JPS61100592A - 非天然型ｎ−置換ノイラミン酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は免疫学的に活性な、Ｎ−置換ノイラミン酸誘導
体及びその製造方法に関する。

〔従来技術〕

Ｎ−置換ノイラミン酸は、動物界あるいはいくつかの細
菌の細胞表面にシアロ複合体（糖蛋白、糖脂質、オリゴ
糖、および多糖）として存在することが知られている。

この化合物は近年、神経機能、癌、炎症、免疫、ウィル
ス感染、分化、ホルモンレセプターなど、医学ならびに
薬学的に重要視され、細胞表面に局在する特異な活性分
子として注目されつつある。

しかしながらシアロ複合体においてＮ−置換ノイラミン
酸の演する役割については、いまだ推測°の域を出るも
のではない。

この化合物は更に、多くの天然物有機化学者によって研
究され、既に単純な各種誘導体に導かれている。しかし
ながら顕著な生理活性誘導体はまだ知られていない。

さらに近年、造血臓器の悪性腫瘍をはじめ、各種癌疾患
、膠原病などの治療の多角化によって、確かに延命効果
がもたらされている。しかしその反面、使用する薬剤例
えば副腎皮質ホルモン剤や、免疫抑制剤の使用の頻度の
増加することがさけられず、その結果いわゆる免疫力の
低下・減少と共に、多くの副作用がおこりつつある。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従って、本発明は、免疫力の低下等の副作用がない優れ
た生理活性を有する新規な化合物及びその有用な製造方
法を得るものである。

ｃ問題点を解決するための手段〕 本発明者等は、以前より生体開存成分であるシアル酸に
注目し、その化学的修飾によって副作用が少なく、かつ
免疫監視機構の調整作用をもつ、免疫調整剤の研究を鋭
意行なっており、その結果いわゆる免疫調整作用を持つ
本発明の新規化合物に到達した。

すなわち、本発明のＮ−置換ノイラミン酸誘導体は一般
式（１）で示される新規化合物である。

ＯＨＡ （式中、Ａは一０ＣＨ３又は−ＯＨであり、Ｂは−ＣＯ
ＯＨ及びその有機又は無機塩、又は−ＣＯＯＣＨ３であ
る。Ｒが水素原子の場合は、Ｘは１３Ｃである。又は、
ＲＩＪ＜Ｒｒ　　Ｙ　Ｈｚ−で示される基の場合であっ
て、Ｒ，が水素原子のときは、Ｘ、Ｙの一方は、１３Ｃ
であり、他方はＣ又は１３Ｇであり、炭素数１−２２の
アルキル基又は炭素数１６−１８のアルケニル基のとき
は、Ｘ、ＹはＣ又は１３Ｇである。又は、ＲがＲ，−Ｎ
−で示される基の場合、Ｒ２が水素Ｒコ 原子又はニトロソ基で、Ｒ３が水素原子、炭素数１〜５
のアルキル基又は、ハロゲン置換アルキル基、フェニル
基、ベンジル基のとき、ＸはＣである。） 父上記式中、Ｘ、Ｙとして、そのいずれか又は両方の炭
素としてＩＪ０が入ったものは、そのシアル酸誘導体と
して、生体内での代謝機構を解明する標識化合物として
有用である。本標識化合物は、例えばシアル酸のＮ−ア
セチル基の炭素に１３Ｃ（安定同位体）を９９％の純度
で含有し、天然存在比（Ｉｌｃに比較してＩ″Ｃは１．
１％）とは異なっている。その為Ｉ３Ｃを、核磁気共鳴
或は、質量分析等で容易に検出できる非放射性標識化合
物として、例えば生体内代謝産物の検出、生体内分布、
代謝機構の解明に、特別な実験設備なしに容易に利用し
うる利点を有する。

一般式ＣＩ）において、Ｒが水素又はＲ，−Ｙ　Ｈｚ−
で示される基である本発明の化合物は、例えば、次の反
応により製造することが出来る。

Ｒ”　−Ｘ−ＯＨ−・・・・　（ＩＩ）＋ ・　・　・　・　（Ｉ［［） （上記式中、Ｒｏが水素原子の場合、Ｘは”ｃである。

又は、ＲｏがＲ１−ＹＨ，−で示される基の場合、Ｒ，
が水素原子のとき、Ｘ、Ｙの一方は１３Ｃであり、他方
はＣ又は１３ｃであり、炭素数１〜２２のアルキル基又
は、炭素数１６−１８のアルケニル基のときＸＳＹはＣ
又はＩＣである。） 前記化合物（Ｉ［［）はＪ、Ａ、Ｃ，Ｓ、工ｌ。

８２７３　（１９７７）の記載に基づいて得た塩酸塩を
強塩基性イオン交換樹脂で処理して遊離塩基へ変換して
用いた。化合物（ＩＩＩ）との各種アルキル基及びアル
ケニル基置換カルボン酸のカップリング反応は、Ｃ端活
性化方法を用いた。即ち、塩化物法、アシド法、混合酸
無水物法、活性化エステル法、カシポジイミド法の内、
カルボジイミド法を実施した。末法としてカルボン酸（
■）、ノイラミン酸誘導体（Ｉ［Ｉ）の両者混合物中へ
り、Ｃ，Ｃ。

（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を加え、反応溶媒
として塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ピリジン、テトラヒドロフラン等を用いたが、
縮合反応は、低収率であった。

そこでり、Ｃ，Ｃと同時に次の試薬を添加した。

即ち、カルボキシル基活性化剤としてＮ−ヒドロキシサ
クシンイミド（ＨＯ３μ）、１−ヒドロキシ−ベンゾト
リアゾール（ＨＯＢ　ｔ’）　、Ｎ−ヒドロキシ−５−
ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ
）を加え、反応溶媒として、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド等を用いた所、好収率で生成物（ＩＶ
）得た。

この際、カルボキシル基活性化試薬としてＨＯＮＢが好
適であった。

上記製法によって得られた生成物（Ｉ’／）はシリカゲ
ルクロマトグラフィー精製して純品を単離することが出
来た。

又Ｉ３Ｃ置換体は、例えば次の方法により製造した。即
ち、上記カルボン酸（ＩＩ）として例えば、’　”　Ｃ
Ｈｘ　”　ＣＯＯＨ、’　３ＣＨｘ　ＣＯＯＨやＣＨ３
′３ＣＯＯＨを用いた。尚これらとしては、それぞれｌ
５ｏｔｏｐｉｃ　ｐｕｒｉｔｙ　Ａｔｏｍ９９％”ＣＭ
ｅｒｃｋＦｒｏｓｓｔ　Ｃａｎａｄａ　Ｉｎｃ製のもの
を用いた。

一般式（１）においてＲがＲｚ　−Ｎ−で示されＲコ る基である本発明の化合物も種々の方法によって製造さ
れる。この内Ｒ２が水素である化合物は、Ｒ，−Ｎ＝Ｃ
＝Ｏ・　・　・　（Ｖ） ＋ ＯＨＯＣＨ。

ＯＨＯＣＨ３ ０・　・　・　・　（ＶＩ） の方法によって製造される。この際、反応溶媒として、
水又は無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等を用い、
０℃〜室温で反応させた。

