JPH0570635B2 - - Google Patents

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JPH0570635B2
JPH0570635B2 JP59088193A JP8819384A JPH0570635B2 JP H0570635 B2 JPH0570635 B2 JP H0570635B2 JP 59088193 A JP59088193 A JP 59088193A JP 8819384 A JP8819384 A JP 8819384A JP H0570635 B2 JPH0570635 B2 JP H0570635B2
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JP
Japan
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cbz
yield
methyl
compound
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JP59088193A
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JPS60231690A (ja
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Shohei Shibayama
Shoji Yoshimura
Masayoshi Ito
Yoshasu Shidori
Tomoya Ogawa
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KANTO ISHI PHARMA CO Ltd
Original Assignee
KANTO ISHI PHARMA CO Ltd
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Publication of JPH0570635B2 publication Critical patent/JPH0570635B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は免疫学的に活性な、Ｎ−置換ノイラミ
ン酸誘導体に関する。 Ｎ−置換ノイラミン酸は、動物界あるいはいく
つかの細菌の細胞表面にシアロ複合体（糖蛋白、
糖脂質、オリゴ糖、および多糖）として存在する
ことが知られている。 この化合物は近年、神経機能、癌、炎症、免
疫、ウイルス感染、分化、ホルモンレセブターな
ど、医学ならびに薬学的に重要視され、細胞表面
に局存する特異な活性分子として注目されつつあ
る。しかしながらシアロ複合体においてＮ−置換
ノイラミン酸の演ずる役割については、いまだ推
測の域を出るものではない。 この化合物は更に、多くの天然物有機化学者に
よつて研究され、既に単純な各種誘導体に導かれ
ている。しかしながら顕著な生理活性誘導体はま
だ知られていない。 それ故本発明は、優れた生理活性を有する新規
化合物を得ることにある。 さらに近年、造血臓器の悪性腫瘍をはじめ、各
種癌疾患、膠原病などの治療の多角化によつて、
確かに延命効果がもたらされている。しかしその
反面、使用する薬剤例えば副腎皮質ホルモン剤
や、免疫抑制剤の使用の頻度の増加することがさ
けられず、その結果いわゆる免疫力の低下・減少
と共に、多くの副作用がおこりつつある。 本発明者等は、以前より生体固有成分であるシ
アル酸に注目し、その化学的修飾によつて副作用
が少なく、かつ免疫監視機構の調整作用をもつ、
免疫調整剤の研究を鋭意行なつており、その結果
抑制Ｔ細胞を活性化し、Ｂ細胞の免疫グロブリン
産生を抑制する、いわゆる免疫調整作用を持つ本
発明の新規化合物に到達した。 すなわち、本発明のＮ−置換ノイラミン酸誘導
体の一態様は一般式〔Ｉ〕で示される新規化合物
である。
【化】 （式中、R1は水素又はアセチル基であり、 R2は、−CH3、
【式】、
【式】
【式】、−CH2CH2SCH3、−CH2C6H5、 −CH2OH、
【式】−CH2SH、
【式】−CH2CONH2、−CH2CH2 CONH2、−（CH2）3NH−CBZ、
【式】−CH2COOBzl、−CH2 CH2COOBzl、
【式】
【式】および
【式】からなる群 から選ばれる一員であり（ただし、Bzlは−CH2
C6H5、CBZは
【式】を表わす。）、及びR3 は水素であるか、 或いは、R2及びR3はこれらが結合している炭
素原子及び窒素原子と一緒になつて
【式】又は
