JP3648740B2 - ７位をフッ素で置換した２，３−ジデヒドロシアル酸およびその合成中間体 - Google Patents
７位をフッ素で置換した２，３−ジデヒドロシアル酸およびその合成中間体 Download PDFInfo
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Description
産業上の利用分野
本発明は、2,7−ジデオキシ−７−フルオロ−2,3−ジデヒドロシアル酸とその合成中間体に関するものである。
従来の技術
シアル酸（a1）は、生体内、特に動物体内において糖蛋白質や糖脂質の末端に存在し、細胞間の接着や情報の伝達、ホルモンの配送などの生命の維持に重要な役割をしている。シアル酸の機能を分子レベルで解明するため、シアル酸の化学修飾による誘導体が種々合成されている。
2,3−ジデヒドロシアル酸の誘導体では、天然型（a2）（小倉治夫、Chem.Pharm.Bull.,36,1872−1876（1988））、４−アミノ体（a3）と４−グアニジノ体（a4）（M.von Itzstein他、Carbohydr.Res.,259,301−305（1994））が合成されており、インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス性が知られている。またシアル酸のフッ素誘導体では２−Ｆ体（a5）（M.N.Sharma他、Carbohydr.Res.,127,201−210（1984））、３−Ｆ体（a6）（井戸達雄他、Agric.Biol.Chem.,52,1209−1215（1988））および９−Ｆ体（a7）（W.Korytnyk他、J.Carbohydr.Chem.,1,311−315（1982−1983））が合成されている。中でも３−Ｆ体はシアリダーゼ阻害作用や９−Ｆ体では抗癌作用がみられる。
以上述べたように、シアル酸のジデヒドロ誘導体やフッ素誘導体は種々の生理活性をもっている。
ここでジデヒドロ誘導体の性質とフッ素を含むシアル酸の性質を組み合わせることで生理活性を強化したり、選択性を付与することが期待される。
シアル酸の合成方法においては、大量に供給するためにはＮ−アセチル−Ｄ−マンノサミンとピルビン酸とから酵素法を用いて行う。したがってシアル酸の７位はＮ−アセチル−Ｄ−マンノサミンでは４位に相当する。Ｎ−アセチル−Ｄ−マンノサミンの４位に立体配置を保持したままフッ素原子を導入するにはＮ−アセチル−Ｄ−タロサミンが必要である。Ｎ−アセチルタロサミンは天然には羊の気管の軟骨に存するが希少である。Ｎ−アセチルタロサミンはリキソースより合成する方法（R.Kuhn他、Ann,1958,612,65）やＤ−イドサミンの誘導体の３位のエピメリゼーションによる方法（R.W.Jeanloz他、J.Org.Chem.,1961,26,532）があるが、合成工程が長くなることなどから適切な合成手段ではない。
発明の要旨
本発明の目的は、抗ウイルス剤、抗癌剤、免疫調整剤などの薬剤として期待される2,7−ジデオキシ−７−フルオロ−2,3−ジデヒドロシアル酸とその合成中間体を提供することである。
シアル酸の側鎖部分をフッ素で化学修飾した類縁体の合成を目的として研究を行った結果、本発明者は当該類縁体の合成に成功して本発明の完成させた。
本発明においては、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンがＮ−アセチル−Ｄ−マンノサミンと同程度の容易さで入手出来るので、これを出発原料として、2,7−ジデオキシ−７−フルオロ−2,3−ジデヒドロシアル酸を容易に合成することが出来る。すなわち、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンの４位以外の水酸基を保護し、４位の水酸基をワルデン反転と同時にフッ素原子を導入して、Ｎ−アセチル−４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミンとした後、異性化と同時に酵素（Ｎ−アセチルノイラミン酸アルドラーゼ）でピルビン酸とアルドール反応を行い、目的とする７−デオキシ−７−フルオロ−シアル酸を合成する新しい合成ルートを構築し、この７−フルオロシアル酸より中間体を経て、2,7−ジデオキシ−７−フルオロ−2,3−ジデヒドロシアル酸を合成できる。
本発明は、式（Ｉ）：
［式中、Ｒは脂肪族のアシル基を表わし、R1は水素原子または低級アルキル基、R2は水素原子、または脂肪族もしくは芳香族のアシル基を表わす。ただし、R1が水素原子のとき、R2は共に水素原子を表し、R1が低級アルキル基のときは、R2は脂肪族または芳香族のアシル基（それぞれのR2は互いに同じであっても異なっていてもよい）を表わす。］
で示される化合物を提供する。
本発明は、式（II）：
［式中、Ｒは脂肪族のアシル基、R1は低級アルキル基、R2は脂肪族または芳香族のアシル基（それぞれのR2は互いに同じであっても異なっていてもよい）を表わし、R3はハロゲン原子を表わす。］
で示される化合物を提供する。
本発明は、式（III）：
［式中、Ｒは脂肪族のアシル基、R1は低級アルキル基、R2は水素原子、または脂肪族もしくは芳香族のアシル基（それぞれのR2は互いに同じであっても異なっていてもよい）を表わし、R4はチオアシル基、チオアルキル基またはチオアリール基を表わす。ただし、R4がチオアシル基、チオアルキル基またはチオアリール基のときは、R2はいずれも脂肪族または芳香族のアシル基（それぞれのR2は互いに同じであっても異なっていてもよい）を表わす。］
で示される化合物を提供する。
本発明は、式（IV）：
［式中、Acはアセチル基を表わす。］
で示される2,3−ジデヒドロシアル酸誘導体を提供する。
本発明は、式（Ｘ）：
［式中、Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル基、
Acはアセチル基である。］
で示されるＮ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸誘導体を提供する。
本発明は、式：
［式中、Trは（C6H5）3C−である。］
で示される1,3−ジ−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−2,4−ジデオキシ−４−フルオロ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノースを提供する。
本発明は、式：
で示される４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン塩酸塩を提供する。
加えて、本発明は、Ｎ−アセチル−４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミンとピルビン酸ナトリウムとを、Ｎ−アセチル−ノイラミン酸アルドラーゼを用いて縮合反応を行うことを特徴とするＮ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸の製造法を提供する。
さらに、本発明は、Ｎ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸と炭素数１〜20のアルキル塩を有するアルコールとを反応させエステル化することを特徴とするＮ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸アルキルエステルの製造法を提供する。
さらに加えて、本発明は、1,3−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンをトリチル化、フッ素化、脱トリチル化、塩酸加水分解後得られた４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン塩酸基をＮ−アセチル化することを特徴とするＮ−アセチル−４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミンの製造法を提供する。
発明の詳細な説明
化合物（Ｉ）、（II）、（III）および（IV）において、Ｒ、R1、R2、R3、R4は次の通りのものであってよい。
Ｒは、炭素数２〜９、好ましくは２〜４の脂肪族アシル基であってよい。
R1は、低級アルキル基である場合に、低級アルキル基の炭素数は、１〜５、好ましくは１〜２であってよい。
R2が脂肪族アシル基である場合に、脂肪族アシル基の炭素数は２〜９、好ましくは２〜４であってよく、R2が芳香族アシル基である場合に、芳香族アシル基における芳香族基は、アルキル基などで置換されていてもいなくてもよいフェニル基、ナフチル基であってよく、芳香族アシル基の炭素数は、７〜12（フェニル基の場合）、11〜19（ナフチル基の場合）であってよい。
R3は塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子であってよい。
R4は、チオアシル基である場合に、アシル基は脂肪族または芳香族のアシル基であってよく、脂肪族アシル基である場合に、脂肪族アシル基の炭素数は２〜９、好ましくは２〜４であってよく、R2が芳香族アシル基である場合に、芳香族アシル基における芳香族基は、アルキル基などで置換されていてもいなくてもよいフェニル基、ナフチル基であってよく、芳香族アシル基の炭素数は、７〜12（フェニル基の場合）、11〜19（ナフチル基の場合）であってよい。
R4は、チオアルキル基である場合に、アルキル基の炭素数は１〜８、好ましくは１〜４であってよい。
R4は、チオアリール基である場合に、芳香族基は、アルキル基などで置換されていてもいなくてもよいフェニル基、ナフチル基などであってよく、チオアリール基の炭素数は、６〜11（フェニル基の場合）、10〜18（ナフチル基の場合）であってよい。
化合物（Ｉ）〜（IV）は2,3−ジデヒドロシアル酸の７位の水酸基をフッ素化したものに相当する。そしてこれらの化合物は文献未載の化合物である。
2,3−ジデヒドロシアル酸誘導体はシアリダーゼ阻害活性を示す重要な化合物であり、その活性発現に化学構造が及ぼす影響を調べるために有機化学的にフッ素で修飾した誘導体を合成することは有用である。また、このフッ素置換した2,3−ジデヒドロシアル酸は実用的な医薬品の開発や臨床面への応用も考えられるところである。
したがって、上記した本発明の2,3−ジデヒドロシアル酸の合成ルートの開発と、実用的な量での提供は極めて意義あるものである。
そこで、本発明者はこのフッ素置換2,3−ジデヒドロシアル酸について、フッ素含有シアル酸のクロロ−アシル体をはじめに合成し、これを有機塩基で処理して2,3−ジデヒドロ誘導体とした後に加水分解反応工程によって目的化合物を製造した。
さらにクロロ−アシル体のクロルをSMeで置換した後、2,3−ジデヒドロ誘導体に変換してから加水分解反応工程によっても製造することができる。
先ず、一般式（II）で示される、フッ素を有するシアル酸誘導体のクロロ−アセチル体は、反応スキーム１に示す反応工程により化合物（２）として製造される。この反応スキーム１の反応工程では出発物質としてメチル［５−アセタミド−3,5,7−トリデオキシ−７−フルオロ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド］ネート（化合物（１））を用いて、塩化アセチルで処理し減圧濃縮することで化合物（２）を得る。塩化アセチルの量は、化合物（１）１モルに対して、10〜500モルであってよい。反応は、例えば、30〜40℃で、１〜50時間行ってよい。
一般式（III）で示される、SMeシアル酸誘導体は、反応スキーム２に示す反応工程により化合物（４）として製造される。化合物（２）の２位をSAc化した化合物（３）を得る。SAc化は、SAc基形成剤、例えば、チオ酢酸カリウムを用いることによって行える。SAc基形成剤の量は、化合物（２）１モルに対して、２〜10モルであってよい。反応は、溶媒中で行ってよい。溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロエタンなどである。反応は、例えば、０〜40℃で、３〜24時間行ってよい。
次いで、化合物（３）をアルコール系溶媒中でアルカリ金属アルコキシドと低温下に反応させて溶媒を留去し、これをジメチルホルムアミド等の非プロトン性の適当な溶媒中でヨウ化メチルと室温または若干加温下に反応させ、常法により処理することで化合物（４）を得る。アルカリ金属メトキシドにおけるアルカリ金属は、リチウム、ナトリウム、カリウムなどであってよい。アルカリ金属メトキシドの量は、化合物（３）１モルに対して、0.5〜１モルであってよい。反応は、例えば、−60〜−15℃で、１〜30分行ってよい。
