RU2065863C1 - Производные дезацетилколхицина, способ их получения и противоопухолевая композиция - Google Patents

Производные дезацетилколхицина, способ их получения и противоопухолевая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2065863C1
RU2065863C1 SU915010441A SU5010441A RU2065863C1 RU 2065863 C1 RU2065863 C1 RU 2065863C1 SU 915010441 A SU915010441 A SU 915010441A SU 5010441 A SU5010441 A SU 5010441A RU 2065863 C1 RU2065863 C1 RU 2065863C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acetone
deacetylcolchicine
acid
compound
acyl
Prior art date
Application number
SU915010441A
Other languages
English (en)
Inventor
Акияма Киеси
Original Assignee
Охген Рисерч Лабораториз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP41368390A external-priority patent/JP2894366B2/ja
Priority claimed from JP2419162A external-priority patent/JPH04224550A/ja
Application filed by Охген Рисерч Лабораториз Лтд. filed Critical Охген Рисерч Лабораториз Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2065863C1 publication Critical patent/RU2065863C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/24—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C07C225/26—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings
    • C07C225/32—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings of condensed quinone ring systems formed by at least three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/02—Acyclic radicals
    • C07H7/033—Uronic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Использование: в качестве противоопухолевого соединения. Сущность: продукт - производное дезацетилколхицина ф-лы I, где R-C(O) - ацильный остаток сахарокарбоновой С3-C7-кислоты, где гидроксильные группы могут быть защищены ацильной или кетальной группой. Реагент 1: дезацетилколхицин. Реагент 2: сахарокарбоновая кислота R-COOH. Условия реакции: в условиях амидирования. 3 с. и 2з. п. ф-лы, 4 табл. Структура соединения ф-лы I:

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным дезацетилколхицина. Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным дезацетилколхицина, представленным формулой:
Figure 00000003
(I)
где R представляет остаток, получаемый удалением COOH из сахарокарбоновой С3-C7-кислоты, и гидроксил, присутствующий в остатке, может быть соответствующим образом защищен защитной группой для гидроксила.
Давно известно, что колхицин, представленный формулой:
Figure 00000004

обладает фармацевтической активностью по отношению к клеткам опухолей, подагре и т. д. (Колхицин в сельском хозяйстве, медицине, биологии и химии (Пресс Амис колледжа штата Айова, Айова, 1955).
Колхицин, однако, характеризуется высокой токсичностью, в связи с чем полностью вытеснен демеколхицином (дезацетил-N-метилколхицином), открытым позднее (Chem. bugng. Huvs, 37, N 41, 67 (1959)/.
Создателями настоящего изобретения в этой связи предприняты многочисленные исследования в поисках производных колхицина, обладающих меньшей токсичностью и лучшей противоопухолевой активностью, в результате которых обнаружено, что производные дезацетилколхицина, представленные формулой (1), оказывают повышенное действие по ингибированию распространения клеток опухоли, и как ожидается, найдут применение в качестве противоопухолевых средств. Указанное открытие и привело к завершению настоящего изобретения.
Выражение "остаток, получаемый удалением COOH из сахарокарбоновой С3-C7-кислоты", представленный R, включает одновалентный остаток (далее "остаток сахара"), получаемый удалением COOH из моносахаридной карбоновой С3-C7-кислоты, такой как: глицериновая кислота, рибоз-карбоновая кислота, глюкуроновая кислота, глуконовая кислота или глюкогептановая кислота. Примеры подобных остатков приведены ниже.
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007

Figure 00000008
,
Figure 00000009

По меньшей мере часть ряда гидроксильных групп, присутствующих в остатке сахара, могут быть соответствующим образом защищены защитной группой для гидроксила. Примеры защитных групп для гидроксила включают: ацильные группы, такие как: ацетил, пропионил, бутурил, пивалоил и бензоил, и ацетальные и кетальные группы, представленные следующими формулами:
Figure 00000010