得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、単離した単一物質は、ＮＭＲ，ＩＲ，元
素分析までその構造を確認した。

次いで、得られたＮ−置換ノイラミン酸メチルエステル
のメチルグリコシド誘導体（■）よりＮ−置換ノイラミ
ン酸誘導体（ＩＸ）を得る為に、次に示す如く加水分解
反応を２段に分けて実施した。

即ち、メチルエステル体（■）の加水分解は、例えば反
応溶媒に水を用い塩基として水酸化ナトリウム水溶液を
室温下に反応させ次いで強酸性イオン交換樹脂にて中和
して、定量的に純品を得た。

更に生成物（■）は、溶媒として水を用い、強酸性イオ
ン交換樹脂の存在下に８０°〜１００℃に加熱しグリコ
シド部位を加水分解させた。この際加熱温度は８０℃が
好適であった。得られた粗結晶は、再結晶化或は、イオ
ン交換クロマトグラフィー精製により純品として単離す
ることができた。

この様にして得た生成物（ＩＸ）は、下記の２通りの方
法によりＮ−置換ノイラミン酸メチルエステルのメチル
グリコシド体（■）に戻すことが出来た。

即ち、Ｎ−置換ノイラミン酸誘導体（ＩＸ）は、無水メ
タノール中強酸性イオン交換樹脂例えばＤｏｗｅｘ５０
Ｗの存在下室温にて攪拌することによりカルボン酸のみ
が反応してメチルエステル体（Ｘ）を得ることが出来た
０本品は、再結晶化法或はカラムクロマトグラフィー精
−製イ）猫を得ることが出来た。更に前記得られた化合
物（Ｘ）又は、エステル化前生成物（ＩＫ）は、無水メ
タノール中、強酸性イオン交換樹脂例えばＤｏｗｅｘ　
５０　Ｗと加熱還流させることによりＮ−置換ノイラミ
ン酸メチルエステルのメチルグリコシド体（■）とする
ことが出来た。

氷晶は再結晶化法或はカラムクロマトグラフィー精製に
て純品を好収率で得ることが出来た。

＝ ０：Ｑ Ｏｏ　　　　。

、Ｑ　　　Ｏ−Ｏ ｏ　　　　ｕ＝ｏ　　　　　　　ｘ　　　　Ｏ＝。

＝＝１ ２２−： α　　　　　　　　　　　　　　　　α次に一般式（１
）においてＲ，−Ｎ−で示され菅 る基のＲ３がニトロソ基である本発明の化合物は、上記
（Ｖｌ）の化合物を通常の方法によりニトロソ化して得
ることができる。具体的には、式（Ｖｌ）の化合物にｈ
ｏｓ、Ｎ０Ｃｊ！、亜硝酸、亜硝酸アルキル又は、亜硝
酸塩などを作用させた。この内ＮａＮＯｘなどの亜硝酸
塩を塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、ギ酸などを用いた酸性
条件下で作用させるのがよい。

上記化合物（ＸＮは、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、単−物賞は、ＮＭＲ。

ＩＲ１元素分析などによりそれらの構造を確認した。

同様にして化合物（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）
に関しても上記と同様に処理して下記のニトロソ誘導体 ＯＨｏｃＨ。

ＯＨ０Ｈ ＯＨ０Ｈ （ｘｙＩ） ＯＨＯＣＨ。

ＯＨ０Ｈ ＯＨＯＨ Ｎ○ をそれぞれ得ることが出来た。

ニトロソ化体は、又例えば下記の合成方法によっても製
造できる。

Ｒｓ　−Ｎ−ＣＯＯＭ　　　・・・　（ＸＶ［）■ ＋ ＯＨＯＣＨｚ ＯＨｏｃｕｚ ｌ　　　　　　　　　　　　　　ｒｉｖＲ４・・・　（
Ｘ　Ｉ） １（Ｘ■）で表わされるＮ−ニトロソカルバメートフェ
ニル誘導体又は、Ｎ−ニトロソカルバミン酸ヒドロキシ
スクシンイミドエステル誘導体等の活性エステル試薬は
、Ｊ、Ｍ、Ｃ，１９８２，２５，１７８、特開昭５２−
１５１１２５、特開昭５３−９５９１７の記載に基づき
合成した。尚、上記（ＸＩ）の合成に際しては２反応溶
媒として、ＤＭＦ、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、
ジオキサン、ジメチルスルホキシド等を用いるのがよい
。又必要に応じて、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジン、
等が添加可能であり、０°Ｃ〜室温の範囲で反応を行な
う。得られた粗性魔物は、シリカゲルクロマトグラフィ
ーにて精製した。氷晶は式（Ｖ）のイソシアネートとノ
イラミン酸誘導体（Ｉ［［）による反応生成物（ＶＩ）
のニトロソ化体と機器分析の結果一致した。

次に本発明化合物は、次の方法により免疫調整作用を確
認した。

ＣｏｎＡによるマウス肺臓リンパ球活性化に対する作用
： Ｔ細胞は、ＣｏｎＡにより非特異的に活性化されるが、
この反応系に本発明のＮ−アセチルノイラミン酸誘導体
を加え、その作用を検討した。即ち、ＢＡＬＢ／Ｃマウ
スより得た肺臓リンパ球（Ｓ　Ｐ　Ｃ”）にＣｏｎＡ及
び一般式（Ｉ）の化合物を夫々加え、ミクロプレート上
で３７℃で５％ＣＯ□を与えながら２０数時間培養した
。これに、トリチウムで標識したチミジンを加え、さら
に３７℃で１０数時間培養後、ＳＰＣを収集し、シンチ
レーションカウンターでＳＰＣに取り込まれた３Ｈ−チ
ミジンの量を測定した。

この結果、実施例８及び実施例９記載の化合物は、１０
−４モル濃度でそれぞれ１２５％、１７０％の活性を示
し、１０−ｈモルで１５０％、１２１％、１０−８モル
で１０８％、１１２％の活性をそれぞれ示した。

以下実施例により本発明の詳細な説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。

実施例１ メチル（メチル５−アミノ−３，５−ジデオキシ−β−
Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−ノニュロピラノシド
）オネート（化合物（ＩＩＩ）　）　１．０ｇ　（３，
３９ｍｍｏｌｅ）を無水ＤＭＦ３０ｍｊ２に溶解後、ス
テアリン酸０．９７　ｇ　（３，３９ｍｍｏｌｅ＞、Ｈ
ＯＮＢ（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−
ジカルボキシイミドン０．７９　ｇ　（４，４１ｍｍｏ
ｌｅ＞、Ｎ−エチルモルホリン０．３６ｍ　Ｉｔ　（３
，０５ｍｍｏｌｅ）を加えた。次いで冷却下、ＤＣＣｏ
、９１　ｇ　（４，４１ｍｍｏｌｅ）を加え、３時間攪
拌した後、室温で６８時間攪拌した。更にＨＯＮ　Ｂ　
Ｏ，１２ｇ　（０，６８ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−エチルモル
ホリン０．３６　ｍ　Ｉｌ　（３，０５ｎｕｎｏｌｅ）
、Ｄ　ＣＣＯ，１６ｇ　’（０，６８ｍｍｏｌｅ）を加
え室温で１６５時間攪拌した。得られた反応懸濁液を口
過し、濃縮乾固した後に、シリカゲルりロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム：メタノール＝１０：１の溶媒
にて分画して無色無定形晶１．５２ｇ（収率８０％）を
得た。