化合物（２）または化合物（４）は、反応スキーム３に示すように、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン（DBU）で処理することで、またはＮ−ヨードスクシンイミドおよび触媒量のトリフルオロメタンスルホン酸を用いることにより、一般式（Ｉ）で示される2,3−ジデヒドロシアル酸誘導体（化合物（５））を得ることができる。
DBUの量は、化合物（２）１モルに対して、１〜５モルであってよい。DBUとの反応は、例えば、−10〜40℃で、0.5〜４時間行ってよい。この反応は、溶媒中で行ってよい。溶媒は、例えば、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ベンゼンなどであってよい。
Ｎ−ヨードスクシンイミドの量は、化合物（４）１モルに対して、１〜６モルであってよい。トリフルオロメタンスルホン酸の量は、化合物（４）１モルに対して、0.1〜１モルであってよい。反応は、例えば、−40〜20℃で、１〜６時間行ってよい。反応は、溶媒中で行ってよい。溶媒は、例えば、プロピオニトリル、アセトニトリル、ジメチルホルム、アミド、塩化メチレンなどであってよい。
上記のように調製した化合物（５）の保護基を脱保護することにより、望みのフッ素置換2,3−ジデヒドロシアル酸誘導体である化合物（IV）を得る。脱保護は、例えば、メタノール中、ナトリウムメトキシドで処理した後、水酸化ナトリウムの水溶液を加えることによって行える。脱保護剤の量は、化合物（５）１モルに対して、0.02〜100モルであってよい。反応は、例えば、−10〜40℃で、0.5〜６時間行ってよい。この反応工程は反応スキーム４に示される通りである。
なお一般式（Ｉ）（II）（III）（IV）で示される化合物を合成するための出発原料である７−デオキシ−７−フルオロ−シアル酸（Ｘ）：
［式中、Ｒは水素または炭素数１〜20のアルキル基、
Acはアセチル基である。］
は、以下のようにして製造できる。
Ｒが水素である化合物（Ｘ）は、Ｎ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸であり、Ｎ−アセチル−ノイラミン酸の７位の配置の水酸基をフッ素原子で置換したものである。Ｎ−アセチル−ノイラミン酸に立体配置を保持したまま７位にフッ素を導入するには、７位以外の水酸基を適当な保護基で保護して、この水酸基をワルデン反転を行った後に相当するフッ素化試薬によりフッ素化する方法がとられる。ところがＮ−アセチル−ノイラミン酸の７位はピラノース環に隣接しているために、立体障害からワルデン反転やフッ素化に際しては副反応が進行しやすい。
これらの困難を避けるために、本発明において、Ｎ−アセチル−４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミンとピルビン酸ナトリウムとのアルドール縮合をＮ−アセチル−ノイラミン酸アルドラーゼを用いて合成する。この反応は、次のような反応式で示され、Ｒが水素である化合物（Ｘ）［即ち、化合物（Ｘ−１）］が製造される。
原料となるＮ−アセチル−４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミンは、エム，シャーマら（Carbohydr.Res.,198巻（1990）202−221）によってＮ−アセチル−グルコサミンより合成されているが、市販されているＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンを出発物質として４位を選択的に反転フッ素化する方法をとることができる。これにより２工程の反応を短縮することができる。
化合物（Ｘ）は、例えば、以下の反応スキームに従って得ることができる。
［式中、Trは（C6H5）3C−である。］
エッチ，ジー，フレッチャーら（Carbohydr.Res.,29巻，（1973）209−222）の方法で1,3−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン（11）を合成し、これを溶媒の存在下でトリチルクロライドでトリチル化することによって結晶性の1,3−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−ガラクトサミン（12）とする。
トリチル化において使用する溶媒は、種々の有機溶媒であってよいが、例えば、複素環芳香族化合物（例えば、ピリジン）であってよい。溶媒の量は、化合物（11）100重量部当たり、800〜1500重量部であってよい。トリチル化における反応温度は、通常、０〜50℃、好ましくは15〜30℃であってよい。トリチル化の反応時間は、通常、0.5〜72時間、好ましくは２〜24時間であってよい。
化合物（12）をフッ素化剤でフッ素化すると1,3−ジ−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−2,4−ジデオキシ−４−フルオロ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノース（13）が結晶で得られる。
フッ素化剤は、例えば、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（DAST）、サルファーテトラフルオリドなどであってよい。反応においては、有機溶媒を使用してよい。有機溶媒の例は、ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチレン）、ジグライム、トルエン、ベンゼンなどであってよい。溶媒の量は、化合物（12）100重量部当たり、500〜1500重量部であってよい。反応温度は、通常、−40〜35℃、好ましくは−30〜20℃であってよい。反応時間は、通常、0.5〜５時間、好ましくは１〜２時間であってよい。
1,3−ジ−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−2,4−ジデオキシ−４−フルオロ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノース（13）を脱トリチル化することによって、1,3−ジ−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−2,4−ジデオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコピラノース（14）が得られる。
脱トリチル化は、酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸）の水溶液を溶媒として用いることによって行える。溶媒として使用する酢酸水溶液における酢酸の好ましい濃度は、70〜95重量％であってよい。溶媒の量は、化合物（13）100重量部当たり、2000〜4000重量部であってよい。反応温度は、通常、10〜70℃、好ましくは20〜55℃であってよい。反応時間は、通常、１〜５時間、好ましくは２〜３時間であってよい。
1,3−ジ−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−2,4−ジデオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコピラノース（14）を塩酸中で加水分解して４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン塩酸塩（15）が結晶で得られる。
使用する塩酸は、通常、１〜5Nであってよい。塩酸の量は、化合物（14）100重量部当たり、1000〜2500重量部であってよい。反応温度は、通常、50〜100℃、好ましくは70〜90℃であってよい。反応時間は、通常、１〜８時間、好ましくは２〜５時間であってよい。
４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン塩酸塩（15）を有機溶媒中で酢酸ナトリウムの存在下、無水酢酸を作用させるとＮ−アセチル−４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン（16）が結晶で得られる。
有機溶媒は、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）であってよい。酢酸ナトリウムの量は、化合物（15）100重量部当たり、25〜50重量部であってよい。無水酢酸の量は、化合物（15）100重量部当たり、150〜300重量部であってよい。反応温度は、通常、−10〜50℃、好ましくは０〜25℃であってよい。反応時間は、通常、１〜10時間、好ましくは２〜６時間であってよい。
Ｎ−アセチル−４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン（16）とピルビン酸ナトリウムとを水中で、Ｎ−アセチル−ノイラミン酸アルドラーゼの存在下で反応させることによって、Ｒが水素である化合物（Ｘ）［Ｎ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸］が得られる。
ピルビン酸ナトリウムの量は、化合物（16）100重量部当たり、通常、50〜200重量部、好ましくは80〜120重量部、特に100重量部であってよい。水の量は、化合物（16）1g当たり、１〜50ml、好ましくは２〜35ml、特に3.5mlであってよい。反応系のpHは、通常9.5〜12、好ましくは10〜11、特に10.59にすることが好ましい。高いpHは副原料のピルビン酸がポリマーとなるので好ましくない。pHの調整には、アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化カルシウム）などを使うことができる。なお、緩衝液は特に必要ではない。Ｎ−アセチル−ノイラミン酸アルドラーゼの例は、微生物由来の4.1.3.3などであってよい。Ｎ−アセチル−ノイラミン酸アルドラーゼの量は、化合物（16）1g当たり、通常、１〜500単位、好ましく５〜200単位であってよい。酵素反応における反応温度は、通常、15〜45℃、好ましくは20〜35℃であってよい。反応時間は、通常、１〜７日、好ましくは２〜５日であってよい。酵素反応によって得られた反応物をイオン交換樹脂で処理することが好ましい。Ｈ型イオン交換樹脂で脱塩したのちHCOOH型イオン交換樹脂でギ酸水溶液で溶出することが好ましい。
Ｒが水素である化合物（Ｘ）を、C1〜C20アルキルアルコール中でエステル化することによってＮ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸アルキルエステル［即ち、Ｒがアルキル基である化合物（Ｘ）］が得られる。
C1〜C20アルキルアルコールは、一価アルコールである。また、無水のアルキルアルコールを使用することが好ましい。アルキル基の炭素数は、１〜４であることが好ましい。アルキルアルコールの量は、化合物（Ｘ）100重量部当たり、500〜20000重量部、好ましくは2000〜10000重量部であってよい。
化合物（Ｘ）においてＲがメチル基である化合物が、前記の化合物（１）である。
４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン塩酸塩は、Ｎ−アセチル−グルコサミン類縁体の中間体として重要である。
化合物（Ｉ）〜（IV）および化合物（Ｘ）は、医薬品の中で抗癌剤、癌転移阻害剤、抗ウィルス剤、血小板凝集阻害剤、免疫調整剤などとしてまたそれらの原料やアフィニティーを調整して検査試薬の中間体さらに生化学試薬として使うことができる有用な化合物である。
化合物（Ｉ）〜（IV）および化合物（Ｘ）は、医薬品（例えば、腫瘍細胞の膜表面のＮ−アセチル−ノイラミン酸量を変化させることによる抗癌剤や癌転移阻害剤、インフルエンザやエイズに対する抗ウィルス剤、リン脂質代謝酵素に対する競合作用から血小板凝集阻害剤、リンパ球のＮ−アセチル−ノイラミン酸代謝系を利用した免疫調整剤など）や検査試薬の中間体さらに生化学試薬として使うことができる。
天然のシアル酸の７位にフッ素を導入することは極めて困難である。即ち７位はシアル酸のピラノース環状構造から伸びた炭素鎖の第一番目に位置するために、その環状構造と８位および９位の水酸基の保護基のために立体障害を受けて、試薬を反応することがむずかしい。それに加えて、７位の立体配置を保持しながらフッ素を導入することはさらに困難を伴う。
本発明者はシアル酸の７位を立体選択的にフッ素で置き換え、目的とする2,7−ジデオキシ−７−フルオロ−2,3−ジデヒドロシアル酸を合成することを完成させた。
実施例
以下に実施例を挙げるが、本発明はこれらの実施例により何等の制約を受けるものではない。
合成例１