【式】を形成する。） また、以下本明細書の式中に
【式】のよ うに＊を付した不斉炭素の立体配置に関し、該不
斉炭素を含む化合物はＤ体、Ｌ体およびラセミ体
のいずれをも取り得る。 R1が水素である一般式〔Ｉ〕で示される本発
明の化合物は、例えば次の反応式に示すような方
法で製造することができる。
【式】
【式】
【化】 上記ノイラミン酸誘導体〔〕とＮ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ酸誘導体〔〕のカツプ
リング反応の方法として、あらかじめこれらの化
合物を活性化誘導体とし、次いでカツプリングさ
せる方法が挙げられる。すなわち、Ｎ端活性化法
及びＣ端活性化法、（酸塩化物法、アシド法、混
合酸無水物法、活性エステル法、対称酸無水物法
など）である。 さらに活性化法の具体的な例として、化合物
〔〕と〔〕の混合物にジジクロヘキシルカル
ボジイミド（以下DCCと略記する）を加える方
法がある。該DCCを用いる反応の溶媒としては、
塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド（以下DMFと略記する）、ピリジン、テト
ラヒドロフラン等が挙げられ、特に無水ピリジン
及びDMFが好適に用いうる。 通常カツプリング反応におけるラセミ化を抑制
する方法としては、アイントツプ（Eintopf）法
が知られており、上記DCCに加え、カルボキシ
ル基活性化試薬としてＮ−ヒドロキシ化合物を添
加する方法が挙げられる。Ｎ−ヒドロキシ化合物
としては、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
（HOSuと略記する）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（HOBtと略記する）、３−ヒドロキシ
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−
ベンゾトリアジン（HOOBtと略記する）、Ｎ−
ヒドロキシ−５−ノルボネン−２，３−ジカルボ
キシイミド（HONBと略記する）等を例示する
ことができる。このときの溶媒としては、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミドが用いられ
る。 上記Ｎ−ヒドロキシ化合物と溶媒の組合せとし
てはHONBとジメチルホルムアミドとの組合せ
が好適である。 R1がアセチルである化合物〔Ｉ〕は、上記カ
ツプリング反応生成物〔〕を無水ピリジン中で
無水酢酸と反応させることにより製造できる。 尚、化合物〔〕は、その塩酸塩としての製造
方法が、J.A.C.S.，99，8273（1977）に記載され
ている。 本発明のＮ−置換ノイラミン酸誘導体の別の態
様として、一般式〔Ｖ〕で示される化合物があ
る。
【化】 （式中、R1は前記と同じ意味を有し、 R4は、
【式】−CH3、
【式】、
【式】−CH2 CH2SCH3、−CH2C6H5、−CH2OH、
【式】−CH2SH、
【式】−CH2CONH2、−CH2 CH2CONH2、−（CH2）3NH2、
【式】−CH2COOH、−CH2 CH2COOH、
【式】
【式】および
【式】からなる群から選ばれ る一員であり、 及びR3は水素であるか、 或いは、R3及びR4はこれらが結合している炭
素原子及び窒素原子と一緒になつて
【式】又は
【式】を形成す る。） 一般式〔Ｖ〕で示される本発明の化合物は、例
えば化合物〔Ｉ〕を接触還元することによつて製
造できる。 該接触還元は、Pd／Ｃを用い、溶媒としてメ
タノールを用いる加水素分解反応により好適に行
なうことができる。さらに該反応系に塩化アンモ
ンを添加することにより、化合物〔Ｖ〕は塩酸塩
として容易に得ることができる。 本発明に於て、一般式〔Ｉ〕及び〔Ｖ〕で示さ
れる化合物は、夫々顕著な免疫調整作用を有す
る。 該免疫調整作用は、次のような方法により確認
することができる。 ConAによるマウス脾臓リンパ球活性化に対す
る作用： Ｔ細胞は、ConAにより非特異的に活性化され
るが、この反応系に本発明のＮ−置換ノイラミン
酸誘導体を加え、その作用を検討した。即ち、 BALB／Ｃマウスより得た脾臓リンパ球
（SPC）にConA及び一般式〔Ｉ〕又は〔Ｖ〕の
化合物を夫々加え、ミクロプレート上で37℃で５
％CO2を与えながら20数時間培養した。これに、
トリチウムで標識したチミジンを加え、さらに37
℃で10数時間培養後、SPCを収集し、シンチレー
シヨンカウンターでSPCに取り込まされた3Ｈ−
チミジンの量を測定した。 一般式〔Ｉ〕及び〔Ｖ〕で示される化合物に関