Соединения настоящего изобретения могут быть образованы, например, участием дезацетилколхицина, представленного формулой:
Figure 00000011
(II)
в реакции амидирования с использованием сахарокарбоновой кислоты формулы:
R-COOH (III)
где R принимает вышеуказанные значения, или ее реакционноспособных производных.
Амидирование дезацетилколхицина сахарокарбоновой кислотой формулы (III) или ее реакционноспособным производным (например, галоидангидридами и активными эфирами) может быть осуществлено реакцией амидирования, хорошо известной в химии пептидов.
К примеру, соединение настоящего изобретение может быть получено реакцией дезацетилколхицина с галоидангидридом сахарокарбоновой кислоты формулы (III) в присутствии основания. Вышеуказанная реакция может быть осуществлена при температуре 0-30oC, предпочтительно от 0oC до комнатной температуры. Количество галоидангидрида строго не лимитировано, обычно оно составляет 1 1,5 моль, предпочтительно 1 1,2 моль на моль дезацетилколхицина. Примеры оснований включают: третичные амины, такие как триэтиламин и пиридин; гидро(карбонаты) щелочных металлов, такие как: карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия и гидрокарбонат калия. Количество основания обычно составляет 1 1,5 моль, предпочтительно 1 1,2 моль на моль дезацетилколхицина.
Вышеуказанная реакция может быть проведена в инертном растворителе. Примеры растворителей включают: галоидированные углеводороды, такие как: хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтилен и трихлорэтилен; алифатические простые эфиры, такие как: этиловый эфир и метилцеллюлозольв и ароматические углеводороды, такие как: бензол и толуол.
Соединение настоящего изобретения может быть синтезировано прямой реакцией дезацетилколхицина с сахарокарбоновой кислотой в присутствии конденсирующего средства, такого как дициклогексилкарбодиимид или реакцией дезацетилколхицина со сложным эфиром (таким как: метиловый эфир, этиловый эфир или бутиловый эфир) сахарокарбоновой кислоты формулы (III).
Полученное в результате соединение настоящего изобретения может быть выделено и очищено известными методами, такими как: экстракция, хроматография, кристаллизация или их сочетанием.
В случае соединения настоящего изобретения, в котором в остатке сахара, представленного R, присутствует защитная группа для гидроксила, защитная группа может быть удалена в реакции удаления защитной группы, например, при необходимости в реакции гидролиза.
В вышеуказанной реакции используемый в качестве исходного соединения дезацетилколхицин является известным соединением ( J. Am. Chem. Soc. 75, 5292 (1953)/ и может быть образован известными методами. Или же дезацетилколхицин может быть образован реакцией колхицина формулы:
Figure 00000012
(IV)
с триалкилоксонийфторборатом с последующей обработкой реакционной смеси водой по методике, вновь созданной создателями настоящего изобретения.
Реакция колхицина с триалкилоксонийфторборатом может быть проведена при температуре 0-30oC, предпочтительно от 0oC до комнатной температуре в инертном органическом растворителе. Примеры инертного органического растворителя включают: галоидированные углеводороды, такие как: хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтилен и трихлорэтилен; алифатические простые эфиры, такие как: этиловый эфир и метилцеллозольв и ароматические углеводороды, такие как: бензол и толуол.
Триалкилоксонийфторборат, который вводят в реакцию с колхицином, является соединением, отвечающим формуле:
(R′)3O+•BF - 4 (V)
где R' представляет алкил.
Конкретно рекомендуется триэтилоксонийфторборат /(C2H5)3O+•BF4 -/, известный под названием реактива Меервейна.
Количество триалкилоксонийфторбората обычно составляет 1 2 моль, предпочтительно 1 1,5 моль на моль колхицина.
Предполагается, что реакция колхицина с триалкилоксонийфторборатом дает соединение формулы:
Figure 00000013
(VI)
где R' принимает вышеуказанное значение.
Дезацетилколхицин может быть образован обработкой соединения формулы (VI) как таковое водой. Обработка водой может быть осуществлена путем перемешивания при температуре 0-30oC, особенно при комнатной температуре в течение от 30 мин до трех ч. Количество воды составляет по меньшей мере 1 моль, но обычно применяют избыточное количество на моль колхицина, используемого в качестве исходного продукта.
Полученный в результате дезацетилколхицин находится в водной фазе, из которой может быть выделен и очищен известными методами. К примеру, дезацетилколхицин может быть выделен подщелачиванием водного слоя до рН в интервале 9 10 добавлением щелочи, такой как: гидроокись калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия, с последующим экстрагированием органическим растворителем, например: галоидированным углеводородом, таким как: хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтилен и трихлорэтилен, алифатическим простым эфиром, таким как: этиловый эфир и метилцеллозольв или ароматическим углеводородом, таким как: бензол или толуол.
Выделенный в результате дезацетилколхицин может быть очищен, например, его переводом в соль с винной кислотой или яблочной кислотой.
Производные дезацетилколхицина формулы (I), даваемые настоящим изобретением, проявляют прекрасную противоопухолевую активность, о чем свидетельствуют результаты испытаний in vitro и in vivo на клетках опухолей, описанные ниже.
Пример испытаний 1. Испытание на ингибирование in vitro распространения клеток опухоли.
Адриамицин-резистентные клетки лейкоза мышей ПЗ88/ADR в количестве 2 х 105 суспендируют в культурной среде RPMI 1640, содержащей 10% плодной сыворотки теленка, и культивируют 2 дня в присутствии испытуемого соединения (испытуемое соединение растворяют в диметилсульфоксиде до концентрации 1 мг/мл, после чего разбавляют фосфатным буферным раствором). Исследуют влияние на распространение клеток и определяют значения 50% ингибирующей распространение концентрации (ИК50 в мкг/мл). Полученные результаты приведены в табл. 1.
Пример испытаний 2. Испытание in vivo на асцитной опухоли Саркомы 180, трансплантированной мышам.
Клетки Саркомы 180 в количестве 1 х 106 трансплантируют в брюшную полость каждому самцу мышей линии ddy в возрасте 6 недель. Через семь дней после дня трансплантации клеток опухоли каждой группе, состоящей из 6 мышей, в брюшную полость раз в день вводят испытуемое соединение (растворенное в пропиленгликоле и разбавленное фосфатным буферным раствором до конечной концентрации пропиленгликоля 20% или ниже) и определят среднее число выживаний в день и процент пролонгирования
Figure 00000014
. Полученные результаты приведены в табл. 2.
Пример испытаний 3. Испытание in vivo на твердой опухоли Саркомы 180, трансплантированной мышам.
Самкам мышей линии ddy в возрасте 6 недель трансплантируют каждой в спину подкожно клетки Саркомы 180 в количестве 2 х 106 клеток. На 10-ый день от 6-го дня после трансплантации в группах, состоящих из 6 мышей, непрерывно вводят в брюшную полость раз в день испытуемое соединение (растворенное в пропиленгликоле и разбавленное фосфатным буферным раствором до конечной концентрации пропиленгликоля 20% или меньше). Через тридцать дней после трансплантации опухоли ее извлекают. Определяют массу опухоли и подсчитывают среднюю массу опухоли и процент ингибирования
Figure 00000015
. Полученные результаты приведены в табл. 3.
Пример испытаний 4. Испытание на острую токсичность.
Самцам мышей линии ddy в возрасте 5 недель вводят испытуемое соединение и в течение 1 недели определяют смертность. Методом Литчфилда-Уилкоксона подсчитывают 50% летальную дозу (ЛД50). Испытуемое соединение (соединение (а) суспендируют в 10%-ном пропиленгликоле. Готовят градиенты разбавления от максимальной концентрации 80 мг/кг в отношении 1,2 и проводят испытание (табл. 4).
Из результатов испытаний следует, что соединение настоящего изобретения обладает высокой ингибирующей активностью и, как можно ожидать, найдет применение в качестве противоопухолевого средства.
При использовании соединения настоящего изобретения в качестве противоопухолевого средства для обработки и лечения опухоли такое соединение может быть введено либо перорально, либо парантерально (например: внутривенно, внутримышечно, подкожно или внутриректально). Доза соединения может меняться в широком интервале в зависимости от симптомов заболевания, пола и веса больного, пути введения, диагноза доктора и т.п. Обычно доза составляет 1 20 мг/кг. В случае перорального введения приемлемая доза составляет 5 10 мг/кг, в случае внутривенной инъекции 2 4 мг/кг.
Соединение настоящего изобретения может быть введено в состав таблеток, гранул, порошков, капсул, сиропов, инъекций, капель или свеч. Приготовление составов может быть осуществлено известными способами путем смешивания соединения настоящего изобретения с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Примеры носителя или разбавителя включают: воду, этанол, крахмал, лактозу, сахарозу, глюкозу, маннит, окись кремния, карбоксиметилцеллюлозу, альгинат, желатин, поливинилпирролидон, глицерин, агар, карбонат кальция, парафин, каолин, тальк, стеарат кальция, стеарат магния и полиэтиленгликоль.
Пример 1. Получение дезацетилколхицина.
Figure 00000016