分解点　　１７２〜１７６℃ 元素分析　ＣｚＪｓｓＮＯｖ・１八ＨｚＯＭＷ＝ｓｓｓ
、、３’？計算値　　Ｃ：　６１．６０　　Ｈ：　９．
８８　　Ｎ　：　２．４８実測値　　Ｃ：　６１．５６
　　Ｈ：　９．７２　　Ｎ　：　２．５９（−ＣＨ３、
−ＣＬ−）、１７４０（−ＣＯＯＣＨｓ）、１６５０（
−ＣＯＮＨ−）、１５５０　（−ＣＯＮＨｌａｍｉｄｅ
　］Ｉ　） ０．８５　　　　　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、−
ＣＨ５）１．００〜２．３２（３４Ｈ，ｍ、　　ＣＨｚ
（ＣＨｚ）＋ｈ−１３−Ｈａｘ、３−Ｈｅｑ）３．１７
　　　　　　（３Ｈ、ｓ　、　　　　　　　　　２−０
ＣＨ３）３．７２　　　　　　（３Ｈ，ｓ　、　　　　
　　　　−ＣＯＯＣＲ３）３．１４〜３．７９　　（７
Ｈ，ｍ、　　　　　　　５ｉａｌｙｌ−Ｈ）実施例２ 化合物（Ｉ［Ｉ）　５０ｍｇ　（０，１’７ｍｍｏｌｅ
）、ステアリン酸４８．　ｄ　ｒａｇ　（０，１７ｍｍ
ｏｌｅ）を無水Ｄ　Ｍ　Ｆ　１　ｍ　ｌに溶解後、冷却
下、Ｎ−エチルモルホリン０．５ｍｇ、ＨＯＢｔ　　（
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）　３２ｍｇ　（０
，２０９ｍｍｏｌｅ）、ＤＣＣ３９ｍｇ（０−１８９ｍ
ｍｏｌｅ）を加え、１時間撹拌した後、室温で４８時間
攪拌した。得られた反応懸濁液を口過し、濃縮乾固した
後に、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム：メタノール＝１０：１の溶媒にて分画して無色無
定形晶６９ｍｇ（収率７３％）を得た。

実施例３ 化合物ＣＤＩ）　５０ｍｇ　（０，１７ｍｍｏｌｅ）、
ステアリン酸４８．４　ｍｇ　（０，１７ｍｍｏｌｅ）
、ＤＣＣ４３ｍｇ（０，２１ｍｍｏｌｅ）を無水ピリジ
ン５ｍｊ２に溶解し、室温で２４時間攪拌した後、５０
　”Ｃで２４時間攪拌した。得られた反応懸濁液を口過
し、濃縮乾固した後に、シリカゲルクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム：メタノール＝１０：１の溶媒に
て分画して無色無定形晶１０ｍｇ（収率１ｏ、５％）を
得た。

実施例４ 化合物（Ｉｎ）　１．５　ｇ　（５，０８ｍｍｏｌｅ）
を無水ＤＭＦ５ｍｌにと無水ＴＨＦ、３０ｍ１の混液に
溶解後、リグノセリン酸２．０６　ｇ　　（５，５６ｍ
ｍｏｌｅ）、ｌｌ０ＮＢ（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボ
ルネン−２，３−ジカルボキシイミド）　　１．１８　
ｇ　（６，６０ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−エチルモルホリン０
．５８　ｍ　Ａ　（４，５７ｍｍｏｌｅ）を加えた。次
いで冷却下、ＤＣＣｌ、６０　ｇ　（６，６０ｍｍｏｌ
ｅ）を加え、３時間攪拌した後、室温で３時間攪拌した
。得られた反応懸濁液を口過し、濃縮乾固した後に、シ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メ
タノール にて分画して無色無定形晶２．３６ｇ（収率７２％）を
得た。

分解点　　１７２〜１７５℃ 元素分析　Ｃ３ＳＨ＆？ＮＯ９・４八ＨｚＯ　　ＭＷ＝
６６０．３４計算値　　Ｃ　：　６３．６６　　Ｈ　：
　１０．４７　　Ｎ　：　２．１２実測値　　Ｃ　：　
６３．７７　　Ｈ　：　１０．２８　　Ｎ　：　２．４
２ＩＲ　　ｖ　　　ａｎ−’　：　３３５０　（−ＯＨ
、−ＮＨ−）、２９２０〜２８５０（−ＣＨ３、−ＣＨ
ｚ−）、１７４０（−ＣＯＯＣＨ３）１６５０　（−Ｃ
ＯＮＨ）、１５５０　（−ＣＯＮｆ（、ａｍｉｄｅ　Ｉ
Ｉ　） ０、８５　　　　　　（　３　Ｈ　、、ｂｒｏａｄ　Ｓ
　　　　　　　　　−ＣＨ：ｌ）１、０９〜２．３２（
４６Ｈ．ｍ，　　ＣＨ：＋（ＣＨｚ）ｚｚ−、３−Ｈｅ
ｑ，３−ＨａＸ）３、２３　　　　　　（　３　Ｈ−　
　ｓ　、　　　　　　　　　２−ＯＣＨ３）３、７０　
　　　　　（　３　Ｈ，ｓ　、　　　　　　　　−ＣＯ
ＯＣＨ３）３、１０〜３．７６　　（　７　ＨＳ　ｍ，
　　　　　　　ｓｉａｌｙｌ−）ｆ）４、２４　　　　
　　（　Ｌ　Ｈ，　　ｔ　、　　Ｊ　−５．０Ｈｚ，　
　９−ＯＨ）４、３９　　　　　　（　Ｉ　ＨＳｄ　、
　　Ｊ　＝４．８ｆｌｚ、７−ＯＨ）４、６４　　　　
　　（　Ｉ　Ｈ，　　ｄ　ＳＪ　＝４．７Ｈｚ、８−０
）１）４、８６　　　　　　（　Ｉ　Ｈ，　　ｄ　ＳＪ
　＝５．７Ｈｚ、４−０１（）８、００　　　　　　（
　Ｉ　Ｈ，　　ｍ，　　　　　　　　　−ＣＯＮＮ）２
７　°Ｃ （１１’）　　　　−１５．５２°　（Ｃ＝１、ＭｅＯ
Ｈ）実施例５ 化合物（［１）　１．　３　２　ｇ　（４．　４　７ｍ
ｍｏｌｅ）を無水ＤＭＦ３Ｑｍｊ！に溶解後、オレイン
酸１．３８ｇ（４．　９　２　ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＮＢ
　（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２．３−ジカ
ルボキシイミド）１、　０　４　ｇ　（５．　８　１ｍ
ｍｏｌｅ）、Ｎ−エチルモルホリン０、　５　１　ｍ　
ｌ！　（４．　０　２ｍｍｏｌｅ）を加えた。次いで冷
却下、ＤＣＣｌ．４　１　ｇ　（５．８　１ｍｍｏｌｅ
）を加え、３時間攪拌した後、室温で４２時間攪拌した
。得られた反応懸濁液を口過し、濃縮乾固した後に、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム：メタノール＝１０：１の溶媒にて分画して無色無定
形晶１．７ｇ（収率６８％）を得た。