し、3Ｈ−チミジンの取り込み促進・増強が認めら
れ、ConAによるＴ細胞活性化に対する増強作用
が認められた。 マウス脾臓リンパ球の免疫グロブリン産生に対
する作用： 前述の実験により、Ｔ細胞活性化作用があわら
れた本発明のＮ−置換ノイラミン酸誘導体につい
て、さらに免疫グロブリン産生に対する作用をプ
ラーク形成細胞数を測定することにより検討し
た。 まづSPCに羊赤血球（SRBC）及び夫々の一般
式〔Ｉ〕及び〔Ｖ〕の化合物を加え、37℃で５日
培養した。得られた感作SPCに、再びSRBCおよ
び補体を加えた。カニンガム・チヤンバー中で37
℃、３〜12時間培養後PFC（ブラーク形成細胞）
を数えた。 PFCの減少が認められ、かつ細胞生存度は対
照標準と同等であつたことから、免疫グロブリン
産生に対する抑制作用の増強を確認した。 本発明の化合物は、前述の二種の試験に於て顕
著な活性を示した。このことは抑制Ｔ細胞の活性
化により免疫グロブリン産生を抑制したものと考
えられる。 従来、例えば膠原病などの自己免疫疾患におい
ては、抑制Ｔ細胞の機能低下が認められている。
それ故、抑制Ｔ細胞活性化作用を有する本発明の
Ｎ−置換ノイラミン酸誘導体は免疫調整剤とし
て、臨床的応用の有用性が期待される。 以下、本発明を実施例により説明する。 これらの実施例は、単に本発明を説明するため
のものであり、従つて勿論本発明を限定するため
のものではない。 実施例 １ メチル（メチル５−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アラニルアミノ）−３，５−ジデ
オキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２
−ノニユロピラノシド）オネートの合成 メチル（メチル５−アミノ−３，５−ジデオキ
シ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニ
ユロピラノシド）オネート（化合物〔〕）3.0g
（0.01モル）、Ｎ−CBZ−Ｌ−アラニン0.76g
（3.39m mole）、DCC0.84gを無水ピリジン100ml
に溶解し、次いで室温で48時間攪拌した。得られ
た反応懸濁液をロ過し、濃縮乾固した後に、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルム：メタニノール＝５：１の溶媒にて分画を
行なつたその結果、無色無定形晶1.18g（収率70
％）を得た。 融点 74〜77℃（分解点193〜195℃） 元素分析 C22H32N2O11 MW＝500.51 計算値 Ｃ：52.79 Ｈ：6.44 Ｎ：5.60 実測値 Ｃ：52.77 Ｈ：6.42 Ｎ：5.58 IR νKBr naxcm-1 3350（−OH、−NH）1740（−
COOMe）1700（
【式】）1660 （
【式】）1 H−NMRppm 90MHz （DMSO−d6＋CDCl3＋D2Ｏ、
TMS） 1.40（3H、ｄ、Ｊ＝7.07Hz＞CH−CH3 ） 1.68（1H、dd、Ｊ＝13.5Hz、Ｊ＝10.8Hz、
３−Hax） 2.38（1H、dd、Ｊ＝13.5Hz、Ｊ＝4.9Hz、
３−Heq） 3.26（3H、Ｓ、２−OCH3） 3.73（3H、Ｓ、２−COOCH3） 5.05（2H、Ｓ、
【式】） 7.29（5H、Ｓ、pheny1−Ｈ） 〔α〕20℃D−29.9°（Ｃ＝１、MeOH） 実施例 ２ メチル（メチル５−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アラニルアミノ）−３，５−ジデ
オキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２
−ノニユロピラノシド）オネートの合成 化合物〔〕1.0g（3.39m mole）、Ｎ−CBZ−
Ｌ−アラニン0.76g（3.39m mole）を無水DMF30
mlに溶解後、Ｎ−エチルモルホリン0.31ml、
HONB（Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミド）0.79g（4.41m
mole）を加えた。次いで、冷却下、DCC0.91g
（4.41m mole）を加え、３時間攪拌した後、室温
で48時間攪拌した。得られた反応懸濁液をロ過
し、濃縮乾固した後に、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム：メタニノー
ル＝５：１の溶媒にて分画したその結果、生成物
