PT86282B - Processo para a preparacao de novos derivados de antraciclina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a novos de rivados de antraciclina e a um processo para preparaçao dos mesmos.
Os antibióticos antraciclina atê aqui cç> nhecidos sao a daunomicina (ver U.S. Patent 3» 616, 242) e a adriamicina (ver U. S. Patent 3» 590» 028) que se obtem de cal. dos de cultura de actinomicetes. Estes compostos tem largo espectro anticancer ou carcinostático contra tumores experimentais» e usam-se largamente clinicamente como quimioterapêu ticos de câncer.
A daunomicina e a adriamicina sao compo.s tos representados pela seguinte fórmula geral (a)
na qual R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidrc xilo.
Nós os inventores desta invenção, propose. mos novos compostos da seguinte fórmula (b) que tem actividade antitumor maior que a da daunomicina e a da adriamicina (Registo Japonês de Patente N2 282798/85 correspondendo a EP-A-230 013).
na qual R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo.
Os derivados da antraciclina de formula (b) têm porem fraca solubilidade em água e tem havido várias restrições ao seu uso como injecções. Efectuãmos vários estu dos na tentativa de melhorar a solubilidade em água e outras propriedades dos compostos de fórmula (b) para os aplicar na forma de injecções ou capsulas.
Como se referiu anteriormente a activida, de dos novos compostos representados pela fórmula (b) é de longe melhor que a da daunomicina e da adriamicina (Registo de Patente Japonesa NQ 28279θ/θ?)· Fizemos por isso vários estudos com vista a criar derivados dos compostos de fórmula (b) mantendo a alta actividade antitumor dos compostos de íor mula (b) e tendo maior solubilidade em água. Estes estudos resultaram com muito sucesso na sintetização de novos deriva, dos esterificados na posição 14 como se mostra na formula geral (I) abaixo, e descobriu-se que tais novos derivados
A» atingem os objectivos desejados desta invenção.
Em mais detalhe, um primeiro aspecto desta invenção fornece derivados da antraciclina de fórmula geral (I)
na qual R representa o grupo ou um inteiro de 1 a 6} ou senta 0 ou um inteiro de 1 a
-(CH ) H no qual m representa m
o grupo -(CH ) no qual n repre m TI
10.
Exemplos preferidos dos compostos de for mula geral (1) incluem 6 compostos como se mostra nos Exemplou de l(b) a 6(b) a serem dados mais tarde.
Testaram-se estes compostos exemplificados nos Exemplos l(b) a 6(b) quanto â solubilidade em água e acti. vidade antitumor- Abaixo mostram—se os resultados (1) Solubilidade
Os exemplos respectivos de compostos de fórmula (i) de acordo com esta invenção apresentaram as seguintes solubili dades (medidas à temperatura ambiente) em solução tampao de fosfato (pH: 7,4). Preparou-se a solução tampao de fosfato misturando-se dihidrogenofosfato de potássio (KHgPO^) 0?05 M com uma solução aquosa de hidróxido de sódio.
TABELA 1
| COMPOSTOS DESTA INVENÇÃO | SOLUBILIDADE (mg/ml) |
| Composto 3' do Exemplo 1 (b) | < 1 |
| Composto 5 do Exemplo 2 (b) | 25 |
| Composto 7 do Exemplo 3 (b) | 26 |
| Composto 9 do Exemplo 4 (b) | 33 |
| Composto 11 do Exemplo 5 (b) | 33 |
| Composto 13 do Exemplo 6 (b) | 30 |
| Controle | <1 |
Controlo: 7-0-(2,6-didesoxi-2-fluoro- -X -L-talopiranosill-adriíi micinona (2) Actividade anti tumor
Para determinar a actividade antitumor dos compostos dos, ta invenção contra tumores em animais teste* transplantaram— —se intraperitonealmente 1 X IO3 células leucémlcas de rato L—1210 para ratos CDF^. Administrou-se o composto de acordo com esta invenção intraperitonealmente durante 9 dias conse— cutivos, começando—se 24 horas depois da transplantaçao* e observaram-se os animais durante 30 dias· Calculou-se o tempo de sobrevivência» em dias do grupo tratado com o composto teste (T) e calculou-se também o do grupo controle (C) recebendo apenas solução salina fisiolégica·
Determinou-se então o aumento de tempo de vida (T/Ci %)· Apresentam—se os resultados na Tabela 2
TABELA 2
Aumento de tempo de vida (T/C, % )
COMPOSTO DESTA INVENÇÃO
Composto do Exemplo 1 (b) Composto do Exemplo 2 (b) Composto do Exemplo 3 (b) Composto do Exemplo 4 (b) Composto do Exemplo 5 (b)
Dose (mg/Kg/dia)
| 5 | 2,5 | 1,25 | 0,6 | 0,3 | 0,15 |
| >306* | >282 | >353 | >353 | 135 | 135 |
| >353* | >353 | >292 | >124 | 124 | |
| >306* | >294 | 282 | >235 | 129 | 129 |
| >353 | >353 | 265 | 165 | 141 | 112 |
| >353 | >271 | >294 | 176 | 171 | 165 |
* Ocorreu reacção tóxica
-f f
Como se demonstrou nas tabelas 1 e 2 alguns dos compostos de fórmula (I) de acordo com esta invenção aumentaram notavelmente a solubilidade em água ao mesmo tempo que mantêm alta actividade antitumor· De acordo com isto o seu uso na forma de injecçoes tornou-se muito mais fácil.
