JPS6328430B2

JPS6328430B2 -

Info

Publication number: JPS6328430B2
Application number: JP23776686A
Authority: JP
Inventors: Shohei Shibayama; Shoji Yoshimura; Masayoshi Ito; Yoshasu Shidori; Tomoya Ogawa
Original assignee: Mekuto KK
Current assignee: Mekuto KK
Priority date: 1985-10-11
Filing date: 1986-10-06
Publication date: 1988-06-08
Also published as: JPS62181289A; ES2008844B3

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明はＮ―グリコリルノイラミン酸誘導体の
新規な製造方法に関し、さらに詳しくは近年腫瘍
関連抗原決定基としておよび発生学的に非常に興
味深い物質であるＮ―グリコリルノイラミン酸の
製造用前駆体であるＮ―グリコリルノイラミン酸
の誘導体をノイラミン酸誘導体とグルコール酸と
から製造する新規な方法に関するものである。

〔従来技術〕

従来Ｎ―グリコリルノイラミン酸の製造用前駆
体であるＮ―グリコリルノイラミン酸誘導体をノ
イラミン酸誘導体とグリコール酸とから製造する
方法としてシヤウアー（Schauer）らの方法が知
られていた〔ホツペーザイラーズ Z.フイジオル
ケミ（Hoppe―Seyler′s Z.Physiol.Chem.）、巻
351、s.359―364（1970）〕。該方法は下記の如くグ
リコール酸(3)とホスゲン(4)とからジオキソランジ
オン(5)を得、次いで該ジオキソランジオン(5)とノ
イラミン酸誘導体(6)とを反応させることからなる
ものであつた。

しかるに該方法は、ジオキソランジオン(5)の合
成に際して毒性が強く取扱いに危険性を伴うホス
ゲンを使用する必要があること、その反応に２工
程を要すること、及び目的とするＮ―グリコリル
ノイラミン酸誘導体(7)の収率が低い（23％）等の
欠点を有するものであつた。

尚ノイラミン酸誘導体とグリコール酸とを直接
反応させることによりＮ―グリコリルノイラミン
酸誘導体を製造する方法は従来知られていなかつ
た。

〔発明が解決しようとする問題点〕

そこで本発明は、取扱いが安全な化合物を原料
とし（取扱いが厄介なホスゲンを使用する必要が
なく）、１工程で目的物が得られ、かつ収率が高
いＮ―グリコリルノイラミン酸の前駆体となるＮ
―グリコリルノイラミン酸誘導体の製造方法を提
供することを目的とするものである。

〔発明の構成〕

すなわち本発明は、式(1)の化合物とグリコール
酸とをジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下反応さ
せることを特徴とする式(2)の化合物の製造方法に関するものである。

以下本発明の製造方法について説明する。尚本
発明及び本発明によつて製造されるＮ―グリコリ
ルノイラミン酸誘導体(2)からＮ―グリコリルノイ
ラミン酸(9)に至る工程をフローシート１及び２に
示す。

本発明の製造方法における原料の１つである２
―Ｏ―メチル―β―Ｄ―ノイラミン酸メチル(1)は
市販され、容易に入手可能な化合物であるＮ―ア
セチルノイラミン酸(8)から常法により定量的に入
手することができる公知の化合物である。尚該常
法としては例えばＮ―アセチルノイラミン酸(8)を
Dowex50W―X8（H⁺）等の存在下メタノール中
で還流し、次いでその樹脂の吸着成分とHCl―
MeOHにて溶出後中和する方法が挙げられる。

またもう一方の原料であるグリコール酸は市販
され、容易に入手可能な化合物である。

尚本発明においては、グリコール酸として炭素
の同位体である ¹³Cを含むHO ¹³CH₂ ¹³COOH
〔（１，２― ¹³C₂）グリコール酸〕を用いること
もできる（フローシート２）。該グリコール酸は、
ブロム酢酸〔Br ¹³CH₂ ¹³COOH〕を水中で
BaCO₃と反応させることによつて得ることがで
きる。該ブロム酢酸は、市販され容易に入手でき
る化合物である。

本発明の製造方法は通常溶媒の存在下で実施す
る。溶媒としては塩化メチレン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（DMF）、ピ
リジン及びテトラヒドロフラン等を例示すること
ができ、特にピリジン、DMFであることが好ま
しい。