の収量は1.40g（収率83％）であつた。 分解点 190〜201℃ 実施例 ３ メチル（メチル５−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシルアミノ）−３，５−ジデ
オキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２
−ノニユロピラノシド）オネートの合成 Ｎ−CBZ−Ｌ−アラニンに代えて、Ｎ−CBZ
−Ｌ−ロイシン0.9g（3.39m mole）、および分画
にクロロホルム：メタニノール＝10：１の溶媒を
用いた他は実施例１と同様に操作した。その結
果、生成物の収率は、1.38g（収率75％）であつ
た。 融点 76〜81℃（分解点156〜158℃） 元素分析 C25H38N2O11・１／５H2Ｏ MW＝ 546.20 計算値 Ｃ：54.98 Ｈ：7.09 Ｎ：5.13 実測値 Ｃ：54.97 Ｈ：6.95 Ｎ：5.05 IR νKBr naxcm-1 3375（−OH，−NH）、1740（−
COOMe）1700（
【式】）1655 （
【式】）1 H−NMRppm 90MHz （DMSO−d6＋CDCl3＋D2Ｏ、
TMS） 0.94（6H、ｄ、Ｊ＝4.9Hz、
【式】） 2.37（1H、dd、Ｊ＝13.5Hz、Ｊ＝5.4Hz、 3.27（3H、ｓ、２−OMe） 3.78（3H、ｓ、−COOMe） 5.09（2H、ｓ、
【式】） 7.34（5H、ｓ、pheny1−H11） 〔α〕20℃D−29.3°（Ｃ＝１、MeOH） 別法として、Ｎ−CBZ−Ｌ−アラニンに代え
てＮ−CBZ−Ｌ−ロイシン5.39g、化合物〔〕
6.0g、Ｎ−エチルモルホリン1.86ml、
HONB4.74gを用いた他は、実施例２と同様に操
作した。その結果生成物の収量は7.7g（収率70％）
であつた。 実施例 ４ メチル（メチル５−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−フエニルアラニルアミノ）−３，
５−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラ
クト−２−ノニユロピラノシド）オネートの合
成 Ｎ−CBZ−Ｌ−アラニンに代えて、Ｎ−CBZ
−Ｌ−フエニルアラニン1.015g（3.39m mole）を
用いた他は実施例１と同様に操作した。その結
果、生成物の収量は1.52g（収率78％）であつた。 融点 75〜80℃（分解点168〜170℃） 元素分析 C28H36N2O11 MW＝576.60 計算値 Ｃ：58.33 Ｈ：6.29 Ｎ：4.86 実測値 Ｃ：58.32 Ｈ：6.17 Ｎ：4.83 IR νKBr naxcm-1 3375（−OH、−NH）、1735（−
COOMe）、1700（
【式】）、1655 （
【式】）1 H−NMRppm 90MHz（DMSO−d6＋D2Ｏ、
TMS） 1.55（1H、dd、Ｊ＝12.6Hz、Ｊ＝10.8Hz、
３−Hax） 2.22（1H、dd、Ｊ＝12.6Hz，Ｊ＝4.05Hz、
３−Heq） 3.21（3H、ｓ、２−OCH3） 3.74（3H、ｓ、−COOCH3） 4.96（2H、ｓ、
【式】） 〔α〕20℃D−22.8°（Ｃ＝１、MeOH） 別法として、Ｎ−CBZ−Ｌ−アラニンに代え
てＮ−CBZ−Ｌ−フエニルアラニン6.08g、化合
物〔〕6.0g、Ｎ−エチルモルホリン1.86ml、
HONB4.74gを用いた他は、実施例２と同様に操
作した。その結果、生成物の収量は、8.4g（収率
72％）であつた。 実施例 ５ メチル（メチル５−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−セリルアミノ）−３，５−ジデオ
キシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−
ノニユロピラノシド）オネートの合成 Ｎ−CBZ−Ｌ−アラニンに代えて、Ｎ−CBZ
−Ｌ−セリン0.81g（3.39m mole）を用いた他は
実施例１と同様に操作した。その結果、生成物の
収量は1.33g（収率76％）であつた。 融点 71〜76℃（分解点147〜151℃） 元素分析 C22H32N2O12 MW＝516.51 計算値 Ｃ：51.16 Ｈ：6.24 Ｎ：5.42 実測値 Ｃ：51.13 Ｈ：6.17 Ｎ：5.46 IR νKBr naxcm-1 3375（−OH、−NH）、1740（−
COOMe）1700（
【式】）1655 （
【式】）1 H−NMRppm 90MHz（DMSO−d6＋D2Ｏ、
TMS） 1.51（1H、dd、Ｊ＝12.6Hz、Ｊ＝11.25Hz