Um segundo aspecto desta invenção forne ce um processo para preparar um derivado de antraciclina de fórmula (I)
na qual R representa o grupo -(CH_) H no qual m representa 2 m ou um inteiro de la 6, ou o grupo -(CH_) COOH no qual n β 11 representa 0 ou um inteiro de 1 a 10} caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral (li)
na qual X representa um átomo de bromo, de cloro ou de iodo e Y representa um grupo protector de hidroxilo divalente, ou o composto correspondente do qual se removeu o grupo protector de hidroxilo Y, com o sal de um metal alcalino de um ácido carboxilico de fórmula (III)
A—OOC—R (III) na qual R i como se define acima e A representa um metal alcalino, para se formar um composto de fórmula (IV)
na qual R e Y sao como se define acima, ou o composto correspondente do qual se removeu o grupo hidroxiloj e então se o composto resultante ainda contêm o grupo protector de hidroxi lo Ϊ» fazer-se a remoção do grupo Y protector de hidroxilo do dito composto por um mítodo habitual.
No caso do composto de fórmula (II) no qual X & um átomo de bromo e Y δ um grupo isopropilideno> o processo de preparaçao do composto de fórmula geral (I) desenvolve-se de acordo com o seguinte esquema de reacçoes:
(ΙΓ)
No esquema das reacçoes acima R represen ta o grupo -(CHO) H no qual m representa 0 ou um inteiro de 1 a 6, ou o grupo -(CH ) COOH no qual n representa 0 ou um 2 H· inteiro de 1 a 10, e A representa um metal alcalino, tal como o sÓdio, potássio ou lítio· composto de fórmula (II) sendo um grupo isopropilideno como Y, o material de partida no processo desta invenção, pode preparar-se da maneira seguinte:
Broma-se com bromo um derivado protegido do composto da acima mencionada fórmula (b) na qual R=H, apresentado na especificação de Registo de Patente Japonesa Nfi 282798/85, derivado na qual se protegeu o grupo carbonilo na posição 13 da 7~0-(2,6-didesoxi-2-fluoro— (X -L-talopiranosil)-daunomicinona com um grupo cetal, clora-se com cloro (de preferencia sob irradiação com luz), ou xoda-se com iodo, na posição 14 do citado derivado, pelo método descrito Publicação de Patente Laid-Open Japonesa NQ 150300/81· Retira-se o grupo cetal na posição 13 do produto resultante da halogenação, em acetona como solvente· Simultaneamente com esta reacçao ocorre uma reacçao lateral na qual os grupos hidroxilo nas posições 3 e 4 da componente talose do produto de halog£ nação se convertem numa forma protegida com um grupo isopropilideno por reacçao com acetona·
Para se preparar o composto de fórmula (IV) por condensação do composto de fórmula (li) e do compo_s to de fórmula (III) no processo desta invenção, realiza-se a reacção a uma temperatura de 0 a 100&C, usualmente na vizi hança da tamperatura ambiente, durante 5 a 3θ horas, usual— mente 15 horas· 0 solvente para uso na reacçao e acetona, tetrahidrofurano> metanol, etanol, DMF, DMSO, ou uma mistura de qualquer destes com Agua·
Quando se usa um mono sal de um ácido dibAsico, R« ~(CHn) COOH, como sal de Acido carboxilico de fórmula (III) A importante que exactamente um dos dois Ácidos carboxilico» reaja com o composto de fórmula (II)
No caso do composto de partida de fórmu la (II) para uso no processo desta invenção, no qual os grupos hidroxilo nas posiçoes 3 e 4 da componente talose estão bloqueados com o grupo protector Y, o produto de condensação de fórmula (IV) contem o grupo protector de hidroxilo na sua constituição·
Neste caso remove-se o grupo protector de hidroxilo Y por um processo habitual para se formar o com posto desejado de fórmula (i).