1,3−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−ガラクトサミン（12）の合成
1,3−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン（11）7.938gを無水ピリジン（90ml）に溶解し、これにトリチルクロリド11.025gを加えて室温下で24時間撹拌しながら反応し、反応終了後氷水へ注ぎ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水して濃縮後、トルエンに溶解して静置すると標記化合物（12）が結晶として11.138gが得られた。母液を濃縮してエタノールに溶解するとトリフェニルカルビノールの結晶が晶出するので濾別し、エタノール溶液を再度濃縮してトルエンに溶解して静置すると標記化合物（12）の二次晶が1.441g得られた。収率:79.6％。
融点:177.1〜178.0℃。
［α］D:＋80.3゜（ｃ＝1.00,CHCl3）
NMR（CDCl3;200MHz）δ（ppm）:1.95（s,3H,NAc）,2.15（s,6H,OAc×２）,2.89（d,1H,J4,OH＝2.7Hz,OH）,3.32（dd,1H,J5,6a＝4.5Hz,J6a,6b＝10.0HzH−6a）,3.53（dd,1H,J5,6a＝6.1Hz,J6a,6b＝10.0Hz,H−6b）,3.85（m,1H,H−５）,4.18（m,1H,H−４）,4.85（ddd,1H,H−２）,5.15（dd,1H,J3,4＝3.0Hz,J2,3＝11.2Hz,H−３）,5.48（d,1H,J2,NH＝9.2Hz,N−Ｈ）,6.22（d,1H,J1,2＝3.7Hz,H−１）,7.48〜7.25（m,15H,Ph×３）。
合成例２
1,3−ジ−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−2,4−ジデオキシ−４−フルオロ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノース（13）の合成
1,3−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−ガラクトサミン（12）10.212gを無水塩化メチレン（87ml）に溶解し、この溶液を−31℃に冷却してからDAST（6.1ml）を５分間で滴下した。その後−28〜−17℃で30分間、更に室温で15分間撹拌した。反応液を、氷を浮かせた５％重曹水溶液に注ぎ塩化メチレンを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水後濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶解して静置すると白色の結晶が得られた。母液を濃縮してからエーテルに溶解して二次晶を得た。収量は6.705g、収率は65.4％。
融点:201〜203.5℃。
［α］D:＋69.8゜（ｃ＝0.25,クロロホルム）。
Ｈ−NMR（CDCl3;500MHz）δ（ppm）:1.95（s,3H,NAc）,2.13（s,3H,OAc）,2.16（s,3H,OAc）,3.26（ddd,1H,J5,6a＝3.8Hz,J6a,6b＝10.6Hz,JF,6a＝1.8Hz,H−6a）,3.41（ddd,1H,J5,6b＝2.0Hz,J6a,6b＝10.6Hz,JF,6b＝2.0Hz,H−6b）,3.89（m,1H,H−５）,4.46（m,1H,H−２）,4.84（ddd,1H,J3,4＝Ｊ4,5＝9.5Hz,JF,4＝50.3Hz,H−４）,5.30（ddd,1H,J3,4＝9.0Hz,J2,3＝11.5Hz,JF,3＝13.8Hz,H−３）,5.61（d,1H,J2,NH＝8.9Hz,N−Ｈ）,6.24（dd,1H,J1,2＝ＪF,1＝3.2Hz,H−１）,7.47〜7.23（m,15H,Ph×３）。
Ｆ−NMR（CDCl3;470MHz,CFCl3基準）197.70ppm（dd,JF,H＝50.3Hz,JF,3＝13.6Hz）。
合成例３
1,3−ジ−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−2,4−ジデオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコピラノース（14）の合成
化合物（13）10.864gを90％酢酸水（330ml）に溶解し50℃で３時間撹拌し、反応終了後そのまま濃縮した。濃縮物をエタノールに溶解するとトリフェニルカルビノールが折出するので濾別し、再度濃縮して得られたシロップをワコーゲルＣ−200を使ってカラムクロマトグラフ（クロロフォルム−メタノール100:1）により分離すると5.150gの標記化合物（14）が得られた。収率は91.5％。
［α］D:＋66.7゜（ｃ＝1.02,CHCl3）。
Ｈ−NMR（CDCl3;500MHz）δ（ppm）:1.95（s,3H,NAc）,2.14（s,3H,OAc）,2.19（s,3H,OAc）,3.76〜3.80（m,1H,H−５）,3.84〜3.90（m,2H,H−6a,H−6b）,4.37（dddd,1H,J1,2＝3.3Hz,J2,3＝11.1Hz,J2,NH＝8.7Hz,JF,2＝1.0Hz,H−２）,4.67（ddd,1H,J3,4＝Ｊ4,5＝9.4Hz,JF,4＝50.5Hz,H−４）,5.35（ddd,1H,J3,4＝9.0Hz,J2,3＝11.1Hz,JF,3＝14.0Hz,H−３）,5.70（d,1H,J2,NH＝8.7Hz,N−Ｈ）,6.15（dd,1H,J1,2＝ＪF,1＝3.3Hz,H−１）。
Ｆ−NMR（CDCl3;470MHz,CFCl3基準）197.96ppm（m,JF,H＝50.5Hz,JF,3＝14.0Hz）。
合成例４
４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン塩酸塩（15）の合成
化合物（14）5.100gを3N塩酸85ml中で90℃で３時間反応した。活性炭で脱色後、濃縮し、水を加えて残留塩酸を共沸除去により２回行った。メタノールに溶解してエーテルを加えて晶出を行うと標記化合物（15）の針状結晶が2.471g得られた。収率は68.4％。
分解点:162℃
［α］D:＋92.6゜（ｃ＝0.90,メタノール）。
Ｈ−NMR（CD3CD;500MHz）δ（ppm）:3.12（dd,1H,J1,2＝3.2Hz,J2,3＝10.5Hz,H−２）,3.74（ddd,1H,J5,6a＝4.1Hz,JF,6a＝1.7Hz,J6a,6b＝12.2Hz,H−6a）,3.78（ddd,1H,J5,6b＝ＪF,6b＝2.2Hz,J6a,6b＝12.2Hz,H−6b）,3.97（dddd,1H,J5,6a＝2.3Hz,J5,6b＝4.1Hz,H−５）,4.09（ddd,1H,J3,4＝8.6Hz,J2,3＝10.5Hz,JF,3＝19.2Hz,H−３）,4.33（ddd,1H,J3,4＝8.7Hz,J4,5＝9.8Hz,JF,4＝50.7Hz,H−４）,5.33（dd,1H,J1,2＝ＪF,1＝3.3Hz,H−１）。
Ｆ−NMR（CD3OD;470MHz,CF3COOH基準）123.07ppm（m,JF,H＝50.3Hz,）。
合成例５
Ｎ−アセチル−４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン（16）の合成
無水メタノール70mlに塩酸塩（15）3.476gを室温下で溶解して更に無水酢酸ナトリウム1.310gを加えて30分間撹拌した。これを氷冷して無水酢酸の6mlを滴下した。滴下後は室温へ戻して3.5時間撹拌した。反応後そのまま濃縮をかけて、酢酸臭がなくなるまでメタノール−ベンゼンで共沸濃縮した。エタノールに溶解すると白色の不溶物が折出するので濾過し、濾液を濃縮し再度メタノールに溶解、エーテルを加えて晶出すると標記化合物（16）の結晶が1.887g得られた。収率は53.0％。
融点:180.1〜180.5℃。
［α］D:＋61.4゜（ｃ＝0.96,メタノール）。
Ｈ−NMR（CD3OS;500MHz）δ（ppm）:1.99（s,3H,N−COCH3）,4.26（ddd,1H,J3,4＝8.6Hz,J4,5＝9.7Hz,JF,4＝50.9Hz,H−４β）,4.30（ddd,1h,J3,4＝8.5Hz,J4,5＝9.8Hz,JF,4＝51.0Hz,H−４α）,4.65（d,1H,J1,2＝8.4Hz,H−１β）,5.09（dd,1H,J1,2＝ＪF,1＝3.3Hz,H−１α）。
Ｆ−NMR（CD3OD;470MHz,CFCl3基準）196.84（m,JF,H＝51.2Hz,JF,3＝15.5Hz,Fα）,198.89（m,JF,H＝50.8Hz,JF,3＝16.0,Fβ）ppm。
合成例６
Ｎ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸［Ｒが水素である化合物（17）］の合成
蒸留水4.3ml中に化合物（16）1.241g、ピルビン酸ナトリウム1.200g、およびアジ化ナトリウム4.3mgを溶解して、２規定の水酸化ナトリウムを用いてpH10.59に調整した。この溶液にＮ−アセチル−ノイラミン酸アルドラーゼ（TOYOBO社製 NAL−300）4.3mg（112U）を加えて20℃で４日間穏やかに撹拌した。その後イオン交換樹脂（Dowex 50X8−20、Ｈ型）で脱塩を行い、イオン交換樹脂（Dowex １、HCOOH型）で1.0M−HCOOH水溶液でクロマト分解することにより0.342gの標記化合物が飴状で得られた。収率は19.2％。
［α］D:−33.2゜（ｃ＝0.64,H2O）。
Ｈ−NMR（D2O;500MHz,TSP）δ（ppm）:1.93（dd,1H,J3a,3e＝13.1Hz,J3a,4＝11.4Hz,H−3a）,2.07（S,3H,N−Ac）,2.35（dd,1H,J3a,3e＝13.1Hz,J3e,4＝5.0Hz,H−3e）,3.69（ddd,1H,J9a,9b＝12.2Hz,J8,9b＝5.3Hz,JF,9b＝2.3Hz,H−9b）,3.82（ddd,1H,J9a,9b＝12.2Hz,J8,9a＝ＪF,9a＝2.9Hz,H−9a）,3.95（dd,1H,J4,5＝Ｊ5,6＝10.5Hz,H−５）,3.98（ddd,1H,J8,9a＝2.9Hz,J8,9b＝5.3Hz,J7,8〜0Hz,H−８）,4.08（ddd,1H,H−４）,4.12（ddd,1H,J5,6＝10.7Hz,J6,7＝0.6Hz,JF,6＝29.3Hz,H−６）,4.53（ddd,1H,J6,7＝0.6Hz,J7,8＝9.8Hz,JF,7＝46.0Hz,H−７）。
Ｆ−NMR（D2O;470MHz,CFCl3基準）132.58ppm（m,JF,7＝46.0Hz,JF,6＝30.1Hz）。
合成例７
Ｎ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸メチルエステル［Ｒがメチル基である化合物（17）、即ち、化合物（１）］の合成
Ｒが水素である化合物（17）1.860gを無水メタノール180mlに溶解し、これにイオン交換樹脂（Dowex 50X8、Ｈ型）（無水メタノールで３回洗浄して、真空デシケータ内で五酸化二リンとカセイカリを共存させた一晩乾燥させたもの）を加えて25℃で２時間攪拌した。反応後、濾過をして濾液を濃縮してシリカゲルカラム（ワコーゲルＣ−200）でクロロホルム／メタノール（4:1）で溶出すると0.94gの標記化合物が得られた。収率は47.8％。
融点:154.3〜155.3℃。
［α］D:−25.8゜（ｃ＝0.99,メタノール）。
Ｈ−NMR（CD3OD;500MHz）δ（ppm）:1.90（dd,1H,J3a,3e＝12.4Hz,J3a,4＝11.3Hz,H−3a）,1.99（s,3H,N−Ac）,2.19（dd,1H,J3a,3e＝12.6Hz,J3e,4＝4.8Hz,H−3e）,3.63（ddd,1H,J9a,9b＝11.7Hz,J8,9b＝5.0Hz,JF,9b＝2.4Hz,H−9b）,3.75（ddd,1H,J9a,9b＝11.7Hz,J8,9a＝5.0Hz,JF,9ａ＝2.4Hz,H−9a）,3.78（s,3H,OMe）,3.85（dddd,1H,J8,9a＝5.9Hz,J8,9b＝5.3Hz,J7,8〜0Hz,H−８）,3.92（dd,1H,J4,5＝Ｊ5,6＝10.2Hz,H−５）,4.00（ddd,1H,J3a,4＝11.3Hz,J3e,4＝4.8Hz,J4,5＝10.3Hz,J4,F＝0.8Hz,H−４）,4.12（ddd,1H,J5,6＝10.5Hz,J6,7＝0.9Hz,JF,6＝29.0Hz,H−６）,4.42（ddd,1H,J6,7＝0.9Hz,J7,8＝9.0Hz,JF.7＝46.0,H−７）。