Ｈ、３−Hax） 2.21（1H、dd、Ｊ＝12.6Hz，Ｊ＝5.0Hz、３
−Heq） 3.17（3H、Ｓ、２−OCH3） 3.72（3H、Ｓ、−COOCH3） 5.04（2H、Ｓ、
【式】） 7.37（5H、Ｓ、pheny1−Ｈ） 〔α〕20℃D−22.63°（Ｃ＝１、MeOH） 別法として、Ｎ−CBZ−Ｌ−アラニンに代え
てＮ−CBZ−Ｌ−セリン4.86g、化合物〔〕
6.0g、Ｎ−エチルモルホリン2.42ml、
HONB4.73gを用いた他は、実施例２と同様に操
作した。その結果、生成物の収量は7.4g（収率70
％）であつた。 実施例 ６ メチル（メチル５−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−バリルアミノ）−３，５−ジデオ
キシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−
ノニユロピラノシド）オネートの合成 Ｎ−CBZ−Ｌ−アラニンに代えて、Ｎ−CBZ
−Ｌ−バリン0.85g（3.39m mole）及び分画にク
ロロホルム：メタノール＝10：１の溶媒を用いた
他は、実施例１と同様に操作した。その結果、生
成物の収量は1.43g（収率80％）であつた。 融点 78〜83℃（分解点153〜154℃） 元素分析 C24H36N2O11・１／５H2Ｏ MW＝ 535.77 計算値 Ｃ：53.80 Ｈ：6.92 Ｎ：5.23 実測値 Ｃ：53.83 Ｈ：6.81 Ｎ：5.18 IR νKBr naxcm-1 3375（−OH、−NH）、1730（−
COOCH3）1700（
【式】）、 1650（
【式】）1 H−NMRppm 90MHz（DMSO−d6＋D2Ｏ、
TMS） 0.87；0.90（6H、ｄ、Ｊ＝6.6Hz、
【式】） 1.55（1H、dd、Ｊ＝12.7Hz，Ｊ＝10.9Hz、
３−Hax） 1.73〜2.10（1H、ｍ、
【式】） 2.23（1H、dd、Ｊ＝12.7Hz、Ｊ＝4.4Hz、３
−Heq） 3.19（3H、Ｓ、２−OCH3） 3.74（3H、Ｓ、−COOCH3） 3.19〜3.91（8H、ｍ、sialy−Ｈ、
【式】） 5.05（2H、Ｓ、C6H5 CH2 Ｏ−） 7.37（5H、Ｓ、C6H5−） 〔α〕20℃D−26.2°（Ｃ＝１、MeOH） 別法として、Ｎ−CBZ−Ｌ−アラニンに代え
てＮ−CBZ−Ｌ−バリン5.62g、化合物〔〕
6.0g、Ｎ−エチルモルホリン2.35ml、
HONB4.73gを用いた他は、実施例２と同様に操
作した。その結果、生成物の収量は、7.84g（収率
73％）であつた。 実施例 ７ メチル（メチル５−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−メチオニルアミノ）−３，５−ジ
デオキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−
２−ノニユロピラノシド）オネートの合成 Ｎ−CBZ−Ｌ−アラニンに代えて、Ｎ−CBZ
−Ｌ−メチオニン0.96g（3.39m mole）及び分画
にクロロホルム：メタノール＝10：１の溶媒を用
いた他は実施例１と同様に操作した。その結果、
生成物の収量は1.48g（収率78％）であつた。 融点 67〜72℃（分解点170〜177℃） 元素分析 C24H36N2O11Ｓ MW＝560.63 計算値 Ｃ：51.42 Ｈ：6.47 Ｎ：5.00 実測値 Ｃ：51.28 Ｈ：6.37 Ｎ：4.97 IR νKBr naxcm-1 3350（−OH，−NH）、1730（−
COOCH3）1700（
【式】）、1650 （
【式】）1 H−NMRppm 90MHz（DMSO−d6＋D2Ｏ、
TMS） 1.56（1H、dd、Ｊ＝12.7Hz、Ｊ＝11.0Hz、
３−Hax） 1.71〜2.00（2H、ｍ、CH3SCH2ＣH2 −） 2.04（3H、Ｓ、CH 3−Ｓ−） 2.25（1H、dd、Ｊ＝12.7z、Ｊ＝4.0Hz、３
−Heq） 2.35〜2.62（2H、ｍ、CH3ＳCH 2CH2−） 3.19（3H、Ｓ、２−OCH3） 3.75（3H、Ｓ、−COOCH3） 3.19〜3.85（8H、ｍ、sialy1−Ｈ、CH3
SCH2CH2 CH） 5.05（2H、Ｓ、C6H5 CH 2Ｏ−） 7.37（5H、Ｓ、C6H5−） 〔α〕20℃D−27.5°（Ｃ＝１、MeOH） 別法としてＮ−CBZ−Ｌ−アラニンに代えて
Ｎ−CBZ−Ｌ−メチオニン5.76g、化合物〔〕
6.0g、Ｎ−エチルモルホリン2.35ml、
HONB4.73gを用いた他は、実施例２と同様に操
