, 0,418 mmoles). Se agitó la mezcla y se
protegió de la luz a temperatura ambiente durante 16 h. La
suspensión resultante se filtró y se evaporó el filtrado hasta
secarlo. Se sometió el residuo a cromatografía en columna flash,
(gel de sílice, acetato de etilo que contenía metanol al 10%) para
obtener metil
5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetil-4-N,N-dialilamino-2,3,4,5-tetradesoxi-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosonato
(8) (85 mg, 80%).
^{1}H-nmr (CDCl_{3})
\delta (ppm) 1,94, 2,05, 2,06, 2,11 (s, 12H, acetilo CH_{3} x
4), 2,97 (dd, 2H, J_{10a,10b} & J_{10'a,10'b} 14,3 Hz,
J_{10a,11} & J_{10' a,11'} 7,6 HZ, H_{10a} &
H_{10'a}), 3,24 (dd, 2H, J_{10b,10a} & J_{10'b 10'a} 14,3
HZ, J_{10b,11} & J_{10'b,11'} 4,9 Hz, H_{10b} &
H_{10'b}), 3,58 (dd, 1H, J_{4,3} 2,4 Hz, J_{4,5} 9,3 Hz,
H_{4}), 3,79 (s, 3H, COOCH_{3}), 4,12-4,26 (m,
3H, H_{6}, H_{9'}, H_{5}), 4,70 (dd, 1H, J_{9,8} 2,6 Hz,
J_{9,9}, 12,3 Hz, H_{9}), 5,09 (dd, 2H, J_{12cis,11}&
J_{12'cis,11'} 10,6 Hz, J_{12gem} & J_{12'gem}
\sim1,5Hz, H_{12cis} & H_{12'cis}), 5,14 (dd, 2H,
J_{12trans,11} & J 17,7 Hz, J_{12gem} & J_{12'gem}
\sim1,5Hz, H_{12trans} & H_{12'trans}),
5,27-5,32 (m, 2H, H_{8} & -CONH-), 5,55 (dd,
1H, J_{7,6} 2,1 Hz, J_{7,8} 4,7 Hz, H_{7}), 5,72 (m, 2H,
H_{11} & H_{11'}), 6,07 (d, 1H, J_{3,4} 2,4 Hz,
H_{3}).
El compuesto (8) (80 mg, 0,156 mmoles) se
disolvió en metanol anhidro (10 ml) que contenía metóxido sódico
(16,2 mg, 0,30 mmoles).
Se agitó la disolución a temperatura ambiente
durante 2 h, a continuación se evaporó hasta secarla. Se dispuso el
residuo en agua (5 ml), y se dejó a temperatura ambiente durante 2
h. LA disolución resultante se neutralizó con Dowex 50 x 8
(H^{+}) y se liofilizó para producir el compuesto del título (9)
(49 mg, 80%).
^{1}H-nmr (D_{2}O) \delta
(ppm) 1,94 (s, 3H, acetilo CH_{3}), 3,24-3,44 (m,
4H, H_{10} x 2 & H_{10'} x 2), 3,48-4,33 (m,
7H, H_{4}, H_{5}, H_{6}, H_{7}, H_{8}, H_{9} &
H_{9'}), 5,24-5,29 (m, 4H, H_{12} x 2 &
H_{12'} x 2), 5,69 (d, 1F J_{3,4} \sim2Hz, H_{3}),
5,73-5,76 (m, 2H, H_{11} & H_{11'}).
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema global de la reacción es el
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de bromuro de alilo (48 mg,
0,40 mmoles) y el compuesto (5) (155 mg, 0,36 mmoles) in
acetonitrilo (5 ml) se añadió carbonato de plata (107 mg, 0,38
mmoles). Se agitó la mezcla, mientras se protegía de la luz, a
temperatura ambiente durante 16 h. La suspensión resultante se
retiró por filtración y se evaporó el filtrado hasta secarlo. Se
sometió el residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice
(acetato de etilo/isopropanol/agua = 5:2:1). La fracciones con un
valor de Rf de 0,5 se combinaron y se evaporaron para obtener el
compuesto (10) (53 mg, 32%). Se recuperaron respectivamente el
material inicial (5) con un valor de Rf de 0,3 (61 mg, 39%) y el
derivado N,N-dialilo (8) con un valor de Rf de 0,9
(20 mg, 11%).
La ^{1}H-nmr (CDCl_{3}) del
compuesto (10) se representa del siguiente modo \delta (ppm) 1,96,
2,05, 2,06, 2,11(s, 12H, acetilo CH_{3} x 4), 3,25 (dd, 1H,
J_{10a,10b} -14,1 Hz, J_{10a,11} 5,8 H, H_{10a}), 3,37 (dd,
1H, J_{10b,10a} -14,1 Hz, J_{10b,11} 5,9 Hz, H_{10b}), 3,43
(dd, 1H, J_{4,3} 3,1 Hz, J_{4,5} 7,5 Hz, H_{4}), 3,79 (s, 3H,
COOCH_{3}), 4,09 (ddd, 1H, J_{5,4} 7,5 Hz, J_{5,NH9'} 1 Hz,
J_{5,6} 8,1 Hz, H_{5}), 4,21 (dd, 1H, J_{9',8} 7,1 Hz,
J_{9',9} -12,2 Hz, H_{9'}), 4,30 (dd, 1H, J_{6,5} 8,1 Hz,
J_{6,7} 4,1 Hz, H_{6}), 4,63 (dd, 1H, J_{9,8} 3,2 Hz,
J_{9,9'} -12,2 Hz, H_{9}), 5,09 (dd, 1H, J_{12cis,11} 10,2 Hz,
J_{12cis,12trans} -1,3 Hz, H_{12cis}), 5,18 (dd, 1H,
J_{12trans,11} 17,1 Hz, J_{12trans,12cis} -1,3Hz,
H_{12trans}), 5,36 (ddd, 1H, J_{8,7} 4,2 Hz, J_{8,9} 3,2 Hz,
J_{8,9'} 7,1 Hz, H_{8}), 5,57 (dd, 1H, J_{7,6} 4,1 Hz,
J_{7,8} 4,2 Hz, H_{7}), 5,65 (d, 1H, J_{NH,5} 9,1 Hz, -CONH-),
5,83 (dddd, 1H, J_{11,12trans} 17,1Hz, J_{11,12cis} 10,2 Hz,
J_{11,10a} 5,8 Hz, J_{11,10b} 5,9 Hz, H_{11}), 6,09 (d, 1H,
J_{3,4} 3,1Hz, H_{3}).