В безводном хлористом метилене растворяют четыре грамма (10 ммоль) колхицина, охлаждают от 0oC и к полученному раствору по каплям прибавляют раствор 15 ммоль триэтилоксонийфторбората (реактив Меервейна) в хлористом метилене. Раствор перемешивают 1 ч при 0oC и еще 5 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют тридцать миллилитров воды и образовавшийся раствор перемешивают 1 ч. Затем водный слой отделяют в делительной воронке, слой хлористого метилена 5 раз экстрагируют 50 мм воды. Слой хлористого метилена сушат над сульфатом магния и используют для извлечения непрореагировавшего колхицина. Водный слой добавлением 1 н. гидроокиси натрия подщелачивают до рН 10 и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа сушат над сульфатом магния и затем концентрируют в испарителе. Остаток растворяют в 30 мл этанола и добавляют 1 г винной кислоты с последующим нагреванием смеси 1 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры осадок отфильтровывают. Полученную соль винной кислоты сушат в эксикаторе (разлагается при температуре плавления 219 220oС).
Соль винной кислоты растворяют в 50 мл воды, добавлением 1 н. гидроокиси натрия устанавливают рН 10 и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении в испарителе с получением 1,38 г маслянистого дезацетилколхицина. Выход 39%
Непрореагировавший колхицин может быть выделен колонной хроматографией на силикагеле начального слоя хлористого метилена из части, элюируемой растворителем бензол-ацетон (1,71 г). Выход дезацетилколхицина с учетом этого количества составляет 61%
Пример 2. Ацетонидамин дезацетилколхицин-глицериновой кислоты (Соединение I)
Figure 00000017