また反応は室温下反応液を撹拌することによつ
て実施すればよいが、特にジシクロヘキシルカル
ボジイミド（以下DCCと略記する）を化合物(1)
とグリコール酸の混合物中に添加し、かつ添加時
の温度を−10℃〜25℃（好ましくは０〜５℃）と
しさらに該温度で約１〜３時間撹拌し、次いで室
温下撹拌することが収率面で好ましい傾向にあ
る。反応時の各化合物の混合モル比は経済性及び
収率等の観点から好ましくは化合物(1)：
HOCH₂COOH：DCC＝１：約１〜1.5：約１〜
1.5の範囲であり、実用上より好ましくは１：
１：1.3の範囲である。

さらに本発明においてはDCC以外にＮ―ヒド
ロキシ―５―ノルボルネン―２，３―ジカルボキ
シイミド（以下HONBと略記する）およびＮ―
エチルモルホリンを反応系に共存させることが収
率面から好ましい。HONB及びＮ―エチルモル
ホリンの使用割合は、化合物(1)に対して、モル比
でそれぞれ約１〜1.5の範囲である。この際溶媒
としてDMFを使用することが等に好ましい。ま
た反応操作手順として化合物(1)、グリコール酸、
HONB及びＮ―エチルモルホリンを含有する
DMF溶液に冷却下DCCを添加して約１〜３時間
撹拌した後にさらに室温で撹拌することが特に好
ましい。尚、HONBの代りにＮ―ヒドロキシコ
ハク酸イミド（HOSu）、１―ヒドロキシベンゾ
リアゾール（HOBt）、３―ヒドロキシ―４―オ
キソ―３，４―ジヒドロ―１，２，３―ベンゾト
リアジン（HOOBt）等のＮ―ヒドロキシ化合物
を使用することもできる。

本発明はＮ―グリコリルノイラミン酸(9)の前駆
体となる化合物(2)の製造方法である。ちなみにＮ
―グリコリルノイラミン酸(9)は、ガンの研究およ
び発生学等の研究の上で非常に重要なキーコンパ
ウンドであり、例えばＮ―グリコリル型シアル酸
およびＮ―アセチル型シアル酸の両方ともあらゆ
る動物の臓器、細胞および体液中に検出されるの
であるが、例外的にヒトおよびニワトリにはＮ―
グリコリル型シアル酸が存在しないのである。こ
のように動物種間でシアル酸の分布に差異がある
のは、免疫学的に一定の意味があるからであると
考えられている。例えばヒトに他の動物の組織や
血清が浸入した場合、Ｎ―グリコリルノイラミン
酸（Ｎ―グリコリル型シアル酸の一種）を含む決
定基に対して抗体が産生されると考えられてお
り、そのような抗体として血清病型抗体（Ｈ―Ｄ
抗体）が実際に知られている。そしてこのような
免疫学的知見およびＨ―Ｄ抗体がヒトのガン細胞
表面に高率に存在するという事実から、Ｎ―グリ
コリルノイラミン酸が腫瘍関連抗原の抗原決定基
として注目されているのである。

また山川ら〔ジヤーナルオブバイオケミス
トリー（J.Biochem.）83、1101（1978）は、Ｎ―
アセチル型シアル酸とＮ―グリコリル型シアル酸
の分布の差異に関して発生学的に興味深い事例を
報告している。すなわち、ビーグル等の西洋系の
犬および秋田犬等の日本の北方系の犬ではＮ―ア
セチル型シアル酸しか検出されないのに対して、
芝犬等の日本の在来犬ではＮ―アセチル型シアル
酸しか検出されない犬もあるが、Ｎ―アセチル型
のみならずＮ―グリコリル型シアル酸も検出され
る犬が存在するのである。

このように興味深い性質を有する化合物である
Ｎ―グリコリルノイラミン酸(9)が本発明の製造方
法によつて得られる化合物(2)を原料として例えば
フローシート１及び２に従つて以下のようにして
製造することができるのである。

すなわち化合物(2)をアルカリ水溶液中で処理し
て化合物(7)とし、次いで、該化合物(7)を酸性水溶
液中ダウエツクス（Dowex）50W―X8（H⁺）で
処理することによつてＮ―グリコリルノイラミン
酸(9)を得ることができる。