Ｆ−NMR（CD3OD;470MHz,CFCl3基準）132.58ppm（m,JF,7＝46.0Hz,JF,6＝30.1Hz）。
実施例１
メチル（５−アセタミド−4,8,9−トリ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−3,5,7−トリデオキシ−７−フルオロ−Ｄ−グリセロ−β−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド）ネート（化合物（２）と略す）の合成
化合物（１）1.12g（3.44mmol）を塩化アセチル55mlに加えて、36℃で16時間攪拌した。TLC（クロロホルム：アセトン＝7:3）で反応終了を確認後、30℃以下で減圧濃縮し、得られた残渣を無水ベンゼンに溶かし減圧濃縮して粗製の化合物（２）（1.60g,98.9％）を得た。
C18H25NO10ClF（469.86）
［α］D:−58.7゜（c1.0,CHCl3）。
IRKBr maxcm-1:3700−3150（NH）,1750（エステル）,1650,1540（アミド）。
1H−NMR（CDCl3;TMS）δ（ppm）:2.07−2.09（12H,s,3OAc,NAc）,2.79（1H,dd,J3e,4＝4.6Hz,J3a,3e＝13.9Hz,H−3e）,3.87（3H,s,CO2Me）。
19F−NMR（CDCl3;CFCl3）δ（ppm）:211（ddd,JF,7H＝45.7Hz,JF,6H＝26.1Hz,JF,8H＝10.4Hz,1F,7−Ｆ）。
実施例２
メチル（５−アセタミド−4,8,9−トリ−Ｏ−アセチル−２−Ｓ−アセチル−3,5,7−トリデオキシ−７−フルオロ−２−チオ−Ｄ−グリセロ−α−ガラクト−２−ノヌロピラノシド）ネート（化合物（３）と略す）の合成
化合物（２）1.60g（3.41mmol）を無水ジクロロメタン15mlに溶解し、氷冷下、チオ酢酸カリウム1.20g（10.5mmol）を加え、室温で18時間攪拌した。TLC（クロロホルム：酢酸エチル＝1:1）で反応終了を確認後、減圧濃縮した残渣をクロロホルム50mlに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾別し、クロロホルムで洗浄した後、濾液と洗液を合して減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：酢酸エチル＝1:1）、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝200:1→クロロホルム：メタノール＝100:1）に供し、化合物（３）（1.19g,68.6％）を得た。
C20H28NO11FS（509.52）
1H−NMR（CDCl3;TMS）δ（ppm）:5.46（d,1H,JNH,5＝9.0Hz,NH）,4.95（ddd,1H,J3e,4＝4.7Hz,J4,5＝10.2Hz,J3a,4＝10.8Hz,H−４）,3.79（3H,s,CO2Me）,2.60（1H,dd,J3e,4＝4.6Hz,J3a,3c＝13.0Hz,H−3e）,2.28（s,3H,SAc）,2.05,2.06,2.15（3s,9H,3OAc）,1.98（s,3H,NAc）。
19F−NMR（CDCl3;CFCl3）δ（ppm）:211（ddd,JF,7H＝45.5Hz,JF,6H＝26.7Hz,JF,8H＝10.9Hz,1F,7−Ｆ）。
実施例３
メチル（メチル５−アセタミド−4,8,9−トリ−Ｏ−アセチル−3,5,7−トリデオキシ−７−フルオロ−２−チオ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド）ネート（化合物（４）と略す）の合成
化合物（３）536mg（1.05mmol）を無水メタノール8mlに溶解し、−48℃にて0.20Nナトリウムメトキシド−メタノール溶液5ml（1.00mmol）を滴下して、５分間撹拌した。その後、氷水冷却しながら真空下濃縮し、よく乾燥した後、無水ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、ヨウ化メチル0.050ml（0.80ml）を加え、室温にて18時間撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン：メタノール＝200:1→100:1）に供し、化合物（４）（385mg,76.0％）を得た。
C19H28NO10FS（481.51）
［α］D:＋2.6゜（c0.51,CHCl3）。
IRKBr maxcm-1:3700−3150（NH）,3150−2800,1750（エステル）,1650,1540（アミド）．
1H−NMR（CDCl3;TMS）δ（ppm）:5.45（dddd,1H,J8,7＝9.1Hz,J9,8＝4.5Hz,J8,9’＝2.4Hz,JH,F＝5.2Hz,H−８）,5.33（d,1H,JNH,5＝9.2Hz,NH）,4.95（ddd,1H,J3e,4＝4.7Hz,J4,5＝10.2Hz,J3a,4＝10.8Hz,H−４）,4.66（ddd,1H,J6,7＝1.0Hz,J7,8＝9.1Hz,JH,F＝45.6Hz,H−７）,4.60（ddd,1H,J9,8’＝2.4Hz,J9,9’＝12.6Hz,JH,F＝2.4Hz,H−9'）,4.20（ddd,1H,J4,5＝Ｊ5,6＝Ｊ5,NH＝10.2Hz,H−５）,4.17（ddd,1H,J9,8＝4.5Hz,J9.9’＝12.6Hz,JH,F＝2.1Hz,H−９）,3.80（3H,s,CO2Me）,3.74（ddd,1H,J5,6＝10.7Hz,J6,7＝1.0Hz,JH,F＝27.2Hz,H−６）,2.71（1H,dd,J3e,4＝4.7Hz,J3a,3e＝12.8Hz,H−3e）,2.06,2.06,2.10,2.15（4s,12H,3OAc,SMe）,1.97（s,3H,NAc）。
19F−NMR（CDCl3:CFCl3）δ（ppm）:211（ddd,JF,7H＝45.6Hz,JF,6H＝27.2Hz,JF,8H＝5.2Hz,1F,7−Ｆ）。
質量分析:m/z C19H28NO10FSについての計算値482.150（Ｍ＋Ｈ）；測定値482.150。
実施例４
メチル（５−アセタミド−4,8,9−トリ−Ｏ−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5,7−トリデオキシ−７−フルオロ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノネート（化合物（５）と略す）の合成
化合物（２）200mg（0.426mmol）を無水ベンゼン2mlに溶解した後、撹拌下、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（DBU）0.14ml（0.936mmol）を滴下した。２時間撹拌した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：トルエン：アセトン＝10:1→8:1→5:1→3:1）に供し、化合物（５）（131mg,71.0％）を得た。
C18H24NO10F（433.40）
［α］D:＋47.4゜（c1.0,CHCl3）。
IRKBr maxcm-1:3600〜3100（NH）,1730,1250（エステル）,1670,1540（アミド）,1150（エーテル）。
1H−NMR（CDCl3;TMS）δ（ppm）:6.00（d,1H,J3,4＝3.2Hz,H−３）,5.71（dd,1H,J3,4＝3.2Hz,J4,5＝8.2Hz,H−４）,5.70（d,1H,JNH,5＝8.2Hz,NH）,5.44（dddd,1H,J8,7＝5.8Hz,J8,9＝5.8Hz,J8,9’＝3.1Hz,JH,F＝12.0Hz,H−８）,4.83（ddd,1H,J7,6＝3.0Hz,J8,7＝5.8Hz,JH,F＝46.4Hz,H−７）,4.68（ddd,1H,J8,9'＝3.1Hz,J9,9'＝12.4Hz,JH,F＝1.6Hz,H−9'）,4.58（ddd,1H,J5,6＝8.2Hz,J7,6＝3.0Hz,JH,F＝24.7Hz,H−６）,4.23（ddd,1H,J8,9＝5.8Hz,J9,9’＝12.4Hz,JH,F＝1.6Hz,H−９）,4.19（ddd,1H,J5,4＝Ｊ5,6＝Ｊ5,NH＝8.2Hz,H−５）,3.80（s,3H,CO2Me）,2.07,2.08,2.09（3s,9H,3OAc）,2.01（s,3H,NAc）。
19F−NMR（CDCl3;CFCl3）δ（ppm）:210（ddd,JF,6H＝24.7Hz,JF,7H＝46.4Hz,JF,8H＝12.0Hz,1F7−Ｆ）。
実施例５
化合物（５）の合成
化合物（４）104mg（0.216mmol）を無水プロピオニトリル2mlに溶解した後、活性化（真空下180℃で６時間乾燥）したモレキュラーシーブ4A（400mg）を加えアルゴン雰囲気下一晩撹拌した。その後−45℃に冷却し、Ｎ−ヨードスクシンイミド290mg（1.29mmol）次いで、トリフルオロメタンスルホン酸８μｌ（0.091mmol）を加え、−45〜−40℃にて２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈してからセライト濾過し、不溶物をクロロホルムで洗浄した。濾液と洗液を合して、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、これを濾別しクロロホルムで洗浄し、濾液と洗液を合して得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル：ヘキサン＝3:1）に供し、化合物（５）（70mg,74.8％）を得た。
C18H24NO10F（433.40）
1H−NMR（CDCl3;TMS）δ（ppm）:6.00（d,1H,J3,4＝3.2Hz,H−３）,5.71（dd,1H,J3,4＝3.2Hz,J4,5＝8.2Hz,H−４）,5.70（d,1H,JNH,5＝8.2Hz,NH）,5.44（dddd,1H,J8,7＝5.8Hz,J8,9＝5.8Hz,J8,9’＝3.1Hz,JH,F＝12.0Hz,H−８）,4.83（ddd,1H,J7,6＝3.0Hz,J8,7＝5.8Hz,JH,F＝46.4Hz,H−７）,4.68（ddd,1H,F8,9’＝3.1Hz,J9,9’＝12.4Hz,JH,F＝1.6Hz,H−9'）,4.58（ddd,1H,J5,6＝8.2Hz,J7,6＝3.0Hz,JH,F＝24.7Hz,H−６）,4.23（ddd,1H,J8,9＝5.8Hz,J9,9’＝12.4Hz,JH,F＝1.6Hz,H−９）,4.19（ddd,1H,J5,6＝Ｊ5,6＝Ｊ5,NH＝8.2Hz,H−５）,3.80（s,3H,CO2Me）,2.07,2.08,2.09（3s,9H,3OAc）,2.01（s,3H,NAc）。
実施例６
５−アセタミド−2,6−アンヒドロ−3,5,7−トリデオキシ−７−フルオロ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸（化合物（６）と略す）（IV）の合成
化合物（５）150mg（0.346mmol）を無水メタノール23mlに溶解した後、1Mナトリウムメトキシド−メタノール溶液10μｌ（0.01mmol）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。次いで、1N水酸化ナトリウム水溶液23ml（23mmol）を加え、１時間撹拌した。ダウエックス50W−X8（16g）を加え、脱塩処理して濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物（６）（99mg,97.3％）を得た。
C11H16NO7F（293.25）
mp:143−145.5℃。
［α］D:＋16.9゜（c1.05,H2O）。
IRKBr maxcm-1:3600〜3100（OH,NH）,1720（カルボニル）,1660,（アミド）,1150（エーテル）。
1H−NMR（D2O;DSP）δ（ppm）:6.00（d,1H,J3,4＝2.5Hz,H−3e）,4.59（ddd,1H,J7,6＝1.1Hz,J7,8＝9.3Hz,JH,F＝45.4Hz,H−７）,4.49（dd,1H,J4,3＝2.5Hz,J4,5＝8.8Hz,H−４）,4.31（ddd,1H,J6,5＝10.9Hz,J6,7＝1.1Hz,JH,F＝28.8Hz,H−６）,4.16（m,1H,H−８）,4.12（dd,1H,J5,4＝8.8Hz,J5,6＝10.9Hz,H−５）,3.85（ddd,1H,J9,8’＝ＪH,F＝3.0Hz,J9,9’＝12.2Hz,H−９）,3.70（ddd,1H,J9,8＝5.2Hz,JH,F＝2.3Hz,J9,9’＝12.2Hz,H−９）,2.06（s,3H,NAc）。