grupo protector de hidroxilo Y no composto inicial de fórmula (II) pode ser um grupo conhecido* de preferencia um grupo alquilideno tal como o grupo etili deno ou o grupo isopropilideno* um grupo aralquilideno» tal como um grupo benzilideno» um grupo cicloalquilideno* tal como o grupo ciclohexilideno * ou um grupo tetrahidropiranil^L deno· Estes grupos protectores de hidroxilo podem remover-se por hidrólise com ácidos· Os ácidos que se podem utilizar para este fim sao ácidos gordos inferiores* tal como o ácido fórmico* ácido acético e ácido tricloroacético e ácidos inor gânicos* tal como o ácido clorídrico* o ácido sulf&rico e o ácido fosfórico* e usa-se habitualmente ácido acético· Solventes a utilizar nesta reacçao de remoção de grupo protector podem ser água* álcool ou misturas de solventes apróticos* tais como DMF, DMSO» dioxano e tetrahidrofuarno com água ou álcool· Habitualmente usa-se água· A temperatura da reacçao é de 0 a 1002C, usualmente de 5θ a 70&C.
composto de fórmula (II) utilizado como composto de partida no processo desta invenção ê também um composto novo· 0 composto de fórmula (II) no qual X é um átomo de bromo e Y é um grupo isopropilideno é a 14—bromo—7·“ -0— (2*6— didesoxi-2-fluoro-3>4-0-isopropilideno- -L-talopira nosil)-daunomicinona (aqui referida* em seguida» por vezes* como composto 1)· Obtem-se como um sólido vermelho intermediário no Exemplo 2 na especificação do Registo de Patente Japonês NQ 202798/8?· Dar-se-ão mais tarde exemplos de prepjs ração para o composto 1 nos Exemplos de Referencia 1 a 4· A preparaçao do composto 1 realiza—se* se descrita brevemente» da maneira seguinte: faz-se reagir brometo de 3,4-di-O-acetil~2»6—didesoxi-2—fluoro- / -L-talopiranosilo (também um compos^ to novo) com daunomicinona em diclorometano na presença de óxido merc&rico e de brometo mercórico para se formar a 7-0~
- ( 3 »4-di-O-acetil-2,6—didesoxi-2-f luoro- o( —L—talopiranosil)—
- da unomi c inona
Hidroliza-se o composto resultante em solução aquosa de hidróxido de sódio para desacetilação» for mamndo-se desse modo a 7-0~(2,6—didesoxi-2-fluoro-/—L-talopiranosilo)-daunomicinona· Faz-se reagir este composto com ortoformato de metilo numa mistura de metanol anidro e dioxja no, para se proteger o grupo carbonilo na posição 13 do dito composto convertendo-o em metilcetal (ver Publlcaçao de Paten te Japonesa Νβ 30919/32)· 0 derivado protegido com cetal resultante e sujeito a reacçao com bromo para se bromar o grupo metilo na posição 14· Suspende-se o derivado* bromado^na posição 14* resultante em acetona para reacçao com ela* remo vendo-se deste modo o grupo que protegeu o grupo carbonilo na posição 13 na forma de metilcetal* para restaurar o grupo «w carbonilo· Simultaneamente ocorre uma reacçao lateral na qual a acetona reage incidentalmente com os grupos hidroxilo nas posições 3 e 4 da componente talose, pelo que se introduz um grupo isopropilideno entre os grupos hidroxilo nas posiçoes 3 e 4 (ver Exemplos de Referencia 1 a 4 a serem dados mais tarde)·
Se se hidrolisar a 14-bromo-7“0-(2,6-dide^ aoxi-2—fluoro—3»4—0—isopropilideno- o(-L—talopiranosil)—daunç> micinona (composto 1) com um Acido fraco* remove-se o seu grupo 3»4—0-isopropilideno* para se formar a 14—bromo-7*-0“(2,