尚本発明において、グリコール酸として ¹³Cを
含むHO ¹³CH₂ ¹³COOHを用いると、フローシ
ート２に示すように、 ¹³Cを含む化合物（2′）を
得ることができる。化合物（2′）は、化合物(2)と
同様に処理することによつて、 ¹³Cを含むＮ―グ
リコリルノイラミン酸（9′）とすることができ
る。 ¹³Cを含むＮ―グリコリルノイラミン酸
（9′）は生体内での代謝機構の解明に有用な標識
化合物である。既ち、含まれている ¹³Cを核磁気
共鳴或は、質量分析等で容易に検出できる非放射
性標識化合物として、例えば生体内代謝産物の検
出、生体内分布、代謝機構の解明に、特別な実験
設備なしに容易に利用しうる利点を有する。

以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明す
る。

実施例１メチル（メチル５―アミノ―３，５―ジデオキ
シ―β―Ｄ―グリセロ―Ｄ―ガラクト―２―ノニ
ユロピラノシド）オネート（化合物１）13.86ｇ
（46.937mmol）を300mlのDMFに溶解後、さらに
グリコール酸3.57ｇ（46.937mmol）、HONB（Ｎ
―ヒドロキシ―５―ノルボルネン―２，３―ジカ
ルボキシイミド）10.93ｇ（61.018mmol）および
Ｎ―エチルモルホリン5.54ml（46.936mmol）を
加えた。次いで得られた反応液に冷却下
DCC12.59ｇ（61.018mmol）を加えて３時間撹拌
した後、室温でさらに48時間撹拌した。得られた
反応懸濁液を濾過し、濃縮乾固して得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム：メタノール：酢酸＝６：３：
0.2の混合溶媒にて分画して化合物(2)を無色無定
形晶として得た〔14.09ｇ（収率85％）〕。

分解点 92〜98℃ 〔α〕²⁰ _D −27.5゜（Ｃ＝１、H₂O）元素分析 C₁₃H₂₃NO₁₀・13／5H₂O MW＝400.18 計算値Ｃ：39.02 Ｈ：7.10 Ｎ：3.50 実測値Ｃ：39.08 Ｈ：6.70 Ｎ：3.51 IR ν^KBr _naxcm^-1 3400（―OH、―NH―）、 1740（―COOCH₃）、 1650（―CONH―）、 1550（―CONH、amide） ¹H―NMR^ppm _400MHz （D₂O、ｔ―BuOH） 1.811（1H、dd、Ｊ＝13.2Hz、Ｊ＝11.4Hz、 Hax―３） 2.413（1H、dd、Ｊ＝13.2Hz、Ｊ＝5.1Hz、 Heq―３） 3.291（3H、ｓ、CH₃O―２） 3.881（3H、ｓ、―COOCH₃） 4.147（2H、ｓ、HOCH₂CO―） ¹³C―NMR^ppm _100MHz （D₂O、ｔ―BuOH） 39.879（Ｃ―３） 51.687（CH₃O―２） 52.121（Ｃ―５） 54.178（―COOＣH₃） 61.719（HOＣH₂CONH―） 64.028（Ｃ―９） 66.812（Ｃ―４） 68.771（Ｃ―７） 70.646（Ｃ―６） 71.066（Ｃ―８） 99.902（Ｃ―２） 171.008（―ＣONH―） 176.198（―ＣOOCH₃）実施例２化合物(1)１ｇ（3.39mmol）、グリコール酸258
mg（3.39mmol）、DCC909mg（4.407mmol）を冷
却下ピリジン100mlに溶解し、次いで室温で48時
間撹拌した。得られた反応懸濁液を濾過し、濃縮
乾固して得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム：メタノー
ル：酢酸＝６：３：0.2の混合溶媒にて分画して
化合物(2)を無色無定形晶として得た〔840mg（収
率70％）〕。

実施例３ピリジンに代えてDMFを用いた他は実施例２
と同様の操作を繰り返して化合物(2)を得た〔450mg（収率38％）〕。

参考例１メチル５―Ｎ―グリコリル―３，５―ジデオキ
シン―β―Ｄ―グリセロ―Ｄ―ガラクト―２―
ノニユロピラノシドン酸(7)の合成メチル（メチル５―Ｎ―アセトキシアセチル―
３，５―ジデオキシ―４，７，８，９―テトラ―
Ｏ―アセチル―β―Ｄ―グリセロ―Ｄ―ガラクト
―２―ノニユロピラノシド）オネート200mg
（0.3549mmol）に精製水５mlおよび1N―水酸化
ナトリウム水溶液2.2mlを加えて室温で３時間撹
拌した後、ダウエツクス50W―X8（H⁺）で中和
し、凍結乾燥を行い、標題化合物を無定形晶とし
て（96mg、収率：80％）を得た。