El compuesto (10) (50 mg, 0,11 mmoles) se agitó
en metanol anhidro (5 ml) que contenía metóxido sódico (12 mg,
0,225 mmoles) a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se
evaporó hasta secarlo. Se volvió a disolver el residuo en agua (5
ml) y se dejó a temperatura ambiente durante 2 h antes de
neutralizarlo con resina Dowex 50 x 8 (H^{+}). Se liofilizó la
disolución acuosa para obtener el compuesto (11) (31 mg, 78%).
^{1}H-nmr (D_{2}O) \delta
(ppm) 2,02 (s, 3H, CH_{3}CO), 3,42 (dd, 1H, J_{10a,10b}
-13-4 Hz, J_{10a,11} 6,6 Hz, H_{10a}), 3,52 (dd,
1H, J_{10b,10a} -13,4Hz, J_{10b,11} 6,3 Hz, J_{10b}),
3,51-4,27 (m, 7H, H_{4}, H_{5}, H_{6},
H_{7}, H_{8}, H_{9} & H_{9'}), 5,30 (dd, 1H,
J_{12cis,12trans} \sim1,5 Hz, J_{12cis,11} 10,3 Hz,
H_{12cis}), 5,34 (dd, 1H, J_{12trans,12cis} \sim1,5Hz,
J_{12trans,11} 17,7Hz, H_{12trans}), 5,72 (d, 1H, J_{3,4} 2,4
Hz, H_{3}), 5,89 (dddd, J_{11,10a} 6,6 Hz, J_{11,10b} 6,3 Hz,
J_{11,12cis} 10,3 Hz, J_{11,12trans} 17,7 Hz, H_{11}).
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema global de la reacción es el
siguiente:
A una disolución agitada del compuesto (2) (500
mg, 1,04 mmoles) en diclorometano anhidro (8 ml) que contenía
piridina (205 mg, 2,6 mmoles) a -30º, se añadió gota a gota una
disolución de anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf_{2}O) (367
mg, 1,3 mmoles) en diclorometano (2 ml) durante un período de 20
minutos. A continuación se agitó la mezcla de la reacción a -30º
durante h, y finalmente se evaporó hasta secarla bajo una presión
reducida. El residuo resultante se agitó en DMF seco que contenía
N,N-diisopropiletilamina (194 mg, 1,5 mmoles) a
temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de la reacción se
concentró bajo un vacío intenso para eliminar la DMF. A
continuación se agitó el residuo en una mezcla de dos fases de
tolueno (5 ml) y agua (5 ml) que contenía hidrógeno sulfato de
tetra-n-butilamonio (950 mg, 2,8
mmoles) y azida sódica (137 mg, 2,1 mmoles). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 16 h y a continuación se evaporó hasta
secarla. Se repartió el residuo entre acetato de etilo (50 ml) y
agua (15 ml), se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua (5 ml
x 2), y a continuación se evaporó hasta secarla. Se dispuso el
residuo en piridina (5 ml), se burbujeó con H_{2}S, y a
continuación se evaporó hasta secar. Se analizó el residuo mediante
cromatografía en columna flash (gel de sílice, el primer sistema
disolvente era acetato de etilo, el segundo sistema disolvente era
acetato de etilo/isopropanol/H_{2}O : 5/2/1). El eluato de acetato
de etilo contenía el compuesto (13) (260 mg, 53%). Las fracciones
con una reacción positiva a la ninhidrina, recogidas a partir del
segundo sistema disolvente, se combinaron y se evaporaron hasta
secarlas para obtener el compuesto (12) (32 mg, 6,5%).
MS (FAB), 431 (M^{+} + 1), 414
(M^{+}-NH_{2}). ^{1}H-nmr
(CDCl_{3} + CD3OD) \delta (ppm) 1,96, 2,06, 2,08, 2,09 (s, 12H,
acetilo CH_{3} x 4), 3,52 (dd, 1H, J_{4,3} 5,5 Hz, J_{4,5} 4,5
Hz, H_{4}), 3,80 (s, 3H, COOCH_{3}), 4,16 (dd, 1H, J_{6,5}
10,2z, J_{6,7} 2,3 Hz, H_{6}), 4,17 (dd, 1H, J_{9',9} -12,4
Hz, J_{9',8} 7,3 Hz, H_{9'}), 4,23 (dd, 1H, J_{5,6} 10,2 Hz,
J_{5,4} 4,5 Hz, H_{5}), 4,73 (dd, 1H, J_{9,9'} -12,4 Hz,
J_{9,8} 2,7 Hz, H_{9}), 5,34 (ddd, 1H, J_{8,7} 4,7 Hz,
J_{8,9} 2,7 Hz, J_{8,9'} 7,3 Hz, H_{8}), 5,45 (dd, 1H,
J_{7,6} 2,3 Hz, J_{7,8} 4,7 Hz, H_{7}), 6,12 (d, 1H, J_{3,4}
5,5 Hz, H_{3}).