分解点　　１６８〜１７０℃ 元素分析　ＣｚＪｓＪＯ＊　　　　　　ＭＷ・５５９．
７５計算値　　Ｃ　：　６２．２３　　Ｈ　：　９．５
４　　Ｎ　：　２．５０実測値　　Ｃ　：　６２．２５
　　Ｈ　：　９．６１　　Ｎ　：　２．５１（−ＣＨｓ
、−ＣＨｚ−）　、　１７４０　（−ＣＯＯＣＨ３）、
１６４０　（−ＣＯＮＨ−）、１５４０　（−ＣＯＮＨ
、ａｎＩｉｄｅ　Ｕ） ０、７２〜２．３８（３３Ｈ．ｍ．　ＣＨ３（Ｃ）ｌｚ
）７−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨｚ）ｔ−、３−Ｈａｘ，３−
Ｈｅｑ） ３．１８　　　　　　（３Ｈ、ｓ　、　　　　　　　　
　２−０ＣＨ３）３．７４　　　　　　（３ＨＳ　ｓ　
、　　　　　　　　−ＣＯＯＣＨ３）３．０９〜３．８
４　　（７ＨＳｍＳｓｉａｌｙｌ−Ｈ）５．２１〜５．
４３　　（２Ｈ，ｍ　　　　　　　　−ＣＨ＝ＣＨ−）
実施例６ 化合物（Ｉ［Ｉ］を無水ＤＭＦ５ｍｌと無水ＴＨＦ３０
　ｍ　Ｉｌの混液に溶解後、リノール酸１．３８ｇ（４
，９２ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＮＢ　（Ｎ−ヒドロキシ−５
−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）１、０
４　ｇ　（５，８１ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−エチルモルホリ
ン０、５１　ｍ　ｊｉ　（４，０２ｎ＋ｎ＋ｏｌｅ）を
加えた０次いで冷却下、ＤＣＣｌ、４１　ｇ　（５，８
１ｍｍｏｌｅ）を加え、３時間攪拌した後、室温で４時
間攪拌した。得られた反応懸濁液を口過し、濃縮乾固し
た後に、シリカゲル力ラムクロマトグラワイーに付し、
クロロホルム：メタノール＝１０：１の溶媒にて分画し
て無色無定形具２．０３ｇ（収率７８％）を得た。

分解点　　１６６〜１６８℃ 元素分析　ＣｔｑＨｓｌＮＯｑ　　　　　　ＭＷ＝５５
７．７４計算値　　Ｃ：　６２．４５　　Ｈ：　９．２
２　　Ｎ　：　２．５１実測値　　Ｃ：　６２．５１　
　Ｈ：　９．３３　　Ｎ　：　２．５２（−ＣＨ３、−
ＣＨ２−）、１７４０　（−ＣＯＯＣＲ３）　　、１６
５０（−ＣＯＮＨ−）、１５４０　（−ＣＯＮＨｌａｓ
ｉｄｅＩＩ　） ０．７１〜２．８４（２９Ｈ，ｏｒ、　　ＣＨｓ（ＣＨ
ｚ）４（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨｚ）ｚ（ＣＨｚ）６−１３−
Ｈｅｑ、３−Ｈａｘ） ３．１８　　　　　　（３ＨＳｓ　、　　　　　　　　
２−０ＣＨ３）３．７５　　　　　　（３ＨＳｓ　、　
　　　　　　　−ＣＯＯＣＨｉ）３．１１〜３．８５　
　（７／Ｈ％ｍ、　　　　　　５ｉａｌｙｌ−Ｈ）５．
２７〜５．４３　　（４ＨＳｍ　　　　　−（Ｃ）Ｉ＝
ＣＩＩ−ＣＨｚ）ｚ−）実施例７ 化合物（Ｉｆ）　４．４７　ｇ　（１５，１３ｍｍｏｌ
ｅ）を無水ＤＭＦ９０ｍＡに溶解後、冷却下、酢酸−１
−１３Ｃ１ｇ　（１６，６４ｏ＋ｍｏｌｅ）、ＨＯＮＢ
　（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミド）　３．５３　ｇ　（１９，７０ｍ＋１
ｏｌｅ）、Ｎ−エチルモルホリン１．７５　ｍ　ＩＩ　
　（１３，６２ｍｍｏｌｅ）、ＤＣＣ４、７７ｇ　（１
９，６８ｍｍｏｌｅ）を加え、３時間攪拌した後、室温
で２６時間撹拌した。得られた反応懸濁液を口過し、濃
縮乾固した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム：メタノール＝３：１の溶媒にて
分画し、減圧下に溶媒を留去してメタノールから再結晶
すると無色無定形具３．８８ｇ（収率７６％）を得た。

分解点　　１３３〜１３５℃ 元素分析　Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ９＋１３Ｃ，−ＨｚＯＭＷ
−３５６，３４計算値　　Ｃ：　４４．１０　　Ｈ：　
７．０７　　Ｎ　：　３．９３実測値　　Ｃ：　４４．
２０　　Ｈ：　６．９６　　Ｎ　：　３．９６１　Ｒｖ
　　　　　　ｃｏｌ　−息　：　　３３５０　　（−Ｏ
Ｈ、−Ｎｉｌ−）　、　２９４０（−ＣＨ３、−ＣＨｘ
−）、１７４０（−ＣＯＯＣｆｈ）、１６００（−”Ｃ
０ＮＨ−）、１５４０（−１３ＣＯＮＨ−１Ｈｍｉｄｅ
　ＩＩ　） ＺＳ　　■ （α）　　　　−４６，８４°　（Ｃ＝１、Ｍ　ｅ　Ｏ
Ｈ）１．８９（３Ｈ，ｄ、　ＪＪ、１０Ｈｚ　、　ＣＨ
３１３ＣＯＮＨ−）２、１７（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．
９４Ｈｚ、、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、３−Ｈｅｑ）３．１７
　（３ＨＳ　ｓ、　　　０ＣＲ３）３．７０　（３Ｈ，
ｓ、−ＣＯＯＣＨｚ　）３．２５〜３．９０（７Ｈ，ｍ
、、５ｉａｌｙｌ−Ｈ）４．３０　（ＩＨＳ　ｔ、、Ｊ
＝５．１３．９−０Ｈ）４．４２　（Ｉ　ＨＳｄＳ″″
Ｊ＝５．６１、　−ＣＨ）４．５９　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　
　Ｊ＝４．８８、　−ＣＨ）４．９３　（Ｉ　Ｈ，ｄ、
　　Ｊ＝６．１１、　−ＣＨ）８．１１　（Ｉ　ＨＳｂ
ｒｏｎｄ　ｓ　、　　ＣＨ２ＯＯＮ旦−）実施例８ Ｎ−（１−１３Ｇ）アセチルノイラミン酸の合成メチル
（メチル５−　（１−”Ｃ）アセチルアミノ−３，５−
ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−ノ
ニュカビラノミド）オネート９６０Ｂ　（２，８４６ｍ
ｍｏｌｅ）をＨｚ０２０ｍｊ！に溶解し、ＩＮ−水酸化
ナトリウム水溶液を２．８５ｍｊ！加えた。室温にて３
時間攪拌後、Ｑｏｗｅｘ　５０　Ｗ（Ｈ形）により反応
液を中和し、樹脂を０去、０液を凍結乾燥して無色無定
形晶１．０ｇを得た。