6—didesoxi-2-fluoro- -L-talopiranosil)-daunomicinona. Este composto tambóm ó utilisAvel como compesto inicial no proces^ so desta invenção· Se se o fizer reagir com um sal de metal alcalino de um Acido carboxilico de fórmula (111) de acordo com o processo à frente mencionado, forma—se o composto desj» j ado de fórmula (I)·
Assuma-se que se faz reagir a 14-bromo-7-0-(2,6-didesoxi-2-fluoro- /-L-talopiranosil)-daunomicinoaa com um reagente protector de hidroxilo, tal como acetona,
2,2-dimetoxipropano, benzaldeído, ciclohexanona ou 4 »4-dime toxi-tetrahidropirano, pretendidos para introdução de um grupo alquilideno, aralquilideno, cicloalquilideno ou de um grupo tetrahidropiranilideno - conhecido como um grupo protector de hidroxilo divalente - por uma tácnica de protecção de hidroxilo conhecida. Esta reacçao resulta na protecção dos grupos hidroxilo nas posiçoes 3 o 4 da componente talose com os grupos protectores de hidroxilo divalentes Y à frente men cionadosjpara dar ocomposto de fórmula geral (II)· Uma vez obtido a 14—bromo ou 14—halo-7—0—(2»6-didesoxi-2—fluoro—«x*-L— -talopiranosil)-daunomicinona» pode-se usá-la directamente para reacção com o sal de metal alcalino de ácido carboxllico de fórmula (III)* sem a protecção dos grupos hidróxilo da sua componente talose· _ ** Descrever-se-á esta invenção com mais detalhe com referência aos Exemplos 1 a 6 e Exemplos de Referencia 1 a 4 que apresentam a preparaçao do composto inici al.
EXEMPLO 1 (a) 14-0-valerato do 7-0-(2»6-didesoxi-2-fluoro-3»4-0-isopro pilideno-o( -L-talopiranosil)-adriamicinona
Dissolveram-*· 206 ng de 14-bromo-7-0— -(2,6-didesoxi-2-fluoro-3,4-O-ieopropilideno— «>(-L-talopiran£ il)—daunomicinona (compoato 1) numa mistura d· 20 ml de acjs tona · 5 ml de água. Adicionou-se à solução 690 mg de valera to de sódio e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas· Destilou-se a acetona sob pressão reduzida e extraiu-se o residuo com clorofórmio. Lavou-se a camada de clorofórmio com água» secou-se sobre sulfato de sódio anidro e solidificou-se a secura sob pressão reduzida· Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de silica gel (clorofórmio-metanol«50:1 em volume) para se obter 102 mg (48,1%) do composto do titulo sob a forma de um sólido vermelho·
Ponto de Fusão: 172 - 178° C
Ζ<7ρ5 + 6°° (c Ο·θ79> CHC13)
MS (FD) : 686 (M+) (b) Preparação de 14-0-valerato de 7-0-(2,6-didesoxi-2-fluoro -d-L-talopiranosil)-ctdr±amicinona (composto 3).
II x ch2o-c-(ch2)4-h
0H (Composto 3)
Dissolveu-se o 14-0-valerato de 7-0-(2,6didesoxi—2—fluoro—3 >4—0—isopropilideno— —L—talopiranosil)— -adriamicinona (composto 2, 61 mg) obtido no passo (a) em
ml de solução aquosa de 80% de ácido acético, e manteve-se a solução a 70ftC durante 40 minutos· Removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em camada fina de silica gel preparativa (clorofórmio—metanol=20J1) para se obter 43 mg (89%) do composto mencionado no título sob a forma de um sólido vermelho·
P. F. * 16J -169°C
ZV_7^ ♦ 172o (o 0.12, CHCl3-MeOH,l : em volume)
MS (FD) : 646 (M+)
EXEMPLO 2 (a) Preparação de 14-0-hemisuccinato de 7-θ—ί2,6—didesoxi—2— -fluoro-3,4-O-isopropilideno-L-talopiranosil)-adriamicinona (composto 4)
Usaram-se 100 mg do composto 1 usado no Exemplo l(a) e 3θθ mg de succinato monosódico como materiais de partida e seguinte o mesmo procedimento do Exemplo l(a) para se obter 76 mg (72%) do composto mencionado no título sob a forma de um sólido vermelho· 0 eluente utilizado para a cromatografia em coluna de sílica gel foi clorofórmio-meta^ nol (50:1).