作した。その結果、生成物の収量は、8.1g（収率
71％）であつた。 実施例 ８ メチル（メチル５−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アラニルアミノ）−３，５−ジデ
オキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２
−ノニユロピラノシド）オネートの合成 Ｎ−CBZ−Ｌ−アラニンに代えて、Ｎ−CBZ
−Ｌ−アラニン0.76g、化合物〔〕1.0g、Ｎ−
エチルモルホリン0.36ml、HONB0.79gを用いた
他は、実施例２と同様に操作した。その結果、生
成物の収量は1.2g（収率70％）であつた。 分解点 209−213℃ 元素分析 C12H32N2O11 MW＝500.51 計算値 Ｃ：52.79 Ｈ：6.44 Ｎ：5.60 実測値 Ｃ：52.97 Ｈ：6.40 Ｎ：5.73 IR νKBr naxcm-1 3400（−OH，−NH）、1740（−
COOCH3）、1750（
【式】）、1 H−NMRppm 90MHz（DMSO−d6＋D2Ｏ，
TMS） 1.26（3H，ｄ，Ｊ＝7.07Hz、＞CH−CH 3）、 1.52（1H，dd，Ｊ＝13.0Hz，Ｊ＝10.8Hz、
３−Hax） 2.21（1H，dd，Ｊ＝13.0Hz，Ｊ＝4.5Hz，
３−Heq）、 3.18（3H，Ｓ，２−OCH3）、 3.74（3H，Ｓ，−COOCH3）、 5.04（2H，Ｓ，φ−CH2 −Ｏ−） 7.37（5H，Ｓ，pheny1−Ｈ） 〔α〕22.5℃/D−12.91°（Ｃ＝１、MeOH） 実施例 ９ メチル（メチル５−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−DL−アラニルアミノ）−３，５−ジデ
オキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２
−ノニユロピラノシド）オネートの合成 Ｎ−CBZ−Ｌ−アラニンに代えて、Ｎ−
CBZ−DL−アラニン0.76g、化合物〔〕1.0g、
Ｎ−エチルモルホリン0.36ml、HONB0.79gを用
いた他は、実施例２と同様に操作した。その結
果、生成物の収量は、1.25g（収率74％）であつ
た。 分解点 192−195℃ 元素分析 C12H32N2O11 MW＝500.51 計算値 Ｃ：52.79 Ｈ：6.44 Ｎ：5.60 実測値 Ｃ：52.88 Ｈ：6.30 Ｎ：5.651 H−NMRppm 400MHz （DMSO−d6，TMS） 1.218；1.223（6H，ｄ，Ｊ＝7.10Hz、＞CH
−CH 3）、 1.503（1H，ｍ，３−Hax）、 2.161（1H，ｍ，３−Heq）、 3.168；3.176（3H，Ｓ，２−OCH3） 4.045；4.142（1H，ｍ，＞ＣＨ−CH3） IR νKBr naxcm-13400（−OH，−NH）、1740
（−COOCH3）1700（
【式】）1660（） 実施例 10 メチル（メチル５−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｄ−バリルアミノ）−３，５−ジデオ
キシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−
ノニユロピラノシド）オネートの合成 Ｎ−CBZ−Ｌ−アラニンに代えて、Ｎ−CBZ
−Ｌ−バリン0.43g、化合物〔〕0.5g、Ｎ−エ
チルモルホリン0.18ml、HONB0.40gを用いた他
は、実施例２と同様に操作した。その結果、生成
物の収量は、627mg（収率70％）であつた。 分解点 229−231℃ 元素分析 C24H36N2O11 MW＝528.56 計算値 Ｃ：54.54 Ｈ：6.87 Ｎ：5.30 実測値 Ｃ：54.61 Ｈ：6.72 Ｎ：5.44 IR νKBr naxcm-1 3400（−OH，−NH）、1740（−
COOCH3）、1700（
【式】） 〔α〕25.6℃D−33.8°（Ｃ＝１、DMF） 実施例 11 メチル（メチル５−Ｌ−アラニルアミノ−３，
５−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラ
クト−２−ノニユロピラノシド）オネートの合
成 実施例１又は２の生成物1.5gを無水メタノール
に溶解した後、Pd／Ｃ（10％）301mg（0.62m
mol）を加え、水素気流下室温で16時間攪拌し
た。得られた反応懸濁液をロ過し、ロ液を濃縮乾
固した。その結果生成物の収量は、0.77g（収率70