19F−NMR（D2O;;CF3CO2H）δ（ppm）:133（dd,1F,JF,6H＝28.8Hz,JF,7H＝45.4Hz,7−Ｆ）。
質量分析:m/z C11H16NO7Fについての計算値294.099（Ｍ＋Ｈ）；測定値294.099。
発明の効果
本発明の化合物は抗ウイルス剤またはウイルス性疾患の予防薬など実用的な医薬品の開発や臨床面への応用に対して有用である。また、抗癌剤や免疫調節剤としても有用である。
本発明は、2,7−ジデオキシ−７−フルオロ−2,3−ジデヒドロシアル酸とその合成中間体に関するものである。
従来の技術
シアル酸（a1）は、生体内、特に動物体内において糖蛋白質や糖脂質の末端に存在し、細胞間の接着や情報の伝達、ホルモンの配送などの生命の維持に重要な役割をしている。シアル酸の機能を分子レベルで解明するため、シアル酸の化学修飾による誘導体が種々合成されている。
2,3−ジデヒドロシアル酸の誘導体では、天然型（a2）（小倉治夫、Chem.Pharm.Bull.,36,1872−1876（1988））、４−アミノ体（a3）と４−グアニジノ体（a4）（M.von Itzstein他、Carbohydr.Res.,259,301−305（1994））が合成されており、インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス性が知られている。またシアル酸のフッ素誘導体では２−Ｆ体（a5）（M.N.Sharma他、Carbohydr.Res.,127,201−210（1984））、３−Ｆ体（a6）（井戸達雄他、Agric.Biol.Chem.,52,1209−1215（1988））および９−Ｆ体（a7）（W.Korytnyk他、J.Carbohydr.Chem.,1,311−315（1982−1983））が合成されている。中でも３−Ｆ体はシアリダーゼ阻害作用や９−Ｆ体では抗癌作用がみられる。
ここでジデヒドロ誘導体の性質とフッ素を含むシアル酸の性質を組み合わせることで生理活性を強化したり、選択性を付与することが期待される。
シアル酸の合成方法においては、大量に供給するためにはＮ−アセチル−Ｄ−マンノサミンとピルビン酸とから酵素法を用いて行う。したがってシアル酸の７位はＮ−アセチル−Ｄ−マンノサミンでは４位に相当する。Ｎ−アセチル−Ｄ−マンノサミンの４位に立体配置を保持したままフッ素原子を導入するにはＮ−アセチル−Ｄ−タロサミンが必要である。Ｎ−アセチルタロサミンは天然には羊の気管の軟骨に存するが希少である。Ｎ−アセチルタロサミンはリキソースより合成する方法（R.Kuhn他、Ann,1958,612,65）やＤ−イドサミンの誘導体の３位のエピメリゼーションによる方法（R.W.Jeanloz他、J.Org.Chem.,1961,26,532）があるが、合成工程が長くなることなどから適切な合成手段ではない。
発明の要旨
本発明の目的は、抗ウイルス剤、抗癌剤、免疫調整剤などの薬剤として期待される2,7−ジデオキシ−７−フルオロ−2,3−ジデヒドロシアル酸とその合成中間体を提供することである。
シアル酸の側鎖部分をフッ素で化学修飾した類縁体の合成を目的として研究を行った結果、本発明者は当該類縁体の合成に成功して本発明の完成させた。
本発明においては、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンがＮ−アセチル−Ｄ−マンノサミンと同程度の容易さで入手出来るので、これを出発原料として、2,7−ジデオキシ−７−フルオロ−2,3−ジデヒドロシアル酸を容易に合成することが出来る。すなわち、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンの４位以外の水酸基を保護し、４位の水酸基をワルデン反転と同時にフッ素原子を導入して、Ｎ−アセチル−４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミンとした後、異性化と同時に酵素（Ｎ−アセチルノイラミン酸アルドラーゼ）でピルビン酸とアルドール反応を行い、目的とする７−デオキシ−７−フルオロ−シアル酸を合成する新しい合成ルートを構築し、この７−フルオロシアル酸より中間体を経て、2,7−ジデオキシ−７−フルオロ−2,3−ジデヒドロシアル酸を合成できる。
本発明は、式（Ｉ）：
で示される化合物を提供する。
本発明は、式（II）：
で示される化合物を提供する。
本発明は、式（III）：
で示される化合物を提供する。
本発明は、式（IV）：
で示される2,3−ジデヒドロシアル酸誘導体を提供する。
本発明は、式（Ｘ）：
Acはアセチル基である。］
で示されるＮ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸誘導体を提供する。
本発明は、式：
で示される1,3−ジ−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−2,4−ジデオキシ−４−フルオロ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノースを提供する。
本発明は、式：
加えて、本発明は、Ｎ−アセチル−４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミンとピルビン酸ナトリウムとを、Ｎ−アセチル−ノイラミン酸アルドラーゼを用いて縮合反応を行うことを特徴とするＮ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸の製造法を提供する。
さらに、本発明は、Ｎ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸と炭素数１〜20のアルキル塩を有するアルコールとを反応させエステル化することを特徴とするＮ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸アルキルエステルの製造法を提供する。
さらに加えて、本発明は、1,3−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンをトリチル化、フッ素化、脱トリチル化、塩酸加水分解後得られた４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン塩酸基をＮ−アセチル化することを特徴とするＮ−アセチル−４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミンの製造法を提供する。
発明の詳細な説明
化合物（Ｉ）、（II）、（III）および（IV）において、Ｒ、R1、R2、R3、R4は次の通りのものであってよい。
Ｒは、炭素数２〜９、好ましくは２〜４の脂肪族アシル基であってよい。
R1は、低級アルキル基である場合に、低級アルキル基の炭素数は、１〜５、好ましくは１〜２であってよい。
R2が脂肪族アシル基である場合に、脂肪族アシル基の炭素数は２〜９、好ましくは２〜４であってよく、R2が芳香族アシル基である場合に、芳香族アシル基における芳香族基は、アルキル基などで置換されていてもいなくてもよいフェニル基、ナフチル基であってよく、芳香族アシル基の炭素数は、７〜12（フェニル基の場合）、11〜19（ナフチル基の場合）であってよい。
R3は塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子であってよい。
R4は、チオアシル基である場合に、アシル基は脂肪族または芳香族のアシル基であってよく、脂肪族アシル基である場合に、脂肪族アシル基の炭素数は２〜９、好ましくは２〜４であってよく、R2が芳香族アシル基である場合に、芳香族アシル基における芳香族基は、アルキル基などで置換されていてもいなくてもよいフェニル基、ナフチル基であってよく、芳香族アシル基の炭素数は、７〜12（フェニル基の場合）、11〜19（ナフチル基の場合）であってよい。
R4は、チオアルキル基である場合に、アルキル基の炭素数は１〜８、好ましくは１〜４であってよい。
R4は、チオアリール基である場合に、芳香族基は、アルキル基などで置換されていてもいなくてもよいフェニル基、ナフチル基などであってよく、チオアリール基の炭素数は、６〜11（フェニル基の場合）、10〜18（ナフチル基の場合）であってよい。
化合物（Ｉ）〜（IV）は2,3−ジデヒドロシアル酸の７位の水酸基をフッ素化したものに相当する。そしてこれらの化合物は文献未載の化合物である。
2,3−ジデヒドロシアル酸誘導体はシアリダーゼ阻害活性を示す重要な化合物であり、その活性発現に化学構造が及ぼす影響を調べるために有機化学的にフッ素で修飾した誘導体を合成することは有用である。また、このフッ素置換した2,3−ジデヒドロシアル酸は実用的な医薬品の開発や臨床面への応用も考えられるところである。
したがって、上記した本発明の2,3−ジデヒドロシアル酸の合成ルートの開発と、実用的な量での提供は極めて意義あるものである。
そこで、本発明者はこのフッ素置換2,3−ジデヒドロシアル酸について、フッ素含有シアル酸のクロロ−アシル体をはじめに合成し、これを有機塩基で処理して2,3−ジデヒドロ誘導体とした後に加水分解反応工程によって目的化合物を製造した。
さらにクロロ−アシル体のクロルをSMeで置換した後、2,3−ジデヒドロ誘導体に変換してから加水分解反応工程によっても製造することができる。
先ず、一般式（II）で示される、フッ素を有するシアル酸誘導体のクロロ−アセチル体は、反応スキーム１に示す反応工程により化合物（２）として製造される。この反応スキーム１の反応工程では出発物質としてメチル［５−アセタミド−3,5,7−トリデオキシ−７−フルオロ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド］ネート（化合物（１））を用いて、塩化アセチルで処理し減圧濃縮することで化合物（２）を得る。塩化アセチルの量は、化合物（１）１モルに対して、10〜500モルであってよい。反応は、例えば、30〜40℃で、１〜50時間行ってよい。
次いで、化合物（３）をアルコール系溶媒中でアルカリ金属アルコキシドと低温下に反応させて溶媒を留去し、これをジメチルホルムアミド等の非プロトン性の適当な溶媒中でヨウ化メチルと室温または若干加温下に反応させ、常法により処理することで化合物（４）を得る。アルカリ金属メトキシドにおけるアルカリ金属は、リチウム、ナトリウム、カリウムなどであってよい。アルカリ金属メトキシドの量は、化合物（３）１モルに対して、0.5〜１モルであってよい。反応は、例えば、−60〜−15℃で、１〜30分行ってよい。
DBUの量は、化合物（２）１モルに対して、１〜５モルであってよい。DBUとの反応は、例えば、−10〜40℃で、0.5〜４時間行ってよい。この反応は、溶媒中で行ってよい。溶媒は、例えば、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ベンゼンなどであってよい。
Ｎ−ヨードスクシンイミドの量は、化合物（４）１モルに対して、１〜６モルであってよい。トリフルオロメタンスルホン酸の量は、化合物（４）１モルに対して、0.1〜１モルであってよい。反応は、例えば、−40〜20℃で、１〜６時間行ってよい。反応は、溶媒中で行ってよい。溶媒は、例えば、プロピオニトリル、アセトニトリル、ジメチルホルム、アミド、塩化メチレンなどであってよい。
Acはアセチル基である。］
は、以下のようにして製造できる。
Ｒが水素である化合物（Ｘ）は、Ｎ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸であり、Ｎ−アセチル−ノイラミン酸の７位の配置の水酸基をフッ素原子で置換したものである。Ｎ−アセチル−ノイラミン酸に立体配置を保持したまま７位にフッ素を導入するには、７位以外の水酸基を適当な保護基で保護して、この水酸基をワルデン反転を行った後に相当するフッ素化試薬によりフッ素化する方法がとられる。ところがＮ−アセチル−ノイラミン酸の７位はピラノース環に隣接しているために、立体障害からワルデン反転やフッ素化に際しては副反応が進行しやすい。
これらの困難を避けるために、本発明において、Ｎ−アセチル−４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミンとピルビン酸ナトリウムとのアルドール縮合をＮ−アセチル−ノイラミン酸アルドラーゼを用いて合成する。この反応は、次のような反応式で示され、Ｒが水素である化合物（Ｘ）［即ち、化合物（Ｘ−１）］が製造される。
化合物（Ｘ）は、例えば、以下の反応スキームに従って得ることができる。