P.F. 128 - 132°C (decomposição) 2<7b5 + 57° (c 0.070» chci3)
MS (FD)í 703 (M+l) (b) Preparaçso de 14—O—hemisuccinato de 7—0-(2,6—didesoxi—2— -fluoro-C<-L-talopirano sil)-adriamicinona (composto 5)
Usaram-se 56.0 miligramas do composto 4 obtido no passo (a) como material de partida e segui-se o mesmo procedimento do Exemplo l(b) para se obter 35 mg (71%) do produto mencionado no título sob a forma de um sólido ver melho. 0 eluente usado para cromatografia em camada fina pre parativa foi clorofórmio-metanol (5*1)·
P.F. = 142 - 146°C (Decomposição)
2T°L7o5 + 121° (c 0.062, CHCly-MeOH = 1:1 em volume)
MS (FD) : 662 (M+)
EXEMPLO 3 (a) Preparação de 14—0—hemiglutarato de 7-0-(2,6-didesoxi-rk-fluoro-3,4—O-isopropilideno-Ϋ—L-talopiranosil)—adriamicinona (composto 6).
— 16 —
Usou-se 100 mg do composto 1 usado no Exemplo 1 (a) e 420 mg de glutarato monosódico como material de partida e seguiu-se o mesmo procedimento do Exemplo 1 (a) para se obter 64 mg (59>6%) do produto mencionado no título sob a forma de um sólido vermelho. 0 eluente usado para a cromatografia em coluna de sílica gel foi benxeno-acetona (4«1).
P.F· 135 - 140°C
ZXJo5 + 65° (C °·12» chc13>
MS (FD) : 717 (M + 1) (b) Preparação de 14-0-hemiglutarato de 7-0-(2>6-didesoxi-2—fluoro— of —L-talopiranosil)—adriamicinona
ο ch2- ο- c— (ch2)3-co2h (Composto 7)
Usou-se 73»0 miligramas de composto 6 obtido no passo (a) como material de partida e seguiu-se o mesmo procedimento do Exemplo 1 íb) para se obter 52,9 mg (76,8%) do composto mencionado no titulo sob a forma de um sSlido vermelho· 0 eluente usado para cromatografia em camada fina preparativa foi clorofórmio-metanol (5;1)·
P·Fusãot 163-169°C
ZX-Td5 + 139° ÍC °*°35* CHCly-MeOH, 1:1)
MS (FD) : 676 (M+)
EXEMPLO 4 (a) Preparaçao de 14—0—hemiadipato de 7—0-(2,6-didesoxi—2— -fluoro-3,4—O-isopropilideno-Qf—L-talopiranosil)—adriamici— nona (composto 8)·
Usaram-se 123 miligramas de composto 1 usado no Exemplo 1 (a) e 560 mg de adipato monosódico como materiais de partida e seguiu-se o mesmo procedimento do Exem pio 1 (a) para se obter 89,7 mg (66,5%) do composto menciona, do no titulo sob a forma de um sólido vermelho· 0 eluente usado para a cromatografia em coluna de sílica gel foi cloro fÓrmio-metanol (20:1)·
P.FusãoS 140 - 145°C
Z<7d5 + 62° (c 0.061, chci3)
MS (FD) : 730 (M+) (b) Preparaçao de 14—0—hemiadipato de 7-0—(2,6—didesoxi—2— -fluoro-of-L-talopiranosil)-adriamicinona (composto 9)*
Usou-se 5θ miligramas de composto 8 obti^ do no passo (a) como material de partida e seguiu-se o mesmo procedimento do Exemplo 1 (b) para se obter 44 mg (81%) do composto mencionado no título sob a forma de um sólido verme lho· 0 eluente usado na cromatografia em camada fina prepara^ tiva foi clorofórmio-metanol (10:1)·
P.Fusão - 135 - 141°C /X_7p5 + 135° (c 0.069, CHCl^-MeOH, 1:1)
MS (FD) : 691 (M+l)
EXEMPLO 5 (a) Preparaçao de 14—0-hemipimelato de 7-0-(2,6—didesoxi—2— -fluoro-3»4-0-isopropilideno»c/-L-talopiranosil)-adriamicinona (composto 10)·
Usaram-se 100 miligramas de composto 1 usado no Exemplo 1 (a) e 490 mg de pimelato monosódico como materiais de partida e seguiu-se o mesmo procedimento do Exemplo 1 (a) para se obter 72 mg (64,5%) do produto menciona do no título sob a forma de um sólido vermelho· 0 eluente utilizado para a cromatografia em coluna de sílica gel foi benzeno-acetona (5:1)· P. Fusão: 131 - 137°C /“<7p5 + 64° (c 0,13, CHCip MS (FD) : 745 (M+l) (b) Preparação de 14-0-hemipimelato de 7-0-(2,6-didesoxi-2-fluoro-c(-L-talopiranosil)-adriamicinona (composto 11).