^{13}C-nmr (CDCl_{3} +
CD_{3}OD) \delta (ppm) 20,7 (CH_{3}C(O)O-), 23,1
(CH_{3}C(O)N^{-}), 43,8 (C_{5}), 46,2 (C_{4}),
52,4 (COOCH_{3}), 62,3 (C_{9}), 68,3, 71,8 (C_{7}, C_{8}),
73,0 (C_{6}), 111-5 (C_{3}), 143,8 (C_{2}),
162,4 (C_{1}), 170,3 & 170,8 (CH_{3}CO x 4).
El compuesto (12) se agitó en metanol anhidro (5
ml) que contenía resina de amberlita IRA-400
(OH^{-}) (100 mg) a temperatura ambiente durante 3 h. Tras la
filtración, se evaporó el filtrado hasta secar. Se disolvió el
residuo en agua (5 ml) y se ajustó a un pH de 13 con NaOH 0,1 M. Se
agitó la disolución acuosa a temperatura ambiente durante 2 h y a
continuación se neutralizó con resina Dowex 50 x 8 (H^{+}). Tras
la filtración, se liofilizó el filtrado para obtenerse el compuesto
(14) (16 mg, 70%), que proporcionó una reacción positiva a la
ninhidrina.
^{1}H-nmr (D_{2}O) \delta
(ppm) 2,10 (s, 3H, CH_{3}CO), 3,67-3,76 (m, 2H,
H_{4} & H_{9'}), 3,92 (dd, 1H, J_{9,8} 2,8 Hz, J_{9,9'}
-11,9 Hz, H_{9}), 3,90-4,02 (m, 2H, H_{7} &
H_{8}), 4,37-4,44 (m, 2H, H_{5} & H_{6}),
5,81, (d, 1H, J_{3,4} 5,14 Hz, H_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema global de la reacción es el
siguiente:
A una disolución sometida a agitación del
compuesto (2) (500 mg, 1.04 mmoles) en diclorometano anhidro (8 ml)
que contenía piridina (205 mg, 2,6 mmoles) a -30ºC, se añadió gota a
gota una disolución de anhídrido trifluorometanosulfónico
(Tf_{2}O) (367 mg, 1,3 mmoles) en diclorometano (2 ml) durante un
período de 20 minutos. A continuación se agitó la mezcla de la
reacción a 3ºC durante 5 h, y finalmente se evaporó hasta secarla
bajo una presión reducida. Se agitó el residuo resultante en DMF
seca que contenía N.N-diisopropiletilamina (194 mg,
1,5 mmoles) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de la
reacción se concentró bajo un vacío intenso para eliminar el DMF. A
continuación se agitó el residuo en una mezcla de dos fases de
tolueno (5 ml) y agua (5 ml) que contenía hidrógeno sulfato de
tetra-n-butilamonio (950 mg, 2,8
mmoles) y azida sódica (137 mg, 2,1 mmoles). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 16 h y a continuación se diluyó con
HCl 0,2 M (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
48 h. A dicha mezcla de reacción se añadieron acetato de etilo (50
ml) y HCl 2 M (1 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua
(5 ml x 3), a continuación se evaporó hasta secarla. Se analizó el
residuo mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice,
acetato de etilo/hexano = 2/1). Las fracciones con un valor R_{f}
de 0,32 ( acetato de etilo/hexano-2/1 como
disolvente de desarrollo) se combinaron y se evaporaron hasta
secarlas para obtener el compuesto (15). (40 mg, 8.4%). A
continuación se eluyó la columna con acetato de etilo/metanol = 10/1
para recuperar el material inicial (2) (280 mg, 56%). El compuesto
(15) se aisló como una sustancia esponjosa blanca.
MS (FAB) 457 (M^{+} + 1), 414
(M+-N_{3}),
i.r. (CHCl_{3}) cm^{-1} 2108 (-N_{3}),
1748 (carbonilo)
^{1}H-nmr (CDCl_{3}),
\delta (ppm) 1,97, 2,04, 2,06, 2,07 (s,12H, acetilo CH_{3} x 4),
3,82 (s, 3H, COOCH_{3}), 4,12\sim4,20 (m, 3H, C_{6}, C_{4}
& C_{9}), 4,51 (ddd, 1H, J_{5,4} 4,4 Hz, J_{5,6} 10,7 Hz,
J_{5}, NH, 10,1 Hz, H_{5}), 4,69 (dd, 1H, J_{9,8} 2,6 Hz,
J_{9,9'} 12,4 Hz, H_{9}), 5,31 (m, 1H, J_{8,7} 4,9 Hz,
J_{8,9} 2,6 Hz, J_{8,9'} 7,0 Hz, H_{8}), 5,45 (dd, 1H,
J_{7,6} 2,1 Hz, J_{7,8} 4,9 Hz, H_{7}), 5,68 (d, 1H,
J_{NH,5} 10,1 Hz, CONH), 6,15 (d, 1H, J_{3,4} 5,7 Hz,
H_{3})
^{13}C-nmr -CDCl_{3})
\delta (ppm) -
20,7, 20,8, (CH_{3}CO-O x 3),
23,1 (O CH_{3} CO-NH), 44,8 (C_{5}), 52,6
(COOCH_{3}), 54,8 (C_{4}), 62,1 (C_{9}), 67,6, 71,3 (C_{7},
C_{8}), 73,5 (C_{6}), 104,5 (C_{3}), 146,3 (C_{2}), 161,5
(C_{1}), 169,9, 170,2, 170,5 (acetilo, -C=O X 4).