エッチ，ジー，フレッチャーら（Carbohydr.Res.,29巻，（1973）209−222）の方法で1,3−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン（11）を合成し、これを溶媒の存在下でトリチルクロライドでトリチル化することによって結晶性の1,3−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−ガラクトサミン（12）とする。
トリチル化において使用する溶媒は、種々の有機溶媒であってよいが、例えば、複素環芳香族化合物（例えば、ピリジン）であってよい。溶媒の量は、化合物（11）100重量部当たり、800〜1500重量部であってよい。トリチル化における反応温度は、通常、０〜50℃、好ましくは15〜30℃であってよい。トリチル化の反応時間は、通常、0.5〜72時間、好ましくは２〜24時間であってよい。
化合物（12）をフッ素化剤でフッ素化すると1,3−ジ−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−2,4−ジデオキシ−４−フルオロ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノース（13）が結晶で得られる。
フッ素化剤は、例えば、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（DAST）、サルファーテトラフルオリドなどであってよい。反応においては、有機溶媒を使用してよい。有機溶媒の例は、ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチレン）、ジグライム、トルエン、ベンゼンなどであってよい。溶媒の量は、化合物（12）100重量部当たり、500〜1500重量部であってよい。反応温度は、通常、−40〜35℃、好ましくは−30〜20℃であってよい。反応時間は、通常、0.5〜５時間、好ましくは１〜２時間であってよい。
1,3−ジ−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−2,4−ジデオキシ−４−フルオロ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノース（13）を脱トリチル化することによって、1,3−ジ−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−2,4−ジデオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコピラノース（14）が得られる。
脱トリチル化は、酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸）の水溶液を溶媒として用いることによって行える。溶媒として使用する酢酸水溶液における酢酸の好ましい濃度は、70〜95重量％であってよい。溶媒の量は、化合物（13）100重量部当たり、2000〜4000重量部であってよい。反応温度は、通常、10〜70℃、好ましくは20〜55℃であってよい。反応時間は、通常、１〜５時間、好ましくは２〜３時間であってよい。
1,3−ジ−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−2,4−ジデオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコピラノース（14）を塩酸中で加水分解して４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン塩酸塩（15）が結晶で得られる。
使用する塩酸は、通常、１〜5Nであってよい。塩酸の量は、化合物（14）100重量部当たり、1000〜2500重量部であってよい。反応温度は、通常、50〜100℃、好ましくは70〜90℃であってよい。反応時間は、通常、１〜８時間、好ましくは２〜５時間であってよい。
４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン塩酸塩（15）を有機溶媒中で酢酸ナトリウムの存在下、無水酢酸を作用させるとＮ−アセチル−４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン（16）が結晶で得られる。
有機溶媒は、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）であってよい。酢酸ナトリウムの量は、化合物（15）100重量部当たり、25〜50重量部であってよい。無水酢酸の量は、化合物（15）100重量部当たり、150〜300重量部であってよい。反応温度は、通常、−10〜50℃、好ましくは０〜25℃であってよい。反応時間は、通常、１〜10時間、好ましくは２〜６時間であってよい。
Ｎ−アセチル−４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン（16）とピルビン酸ナトリウムとを水中で、Ｎ−アセチル−ノイラミン酸アルドラーゼの存在下で反応させることによって、Ｒが水素である化合物（Ｘ）［Ｎ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸］が得られる。
ピルビン酸ナトリウムの量は、化合物（16）100重量部当たり、通常、50〜200重量部、好ましくは80〜120重量部、特に100重量部であってよい。水の量は、化合物（16）1g当たり、１〜50ml、好ましくは２〜35ml、特に3.5mlであってよい。反応系のpHは、通常9.5〜12、好ましくは10〜11、特に10.59にすることが好ましい。高いpHは副原料のピルビン酸がポリマーとなるので好ましくない。pHの調整には、アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化カルシウム）などを使うことができる。なお、緩衝液は特に必要ではない。Ｎ−アセチル−ノイラミン酸アルドラーゼの例は、微生物由来の4.1.3.3などであってよい。Ｎ−アセチル−ノイラミン酸アルドラーゼの量は、化合物（16）1g当たり、通常、１〜500単位、好ましく５〜200単位であってよい。酵素反応における反応温度は、通常、15〜45℃、好ましくは20〜35℃であってよい。反応時間は、通常、１〜７日、好ましくは２〜５日であってよい。酵素反応によって得られた反応物をイオン交換樹脂で処理することが好ましい。Ｈ型イオン交換樹脂で脱塩したのちHCOOH型イオン交換樹脂でギ酸水溶液で溶出することが好ましい。
Ｒが水素である化合物（Ｘ）を、C1〜C20アルキルアルコール中でエステル化することによってＮ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸アルキルエステル［即ち、Ｒがアルキル基である化合物（Ｘ）］が得られる。
C1〜C20アルキルアルコールは、一価アルコールである。また、無水のアルキルアルコールを使用することが好ましい。アルキル基の炭素数は、１〜４であることが好ましい。アルキルアルコールの量は、化合物（Ｘ）100重量部当たり、500〜20000重量部、好ましくは2000〜10000重量部であってよい。
化合物（Ｘ）においてＲがメチル基である化合物が、前記の化合物（１）である。
４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン塩酸塩は、Ｎ−アセチル−グルコサミン類縁体の中間体として重要である。
化合物（Ｉ）〜（IV）および化合物（Ｘ）は、医薬品の中で抗癌剤、癌転移阻害剤、抗ウィルス剤、血小板凝集阻害剤、免疫調整剤などとしてまたそれらの原料やアフィニティーを調整して検査試薬の中間体さらに生化学試薬として使うことができる有用な化合物である。
化合物（Ｉ）〜（IV）および化合物（Ｘ）は、医薬品（例えば、腫瘍細胞の膜表面のＮ−アセチル−ノイラミン酸量を変化させることによる抗癌剤や癌転移阻害剤、インフルエンザやエイズに対する抗ウィルス剤、リン脂質代謝酵素に対する競合作用から血小板凝集阻害剤、リンパ球のＮ−アセチル−ノイラミン酸代謝系を利用した免疫調整剤など）や検査試薬の中間体さらに生化学試薬として使うことができる。
天然のシアル酸の７位にフッ素を導入することは極めて困難である。即ち７位はシアル酸のピラノース環状構造から伸びた炭素鎖の第一番目に位置するために、その環状構造と８位および９位の水酸基の保護基のために立体障害を受けて、試薬を反応することがむずかしい。それに加えて、７位の立体配置を保持しながらフッ素を導入することはさらに困難を伴う。
本発明者はシアル酸の７位を立体選択的にフッ素で置き換え、目的とする2,7−ジデオキシ−７−フルオロ−2,3−ジデヒドロシアル酸を合成することを完成させた。
実施例
以下に実施例を挙げるが、本発明はこれらの実施例により何等の制約を受けるものではない。
合成例１
1,3−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−ガラクトサミン（12）の合成
1,3−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン（11）7.938gを無水ピリジン（90ml）に溶解し、これにトリチルクロリド11.025gを加えて室温下で24時間撹拌しながら反応し、反応終了後氷水へ注ぎ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水して濃縮後、トルエンに溶解して静置すると標記化合物（12）が結晶として11.138gが得られた。母液を濃縮してエタノールに溶解するとトリフェニルカルビノールの結晶が晶出するので濾別し、エタノール溶液を再度濃縮してトルエンに溶解して静置すると標記化合物（12）の二次晶が1.441g得られた。収率:79.6％。
融点:177.1〜178.0℃。
［α］D:＋80.3゜（ｃ＝1.00,CHCl3）
NMR（CDCl3;200MHz）δ（ppm）:1.95（s,3H,NAc）,2.15（s,6H,OAc×２）,2.89（d,1H,J4,OH＝2.7Hz,OH）,3.32（dd,1H,J5,6a＝4.5Hz,J6a,6b＝10.0HzH−6a）,3.53（dd,1H,J5,6a＝6.1Hz,J6a,6b＝10.0Hz,H−6b）,3.85（m,1H,H−５）,4.18（m,1H,H−４）,4.85（ddd,1H,H−２）,5.15（dd,1H,J3,4＝3.0Hz,J2,3＝11.2Hz,H−３）,5.48（d,1H,J2,NH＝9.2Hz,N−Ｈ）,6.22（d,1H,J1,2＝3.7Hz,H−１）,7.48〜7.25（m,15H,Ph×３）。
合成例２
1,3−ジ−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−2,4−ジデオキシ−４−フルオロ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノース（13）の合成
1,3−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−ガラクトサミン（12）10.212gを無水塩化メチレン（87ml）に溶解し、この溶液を−31℃に冷却してからDAST（6.1ml）を５分間で滴下した。その後−28〜−17℃で30分間、更に室温で15分間撹拌した。反応液を、氷を浮かせた５％重曹水溶液に注ぎ塩化メチレンを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水後濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶解して静置すると白色の結晶が得られた。母液を濃縮してからエーテルに溶解して二次晶を得た。収量は6.705g、収率は65.4％。
融点:201〜203.5℃。
［α］D:＋69.8゜（ｃ＝0.25,クロロホルム）。
Ｈ−NMR（CDCl3;500MHz）δ（ppm）:1.95（s,3H,NAc）,2.13（s,3H,OAc）,2.16（s,3H,OAc）,3.26（ddd,1H,J5,6a＝3.8Hz,J6a,6b＝10.6Hz,JF,6a＝1.8Hz,H−6a）,3.41（ddd,1H,J5,6b＝2.0Hz,J6a,6b＝10.6Hz,JF,6b＝2.0Hz,H−6b）,3.89（m,1H,H−５）,4.46（m,1H,H−２）,4.84（ddd,1H,J3,4＝Ｊ4,5＝9.5Hz,JF,4＝50.3Hz,H−４）,5.30（ddd,1H,J3,4＝9.0Hz,J2,3＝11.5Hz,JF,3＝13.8Hz,H−３）,5.61（d,1H,J2,NH＝8.9Hz,N−Ｈ）,6.24（dd,1H,J1,2＝ＪF,1＝3.2Hz,H−１）,7.47〜7.23（m,15H,Ph×３）。