В 30 мл безводного эфира суспендируют ацетонид глицерида калия (3,6 г, 20 ммоль) и к суспензии по каплям прибавляют эфирный (5 мл) раствор 2,4 г (20 ммоль) тионилхлорида. По окончании прикапывания смесь кипятят 3 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры осадок отфильтровывают с отсосом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в добавленном хлористом метилене.
Одновременно в 30 мл хлористого метилена растворяют 2,96 г (8,3 ммоль) дезацетилколхицина и 2,02 г (20 ммоль) триэтиламина. Смесь охлаждают до 0oC и к ней по каплям прибавляют вышеописанный раствор хлорангидрида глицериновой кислоты в хлористом метилене. После перемешивания 3 ч при 0oC раствор хлористого метилена промывают водным раствором гидрокарбоната натрия. Слой хлористого метилена сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют колоночной хроматографией с получением из порции, элюируемой смесью бензол-ацетон (5: 1), 1,11 г продукта (соединение 1а L-изомер). Выход 28% и т.пл. 251-253oC (с разложением).
Кроме того, из фракции, элюируемой смесью бензол-ацетон (5:2), получают 0,58 г второго продукта (соединение 1b D-изомер). Выход 14%
Соединение 1а. ИК (KBr): 3250 см-1 (NH), 1670 см-1 (С=0). 1250 см-1 (-0-);
ЯМР (DCD13): 1,4 (3H, c), 1,6 (3Н, с), 1,69 2,67 (4Н, м), 3,62 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 4-4,5 (4Н, с), 6,49-7,29 (4Н, м).
(0046)
Соединение 1b. ИК (KBr): 3250 см-1 (NH), 1670 см-1 (С=0), 1250 см-1 (-0-);
ЯМР (DCD13): 1,37 (3Н, с), 1,46 (3Н, с) 1,69 2,67 (4Н, м), 3,62 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 4 4,5 (4Н, с), 6,49 - 7,29 (4Н, м).
Пример 3. Амид дезацетилколхицин-глицериновой кислоты (N-(5,6,7,9-тетрагидро-1,2,3,10-тетраметокси-4-оксобензол/a/ гептален-7-ил)глицероамид/ (соединение 2)
Figure 00000018

К метанольному раствору (30 мл) ацетонидамида дезацетилколхицин-глицериновой кислоты (0,94 г, 2 ммоль; соединение 1), синтезированного согласно примеру 2, добавляют десять миллилитров 5%-ной соляной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч. По окончании перемешивания добавляют 200 мл хлороформа, смесь промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором NaCl. Слой хлороформа сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют колоночной хроматографией на силикагеле. Элюированием смесью бензол-ацетон (1:2) получают 0,45 г (выход 52%) заглавного соединения (соединение 2.D, L-смесь) с т. пл. 45 59oC.
ИК (KBr): 3350 см-1 (ОН), 1660 см-1 (С=0), 1280 см-1 (-О).
ЯМР (DCDL13): 1,87 2,64 (4Н, м), 3,62 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 3,56 4,84 (6Н, м), 6,51 7,58 (4Н, м), 7,9 (1Н, уш.с.)
Пример 4. Тетраацетатамид дезацетилколхицин-глюкуроновой кислоты (Соединение 3).
Figure 00000019