Usou-se 75*6 miligramas de composto 10 obtido no passo (a) como material de partida e seguiu-se o mesmo procedimento do Exemplo 1 (b) para se obter 5θ»0 (80,8%) do composto mencionado no título sob a forma de um sólido vermelho· 0 eluente para cromatografia em camada fina preparativa foi clorofórmio-metanol (10:1)
P. Fusão 108 - 113°C + 161° (c 0.056 CHClyMeOH, 1:1)
MS (FD) : 704 (M+)
EXEMPLO 6
Preparação de 14-0-hemisuberato de 7-0-(2t6-didesoxi-2-fluo ro— 3 * 4— 0—i sopropili deno- -L-1alopir ano si 1 )-adriami cinona (composto 12)
- 22 * ο
OH
Ο
Usaram-se 106 miligramas de composto usado no Exemplo 1 (a) e 560 mg de substracto monosôdico como materiais de partida e seguiu-se o mesmo procedimento do Exemplo 1 (a) para se obter 81,3 mg (67,3 %) do composto men cionado no titulo sob a forma de um sólido vermelho· 0 eluen te para cromatografia em coluna de silica gel foi benzeno—acetona (6:1)·
P. Fusão 132 - 136°C + 60° (c 0.078, CHCip
MS (FD): 759 (M+l) (b) 14— O-hemisuberato de 7-0-(2»6-didesoxi-2-fluoro-d( -L—ta. lopiranosil)-adrxamicinona (composto 13)
Usou-se 85,2 miligramas de composto 12 usado no passo (a) como material de partida e seguiu—se o mesmo procedimento do Exemplo 1 (b) para se obter 66,7 mg (82,7%) do produto mencionado no título sob a forma de um sólido vermelho. 0 eluente para cromatografia em camada fina preparativa foi tolueno-etanol (5;1)·
P. Fusão: 175 “ 178°C
7Í5 + 121° (c 0,119» CHCl_-MeOH = 1:1 em volume) — D i
MS (FD) : 718 (M+)
Exemplo de Referencia 1 (1) Preparação de 6-desoxi-3>4~0-isopropilideno- Of-L-galacto^ piranósido de metilo
Fez-se uma suspensão da 2>90 gramas de Lr-fu cose em 40 ml de 1% ácido clorídrico-metanol e aqueceu —se a suspensão a refluxo durante 8 horas· Arrefeceu—se a solução homogénea resultante à temperatura ambiente e neutra, limou-se então eom adição de carbonato básico de chumbo. Fil trou—se a mistura e concentrou—se o filtrado para se obter 3>O4 g de um sólido incolor composto por uma mistura metilfulcósido· Dissolveu-se este sólido em 40 ml de dimetil-for mamida anidra e adicionou-se 7>81 g de 2>2-dimetoxipropano e 870 mg de ácido p—toluenosulfónico anidro seguindo-se reacção da mistura durante 2 horas à temperatura ambiente· Neutral!— zou-se a mistur a reaccional com adição de hidrogenocarbonato de sódio e removeram—se os insolúveis por filtraçao· Concentrou- se o filtrado sob pressão reduzida> e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de clorofórmio· Lavou-se a solução resvQ tante com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa de cloreto de sódio a 10%> e em seguida concentrou—se· Sujeitou-se o resíduo a cromato— grafia em coluna de silica gel de 400 ml (sistema eluente· hexano-acetona«3J1) para separação e purificação obtendo-se deste modo 2>28 g (59%) do produto mencionado no título sob a forma de um xarope· (2) Preparação de 2-0-acetil-6-desoxi-3>4—O-isopropilideno-L-galactopiranósido de metilo
Dissolveu-se 12>5ú gramas de 6—desoxi-3,4— -O-isopropilideno—0/—L-galactopiranósido de metilo em 35 ml de piridina anidra e adicionou—se 17 ml de anidrido acético, seguindo-se reacção da mistura durante 8 horas ã temperatura ambiente· Adicionou-se à mistura reaccional 20 ml de água e concentrou-se a mistura*resultante sob a pressão reduzida· Di^ ssolveu—se o resíduo em 500 ml de clorofórmio e lavou-se a solução resultante sucessivamente com uma solução aquosa a 10% de hidrogenosulfato de potássio> solução aquosa saturada
de hidrogenocarbonato de sódio e Agua, por esta ordem· Concen trou-se então a solução para se obter 13 >81 g (92%) do produto mencionado no titulo sob a forma de cristais incolores·