El compuesto (15) (40 mg, 0,088 mmoles) se
disolvió en metanol anhidro (4 ml) que contenía metóxido sódico
(6,4 mg, 0,12 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h y se concentró hasta secarla al vacío para obtener el
compuesto (16), que a continuación se disolvió en agua (3 ml), se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se ajustó a un pH de
6^{TM}7 con resina Dowex 50 X 8 (H^{+}), y a continuación se
liofilizó para proporcionar el compuesto del título (17) como un
polvo amarillento (25 mg, 83%).
i.r. (kBr) cm^{-1} 3400 (br, -OH), 2108
(-N_{3}), 1714 (carbonilo)
^{1}H-nmr (D_{2}O) \delta
(ppm)
1,97 (s, 3H, acetilo), 3,5 \sim 4,4 (m, 7H,
H_{4}, H_{5}, H_{6}, H_{7}, H_{8}, H_{9}, &
H_{9'}), 6,07 (d, J_{3,4} 5,6 Hz, H_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de yoduro de metilo (15 mg,
0,10 mmoles) y el compuesto (5) (48 mg, 0,11 mmoles) en acetonitrilo
(6 ml) se añadió carbonato de plata (42 mg, 0,15 mmoles). Se agitó
la mezcla, al mismo tiempo que se protegía de la luz, a temperatura
ambiente durante 16 h. Se separó por filtración la suspensión
resultante y el filtrado se evaporó hasta secarlo. Se analizó el
residuo mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de
etilo/isopropanol/agua = 5/2/1). Las fracciones con un valor de
R_{f} de 0,36 se combinaron y se concentraron al vacío hasta
secarlos para obtener el compuesto (18) (25 mg, 51%).
MS (FAH) 445 (M^{+} + 1), 414
(M^{+}-NHCH_{3})
^{1}H-nmr (CDCl_{3})
\delta (ppm)
1,95, 2,05, 2,06, 2,12 (s, 12H, acetilo CH_{3}
X 4), 2,45 (s, 3H, N-CH_{3}), 3,72 (dd, 1H,
J_{4,3} 2,3 Hz, J_{4,5} 9,2 Hz, H_{4}), 3,89 (s, 3H,
COOCH_{3}), 4,16 (dd, 1H, J_{9',8} 7,2 Hz, J_{9',9} 12,3 Hz,
H_{9'}), 4,26 (ddd, 1H, J_{5,4} 9,2 Hz, J_{5,NH} 9,1 Hz,
J_{5,6} 9,0 Hz, H_{5}), 4,36 (dd, 1H, J_{6,5} 9,0 Hz,
J_{6,7} 2,7 Hz, H_{6}), 4,64 (dd, 1H, J_{9,8} 2,9 Hz,
J_{9,9'} 12,3 Hz, H_{9}), 5,34 (m, 1H, J_{8,7} 4,8 Hz,
J_{8,9} 2,9 Hz, J_{8,9'} 7,2 Hz, N_{8}), 5,51 (dd, 1H,
J_{7,6} 2,7 Hz, J_{7,8} 4,8 Hz), 6,05 (d, 1H, J_{3,4} 2,3 Hz,
H_{3}).
El compuesto (18) (25 mg, 0,056 mmoles) se agitó
en metanol anhidro (5 ml) que contenía metóxido sódico (5,4 mg, 0,1
mmoles) a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se
evaporó hasta secarlo para obtener el compuesto (19), que se volvió
a disolver en agua (5 m) y se dejó a temperatura ambiente durante 2
h antes de neutralizarlo con resina Dowex 50 x 8 (H^{+}). Se
liofilizó el filtrado para obtener el compuesto (20) (15 mg,
82%).
^{1}H-nmr (D_{2}O) \delta
(ppm)
1,94 (s, 3H, CH_{3}CO), 2,43 (s, 3H,
N-CH_{3}), 3,5 \sim 4,3 (m, 7H, H_{4},
H_{5}, H_{6}, H_{7}, H_{8}, H_{9} & H_{9'}), 5,65
(d, 1H, J_{3,4} 2 Hz, H_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de yoduro de metilo (65 mg,
0,46 mmoles) y el compuesto (5) (100 mg, 0,23 mmoles) en gacetillero
(15 ml) se añadió carbonato de plata (127 mg, 0,46 mmoles). Se
agitó la mezcla y se protegió de la luz a temperatura ambiente
durante 16 h. La suspensión resultante se separó por filtración y el
filtrado se evaporó hasta secarlo. Se sometió dos veces el residuo
a cromatografía en columna flash (gel de sílice, acetato de
etilo/isopropanol/agua = 5/2/1) para obtener el compuesto (21) (30
mg, 28%) como una sustancia esponjosa incolora.