К 30 мл хлороформенного раствора 1,81 г (5 ммоль) тетраацетата глюкуроновой кислоты добавляют тионилхлорид и смесь кипятят 3 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры растворитель и избыток тионилхлорида удаляют при пониженном давлении. Полученный в остатке хлорангидрид кислоты растворяют в 10 мл хлористого метилена. В то же время в 30 мл хлористого метилена растворяют 1,78 г (5 ммоль) дезацетилколхицина и 0,6 г триэтиламина и раствор охлаждают до 0oC. К охлажденной смеси добавляют полученный хлорангидрид кислоты и смесь перемешивают 1,5 ч при 0oC и 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушат над сульфатом магния. После концентрирования раствора остаток разделяют колоночной хроматографией на силикагеле. Элюированием смесью бензол-ацетон (11:3) получают 1,3 г заглавного соединения (соединение 3). Выход 37% т.пл. 145 147oC (с разложением).
ИК (КВr): 1750 см-1 (ОН), 1680 см-1 (С=0).
ЯМР (DCDL3): 1,91 (3Н, с), 1,96 (3Н, с), 2 (2Н, с), 2,09 (3Н, с), 2,1 2,64 (4Н, м), 3,58 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 3,89 (6Н, с), 4 4,22 (1Н, м), 5 5,38 (4Н, м), 5,8 5,89 (1Н, м), 6,47 7,53) (4Н, м).
Пример 5
Диацетатамид дезацетилколхицин-глюкуроновой кислоты (Соединение 4)
Figure 00000020

(вероятная формула)
Заглавное соединение получают по методике примера 4 за исключением того, что используют 3,62 г (13 ммоль) диацетата глюкуроновой кислоты, 1,71 г (15 ммоль) тионилхлорида, 2,89 г (8 ммоль) дезацетилколхицина и 1,52 г (15 ммоль) триэтиламина. Получено 1,67 г (выход 35%).
ЯМР (DCDL3): 2,15 (6Н, с), 2,26 2,71 (4Н, м), 3,64 (3Н, с), 3,89 (6Н, с), 3,98 (3Н, с), 3,37 4,48 (8Н, м), 6,53 7,81 (4Н, м).
Пример 6. Амид дезацетилколхицин-глюкуроновой кислоты /N-(5,6,7,9-тетрагидро-1,2,3,10-тетраметокси-9-оксобензо/a/ гептален-7-ил/глюкуронамид/ (соединение 5).
Figure 00000021

В 30 ммоль метанола растворяют диацетатамид дезацетилколхицин-глюкуроновой кислоты (соединение 4) (1,52 г, 2,5 ммоль), охлаждают до 0oC, по каплям прибавляют пять миллилитров 1 н.гидроокиси натрия и смесь перемешивают 1 ч при 0oC. Добавлением разбавленной соляной кислоты в смеси устанавливают рН 7, после чего концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ и осадок отфильтровывают с последующим разделением фильтрата колоночной хроматографией на силикагеле. В результате их элюируемой смесью бензол-метанол (5: 1) фракции получено 0,93 г (выход 73%) заглавного соединения (соединение 5) с т.пл. 53-57oC.
ЯМР (DCDL3): 2,22 2,67 (4Н, м), 2,96 3,27 (4Н, м), 3,62 (3Н, с), 3,87 (6Н, с), 2,93 (3Н, с), 3,54 4,22 (6Н, м), 6,48 7,78 (4Н, м).
Пример 7. Пентаацетатамид дезацетилколхицин-глюконовой кислоты (Соединение 6).
К 30 мл раствора хлороформа, содержащего 2,57 г (6,3 ммоль) пентаацетата глюконовой кислоты, добавляют тионилхлорид (1,5 г, 13 ммоль) и смесь кипятят 3 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры растворитель и избыток тионилхлорида удаляют при пониженном давлении. Полученный в остатке хлорангидрид кислоты растворяют в 10 мл хлористого метилена. В то же время в 40 мл хлористого метилена растворяют 1,53 г (4,3 ммоль) дезацетилколхицина и 1 г (10 ммоль) триэтиламина и охлаждают до 0oC. К охлажденной смеси добавляют полученный хлорангидрид по каплям и перемешивают 1,5 ч при 0oC и 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушат над сульфатом магния. После концентрирования раствора остаток разделяют колоночной хроматографией на силикагале. Элюированием смесью бензолацетон (11: 3) получают 1,83 г (выход 57%) заглавного соединения (соединение 6).
Figure 00000022