Ｆ−NMR（CDCl3;470MHz,CFCl3基準）197.70ppm（dd,JF,H＝50.3Hz,JF,3＝13.6Hz）。
合成例３
1,3−ジ−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−2,4−ジデオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコピラノース（14）の合成
化合物（13）10.864gを90％酢酸水（330ml）に溶解し50℃で３時間撹拌し、反応終了後そのまま濃縮した。濃縮物をエタノールに溶解するとトリフェニルカルビノールが折出するので濾別し、再度濃縮して得られたシロップをワコーゲルＣ−200を使ってカラムクロマトグラフ（クロロフォルム−メタノール100:1）により分離すると5.150gの標記化合物（14）が得られた。収率は91.5％。
［α］D:＋66.7゜（ｃ＝1.02,CHCl3）。
Ｈ−NMR（CDCl3;500MHz）δ（ppm）:1.95（s,3H,NAc）,2.14（s,3H,OAc）,2.19（s,3H,OAc）,3.76〜3.80（m,1H,H−５）,3.84〜3.90（m,2H,H−6a,H−6b）,4.37（dddd,1H,J1,2＝3.3Hz,J2,3＝11.1Hz,J2,NH＝8.7Hz,JF,2＝1.0Hz,H−２）,4.67（ddd,1H,J3,4＝Ｊ4,5＝9.4Hz,JF,4＝50.5Hz,H−４）,5.35（ddd,1H,J3,4＝9.0Hz,J2,3＝11.1Hz,JF,3＝14.0Hz,H−３）,5.70（d,1H,J2,NH＝8.7Hz,N−Ｈ）,6.15（dd,1H,J1,2＝ＪF,1＝3.3Hz,H−１）。
Ｆ−NMR（CDCl3;470MHz,CFCl3基準）197.96ppm（m,JF,H＝50.5Hz,JF,3＝14.0Hz）。
合成例４
４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン塩酸塩（15）の合成
化合物（14）5.100gを3N塩酸85ml中で90℃で３時間反応した。活性炭で脱色後、濃縮し、水を加えて残留塩酸を共沸除去により２回行った。メタノールに溶解してエーテルを加えて晶出を行うと標記化合物（15）の針状結晶が2.471g得られた。収率は68.4％。
分解点:162℃
［α］D:＋92.6゜（ｃ＝0.90,メタノール）。
Ｈ−NMR（CD3CD;500MHz）δ（ppm）:3.12（dd,1H,J1,2＝3.2Hz,J2,3＝10.5Hz,H−２）,3.74（ddd,1H,J5,6a＝4.1Hz,JF,6a＝1.7Hz,J6a,6b＝12.2Hz,H−6a）,3.78（ddd,1H,J5,6b＝ＪF,6b＝2.2Hz,J6a,6b＝12.2Hz,H−6b）,3.97（dddd,1H,J5,6a＝2.3Hz,J5,6b＝4.1Hz,H−５）,4.09（ddd,1H,J3,4＝8.6Hz,J2,3＝10.5Hz,JF,3＝19.2Hz,H−３）,4.33（ddd,1H,J3,4＝8.7Hz,J4,5＝9.8Hz,JF,4＝50.7Hz,H−４）,5.33（dd,1H,J1,2＝ＪF,1＝3.3Hz,H−１）。
Ｆ−NMR（CD3OD;470MHz,CF3COOH基準）123.07ppm（m,JF,H＝50.3Hz,）。
合成例５
Ｎ−アセチル−４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン（16）の合成
無水メタノール70mlに塩酸塩（15）3.476gを室温下で溶解して更に無水酢酸ナトリウム1.310gを加えて30分間撹拌した。これを氷冷して無水酢酸の6mlを滴下した。滴下後は室温へ戻して3.5時間撹拌した。反応後そのまま濃縮をかけて、酢酸臭がなくなるまでメタノール−ベンゼンで共沸濃縮した。エタノールに溶解すると白色の不溶物が折出するので濾過し、濾液を濃縮し再度メタノールに溶解、エーテルを加えて晶出すると標記化合物（16）の結晶が1.887g得られた。収率は53.0％。
融点:180.1〜180.5℃。
［α］D:＋61.4゜（ｃ＝0.96,メタノール）。
Ｈ−NMR（CD3OS;500MHz）δ（ppm）:1.99（s,3H,N−COCH3）,4.26（ddd,1H,J3,4＝8.6Hz,J4,5＝9.7Hz,JF,4＝50.9Hz,H−４β）,4.30（ddd,1h,J3,4＝8.5Hz,J4,5＝9.8Hz,JF,4＝51.0Hz,H−４α）,4.65（d,1H,J1,2＝8.4Hz,H−１β）,5.09（dd,1H,J1,2＝ＪF,1＝3.3Hz,H−１α）。
Ｆ−NMR（CD3OD;470MHz,CFCl3基準）196.84（m,JF,H＝51.2Hz,JF,3＝15.5Hz,Fα）,198.89（m,JF,H＝50.8Hz,JF,3＝16.0,Fβ）ppm。
合成例６
Ｎ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸［Ｒが水素である化合物（17）］の合成
蒸留水4.3ml中に化合物（16）1.241g、ピルビン酸ナトリウム1.200g、およびアジ化ナトリウム4.3mgを溶解して、２規定の水酸化ナトリウムを用いてpH10.59に調整した。この溶液にＮ−アセチル−ノイラミン酸アルドラーゼ（TOYOBO社製 NAL−300）4.3mg（112U）を加えて20℃で４日間穏やかに撹拌した。その後イオン交換樹脂（Dowex 50X8−20、Ｈ型）で脱塩を行い、イオン交換樹脂（Dowex １、HCOOH型）で1.0M−HCOOH水溶液でクロマト分解することにより0.342gの標記化合物が飴状で得られた。収率は19.2％。
［α］D:−33.2゜（ｃ＝0.64,H2O）。
Ｈ−NMR（D2O;500MHz,TSP）δ（ppm）:1.93（dd,1H,J3a,3e＝13.1Hz,J3a,4＝11.4Hz,H−3a）,2.07（S,3H,N−Ac）,2.35（dd,1H,J3a,3e＝13.1Hz,J3e,4＝5.0Hz,H−3e）,3.69（ddd,1H,J9a,9b＝12.2Hz,J8,9b＝5.3Hz,JF,9b＝2.3Hz,H−9b）,3.82（ddd,1H,J9a,9b＝12.2Hz,J8,9a＝ＪF,9a＝2.9Hz,H−9a）,3.95（dd,1H,J4,5＝Ｊ5,6＝10.5Hz,H−５）,3.98（ddd,1H,J8,9a＝2.9Hz,J8,9b＝5.3Hz,J7,8〜0Hz,H−８）,4.08（ddd,1H,H−４）,4.12（ddd,1H,J5,6＝10.7Hz,J6,7＝0.6Hz,JF,6＝29.3Hz,H−６）,4.53（ddd,1H,J6,7＝0.6Hz,J7,8＝9.8Hz,JF,7＝46.0Hz,H−７）。
Ｆ−NMR（D2O;470MHz,CFCl3基準）132.58ppm（m,JF,7＝46.0Hz,JF,6＝30.1Hz）。
合成例７
Ｎ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸メチルエステル［Ｒがメチル基である化合物（17）、即ち、化合物（１）］の合成
Ｒが水素である化合物（17）1.860gを無水メタノール180mlに溶解し、これにイオン交換樹脂（Dowex 50X8、Ｈ型）（無水メタノールで３回洗浄して、真空デシケータ内で五酸化二リンとカセイカリを共存させた一晩乾燥させたもの）を加えて25℃で２時間攪拌した。反応後、濾過をして濾液を濃縮してシリカゲルカラム（ワコーゲルＣ−200）でクロロホルム／メタノール（4:1）で溶出すると0.94gの標記化合物が得られた。収率は47.8％。
融点:154.3〜155.3℃。
［α］D:−25.8゜（ｃ＝0.99,メタノール）。
Ｈ−NMR（CD3OD;500MHz）δ（ppm）:1.90（dd,1H,J3a,3e＝12.4Hz,J3a,4＝11.3Hz,H−3a）,1.99（s,3H,N−Ac）,2.19（dd,1H,J3a,3e＝12.6Hz,J3e,4＝4.8Hz,H−3e）,3.63（ddd,1H,J9a,9b＝11.7Hz,J8,9b＝5.0Hz,JF,9b＝2.4Hz,H−9b）,3.75（ddd,1H,J9a,9b＝11.7Hz,J8,9a＝5.0Hz,JF,9ａ＝2.4Hz,H−9a）,3.78（s,3H,OMe）,3.85（dddd,1H,J8,9a＝5.9Hz,J8,9b＝5.3Hz,J7,8〜0Hz,H−８）,3.92（dd,1H,J4,5＝Ｊ5,6＝10.2Hz,H−５）,4.00（ddd,1H,J3a,4＝11.3Hz,J3e,4＝4.8Hz,J4,5＝10.3Hz,J4,F＝0.8Hz,H−４）,4.12（ddd,1H,J5,6＝10.5Hz,J6,7＝0.9Hz,JF,6＝29.0Hz,H−６）,4.42（ddd,1H,J6,7＝0.9Hz,J7,8＝9.0Hz,JF.7＝46.0,H−７）。
Ｆ−NMR（CD3OD;470MHz,CFCl3基準）132.58ppm（m,JF,7＝46.0Hz,JF,6＝30.1Hz）。
実施例１
メチル（５−アセタミド−4,8,9−トリ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−3,5,7−トリデオキシ−７−フルオロ−Ｄ−グリセロ−β−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド）ネート（化合物（２）と略す）の合成
化合物（１）1.12g（3.44mmol）を塩化アセチル55mlに加えて、36℃で16時間攪拌した。TLC（クロロホルム：アセトン＝7:3）で反応終了を確認後、30℃以下で減圧濃縮し、得られた残渣を無水ベンゼンに溶かし減圧濃縮して粗製の化合物（２）（1.60g,98.9％）を得た。
C18H25NO10ClF（469.86）
［α］D:−58.7゜（c1.0,CHCl3）。
IRKBr maxcm-1:3700−3150（NH）,1750（エステル）,1650,1540（アミド）。
1H−NMR（CDCl3;TMS）δ（ppm）:2.07−2.09（12H,s,3OAc,NAc）,2.79（1H,dd,J3e,4＝4.6Hz,J3a,3e＝13.9Hz,H−3e）,3.87（3H,s,CO2Me）。
19F−NMR（CDCl3;CFCl3）δ（ppm）:211（ddd,JF,7H＝45.7Hz,JF,6H＝26.1Hz,JF,8H＝10.4Hz,1F,7−Ｆ）。
実施例２
メチル（５−アセタミド−4,8,9−トリ−Ｏ−アセチル−２−Ｓ−アセチル−3,5,7−トリデオキシ−７−フルオロ−２−チオ−Ｄ−グリセロ−α−ガラクト−２−ノヌロピラノシド）ネート（化合物（３）と略す）の合成
化合物（２）1.60g（3.41mmol）を無水ジクロロメタン15mlに溶解し、氷冷下、チオ酢酸カリウム1.20g（10.5mmol）を加え、室温で18時間攪拌した。TLC（クロロホルム：酢酸エチル＝1:1）で反応終了を確認後、減圧濃縮した残渣をクロロホルム50mlに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾別し、クロロホルムで洗浄した後、濾液と洗液を合して減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：酢酸エチル＝1:1）、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝200:1→クロロホルム：メタノール＝100:1）に供し、化合物（３）（1.19g,68.6％）を得た。
C20H28NO11FS（509.52）
1H−NMR（CDCl3;TMS）δ（ppm）:5.46（d,1H,JNH,5＝9.0Hz,NH）,4.95（ddd,1H,J3e,4＝4.7Hz,J4,5＝10.2Hz,J3a,4＝10.8Hz,H−４）,3.79（3H,s,CO2Me）,2.60（1H,dd,J3e,4＝4.6Hz,J3a,3c＝13.0Hz,H−3e）,2.28（s,3H,SAc）,2.05,2.06,2.15（3s,9H,3OAc）,1.98（s,3H,NAc）。
19F−NMR（CDCl3;CFCl3）δ（ppm）:211（ddd,JF,7H＝45.5Hz,JF,6H＝26.7Hz,JF,8H＝10.9Hz,1F,7−Ｆ）。
実施例３
メチル（メチル５−アセタミド−4,8,9−トリ−Ｏ−アセチル−3,5,7−トリデオキシ−７−フルオロ−２−チオ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド）ネート（化合物（４）と略す）の合成