Por recristalização de Ater—hexano obtiveram-se cristais aciculares·
Ponto de Fusão 101 - 102flC
Z<7*6 - 176° (c 1» clorofórmio) (3) Preparação de 2-0-acetil-6-desoxi-í/ -L-galactopiranósido de metilo
Dissolveu-se 13>81 gramas de 2-0-acetil-6—desoxi—3>4—0—isopropilideno-c/ —L-galactopiranósido de metilo em 140 ml de uma solução aquosa de Acido acético a 80% e fez-se reagir a solução durante 1 hora a ÔOOC. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna de sílica gel de 600 ml (sistema eluente: hexano-acetonaai:2) para se obter 11>17 g (96%) do composto mencionado no título sob a forma de cristais incolores· Efectuou-se recristalizaçao de eter-hexano
P. Fusão 77 - 78°C “ 1θ2° (c 2 clorofórmio) (4) Preparação de 2—0—acetil—6-desoxi-3—0—tosil— ίΫ-L-galacto piranÓsido de metilo
Dissolveu-se 11 gramas de 2-0—acetil-6—desoxi
-C/ -L-galactopiranósido de metilo em 200 ml de piridina anidra
arrefeceu-se a solução a -20&C e adicionou-se 13,33 S de cloreto de p-toluenosulfonilo· Deixou-se a mistura reagir a essa temperatura durante 26 horas e durante mais 19 horas ã temperatura ambiente· ApÓs adiçao de Agua concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida· Sujeitou-se o resíduo a cromatografia em coluna de sílica gel de 700 ml (sistema eluenteí hexano-acetona^lí 1) para separaçao e purifica, ção obtendo-se 16,25 g (θ7%) do composto mencionado no títu lo sob a forma de cristais incolores· Efectuou—se recristali. zação de Ater-hexano·
P. Fusão 118 - 120°C
- 136° (c 1, clorofórmio) (5) Preparaçao de 2-0-acetil-4-0-benzil-6-desoxi-3-0-tosil-^-L-galactopiranósido de metilo
Dissolveu-se 160 miligramas de 2-0-acetil-6-desoxi-3-0-tosil- -L-galactopiranósido de metilo em 3*2 ml de uma mistura de ciclohexano e diclorometano (2:1). Adi cionou-se à solução 214 mg de 2,2,2-tricloroacetimidato de benzilo (Cl CC(»NH)OCH Ph) e 0,015 ml de Acido trifluorometa nosulfônico e deixou-se a mistura reagir durante 2 horas a temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com el£ rofórmio e lavou-se a diluição sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e Agua por esta ordem e em seguida concentrou-se· Sujeitou—se o resíduo a cromatografia em coluna de sílica gel de 3θ ml (sistema eluenteitolueno-acetato de etilo=6;i) para separaçao e purifi cação, obtendo-se 164 mg (83%) do produto mencionado no títu lo na forma de um xarope.
* 101° (° 1*5 clorofórmio)
(6) Preparaçao de 2,3-anidro-4—0— benzi 1-6— desoxi— ¢( —L-gulop.i ranósido de metilo
Dissolveram-se 19>72 gramas de 2-0-acetil-4—0-benzil—6—desoxi—3-0-tosil— o( — L-galactopiranósido de metilo em 400 ml de metanol anidro e adicionou-se 123 ml de uma solução de metóxido de sódio em metanol a 28%> seguindo— -se reacçao da mistura durante 4,5 horas à temperatura ambiente· Introduziu-se então dióxido de carbono na mistura reaccional e em seguida concentrou-se· Dissolveu—se o resíduo em 300 ml de clorofórmio e lavou-se a solução resultante com água e concentrou-se· Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de silica gel de 800 ml (sistema eluente: hexano-acetona«3:1) para se obter 6>62 g (62%) do produto menciona do no título na forma de um xarope incolor· / 25° (c 3> clorofórmio) (7) Preparação de 4—0—benzil-2 j 6-didesoxi-2-flu.oro-/-1—idop_i
Dissolveu-se 140 miligramas de 2,3-anidro-4—0-benzil—6—desoxi- /-L-gulopiranósido de metilo em 2»8 ml de etilenoglicol anidro e adicionou-se 880 mg de hidrogenofluoreto de potássio (KHF ) seguindo-se agitação da mistura durante 3 horas a 180&C· Diluiu-se a mistura reaccional com clorofórmio e lavou-se a diluição sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água
por esta ordem.