Пример 8. Амид дезацетилколхицин-глюконовой кислоты (Соединение 7).
В 30 мл метанола растворяют пентаацетатамид дезацетилколхицин-глюконовой кислоты (соединение 6) (3,37 г, 5 ммоль), полученного согласно примеру 6, и раствор охлаждают до 0oC. По каплям прибавляют пять миллилитров 1 н.гидроокиси натрия и перемешивают 1 ч при 0oC. Добавлением разбавленной соляной кислоты в смеси устанавливают рН 7 и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ и осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и остаток разделяют колоночной хроматографией на силикагеле. В результате из фракции, элюируемой смесью бензол-метанол (5:1), получено 1,12 г (выход 42%) заглавного соединения (соединение 7).
Figure 00000023
ТТТ1 ТТТ2

Claims (5)

1. Производные дезацетилколхицина общей формулы I
Figure 00000024

где
Figure 00000025
представляет ацильный остаток сахарокарбоновой С3-С7-кислоты, в котором гидроксильные группы могут быть защищены ацильной или кетальной группой.
2. Производные по п.1, отличающиеся тем, что R группа формулы
Figure 00000026

Figure 00000027

Figure 00000028

Figure 00000029


в которых гидроксильные группы могут быть защищены ацильной или кетальной группой.
3. Производные по п.1, выбранные из ацетонидамида дезацетилколхицин-глицериновой кислоты, амида дезацетилколхицин-глицериновой кислоты, тетраацетатамида дезацетилколхицин-глюкуроновой кислоты, диацетатамида дезацетилколхицин-глюкуроновой кислоты, амида дезацетилколхицин-глюкуроновой кислоты, пентаацетатамида дезацетилколхицин-глюконовой кислоты и амида дезацетилколхицин-глюконовой кислоты.
4. Способ получения производных дезацетилколхицина общей формулы I
Figure 00000031

где
Figure 00000032
представляет ацильный остаток сахарокарбоновой С3-С7-кислоты, в котором гидроксильные группы могут быть защищены ацильной или кетальной группой,
отличающийся тем, что дезацетилколхицин формулы
Figure 00000033

подвергают амидированию сахарокарбоновой кислотой формулы
R COOH,
где
Figure 00000034
представляет ацильный остаток сахарокарбоновой С3-С7-кислоты, в котором гидроксильные группы могут быть защищены ацильной или кетальной группой.
5. Противоопухолевая композиция, содержащая производное дезацетилколхицина и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве носителя она содержит вещество, выбранное из группы, состоящей из воды, этанола, крахмала, лактозы, сахарозы, глюкозы, маннита, двуокиси кремния, карбоксиметилцеллюлозы, альгината, желатина, поливинилпирролидона, глицерина, агара, карбоната кальция, парафина, каолина, талька, стеарата кальция, стеарата магния и полиэтиленгликоля, а в качестве производного дезацетилколхицина соединение общей формулы I по п.1 в эффективном количестве.
SU915010441A 1990-12-25 1991-12-24 Производные дезацетилколхицина, способ их получения и противоопухолевая композиция RU2065863C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP41368390A JP2894366B2 (ja) 1990-12-25 1990-12-25 デアセチルコルヒチンの製造方法
JP413683/90 1990-12-25
JP419162/90 1990-12-25
JP2419162A JPH04224550A (ja) 1990-12-25 1990-12-25 デアセチルコルヒチン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2065863C1 true RU2065863C1 (ru) 1996-08-27

Family

ID=26583027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU915010441A RU2065863C1 (ru) 1990-12-25 1991-12-24 Производные дезацетилколхицина, способ их получения и противоопухолевая композиция