化合物（３）536mg（1.05mmol）を無水メタノール8mlに溶解し、−48℃にて0.20Nナトリウムメトキシド−メタノール溶液5ml（1.00mmol）を滴下して、５分間撹拌した。その後、氷水冷却しながら真空下濃縮し、よく乾燥した後、無水ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、ヨウ化メチル0.050ml（0.80ml）を加え、室温にて18時間撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン：メタノール＝200:1→100:1）に供し、化合物（４）（385mg,76.0％）を得た。
C19H28NO10FS（481.51）
［α］D:＋2.6゜（c0.51,CHCl3）。
IRKBr maxcm-1:3700−3150（NH）,3150−2800,1750（エステル）,1650,1540（アミド）．
1H−NMR（CDCl3;TMS）δ（ppm）:5.45（dddd,1H,J8,7＝9.1Hz,J9,8＝4.5Hz,J8,9’＝2.4Hz,JH,F＝5.2Hz,H−８）,5.33（d,1H,JNH,5＝9.2Hz,NH）,4.95（ddd,1H,J3e,4＝4.7Hz,J4,5＝10.2Hz,J3a,4＝10.8Hz,H−４）,4.66（ddd,1H,J6,7＝1.0Hz,J7,8＝9.1Hz,JH,F＝45.6Hz,H−７）,4.60（ddd,1H,J9,8’＝2.4Hz,J9,9’＝12.6Hz,JH,F＝2.4Hz,H−9'）,4.20（ddd,1H,J4,5＝Ｊ5,6＝Ｊ5,NH＝10.2Hz,H−５）,4.17（ddd,1H,J9,8＝4.5Hz,J9.9’＝12.6Hz,JH,F＝2.1Hz,H−９）,3.80（3H,s,CO2Me）,3.74（ddd,1H,J5,6＝10.7Hz,J6,7＝1.0Hz,JH,F＝27.2Hz,H−６）,2.71（1H,dd,J3e,4＝4.7Hz,J3a,3e＝12.8Hz,H−3e）,2.06,2.06,2.10,2.15（4s,12H,3OAc,SMe）,1.97（s,3H,NAc）。
19F−NMR（CDCl3:CFCl3）δ（ppm）:211（ddd,JF,7H＝45.6Hz,JF,6H＝27.2Hz,JF,8H＝5.2Hz,1F,7−Ｆ）。
質量分析:m/z C19H28NO10FSについての計算値482.150（Ｍ＋Ｈ）；測定値482.150。
実施例４
メチル（５−アセタミド−4,8,9−トリ−Ｏ−アセチル−2,6−アンヒドロ−3,5,7−トリデオキシ−７−フルオロ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノネート（化合物（５）と略す）の合成
化合物（２）200mg（0.426mmol）を無水ベンゼン2mlに溶解した後、撹拌下、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（DBU）0.14ml（0.936mmol）を滴下した。２時間撹拌した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：トルエン：アセトン＝10:1→8:1→5:1→3:1）に供し、化合物（５）（131mg,71.0％）を得た。
C18H24NO10F（433.40）
［α］D:＋47.4゜（c1.0,CHCl3）。
IRKBr maxcm-1:3600〜3100（NH）,1730,1250（エステル）,1670,1540（アミド）,1150（エーテル）。
1H−NMR（CDCl3;TMS）δ（ppm）:6.00（d,1H,J3,4＝3.2Hz,H−３）,5.71（dd,1H,J3,4＝3.2Hz,J4,5＝8.2Hz,H−４）,5.70（d,1H,JNH,5＝8.2Hz,NH）,5.44（dddd,1H,J8,7＝5.8Hz,J8,9＝5.8Hz,J8,9’＝3.1Hz,JH,F＝12.0Hz,H−８）,4.83（ddd,1H,J7,6＝3.0Hz,J8,7＝5.8Hz,JH,F＝46.4Hz,H−７）,4.68（ddd,1H,J8,9'＝3.1Hz,J9,9'＝12.4Hz,JH,F＝1.6Hz,H−9'）,4.58（ddd,1H,J5,6＝8.2Hz,J7,6＝3.0Hz,JH,F＝24.7Hz,H−６）,4.23（ddd,1H,J8,9＝5.8Hz,J9,9’＝12.4Hz,JH,F＝1.6Hz,H−９）,4.19（ddd,1H,J5,4＝Ｊ5,6＝Ｊ5,NH＝8.2Hz,H−５）,3.80（s,3H,CO2Me）,2.07,2.08,2.09（3s,9H,3OAc）,2.01（s,3H,NAc）。
19F−NMR（CDCl3;CFCl3）δ（ppm）:210（ddd,JF,6H＝24.7Hz,JF,7H＝46.4Hz,JF,8H＝12.0Hz,1F7−Ｆ）。
実施例５
化合物（５）の合成
化合物（４）104mg（0.216mmol）を無水プロピオニトリル2mlに溶解した後、活性化（真空下180℃で６時間乾燥）したモレキュラーシーブ4A（400mg）を加えアルゴン雰囲気下一晩撹拌した。その後−45℃に冷却し、Ｎ−ヨードスクシンイミド290mg（1.29mmol）次いで、トリフルオロメタンスルホン酸８μｌ（0.091mmol）を加え、−45〜−40℃にて２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈してからセライト濾過し、不溶物をクロロホルムで洗浄した。濾液と洗液を合して、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、これを濾別しクロロホルムで洗浄し、濾液と洗液を合して得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル：ヘキサン＝3:1）に供し、化合物（５）（70mg,74.8％）を得た。
C18H24NO10F（433.40）
1H−NMR（CDCl3;TMS）δ（ppm）:6.00（d,1H,J3,4＝3.2Hz,H−３）,5.71（dd,1H,J3,4＝3.2Hz,J4,5＝8.2Hz,H−４）,5.70（d,1H,JNH,5＝8.2Hz,NH）,5.44（dddd,1H,J8,7＝5.8Hz,J8,9＝5.8Hz,J8,9’＝3.1Hz,JH,F＝12.0Hz,H−８）,4.83（ddd,1H,J7,6＝3.0Hz,J8,7＝5.8Hz,JH,F＝46.4Hz,H−７）,4.68（ddd,1H,F8,9’＝3.1Hz,J9,9’＝12.4Hz,JH,F＝1.6Hz,H−9'）,4.58（ddd,1H,J5,6＝8.2Hz,J7,6＝3.0Hz,JH,F＝24.7Hz,H−６）,4.23（ddd,1H,J8,9＝5.8Hz,J9,9’＝12.4Hz,JH,F＝1.6Hz,H−９）,4.19（ddd,1H,J5,6＝Ｊ5,6＝Ｊ5,NH＝8.2Hz,H−５）,3.80（s,3H,CO2Me）,2.07,2.08,2.09（3s,9H,3OAc）,2.01（s,3H,NAc）。
実施例６
５−アセタミド−2,6−アンヒドロ−3,5,7−トリデオキシ−７−フルオロ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸（化合物（６）と略す）（IV）の合成
化合物（５）150mg（0.346mmol）を無水メタノール23mlに溶解した後、1Mナトリウムメトキシド−メタノール溶液10μｌ（0.01mmol）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。次いで、1N水酸化ナトリウム水溶液23ml（23mmol）を加え、１時間撹拌した。ダウエックス50W−X8（16g）を加え、脱塩処理して濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物（６）（99mg,97.3％）を得た。
C11H16NO7F（293.25）
mp:143−145.5℃。
［α］D:＋16.9゜（c1.05,H2O）。
IRKBr maxcm-1:3600〜3100（OH,NH）,1720（カルボニル）,1660,（アミド）,1150（エーテル）。
1H−NMR（D2O;DSP）δ（ppm）:6.00（d,1H,J3,4＝2.5Hz,H−3e）,4.59（ddd,1H,J7,6＝1.1Hz,J7,8＝9.3Hz,JH,F＝45.4Hz,H−７）,4.49（dd,1H,J4,3＝2.5Hz,J4,5＝8.8Hz,H−４）,4.31（ddd,1H,J6,5＝10.9Hz,J6,7＝1.1Hz,JH,F＝28.8Hz,H−６）,4.16（m,1H,H−８）,4.12（dd,1H,J5,4＝8.8Hz,J5,6＝10.9Hz,H−５）,3.85（ddd,1H,J9,8’＝ＪH,F＝3.0Hz,J9,9’＝12.2Hz,H−９）,3.70（ddd,1H,J9,8＝5.2Hz,JH,F＝2.3Hz,J9,9’＝12.2Hz,H−９）,2.06（s,3H,NAc）。
19F−NMR（D2O;;CF3CO2H）δ（ppm）:133（dd,1F,JF,6H＝28.8Hz,JF,7H＝45.4Hz,7−Ｆ）。
質量分析:m/z C11H16NO7Fについての計算値294.099（Ｍ＋Ｈ）；測定値294.099。
発明の効果
本発明の化合物は抗ウイルス剤またはウイルス性疾患の予防薬など実用的な医薬品の開発や臨床面への応用に対して有用である。また、抗癌剤や免疫調節剤としても有用である。
Claims (10)
- 式（Ｉ）：
［式中、Ｒは脂肪族のアシル基を表わし、R1は水素原子または低級アルキル基、R2は水素原子、または脂肪族もしくは芳香族のアシル基を表わす。ただし、R1が水素原子のとき、R2は共に水素原子を表し、R1が低級アルキル基のときは、R2は脂肪族または芳香族のアシル基（それぞれのR2は互いに同じであっても異なっていてもよい）を表わす。］
で示される化合物。 - 式（II）：
［式中、Ｒは脂肪族のアシル基、R1は低級アルキル基、R2は脂肪族または芳香族のアシル基（それぞれのR2は互いに同じであっても異なっていてもよい）を表わし、R3はハロゲン原子を表わす。］
で示される化合物。 - 式（III）：
［式中、Ｒは脂肪族のアシル基、R1は低級アルキル基、R2は水素原子、または脂肪族もしくは芳香族のアシル基（それぞれのR2は互いに同じであっても異なっていてもよい）を表わし、R4がチオアシル基、チオアルキル基またはチオアリール基を表わす。ただし、R4はチオアシル基、チオアルキル基またはチオアリール基のときは、R2はいずれも脂肪族または芳香族のアシル基（それぞれのR2は互いに同じであっても異なっていてもよい）を表わす。］
で示される化合物。 - 式（IV）：
［式中、Acはアセチル基を表わす。］
で示される2,3−ジデヒドロシアル酸誘導体る。 - 式（Ｘ）：
［式中、Ｒは水素または炭素数１〜20のアルキル基、
Acはアセチル基である。］
で示されるＮ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸誘導体。 - 式：
［式中、Trは（C6H5）3C−である。］
で示される1,3−ジ−Ｏ−アセチル−２−アセトアミド−2,4−ジデオキシ−４−フルオロ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノース。 - 式：
で示される４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン塩酸塩。 - Ｎ−アセチル−４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミンとピルビン酸ナトリウムとを、Ｎ−アセチル−ノイラミン酸アルドラーゼを用いて縮合反応を行うことを特徴とするＮ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸の製造法。
- Ｎ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸と炭素数１〜20のアルキル基を有するアルコールとを反応させエステル化させることを特徴とするＮ−アセチル−７−デオキシ−７−フルオロ−ノイラミン酸アルキルエステルの製造法。
- 1,3−ジ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンをトリチル化、フッ素化、脱トリチル化、塩酸加水分解後得られた４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミン塩酸塩をＮ−アセチル化することを特徴とするＮ−アセチル−４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコサミンの製造法。
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