MS (FAB) 459 (M^{+} + 1) 414
(M^{+}-N(CH_{3})_{2})
^{1}H-nmr (CDCl_{3})
\delta (ppm)
1,98, 2,05, 2,06, 2,12 (s, 12H, acetilo,
CH_{3} X 4), 2,33 (br s, 6H, N(CH_{3})_{2}),
3,42 (dd, 1H, J_{4,3} 2,8 Hz, J_{4,5} 8,6 Hz, H_{4}), 3,79 (s,
3H, COOCH_{3}), 4,17 (dd, 1H, J_{9,8} 7,4 Hz, J_{9',9} 12,3
Hz, H_{9'}), 4,18 (ddd, 1H, J_{5,4} 8,5 Hz, J_{5,NH} 8,9 Hz,
J_{5,6} 9,0 Hz, H_{5}), 4,31 (dd, 1H, J_{6,5} 9,0 Hz,
J_{6,7} 2,9 Hz, H_{6}), 4,68 (dd, 1H, J_{9,8} 3,0 Hz,
J_{9,9'} 12,3 Hz, H_{9}), 5,31 (m, 1H, J_{8,7} 4,4 Hz,
J_{8,9} 3,0 Hz, J_{8,9'} 7,4 Hz, H_{8}), 5,51 (dd, 1H,
J_{7,6} 2,9 Hz, J_{7,8} 4,4 Hz, H_{7}), 5,79 (d, 1H,
J_{NH,5} 8,9 Hz, CONH), 6,09 (d, 1H, J_{3,4} 2,8 Hz,
H_{3}).
El compuesto (21) (30 mg, 0,066 mmoles) se agitó
en metanol anhidro (4 ml) que contenía resina de amberlita IRA 400
(OH^{-}) seca (90 mg) a temperatura ambiente durante 3 h, a
continuación se separó la resina por filtración. El filtrado y los
lavados se combinaron y se evaporaron hasta secarlos para obtener el
compuesto (22) (20 mg), que se agitó en agua (5 ml) a un pH de 12 a
temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se ajustó a un pH
de 7,5 con Dowex 50 x 8 (H^{+}) antes de la filtración. Se
liofilizó el filtrado para obtener el compuesto (23) (15 mg, 66%)
como un polvo blanco.
^{1}H-nmr (D_{2}O) \delta
(ppm)
1,97 (s, 3H, acetilo), 2,33 (s, 6H,
N(CH_{3})_{2}), 3,50 \sim 4,26 (m, 7H, H_{4},
H_{5}, H_{6}, H_{7}, H_{8}, H_{9} & H_{9'}), 5,71
(d, J_{3,4} 1,8 Hz, H_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
\alpha-bromoacetato de metilo (36 mg, 0,23 mmoles)
y el compuesto (5) (100 mg, 0,23 mmoles) en acetonitrilo (12 m) se
añadió carbonato de plata (64 mg, 0,23 mmoles). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 16 h mientras se protegía de la luz y
a continuación se filtró. Se evaporó el filtrado hasta secarlo. Se
analizó el residuo en una columna de gel de sílice (acetato de
etilo/isopropanol/agua = 5/2/1). Las fracciones con un valor de
R_{f} de 0,60 se recogieron y se evaporaron hasta secarlas para
obtener los compuestos (24) (80 mg, 68.5%).
^{1}H-nmr (CDCl_{3})
\delta (ppm)
1,97, 2,044, 2,047, 2,11 (s, 12H, acetilo
CH_{3} x 4), 3,49 (AB, 2H, J_{AB} 17,6 Hz, H_{10} x 2), 3,50
(dd, 1H, J_{4,3} 2,9 Hz, J_{4,5} 8,4 Hz, H_{4}), 3,71 (s,
3H,C_{11}OOMe), 3,79 (s, 3H,C_{1}OOMe), 4,09 (ddd, 1H, J_{5,4}
8,4 Hz, J_{5,NH} 8,8 Hz, J_{5,6} 8,1 Hz, H_{5}), 4,17 (dd, 1H,
J_{9',8} 7,4 Hz, J_{9',9} 12,3 Hz, H_{9'}), 4,32 (dd, 1H,
J_{6,5} 8,1 Hz, J_{6,7} 4,1 Hz, H_{6}), 4,63 (dd, 1H,
J_{9,8} 3,1 Hz, J_{9,9'} 12,3 Hz, H_{9}), 5,37 (m, 1H,
J_{8,7} 4,1 Hz, J_{8,9} 3,1 Hz, J_{8,9'} 7,4 Hz, H_{8}),
5,56 (t, 1H, J_{7,6} 4,1 Hz, J_{7,8} 4,1 Hz, H_{7}), 6,03 (d,
1H, J_{NH,5} 8,8 Hz, CONH), 6,04 (d, 1H, J_{3,4} 2,9 Hz,
H_{3}).
El compuesto (24) (80 mg, 0,159 mmoles) se agitó
en metanol anhidro (20 ml) que contenía metóxido sódico (18 mg,
0,32 mmoles) a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se
evaporó hasta secarlo para proporcionar el compuesto (26), que se
volvió a disolver en agua (15 ml). Se dejó la disolución a
temperatura ambiente durante 2 h antes de ajustarla a un pH de 7
mediante resina Dowex 50 x 8 (H^{+}). Se liofilizó el filtrado
para obtener el compuesto (25) como un polvo blanco (59 mg,
94,6%).