次いで上記得られた１、０ｇをＨ２Ｏ３０ｍｊ！に溶解
し、Ｄｏｗｅｘ　−５０Ｗ　（Ｈ形）５ｍｊ！を加え、
３時間、８０℃にて加熱攪拌した。樹脂を０去、０液は
凍結乾燥し淡黄色粉末７７０ｍｇを得た。粗生成物は、
３．８５ｍＡの水に溶解後、酢酸１５．４ｍｇを加えて
再結晶し、無色針状晶１３０ｍｇ、を得た。結晶０液は
、イオン交換クロマトグラス処理（Ｄｏｗｅｘ　−５０
Ｗ％Ｄｏｗｅｘ　１−２　Ｘ）　シてさらに５・３０ｎ
＋ｇの純品を得た。全収率７５％分解点　　１７８−１
７９℃ ＩＲシミｍ−’　：　３３５０　（−ＯＨ１−Ｎ旧）、
１７２０　（−ＣＯＯＨ）、１６１５　　（−”Ｃ０Ｎ
Ｈ−）、１５１０（−Ｉ３ＣＯＮＩＩ。

ａｍｉｄｅＩＩ　） 実施例９ 底 化合物（ＩＩＩ）　５００ｍｇ　（１，６９ｎ＋ｍｏｌ
ｅ）を水２ｍｌに溶解し、氷水冷却下、エチルイソシア
ネート１２０ｍｇ　（１，６９ｍｍｏｌｅ）を加え、次
いで氷水冷却下１２時間撹拌した。得られた反応懸濁液
にエタノールを加え、濃縮乾固した後に、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノ
ール＝５：、ｌの溶媒にて分画して、減圧下に溶媒を留
去し残渣に水を加え溶解させ凍結乾燥を行い無色無定形
晶５０２ｎ＋ｇ（収率８１％）を得た。

分解点　　１００〜１０５℃ 元素分析　ＣＩ＊ＨｚｂＮｚＯ＊−’へＨ！ＯＭＷ−：
３’７’７．ｔａ計算値　　Ｃ：　４４．５８　　Ｈ：
　７．２７　　Ｎ　：　７．４３実測値　　Ｃ：　４４
．５３　　Ｈ：　７．０１　　Ｎ　：　７．２３Ｃα）
　　　　−３４，７８°　（Ｃ＝１、Ｈ，０）ＩＲｙ　
　　　ｃｓ−’　　：３３５０　　（−０Ｈ，−ＮＨ−
）、１７４０（−ＣＯＯＣＨｓ）、１６４０（−ＣＯＮ
Ｂ−）、１５６０（−ＣＯＮＨ−１ａｍｉｄｅ）１　、
００　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７，０Ｊ（ｚ、　ＣＨｓＣＨ
ｚ−）１．５２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１２，７Ｈｚ、Ｊ＝
１０．８Ｈｚ、３−Ｈａｘ）２．１９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
−１２，７Ｈｚ、Ｊ−４，８）１ｚ　、３−Ｈｅｑ）３
．１７　　（３ＨＳ　ｓ、２　　０ＣＨｓ　　）３．７
１（３Ｈ，ｓ、　　　Ｃ００ＣＨｓ）２．８’？’３．
８６（９Ｈ，ｍ５ｓｉａｌｙｌ−Ｈｓ　Ｃ）ｌｓｃＨｚ
−）実施例１０ エチルイソシアネートに代えて、２−クロロエチルイソ
シアネート１４４ｍｇ　（１，６９＋＋ｕｗｏｌｅ）を
用いた他は実施例９と同様に操作した。その結果、生成
物の収量は５２９ｍｇ（収率７８％）であった。

分解点　　１０５〜１０９℃ 元素分析　ＣｒｔＨ□ＣＩＩＮｔＯｑ−”／：ｔＨｚＯ
罪−４１２，８３計算値　　Ｃ：　４０．７３　　Ｈ：
　６．４３　　Ｎ　：　６．７９実測値　　Ｃ：　４０
．７７　　Ｈ：　６．１７　　Ｎ　：　６．７２ｉｓ、
ｓ”ｃ 〔α）　　　　−３１，８１°　（Ｃ＝１、ＨｚＯ）Ｉ
Ｒｙ　　　ａｍ−’　：３４００　（−０Ｈ，−ＮＨ）
、１７４０（−ＣＯＯＣＨ３）、１６４０（−ＣＯＮＨ
−） １．５２（１１，ｄｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、Ｊ−１０，
５Ｈｚ、３−Ｈａｘ）２．１９（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２
．９Ｈｚ、Ｊ−４，８Ｈｚ　、３−Ｈｅｑ）３．１７　
（３Ｈ，ｓ−、２−ＯＣＨｘ　）３．７９（３Ｈ，Ｓ、
　　Ｃ，００ＣＨ３）３．０Ｏ＝４．００（ＩＩＨＳｍ
Ｓｓｉａｌｙｌ−ＨＳＣｍＩＣＨｚＣＨｚ−）実施例１
１ エチルイソシアネートに代えて、ｎ−プロピル　　　　
　　１イソシアネート１４４ｍｇ　（１，６９ｍｍｏｌ
ｅ）を用いた他は実施例９と同様に操作した。その結果
、生成物の収量は５０９ｍｇ（収率７９％）であった。

分解点　　１６７〜１７２℃ 元素分析　Ｃ＋５ＨｚｓＮｔＯ＊−’／ＪｇＯＭＷ＝３
８９．４２計算値　　Ｃ：　４６．２７　　Ｈ：　７．
５１　　Ｎ　：　７．１９実測値　　Ｃ：　４６．２１
　　Ｈ：　７．２７　　Ｎ　：　６．９９１６４０　（
−ＣＯＮＨ−）　、１５６０　（−ＣＯＮＨ−１ａｍｉ
ｄｅ　Ｉｆ　） ０．８４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｃｌ５ＣＨｚＣ
：１ｈ−）１．２０４．７０（３Ｈ１ｍ、　ＣＨｓＣＨ
ｔＣＨｚ−１３−ＨａＸ）２．２０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
１２．９Ｈｚ、Ｊ＝４．６Ｈｚ　、３−Ｈｅｑ）３．１
７　（３Ｈ，ｓ、、２　０ＣＨ３）３．７４　（３Ｈ，
ｓ、　　ＣＯＯＣＨ３）２．８６４３．９１（９Ｈ，ｍ
、　５ｉａｌｙｌ−Ｈ，ＣＨ，Ｃ１，ＣＨ，−）実施例
１２ 車底 エチルイソシアネートに代えて、フェニルイソシアネー
ト２０２ｍｇ　（１，６９ｍｍｏｌｅ）を用いた他は実
施例９と同様に操作した。その結果、生成物の収量は５
６２ｍｇ（収率８０％）であった。