IR ν^KBr _naxcm^-1 3400（―OH、―NH―）、 1730（―COOH）、 1650（―CONH―）、 1550（―CONH、amide）参考例２Ｎ―グリコリルノイラミン酸(9)の合成メチル（メチル５―Ｎ―グリコリル―３，５―
ジデオキシ―β―Ｄ―グリセロ―Ｄ―ガラクト―
２―ノニユロピラノシド）オネート（化合物２）
0.86ｇ（2.434mmo）を精製水５mlに溶かし、
1N―水酸化ナトリウム水溶液2.5mlを加え、室温
で３時間撹拌した後、Dowex 50W―X8（H⁺）で
酸性化し、80℃で３時間加熱撹拌した。樹脂を濾
過し、濾液をDowex 50W―X8（H⁺）100mlのカ
ラムに付し、流出液をDowex1×２（HCOO^-）、
110mlのカラムに通し、精製水500ml流した後、
1N―ギ酸水溶液で溶出し、その分画液より標題
化合物を無色無定形晶として（600mg、収率：76
％）を得た。

分解点 112〜124℃ 〔α〕^27.5 _D −25.33゜（Ｃ＝１、H₂O）元素分析 C₁₁H₁₉NO₁₀・６／5H₂O MW＝346.90 計算値Ｃ：38.09 Ｈ：６：22 Ｎ：4.04 実測値Ｃ：37.81 Ｈ：6.12 Ｎ：4.51 IR ν^KBr _naxcm^-1 3420（―OH、―NH）、 1740（―COOH）、 1650（―CONH―）、 1550（―CONH、amide） ¹H―NMR^ppm _400MHz （D₂O、ｔ―BuOH） 1.811（1H、dd、Ｊ＝13.1Hz、Ｊ＝12.8Hz、 Hax―３） 2.305（1H、dd、Ｊ＝13.1Hz、Ｊ＝4.9Hz、 Heq―３） 3.534（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz、Ｈ―７） 3.608（1H、dd、Ｊ＝11.9Hz、Ｊ＝6.4Hz、Ｈ―9′） 3.742（Ｈ、ｍ、Ｈ―８） 3.826（1H、dd、Ｊ＝11.9Hz、Ｊ＝2.8Hz、Ｈ―９） 4.002（1H、ｔ、Ｊ＝10.4Hz、Ｈ―５） 4.128（2H、ｓ、HOCH₂―CONH―） ¹³C―NMR^ppm _67.7MHz（D₂O、ｔ―BuOH） 39.610（Ｃ―３） 52.506（Ｃ―５） 61.732（HOCH ₂―CONH―） 63.859（Ｃ―９） 67.173（Ｃ―４） 68.910（Ｃ―７） 70.924（Ｃ―６，８） 96.051（Ｃ―２） 174.612（―CONH―） 176.318（―CO0CH₃） MS ｍ／ｚ：814（M⁺―CH₃、M⁺：
C₃₂H₇₅NO₁₀Si₇＝829）得られた無色無定形晶（化合物９）を水―酢酸
（１：４）にて再結晶を行い、無色の針状晶を得
た。

分解点 173℃ 参考例３（１，２― ¹³C₂）グリコール酸の合成ブロム
（１，２― ¹³C₂）酢酸２ｇ（14.1854mmol）を精
製水20mlに溶解させ、炭酸バリウム5.6ｇ
（28.3708mmol）を加え、還流撹拌35時間行つた。
次いで反応液を濾過し、濾液に硫酸1.42ｇを加え
て析出した物を濾去した。濾液はアンバーライト
IRA―94を加えてPH2.7とした後樹脂（アンバー
ライト）を濾過し、濾液をDowex 50W―X8
（H⁺）カラム（２×20cm）に通し精製水で流出さ
せ凍結乾燥して標題化合物660mg（収率60％を得
た。