^{1}H-nmr (D_{2}O) \delta
(ppm)
2,04 (s, 3H, acetilo), 3,58 (AB, 2H, J_{AB}
17,6 Hz, H_{10} x 2), 3,50 \sim 4,40 (M, 7H, H_{4}, H_{5},
H_{6}, H_{7}, H_{8}, H_{9} & H_{9'}), 5,68 (d, 1H,
J_{3,4} 2,1 Hz, H_{3}).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de bromoetanol (158 mg, 1,26
mmoles) y el compuesto (5) (84 mg, 0,195 mmoles) en acetonitrilo
(10 m) se añadió carbonato de plata (100 mg, 0,36 mmoles). Se
protegió la mezcla de la luz y se agitó a temperatura ambiente
durante 7 días. A continuación se retiró por filtración y el
filtrado se evaporó hasta secarlo. Se añadió el residuo mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo/isopropanol/agua = 5/2/1). Las fracciones con un valor de
R_{f} de 0,4 se combinaron y se evaporaron hasta secarlas para
obtener el compuesto (27) (40 ml, 40%).
MS (FAB) 475 (M^{+} + 1), 414 (M^{+}
-NHCH_{2}CH_{2}OH)
^{1}H-nmr (CDCl_{3})
\delta (ppm)
1,96, 2,05, 2,10 (s, 12H, acetilo CH_{3} x 4),
2,29 (br. s, 2H, NH & OH), 2,76 (ABm, 2H, H10 X 2), 3,47 (dd,
1H, J_{4,3} 2,9 Hz, J_{4,5} 7,5 Hz, H_{4}), 3,62 (t, 2H,
J_{11,10} 4,9 Hz, H11 x 2), 3,79 (s, 3H, COOCH_{3}), 4,15 (ddd,
1H, J_{5,4} 7,5 Hz, J_{5,6} 8,4 Hz, J_{5,NH} 8,3 Hz, H_{5}),
4,19 (dd, 1H, J_{9',8} 7,5 Hz, J_{9',9} 12,3 Hz H_{9'}), 4,29
(dd, 1H, J_{6,5} 8,4 Hz, J_{6,7} 3,8 Hz, H_{6}), 4,65 (dd, 1H,
J_{9,8} 2,9 Hz, J_{9,9'} 12,3 Hz, H_{9}), 5,36 (m, 1H,
J_{8,7} 4Hz, J_{8,9} 2,9 Hz, J_{8,9'} 7,5 Hz, H_{8}), 5,55
(dd, 1H, J_{7,6} 3,8 Hz, J_{7,8} 4 Hz, H_{7}), 6,08 (d, 1H,
J_{3,4} 2,9 Hz, H_{3}), 6,09 (d, 1H, J_{NH,5} 8,3 Hz,
CONH).
^{13}C-nmr (CDCl_{3})
\delta (ppm)
20,6, 20,8,
(CH_{3}-CO-O- x 3), 23,10
(CH_{3}-Co-NH), 46,5 (C_{5}),
47,2 (C_{10}), 52,3 (CH_{3}COOCH_{3}), 55,6 (C_{4}), 61,1
(C_{11}), 62,1 (C_{9}), 68,1, 71,1 (C_{7}, C_{8}), 76,7
(C_{6}), 111,6 (C_{3}), 143,7 (C_{2}), 162,1 (C_{1}), 170,1,
170,3, 170,6, 171,0 ( carbonilo de acetilo x 4).
El compuesto (27) (40 mg, 0,084 mmoles) se agitó
en metanol anhidro (10 ml) que contenía Amberlita
IRA-400 (OH^{-}) seca (120 mg) a temperatura
ambiente durante 4 h, y a continuación se filtró. El filtrado y los
lavados se combinaron y se evaporaron hasta secarlos para
proporcionar el compuesto (28), que se volvió a disolver en agua
(10 ml) y se ajustó a un pH de 13 añadiendo NaOH. Se dejó la
disolución acuosa a temperatura ambiente durante 3 h antes de
ajustar a un pH de 6^{TM}7 con resina Dowex 50 x 8 (H^{+}). La
disolución tras la filtración se liofilizó para obtenerse el
compuesto (29) como un polvo blanco (20 mg, 66%).
^{1}H-nmr (D_{2}O) \delta
(ppm) 4,25 (m, 1,99 (s, 3H, acetilo), 2,91 (AB, 2H, H_{10} x 2),
3,53 \sim 4,25 (m, 9H, H_{4}, H_{5}, H_{6}, H_{7},
H_{8}, H_{9}, H_{9'}, H_{11} X 2), 5,65 (d, J_{3,4} 2,24
Hz, H_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del compuesto (6) (125 mg, 0,40
mmoles) en hidrato de hidracina (5 ml) bajo argón se calentó a 85ºC
durante 3 días, y la mezcla resultante se evaporó al vacío hasta
secarla. El residuo se disolvió en agua (15 ml) y se pasó a través
de una columna de Amberlita IRA-400 (HCOO-), a
continuación se eluyó con HCOOH 1,5 M. El eluato (200 ml) se
evaporó hasta secar. Se sometió el residuo a cromatografía en gel de
sílice desactivado con agua al 10% (disolvente de desarrollo
isopropanol/agua = 4/1). Las fracciones con un valor de R_{f} de
0,1 se combinaron y se evaporaron hasta secarlas, a continuación se
liofilizaron. El residuo, el compuesto (36), se disolvió en agua
(10 ml), se pasó a través de una columna pequeña de Amberlita
IR-4B (OH^{-}) (10 ml). El efluente se evaporó
hasta secarlo para proporcionar el compuesto (37), MS (FAB) del cual
resultó 249 (M^{+} + 1).
Se disolvió el compuesto (37) en agua y se
ajustó a un pH de 7,5 con NaOH 0,1 M, a continuación se liofilizó
para obtener el compuesto (38) (20 mg, 20%) as como un polvo
blanco.