分解点　　１９６〜２０１℃ 元素分析　Ｃｌ５ｆｈＪｔｏ＊・７八。ａｇｏ　　　Ｍ
−・４２７．０３計算値　　Ｃ：　５０．６３　　Ｈ：
　６．４７　　Ｎ　：　６．５６実測値　　Ｃ：　５０
．６２　　Ｈ：　６．３２　　Ｎ　：　６．４１１６６
０（−ＧＯＯＮＨ−）、１６００（−Ｃ４Ｈ６）、１５
５０（−ＣＯＮＨ−１ａｍｉｄｅ　ＩＩ　）１．５７（
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ　、
３−Ｈａｘ）２．２４（ＬＨ，ｄｄ％Ｊ−１２，９Ｈｚ
、Ｊ＝４．８Ｈｚ　、３−Ｈｅｑ）３．１９　　（３Ｈ
Ｓ　ｓ、２　　０ＣＨ３）３．７３　　（３Ｈ，ｓ、−
ＣＯＯＣＨｚ　　）３．１６＝４．０Ｈ７Ｈ，ｍ、　５
ｉａｌｙｌ−１１）６．８５−７．５３（５Ｈ，ｍ、ｐ
ｈｅｎｙｌ−Ｈ）実施例１３ メチル（メチル５−（３−エチル、ウレイド）−３，５
−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−
ノニュロピラノシド）オネート（化合物（Ｖｌ）、Ｒｉ
は−ＣｚＨｓ　）　１．５　ｇ　（４，１０５ｍｎ＋ｏ
ｌｅ）を氷酢酸４ｍｌと水２０ｍＪの混液に溶解し、こ
れに４２５ｍｇ　（６，１５８ｎ＋ｍｏｌｅ）の亜硝酸
ナトリウムを室温で攪拌しながら添加し２４時間攪拌し
た。得られた反応混合物にエタノールを加え減圧下に溶
媒を留去してエタノールを加え、アンバーライトＩＲ−
１２０（Ｈ”）で処理し濃縮乾固した後にシリカクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール−１０
＝１の溶媒にて分画して、減圧下に溶媒を留去し、残渣
に水を加え溶解させ、凍結乾燥を行い無色無定形晶１．
３５ｇ（収率８３％）を得た。

分解点　　１３５℃ 元素分析　ＣＩａＨｔｓＮｓＯｌｏ・１ムｅｎｚｏ　　
　ＭＷ＝３９７．１７計算値　　Ｃ：　４２．３３　　
Ｈ：　６．４０　　Ｎ　：１０．５８実測値　　Ｃ：　
４２．４６　　Ｈ：　６．４３　　Ｎ　：１０．１８１
７１０　（＞Ｎ−Ｃ−） １５４０（−ＮＨＣ−１ａｍｉｄｅ　ＩＩ　）１４９０
　（−Ｎ＝Ｏ） １．００　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ、ｊ、ｊＪ、
ＣＨｔ−）１．２５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−１３，２Ｈｚ、
Ｊ＝１０．５Ｈｚ　、３−Ｈａｘ）２．４５（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ−１３，２Ｈｚ、Ｊ＝４．４Ｈｚ　、３−Ｈｅｑ
）３．３０　（３ＨＳｓ−、２０ＣＨｚ　）３．８９　
　（３ＨＳ　ｓ、−ＣｏＯｃＨｓ　　）３．５０〜４．
４０（９Ｈ，ｍ、　５ｉａｌｙｌ−Ｈ，、ＣＨ２ＣＨ２
−）実施例１４ メチル（メチル５−（３−エチルウレイド）−３，５−
ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−ノ
ニュロピラノシド）オネートに代えて、メチル（メチル
５−（３−（２−クロロエチル）ウレイド）−３，５−
ジデオキシ−β−り一グリセローＤ−ガラクトー２−ノ
ニュロピラノシド）オネート（化合物（ＶＩ）、Ｒ３は
Ｃ１１−ＣＨｚＣＨｚ−）　１　ｇ　（２，４９４８ｍ
ｍｏｌｅ）を−氷酢酸２．４　ｍ　ｌと水１２ｍ１の混
液に溶解し、これに２５８ｍｇ　（３，７４２２ｍｏ＋
ｏｌｅ）の亜硝酸ナトリウムを室温で攪拌しながら添加
し、２４時間攪拌した他は、実施例５と同様に操作した
。その結果生成物の収量は０．９４ｇ（収率８８％）で
あった。

分解点　　１１７〜１２０℃ ｚ７・Ｃ 〔α）　　　　　　−４１，７８°　（Ｃ＝１、Ｒ２０
）ＩＲｖ　　　　ｃｍ−’　　：３４００　　（−ＯＨ
１−ＮＨ−）、１７３０（−ＣＯＯＣ１ｈ）、１７００
（−ＣＯＮＨ−）、１５４０（−ＣＯＮＨ−１μｍｉｄ
ｅ　　ＩＩ）　　、１４９５（−Ｎ＝Ｏ）元素分析　Ｃ
ｒＪｚａＣＩＮ３０＋。・３八Ｈ２ＯＭ１１＝４４０．
６３計算値　　Ｃ：　３８．１６　　Ｈ：　５．７６　
　Ｎ　：　９．５４実測値　　Ｃ：　３８．２９　　Ｈ
：　５．７１　　Ｎ　：　９．５２３．２８　　（３Ｈ
，ｓ、２　　０ＣＨ３）３．８７　（３ＨＳ　Ｓ、−Ｃ
ＯＯＣＲ３）実施例１５ 実施例１でつくった化合物について、ヒト白血病細胞で
あるに５６２を用いて、癌細胞の増殖抑制効果を調べた
。

Ｏ材料及び試験方法 腫よう細胞：ヒト白血病細胞であるに５６２を用いた。

細胞培養：１０％牛脂児血清、２ｍＭのし一グルタミン
、抗生物質としてペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプ
トマイシン１００ｍｇ／ｍｆを含んだＲＰＭ１１６４Ｑ
　（完全培地）を用いて培養した腫よう細胞を新鮮な培
地で５Ｘ１０”ｃｓＪｌ／ｍβとなるように調整して９
６六マイクロプレー）　（Ｆａｌｃｏｎ　：　３０７２
）に細胞浮遊液を０．２　ｍ　Ｉｔ（Ｉ　Ｘ　１０’　
ｃｅ／　ｌ／１ｓｅｌｌ　１）ずつまき、検体ヲ終濃度
が１０−４ないし１０”’Ｍになるように調整して加え
、３７℃、５％Ｃ０３の培養器で３日間培養した。

検体の調整：検体は１０−”Ｍになるように完全培地で
溶解した後、完全培地で適当に希釈して試験する濃度の
１０倍濃度のものを作り、予じめ腫よう細胞をまいであ
るマイクロプレートに２０μｌずつ加えた。

３Ｈ−チミジンの取りこみ：培養３臼目に３Ｈ−チミジ
ン０．５　ｔｔ　Ｃ１２／　１０　ｐ　ｉｔを各ｗｅｌ
ｌに加え、６時間後にセル　ハーベスタ−（Ｌａｂｏ　
Ｍａｓｈ）を用いて細胞をろ紙上に回収して乾燥させた
後、液体シンチレーションカウンターで測定した。