％）であつた。 分解点 164−170℃ IR νKBr naxcm-1：3300（−OH2、−OH）、1740（−
COOCH3）1 H−NMRppm 90MHz（DMSO−d6＋D2Ｏ、
TMS）、 1.19（3H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz、−CH3）、 3.17（3H，Ｓ，２−OCH3）、 3.73（3H，Ｓ，−COOCH3）、 実施例 12 メチル（メチル５−Ｌ−ロイシルアミノ−３，
５−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラ
クト−２−ノニユロピラノシド）オネートの合
成 実施例３の生成物1.5gを用いる他は実施例11と
同様に操作した。その結果生成物の収量は、
0.93g（収率82％）であつた。 分解点 196−199℃ IR νKBr naxcm-1：3400〜3200（−NH2，−OH）、 1740（−COOCH3）、1 H−NMRppm 90MHz（DMSO−d6，TMS） 0.89（6H，ｄ，Ｊ＝6.18Hz、
【式】）、 3.18（3H，Ｓ，２−OCH3）、 3.71（3H，Ｓ，−COOCH3）、 実施例 13 メチル（メチル５−Ｌ−フエニルアミノ−３，
５−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラ
クト−２−ノニユロピラノシド）オネートの合
成 実施例４の生成物1.5gを用いる他は実施例11と
同様に操作した。その結果生成物の収量は0.91g
（収率79％）であつた。 分解点 181−187℃ IR νKBr naxcm-1：3350（−OH，−NH2）、 1740（−COOCH3）、1 H−NMRppm 90MHz（DMSO−d6，TMS）、 3.18（3H，Ｓ，２−OCH3） 3.71（3H，Ｓ，−COOCH3）、 実施例 14 メチル（メチル５−Ｌ−セリルアミノ−３，５
−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラク
ト−２−ノニユロピラノシド）オネートの合成 実施例５の生成物1.5gを用いる他は実施例11と
同様に操作した。その結果、生成物の収量は、
0.91g（収率82％）であつた。 分解点 118−124℃ IR νKBr naxcm-1：3350（−OH，−NH2）、 1740（−COOCH3）、1 H−NMRppm 90MHz（DMSO−d6＋D2Ｏ，
TMS）、 3.17（3H，Ｓ，２−OCH3） 3.73（3H，Ｓ，−COOCH3）、 実施例 15 メチル（メチル５−Ｌ−バリルアミノ−３，５
−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラク
ト−２−ノニユロピラノシド）オネートの合成 実施例６の生成物1.5gを用いる他は実施例11と
同様に操作した。その結果、生成物の収量は、
0.93g（収率83％）であつた。 分解点 112−118℃ IR νKBr naxcm-1：3300−3400（−OH，−NH2）、 1740（−COOCH3）、1 H−NMRppm/90MHz（DMSO−d6，TMS） 0.897（6H，ｄ，Ｊ＝6.2Hz，CH 3CH3＞CH−）、 3.180（3H，Ｓ，２−OCH3）、 3.710（3H，Ｓ，−COOCH3）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 【化】 （式中、 R1は水素又はアセチル基であり、 R2は、−CH3、【式】、【式】 【式】−CH2CH2SCH3、Bzl、−CH2OH、 【式】−CH2SH、【式】− CH2CONH2、−CH2CH2CONH2、−（CH2）3NH
    −Ｙ、【式】−CH2COO−Ｘ、−CH2 CH2COO−Ｘ、【式】 【式】及び【式】か らなる群から選ばれる一員であり（ただし、Bzl
    は−CH2C6H5を表し、CBZは【式】を表 し、Ｘは水素又はBzlを表わし、Ｙは水素又は
    CBZを表わす）、 及びR3は水素であるか、又は R2及びR3はこれらが結合している炭素原子及
    び窒素原子と一緒になつて、 【式】又は【式】を形成し、 R4は、水素又はCBZであり、＊は不斉炭素を
    示し、そして R4が水素であるときは、Ｘ及びＹは水素であ
    り、かつR4がCBZであるときは、ＸはBzlであ
    り、ＹはCBZである。） で示されるＮ−置換ノイラミン酸誘導体及びその
    無機又は有機酸の塩。
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