^{1}H-nmr (D_{2}O) \delta
(ppm)
3,01 (dd, 1H, J_{5,49},7 Hz, J_{5,6} 10,2
Hz, H_{5}), 3,58 (m, 2H, H_{9'} & H_{7}), 3,80^{TM}3,89
(m, 3H, H_{4}, H_{8}, & H_{9}), 4,06 (d, 1H, J_{6,5}
10,2 Hz, H_{6}), 5,54 (d, 1H, J_{3,4} 2,4 H, H_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó un bioanálisis in vitro de los
compuestos descritos anteriormente contra la
exo-\alpha-sialidasa N2 del virus
de la gripe, siguiendo Warner & O'Brien, Biochemistry,
1979 18 2783-2787. Para comparar, con el mismo
ensayo se determinó que el K_{i} para el ácido
2-desoxi-N-acetil-\alpha-D-neuramínico
era de 3 x 10^{-4} M.
Los valores de K_{i} se determinaron mediante
una técnica de espectrofluoromtería que utiliza el sustrato
fluorofénico ácido 4-metilumbeliferil
N-acetilneuramínico (MUN), tal como describen Meyers
et al., Anal. Biochem. 1980 101 166-174.
Para ambos enzimas, la mezcla del ensayo contenía el compuesto a
analizar en diversas concentraciones comprendidas entre 0 y 2 mM, y
aproximadamente 1 mU del enzima en una disolución amortiguadora
(MES 32,5 mM, 4 mM CaCl_{2}, pH.6,5 para el N2; acetato 32,5 mM,
CaCl_{2} 4 mM, NH 5,5 para la
exo-\alpha-sialidasa del V.
cholerae).
Se inició la reacción mediante la adición de MUN
hasta unas concentraciones finales de 75 o 40 \mum. Tras 5
minutos a 37ºC, se añadieron 2,4 ml de glicina-NaOH
0,1 M, con un pH de 10,2 a 0,1 ml de la mezcla de la reacción para
finalizar la reacción. Se leyó la fluorescencia a 365 nm de
excitación, 450 nm de emisión, y se extrajeron blancos apropiados de
MUN (que no contenían enzima alguno) de las lecturas. Se estimó
K_{i} mediante gráficos de Dixon (1/fluorescencia con respecto a
la concentración del compuesto). Los resultados se resumen en la
Tabla 1, y excepto cuando se indique lo contrario, se hace
referencia a la inhibición de la
exo-\alpha-sialidasa N2.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la inhibición in vitro de la
multiplicación del virus de la gripe A/Singapur/1/57 (H2N2) y de la
gripe B/Victoria/102/5 mediante la reducción de la formación de
placas víricas en células caninas de riñón Madin Darby (MDCK).
Se inocularon monocapas de células MDCK
confluentes, cultivadas en placas de cultivo tisular con seis
pocillos, con 0,3 ml del virus diluido para proporcionar
aproximadamente de 50 a 100 placas/pocillo. Se diluyo el virus en
un medio esencial mínimo (MEM) sin suero que contenía 2 \mug/ml de
tripsina tratada con
N-tosil-1-fenilalanina
clorometil cetona (TPCK) (Worthington Enzymes), y el compuesto del
ensayo.
Se absorbió el virus a temperatura ambiente
durante una hora, y a continuación se recubrieron las células con
el medio de cultivo celular definido, versión 1
(DCCM-1)/recubrimiento con agar que contenía el
compuesto del ensayo, 4 ml/pocillo. El DCCM-1 es un
medio de cultivo celular completo sin suero (Biological Industries),
al que se añadió tripsina tratada con TPCK y
DEAE-dextrano hasta una concentración final de 2
\mug/ml y 0,001% respectivamente. Se diluyó agar (5%) (Indubiose)
1:10 in en la capa de recubrimiento antes de añadirla a la
placa.
Una vez se hubieron recubierto, se incubaron las
placas a 37ºC, CO_{2} al 5% durante 3 días. A continuación se
fijaron las células con glutaraldehído al 5%, se tiñeron con carbol
fucsina y se realizó el recuento de las placas víricas. Los
resultados fueron los siguientes:
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Los compuestos de los Ejemplos 2, 3 y 6
(4-amino, 4-guanidino y
4-epiamino), así como el compuesto DANA (ácido
2-desoxi-2,3-dideshidro-N-acetil-D-neuramínico),
del que se demostró en el Ejemplo 20 que presenta una actividad
contra la exo-\alpha-sialidasa
in vitro, se analizaron con respecto a su actividad
antivírica en un ensayo estándar in vivo. Cuando se
administraron por vía intranasal a ratones y durante la prueba de
exposición al virus de la gripe A, dichos compuestos disminuyeron
la valoración del virus en el tejido pulmonar entre 1 y 3 días tras
la infección.
Se infectaron los ratones por vía intranasal con
50 \mul de 10^{3} unidades de TCID_{50}/ratón del virus de la
gripe A H2N2 influenza (A/Sing/1/57). Se administró el compuesto del
ensayo por vía intranasal con una dosificación de tanto 12,5 como
25 mg/kg de peso corporal (50 \mul de disolución acuosa/ratón)
del siguiente modo: 24 horas y 3 horas antes de la infección; 3
horas tras la infección y a continuación dos veces al día en cada
uno de los días 1, 2 y 3 tras la infección. Los compuestos de
ribavirina y amantadina no relacionados estructuralmente se
utilizaron asimismo para efectuar una comparación.