０結果 １０−’Ｍで２５５％、１０−６μで７３％という活性
を示した。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（ I ） （式中、Ａは−ＯＣＨ＿３又は−ＯＨであり、Ｂは−Ｃ
   ＯＯＨ及びその有機又は無機塩、又は−ＣＯＯＣＨ＿３
   である。Ｒが水素原子の場合、Ｘは＾１＾３Ｃである。 又は、ＲがＲ＿１−ＹＨ＿２で示される基の場合であっ
   て、Ｒ＿１が水素原子のときは、Ｘ、Ｙの一方は、＾１
   ＾３Ｃであり、他方はＣ又は＾１＾３Ｃであり、炭素数
   １〜２２のアルキル基又は、炭素数１６−１８のアルケ
   ニル基のときは、Ｘ、ＹはＣ又は＾１＾３Ｃである。又
   は、Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼で示される
   基の場合であ って、Ｒ＿２が水素原子又はニトロソ基で、Ｒ＿３が水
   素原子、炭素数１〜５のアルキル基又は、ハロゲン置換
   アルキル基、フェニル基、ベンジル基のとき、ＸはＣで
   ある。） で表わされるＮ−置換ノイラミン酸誘導体。
2. （２）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（II） （式中、Ｒ′が水素原子の場合、Ｘは＾１＾３Ｃである
   。又は、Ｒ′がＲ＿１−ＹＨ＿２−で示される基であっ
   て、Ｒ＿１が水素原子の場合、Ｘ、Ｙの一方は、＾１＾
   ３Ｃであり他方はＣ又は＾１＾３Ｃであり、又Ｒ＿１が
   炭素数１−２２のアルキル基又は炭素数１６−１８のア
   ルケニル基のとき、Ｘ、ＹはＣ又は＾１＾３Ｃである。 ） で表わされるカルボン酸と、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（III） で表わされるノイラミン酸誘導体を反応させることを特
   徴とする一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（IV） （式中、Ｒ′は式（II）と同じ意味を有する。）で表わ
   されるＮ−置換ノイラミン酸誘導体の製造方法。
3. （３）ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、Ｎ−
   ヒドロキシサクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリ
   アゾール、３−ヒドロキシ−４オキソ−３，４−ジヒド
   ロ−１，２，３−ベンゾトリアジン及びＮ−ヒドロキシ
   −５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドの群
   から選ばれる少なくとも１種のカルボキシ活性化剤を用
   いる特許請求の範囲第（２）項記載の製造方法。
4. （４）ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、無水
   ピリジン又はジメチルホルムアミド中で反応させる特許
   請求の範囲第（２）項記載の製造方法。
5. （５）一般式（Ｖ）： Ｒ＿３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ・・・・（Ｖ） （式中、Ｒ＿３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル
   基又は、ハロゲン、置換アルキル基、フェニル基、ベン
   ジル基である。） で表わされるイソシアネートと、式（III）：▲数式、
   化学式、表等があります▼・・・・（III） で表わされるノイラミン酸誘導体を反応させることを特
   徴とする一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（VI） （式中、Ｒ＿３は式（Ｖ）と同じ意味を有する。）で表
   わされるＮ−置換ノイラミン酸誘導体の製造方法。
6. （６）一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（VII） （式中、Ｒ″が水素原子の場合、Ｘは＾１＾３Ｃである
   。又は、Ｒ″がＲ＿１−ＹＨ＿２−で示される基であっ
   て、Ｒ＿１が水素原子の場合、Ｘ、Ｙの一方は、＾１＾
   ３Ｃであり他方はＣ又は＾１＾３Ｃであり、又Ｒ＿１が
   炭素数１−２２のアルキル基又は炭素数１６−１８のア
   ルケニル基のとき、Ｘ、ＹはＣ又は＾１＾３Ｃである。 又は、Ｒ″がＲ＿３−ＮＨ−で示される基の場合、Ｒ＿
   ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基又は、ハロ
   ゲン置換アルキル基、フェニル基、ベンジル基であり、
   ＸはＣである。） で表わされるＮ−置換ノイラミン酸メチルエステルを加
   水分解反応させることを特徴とする一般式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（VIII） （式中、Ｒ″は式（VII）と同じ意味を有する。）で表
   わされるＮ−置換ノイラミン酸誘導体の製造方法。
7. （７）一般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（VIII） （式中、Ｒ″が水素原子の場合、Ｘは＾１＾３Ｃである
   。又は、Ｒ″がＲ＿１−ＹＨ＿２−で示される基であっ
   て、Ｒ＿１が水素原子の場合、Ｘ、Ｙの一方は、＾１＾
   ３Ｃであり他方はＣ又は＾１＾３Ｃであり、又Ｒ＿１が
   炭素数１−２２のアルキル基又は炭素数１６−１８のア
   ルケニル基のとき、Ｘ、ＹはＣ又は＾１＾３Ｃである。 又は、Ｒ″がＲ＿３−ＮＨ−で示される基の場合、Ｒ＿
   ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基又は、ハロ
   ゲン基置換アルキル基、フェニル基、ベンジル基であり
   、ＸはＣである。） で表わされるＮ−置換ノイラミン酸誘導体又はその有機
   若しくは無機塩を、加水分解することを特徴とする一般
   式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（IX） （式中、Ｒ″は式（VIII）と同じ意味を有する。）で表
   わされるＮ−置換ノイラミン酸誘導体又はその有機若し
   くは無機塩の製造方法。
8. （８）一般式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（IX） （式中、Ｒ″が水素原子の場合、Ｘは＾１＾３Ｃである
   。又は、Ｒ″がＲ＿１−ＹＨ＿２−で示される基であっ
   て、Ｒ＿１が水素原子の場合、Ｘ、Ｙの一方は、＾１＾
   ３Ｃであり他方はＣ又は＾１＾３Ｃであり、又Ｒ＿１が
   炭素数１−２２のアルキル基又は炭素数１６−１８のア
   ルケニル基のとき、Ｘ、ＹはＣ又は＾１＾３Ｃである。 又は、Ｒ″がＲ＿３−ＮＨ−で示される基の場合、Ｒ＿
   ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基又は、ハロ
   ゲン基置換アルキル基、フェニル基、ベンジル基であり
   、ＸはＣである。） で表わされるＮ−置換ノイラミン酸誘導体又はその有機
   若しくは無機塩をメチルエステル化反応させることを特
   徴とする一般式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（Ｘ） （式中、Ｒ″は式（IX）と同じ意味を有する。）で表わ
   されるＮ−置換ノイラミン酸誘導体の製造方法。
9. （９）一般式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（IX） （式中、Ｒ″が水素原子の場合、Ｘは＾１＾３Ｃである
   。又は、Ｒ″がＲ＿１−ＹＨ＿２−で示される基であっ
   て、Ｒ＿１が水素原子の場合、Ｘ、Ｙの一方は、＾１＾
   ３Ｃであり他方はＣ又は＾１＾３Ｃであり、又Ｒ＿１が
   炭素数１−２２のアルキル基又は炭素数１６−１８のア
   ルケニル基のとき、Ｘ、ＹはＸ又は＾１＾３Ｃである。 又は、Ｒ″がＲ＿３−ＮＨ−で示される基の場合、Ｒ＿
   ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基又は、ハロ
   ゲン置換アルキル基、フェニル基、ベンジル基であり、
   ＸはＣである。） で表わされるＮ−置換ノイラミン酸誘導体又はその有機
   若しくは無機塩を、メチルグリコシド化及びメチルエス
   テル化反応させることを特徴とする一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（VII） （式中、Ｒ″は式（IX）と同じ意味を有する。）で表わ