IR ν^KBr _naxcm^-1：3400（―OH）、1690（ ¹³COOH）実施例３メチル〔メチル５―Ｎ（１，２― ¹³C₂）グリコ
リル―３，５―ジデオキシ―β―Ｄ―グリセロ
―Ｄ―ガラクト―２―ノニユロピラノシド〕オ
ネート（化合物2′）の合成メチル（メチル５―アミノ―３，５―ジデオキ
シ―β―Ｄ―グリセロ―Ｄ―ガラクト―２―ノニ
ユロピラノシド）オネート（化合物１）2.62ｇ
（8.8616mmol）、参考例３で得た（（１，２―
¹³C₂）グリコール酸451mg（7.3845mmol）、を
DMF70mlに溶解後、Ｎ―エチルモルホリン1.05
ml、HONB（Ｎ―ヒドロキシ―５―ノルボルネン
―２，３―ジカルボキシイミド）1.72ｇ
（9.5999mmol）を加えたｑ次いで冷却下、
DCC1.98ｇ（9.5999mmol）を加え、２時間撹拌
した後、室温で48時間撹拌した。得られた反応懸
濁液を濾過し、濃縮乾固した後に、シリカゲルク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム：メタノ
ール：酢酸エチル＝10：５：１の溶媒にて分画し
て、無色無定形晶1.64ｇ（収率80％）を得た。得
られた無色無定形晶（化合物2′）をメタノールに
て再結晶し無色の針状晶を得た。

分解点：199〜200℃ 元素分析（C₁₁H₂₃NO₁₀＋ ¹³C₂）・H₂O＝
373.33 計算値Ｃ：42.35 Ｈ：6.75 Ｎ：３・75 実測値Ｃ：42.24 Ｈ：6.46 Ｎ：3.70 IR ν^KBr _naxcm^-1 3400（―OH、―NH）、 1740（―COOCH₃）、 1620（― ¹³CONH―）、 1530（― ¹³CONH、amide） ¹H―NMR^ppm _400MHz （DMSO―d₆＋D₂O） 1.539（1H、dd、Ｊ＝13.2Hz、Ｊ＝11.2Hz、 H_ax―₃） 2.192（1H、dd、Ｊ＝13.2Hz、Ｊ＝4.9Hz、 H_eq―₃） 3.190（3H、ｓ、２―OCH₃） 3.413（1H、dd、Ｊ＝11.7Hz、Ｊ＝5.9Hz、Ｈ―9′） 3.566〜3.752（4H、ｍ、Ｈ―９、Ｈ―８、Ｈ―
５、Ｈ―６） 3.714（3H、ｓ、―COOCH₃） 4.011（1H、ddd、Ｊ＝11.2Hz、Ｊ＝9.8Hz、Ｊ＝4.9Hz、Ｈ―４） ¹³C―NMR^ppm _100MHz （DMSO―d₆＋D₂O） 61.184（ｄ、Ｊ＝53.4Hz、HO ¹³ＣＨ_２＝　―
¹³CONH―） 174.26（ｄ、Ｊ＝53.4Hz、HO ¹³CH₂― ¹³
ＣＯＮＨ＝　　　―） POS―FAB―MS ｍ／ｚ：356〔（Ｍ＋１）⁺、Ｍ：C₁₁H₂₃NO₁₀＋ ¹³C₂＝355〕実施例４化合物(1)１ｇ（3.39mmol）、（１，２― ¹³C₂）
グリコール酸172mg（2.82mmol）、DCC909mg
（4.407mmol）を冷却下ピリジン40mlに溶解し、
次いで室温で48時間撹拌した。得られた反応懸濁
液を濾過し、濃縮乾固して得られた残留物をシリ
カゲルクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム：メタノール：酢酸エチル＝10：５：１の混合
溶媒にて分画して化合物（2′）を無色無定形晶と
して577mg（収率48％）を得た。

実施例５ピリジンに代えてDMFを用いた他は実施例４
と同様の操作を繰り返して化合物（2′）を得た
（450mg 収率 38％）参考例４Ｎ―（１，２― ¹³C₂）グリコリルノイラミン
酸（化合物9′）の合成メチル（メチル５―Ｎ―（１，２― ¹³C₂）グ
リコリル―３，５―ジデオキシ―β―Ｄ―グリセ
ロ―Ｄ―ガラクト―２―ノニユロピラノシド）オ
ネート（化合物2′）400mg（1.1258mmol）を精製
水３mlに溶かし、1N―水酸化ナトリウム水溶液
1.4mlを加え、室温で３時間撹拌した後、Dowex
50W―X8（H⁺）で酸性化し、80℃で3.5時間加熱
撹拌した。樹脂を濾過し、濾液をDowex 50W―
X8（H⁺）100mlのカラムに付し、流出液をDowex
１×２（HCOO^-）200mlのカラムに通し、精製水
300ml流した後、1N―ギ酸水溶液で溶出し、その
分画液より化合物（9′）を無色無定形晶258mg
（収率70％）を得た。得られた無色無定形晶（化
合物9′）を水―酢酸（１：４）にて再結晶し無色
の針状晶を得た。