Se sacrificaron los ratones en los días 1, 2 y 3
tras la infección, se extrajeron sus pulmones y se realizó la
valoración de los virus en los pulmones. Se representaron
gráficamente las determinaciones y se expresaron como porcentaje
del área bajo las curvas (AUC) comparándose con aquellas realizadas
en ratones sin tratar. Los resultados se resumen a continuación.
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Los tres compuestos analizados presentaron una
potencia superior al DANA
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Las siguientes formulaciones son representativas
de las composiciones según la presente invención
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Dichas formulaciones se prepararon mediante la
mezcla del principio activo y excipientes mediante procedimientos
farmacéuticos convencionales
\vskip1.000000\baselineskip
La lista de referencias citadas por el
solicitante se presenta únicamente para una mayor comodidad del
lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se
ha tenido mucho cuidado en la recopilación de las referencias, no se
pueden excluir errores u omisiones y la EPO declina toda
responsabilidad en este sentido.
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Claims (11)
1. Compuesto de fórmula (I)
en la
que
R^{1} indica los grupos COOH, P(O)
(OH)_{2}, NO_{2}, SOOH, SO_{3}H, alquilo
CO_{2}-C_{1-4},
CO_{2}-arilo, tetrazol, CH_{2}CHO, CHO o
CH(CHO)_{2},
R^{2} indica los grupos H, OR^{6}, F, Cl,
Br, CN, NHR^{6}, SR^{6} o CH_{2}X, en la que X es NHR_{6},
un halógeno o OR^{6}; y
R^{6} es hidrógeno; un grupo acilo que
presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 4; un
grupo alquilo lineal o cíclico que presenta un número de átomos de
carbono comprendido entre 1 y 6, o un análogo del mismo sustituido
con un halógeno; un grupo alilo o un grupo arilo sin sustituir o un
grupo arilo sustituido con u halógeno, o un grupo OH, un grupo
NO_{2}, un grupo NH_{2} o un grupo COOH,
R^{3} y R^{3'} son iguales o distintos, y
cada uno de los mismos indica hidrógeno, N.R^{8}.R^{9},
NHR^{6}, N_{3}, =N-OR^{6}, guanidino,
R^{4} indica los grupos NHR^{6}, SR^{6},
OR^{6}, COOR^{6}, NO_{2}, C(R^{6})_{3},
CH_{2}COOR^{6}, CH_{2}NO_{2} o CH_{2}NHR^{6};
R^{5} indica los grupos CH_{2}YR^{6},
CHYR^{6}CH_{2}YR^{6}, CHYR^{6}CHYR^{6}CH_{2}YR^{6},
CH_{2}OBn, CH(OBn) CH_{2}YR^{6}, CH (OBn)
CHYR^{6}CH_{2}YR^{6} o CHYR^{6}CHYR^{6}CH_{2}OBn, en la
que Y es O-, S, NH o H, y las partes Y sucesivas en un grupo R^{5}
son iguales o distintas;
R^{8} y R^{9} son iguales o distintos, y
cada uno de los mismos indica hidrógeno, un grupo alquilo lineal o
cíclico que presenta un número de átomos de carbono comprendido
entre 1 y 6, un grupo acilo o acilo sustituido que presenta un
número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 6,
-C.(NH).NH_{2}, -CH_{2}.COOH,
-CH_{2}CH_{2}-OH, -C.(NH).NHCHO,
-C.(NH).C(O)CH_{3}, o -CH_{2}.CH.(R^{10});
R^{10} puede ser un átomo de oxígeno o un
grupo =NR^{12}, y R^{12} indica un grupo hidrógeno, -OH,
-OCH_{3}, -NH_{2}, o -NHCHO, -NHC(O)CH_{3} o
(CH_{3})_{2}^{N-};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, siempre que
(i) cuando R^{3} o R^{3} es hidrógeno, dicho
compuesto no puede presentar
- (a)
- un R^{2} que sea hidrógeno
- (b)
- un R^{4} que sea un grupo O-acilo o un grupo NH-acilo, y
(ii) R^{6} no se encuentra presente cuando Y
es hidrógeno, y
(iii) por lo menos uno de R^{3} y R^{3'} es
distinto de H, y
(iv) R^{3} y R^{3'} no pueden ser ambos =
N-OR^{6}.
2. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2 en
el que el compuesto es un compuesto de fórmula (II)
en el que R^{3} es R^{3'}, y
R^{3} es -N_{3}, o
-N.R^{8}.R^{9};
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2 en
el que R^{3} es
4. Formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o (II) según las reivindicaciones 1 a 3, o
una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto
con un excipiente farmacéuticamente aceptable para los mismos.
5. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 4, en la que la formulación se adapta para la
administración intranasal.
6. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de una infección vírica.
7. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 6, en el que la infección vírica es la gripe.
8. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 6, en el que la infección está provocada por un virus
respiratorio.
9. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8 en la fabricación de un medicamento para la
administración por el tracto respiratorio.
10. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 9 en la fabricación de un medicamento para la
administración intranasal.
11. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende
las etapas de:
(A) la reacción de un compuesto de fórmula
(III)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}
y R^{5} son tal como se ha definido en la reivindicación 1 y OL es
un grupo saliente, con el nucleófilo apropiado;
o
(B) la interconversión de un compuesto de
fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), y si resulta necesario
o se pretende de este modo, someter el compuesto resultante a una o
dos reacciones adicionales que comprenden:
i. retirar cualquier grupo protector;
ii. convertir un compuesto de fórmula (I) o una
sal del mismo en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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