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5220002A (ru)
EP (1) EP0493064B1 (ru)
KR (1) KR920012011A (ru)
CN (1) CN1028362C (ru)
AT (1) ATE118477T1 (ru)
AU (1) AU634921B2 (ru)
CA (1) CA2058060A1 (ru)
DE (1) DE69107431T2 (ru)
DK (1) DK0493064T3 (ru)
ES (1) ES2071241T3 (ru)
RU (1) RU2065863C1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06199749A (ja) * 1992-12-28 1994-07-19 Bigen Kenkyusho:Kk Ｎ−メチルデアセチルコルヒセインアミド誘導体
JPH06211762A (ja) * 1993-01-20 1994-08-02 Bigen Kenkyusho:Kk Ｎ−メチルデアセチルコルヒセインアミド誘導体
DE4330701A1 (de) * 1993-09-10 1995-03-16 Boehringer Ingelheim Kg Neues Verfahren zur Herstellung von 1,2-5,6-Diaceton-D-glucose
US6825236B2 (en) * 2003-04-14 2004-11-30 California Pacific Medical Center Colchicine derivatives
ITMI20031144A1 (it) * 2003-06-06 2004-12-07 Indena Spa Analoghi del colchicoside.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1175407A (fr) * 1955-06-10 1959-03-26 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés des n-désacétyl alcoylthiocolchicéines et leur procédé d'obtention
US4533675A (en) * 1984-04-17 1985-08-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Carbamates of colchicine for treatment of gout
US4692463A (en) * 1985-02-26 1987-09-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiinflammatory 2,3-didemethylcolchicine and additional derivatives
US4904697A (en) * 1987-04-09 1990-02-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Controlling the growth of certain tumor tissue with chalcone derivatives
AU633867B2 (en) * 1989-02-02 1993-02-11 Eli Lilly And Company Delivery of cytotoxic agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. "Лекарственные средства". М., "Медицина", т.2, с.467, 1986. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1028362C (zh) 1995-05-10
US5220002A (en) 1993-06-15
AU8982091A (en) 1992-07-02
DE69107431T2 (de) 1995-06-14
AU634921B2 (en) 1993-03-04
EP0493064B1 (en) 1995-02-15
DK0493064T3 (da) 1995-06-06
CA2058060A1 (en) 1992-06-26
KR920012011A (ko) 1992-07-25
EP0493064A1 (en) 1992-07-01
CN1063486A (zh) 1992-08-12
ATE118477T1 (de) 1995-03-15
DE69107431D1 (de) 1995-03-23
ES2071241T3 (es) 1995-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0269025B1 (en) Rebeccamycin analogs
FI93217C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi
EP0015468B1 (en) 6-deoxyglucosamine-peptide derivatives, their production and use
EP0192296A1 (en) Novel disaccharide and trisaccharide derivatives of the "Lipid A" type
GB2066812A (en) 5'-acyl-uridine derivatives and processes for the preparation thereof
US4188377A (en) Carminomycin derivatives, their preparation and use
RU2065863C1 (ru) Производные дезацетилколхицина, способ их получения и противоопухолевая композиция
EP0683788B1 (en) 3'-aziridino-anthracycline derivatives
EP0071251B1 (en) Novel aminoglycosides and use thereof
JPS6360031B2 (ru)
FR2605321A1 (fr) Anthracycline glycosides a activite antitumorale, leur preparation, les composes intermediaires de cette preparation et compositions et utilisation de ces substances.
PT86282B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de antraciclina e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP1627881B1 (en) Process for the preparation of topiramate
AU658728B2 (en) N-methyldeacetylcolchiceinamide derivatives
KR960015107B1 (ko) 시알로실 글리세리드 및 그의 제조 방법
EP0428132B1 (en) Pradimicin derivatives
US4774327A (en) N-glycolylneuraminic acid derivative
EP0040764A1 (en) Novel aminoglycosides, and antibiotic use thereof
EP0268678B1 (en) Novel 5-fluorouridine compounds and process for their preparation
EP0094625B1 (en) Novel aminoglycosides and process for production thereof
KR0157612B1 (ko) 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체
CA1152063A (en) 3',4'-DIDEOXYKANAMYCIN A AND 1-N-((S)-.alpha.- HYDROXY-.omega.-AMINOALKANOLY) DERIVATIVES THEREOF
JPH04224550A (ja) デアセチルコルヒチン誘導体
WO1995016693A2 (en) 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives
EP0273357A2 (en) Fluorine-containing macrolide compounds, pharmaceutical compositions comprising the same and their use for the manufacture of medicaments