   されるＮ−置換ノイラミン酸誘導体の製造方法。
10. （１０）一般式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（Ｘ） （式中、Ｒ″が水素原子の場合、Ｘは＾１＾３Ｃである
    、又は、Ｒ″がＲ＿１−ＹＨ＿２−で示される基であっ
    て、Ｒ＿１が水素原子の場合、Ｘ、Ｙの一方は、＾１＾
    ３Ｃであり他方はＣ又は＾１＾３Ｃであり、又Ｒ＿１が
    炭素数１−２２のアルキル基又は炭素数１６−１８のア
    ルケニル基のとき、Ｘ、ＹはＣ又は＾１＾３Ｃである。 又は、Ｒ″がＲ＿３−ＮＨ−で示される基の場合、Ｒ＿
    ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基又は、ハロ
    ゲン置換アルキル基、フェニル基、ベンジル基であり、
    ＸはＣである。） で表わされるＮ−置換ノイラミン酸誘導体をメチルグリ
    コシド化反応することを特徴とする一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（VII） （式中、Ｒ″は式（Ｘ）と同じ意味を有する。）で表わ
    されるＮ−置換ノイラミン酸誘導体の製造方法。
11. （１１）一般式（Ｖ）： Ｒ＿３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ・・・・（Ｖ） （式中、Ｒ＿３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル
    基又は、ハロゲン基置換アルキル基、フェニル基、ベン
    ジル基である。） で表わされるイソシアネートと、式（III）：▲数式、
    化学式、表等があります▼・・・・（III） で表わされるノイラミン誘導体とを反応させて、式（V
    I）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（VI） （式中、Ｒ＿３は式（Ｖ）と同じ意味を有する。）で表
    わされる化合物を合成した後、ニトロソ化反応を行なう
    ことを特徴とする一般式（Ｘ I ）：▲数式、化学式、
    表等があります▼・・・・（Ｘ I ） （式中、Ｒ＿３は式（Ｖ）と同じ意味を有し、Ｒ＿４は
    ニトロソ基を示す。） で表わされるＮ−置換ノイラミン酸誘導体の製造方法。
12. （１２）一般式（Ｖ）： Ｒ＿３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ・・・・（Ｖ） （式中、Ｒ＿３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基
    、又はハロゲン基置換アルキル基、フェニル基、ベンジ
    ル基である。） で表わされるイソシアネートと、式（III）：▲数式、
    化学式、表等があります▼・・・・（III） で表わされるノイラミン酸誘導体とを反応させて、式（
    VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（VI） （式中、Ｒ＿３は式（Ｖ）と同じ意味を有する。）で表
    わされる化合物とし、次いで加水分解反応して ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸII） （式中、Ｒ＿３は式（Ｖ）と同じ意味を有する。）で表
    わされる化合物とした後、ニトロソ化反応を行なうこと
    を特徴とする一般式（ＸIII）：▲数式、化学式、表等
    があります▼・・・（ＸIII） （式中、Ｒ＿３は式（Ｖ）と同じ意味を有し、Ｒ＿４は
    ニトロソ基を示す。） で表わされるＮ−置換ノイラミン酸誘導体又はその有機
    若しくは無機塩の製造方法。
13. （１３）一般式（Ｖ）： Ｒ＿３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ・・・・（Ｖ） （式中、Ｒ＿３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基
    、又はハロゲン基置換アルキル基、フェニル基、ベンジ
    ル基である。） で表わされるイソシアネートと、式（III）：▲数式、
    化学式、表等があります▼・・・・（III） で表わされるノイラミン酸誘導体とを反応させて、式（
    VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（VI） （式中、Ｒ＿３は式（IV）と同じ意味を有する。）で表
    わされる化合物とし、次いで加水分解反応して一般式（
    ＸII）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸII） （式中、Ｒ＿３は式（Ｖ）と同じ意味を有する。）で表
    わされる化合物とし、更に加水分解反応して一般式（Ｘ
    IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸIV） （式中、Ｒ＿３は式（Ｖ）と同じ意味を有する。）で表
    わされる化合物とした後、ニトロソ化反応を行なうこと
    を特徴とする一般式（ＸＶ）：▲数式、化学式、表等が
    あります▼・・・（ＸＶ） （式中、Ｒ＿３は式（Ｖ）と同じ意味を有し、Ｒ＿４は
    ニトロソ基を示す。） で表わされるＮ−置換ノイラミン酸誘導体又はその有機
    若しくは無機塩の製造方法。
14. （１４）一般式（Ｖ）： Ｒ＿１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ・・・（Ｖ） （式中、Ｒ＿３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基
    、又はハロゲン基置換アルキル基、フェニル基、ベンジ
    ル基である。） で表わされるイソシアネートと、式（III）：▲数式、
    化学式、表等があります▼・・・・（III） で表わされるノイラミン酸誘導体を反応させて、一般式
    （VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（VI） （式中、Ｒ＿３は式（Ｖ）と同じ意味を有する。）で表
    わされる化合物とし、次いで加水分解反応して一般式（
    ＸII）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸII） （式中、Ｒ＿３は式（Ｖ）と同じ意味を有する。）で表
    わされる化合物とし、更に加水分解反応して一般式（Ｘ
    IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ＸIV） （式中、Ｒ＿３は式（Ｖ）と同じ意味を有する。）で表
    わされる化合物とし、エステル化反応して一般式（ＸV
    I）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（ＸVI） （式中、Ｒ＿３は式（Ｖ）と同じ意味を有する。）で表
    わされる化合物とした後、ニトロソ化反応を行なうこと
    を特徴とする一般式（ＸVII）：▲数式、化学式、表等
    があります▼・・・・（ＸVII） （式中、Ｒ＿３は式（Ｖ）と同じ意味を有し、Ｒ＿４は
    ニトロソ基を示す。） で表わされるＮ−置換ノイラミン酸誘導体の製造方法。
15. （１５）一般式（ＸVIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（ＸVIII） 〔式中、Ｒ＿３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル
    基、又はハロゲン置換アルキル基、フェニル基、ベンジ
    ル基であり、Ｒ＿４はニトロソ基、Ｍは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼（Ｒ＿５はク ロル、又はフッ素、ｎは３−５の整数であ る。）又は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿６
    はＯ−又は Ｐ−の−ＮＯ＿２若しくは、−ＣＮである。）を示す。 〕 で表わされるカルバミン酸エステルと、式（III）▲数
    式、化学式、表等があります▼・・・・（III） で表わされるノイラミン酸誘導体とを反応させることを
    特徴とする一般式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（Ｘ I ） （式中Ｒ＿３は式（Ｖ）と同じ意味を有し、Ｒ＿４はニ
    トロソ基を示す。） で表わされるＮ−置換ノイラミン酸誘導体の製造方法。