分解点：174〜175℃ 元素分析（C₉H₁₉NO₁₀＋ ¹³C₂）・1/2H₂O＝
336.27 計算値Ｃ：39.88 Ｈ：6.00 Ｎ：4.17 実測値Ｃ：39.95 Ｈ：5.79 Ｎ：4.16 IR ν^KBr _naxcm^-1 3400（―OH、―NH）、 1720（―COOH）、 1625（― ¹³CONH―）、 1515（― ¹³CONH、amide） ¹H―NMR^ppm _400MHz （D₂O、アセトン） 1.880（1H、ｔ、Ｊ＝12.7Hz、H_ax-3） 2.298（1H、dd、Ｊ＝13.2Hz、Ｊ＝4.6Hz、 H_eq-3） 3.534（1H、ｄ、Ｊ＝9.3Hz、Ｈ―７） 3.615（1H、dd、Ｊ＝11.7Hz、Ｊ＝6.1Hz、Ｈ―9′） 3.752（1H、ddd、Ｊ＝9.3Hz、Ｊ＝6.1Hz、Ｊ＝2.7Hz、Ｈ―８） 3.834（1H、dd、Ｊ＝11.7Hz、Ｊ＝2.7Hz、Ｈ―９） 4.005（1H、ddd、Ｊ＝10.9Hz、Ｊ＝10.3Hz、Ｊ＝2.9Hz、Ｈ―５） 4.133（2H、dd、Ｊ＝145.2Hz、Ｊ＝4.1Hz、 HO ¹³ CH₂ ¹³CO―） 4.148（1H、ｄ、Ｊ＝10.9Hz、Ｈ―６） 4.154（1H、ddd、Ｊ＝12.6Hz、Ｊ＝10.3Hz、Ｊ＝4.6Hz、Ｈ―４） ¹³C―NMR^ppm _22.5MHz （D₂O、ジオキサン） 176.306（ｄ、Ｊ＝53.7Hz、HO ¹³CH₂― ¹³
ＣＯＮＨ＝　　　―） 61.820（ｄ、Ｊ＝53.7Hz、HO ¹³ＣＨ_２＝　―
¹³CONH―） POS―FAB―MS ｍ／ｚ：328〔（Ｍ＋１）⁺、Ｍ：C₉H₁₉NO₁₀＋ ¹³C₂＝327〕ｍ／ｚ：655（2M＋１）⁺ NEG―FAB―MS ｍ／ｚ：326（2M−１）^-

Claims

【特許請求の範囲】１式(1)の化合物とグリコール酸とをジシクロへキシルカルボジイミドの存在下反応させることを
特徴とする式(2)の化合物の製造方法。２反応を溶媒中で実施する特許請求の範囲第１
項記載の製造方法。３溶媒がピリジンまたはジメチルホルムアミド
である特許請求の範囲第２項記載の製造方法。４ジシクロヘキシルカルボジイミドに加えてＮ
―ヒドロキシ―５―ノルボルネン―２，３―ジカ
ルボキシイミドおよびＮ―エチルモルホリンをさ
らに存在させて反応を実施する、特許請求の範囲
第１項〜第３項のいずれか一項に記載の製造方
法。５グリコール酸がHO ¹³CH₂ ¹³COOHであり、
反応生成物がである特許請求の範囲第１項記載の製造方法。６反応を溶媒中で実施する特許請求の範囲第５
項記載の製造方法。７溶媒がピリジンまたはジメチルホルムアミド
である特許請求の範囲第６項記載の製造方法。８ジシクロヘキシルカルボジイミドに加えてＮ
―ヒドロキシ―５―ノルボルネン―２，３―ジカ
ルボキシイミドおよびＮ―エチルモルホリンをさ
らに存在させて反応を実施する、特許請求の範囲
第５項〜第７項のいずれか一項に記載の製造方
法。