Concentra-se esta solução e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel de 30 ml (sistema eluente. hexano-acetona»3·1) para se obter 67 mg (44%) do composto mencionado no título na forma de um xarope “ 62° (c 2, clorofórmio) (8) Preparaçao de 4—0-benzil-2,6-didesoxi-2-fluoro-bf-L-lixo— -hexopiranó si do-3-ulo se» de metilo
Dissolveu-se 139 miligramas de 4-0-benzil-2,6—didesoxi-2-f luoro-C>(-L—idopiranósido de metilo numa mistura de 1 ml de benzeno anidro e 0,14 ml de sulfóxido de dimetilo anidro (actuando como solvente e agente oxidante). λ solução adicionou—se 155 mg de diciclohexicarbodiimida, 0,0L ml de piridina anidra e 23 mg de trifluoroacetato de piridinio e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura am ** biente. A mistura reaccional adicionou—se uma solução em meta nol de 142 mg de ácido oxálico e diluiu-se a mistura com 30 ml de benzeno. Removeram-se os insol&veis por filtraçao. La vou-se o filtrado sucessivamente com uma solução aquosa satu rada de hidrogenocarbonato de sódio e água, por esta ordem, e em seguida concentrou-se. Separou—se o resíduo e purificoix -se por cromatografia em coluna de silica gel de 25 ml (sis, tema eluente: hexano-acetona, 3:1)> para se obter 110 mg (79%) do produto mencionado no título na forma de cristais aciculares
P. Fusão. 63 - 64°
- 7° (c 1» clorofórmio^
(9) Preparaçao de 4—0-benzil-2,6—didesoxi—2-fluono—β—L-talo piranósido de metilo
Dissolveu-se 698 miligramas de 4-0-henzil-2»6-didesoxi-2-fluoro-<% -L-lixo-hexapiranósido—3-ulose em 14 ml de tetrahidrofurano anidro e arrefeceu-se a —300C. A esta solução adicionou-se uma suspensão de 198 mg de hidreto de litio e alumínio em 2 ml de tetrahidrofurano anidro. Agitou-se a mistura durante 45 minutos a -30fiC> 2 horas a -ÍO^C e então durante 3θ minutos a 0QC. Arrefeceu-se a mistura reac cional a 0&C e adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Adicionou-se então 50 ml de clorofórmio seguindo-se filtraçao da mistura. Lavou-se a solução de cloroa fórmio com água e concentrou-se. Separou-se o residuo e pur/ ficou-se por cromatografia em coluna de silica gel de 100 ml (sistema eluente: haxano-acetona*3:1) para se obter 576 mg (82%) do produto mencionado no título na forma de um xarope parcialmente cristalizado.
“ 98o (c 3*7 clorofórmio)
(10) Preparaçao de 2,6—didesoxi—2—fluoro——L—talopiranósido de metilo
Dissolveu—se 345 miligramas de 4—0—benzil— -2,6-didesoxi— 2—fluoro-<X-L—talopiranósido de metilo em 8 ml de uma mistura de dioxano, ácido acético e a£ua (10:1:1). Re duziu-se a solução catalíticamente à pressão atmosférica na presença de carvao de pal&dio para se remover ó grupo benzilo. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou—se o filtrado sob pressão reduzida para se obter 230 mg de um sólido incolor·
Para se purificar o sólido incolor efectuou-se recristalização de clorofórmio-hexano, meio pelo qual se obteve 186 mg (81%) do composto mencionado no título na forma de cristais incolores
Ponto de Fusão 112 - 114°C
- 124° (c 1, metanol)
Exemplo de Referência 2 (1) Preparação de l,3,4-tri-0-acetil-2,6-didesoxi-2-fluoro-0C -L-talopiranose
Ac « grupo acetilo
Dissolveu-se 230 miligramas do 2,6-didesoxi-2-fluoro-#-L-talopiranósido obtido no Exemplo de Referência 1 (10) em 7,6 ml de nitrometano· λ solução adicionou-se 1,3 ml de anidrido acético e 0,036 ml de ácido sulf&rico e deixou-se a mistura reagir a temperatura mabiente durante 4 horas· Para se neutralizar a mistura reaccional adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e em seguida adicionou-se 5θ ml de clorofórmio· Lavou-se a diluição resultante com água e concentrou-se· Separou-se o residuo e purificou-se por cromatografia em coluna de silica gel de 60 ml (sistema eluenteí hexano-acetona»3·1) para se obter 313 mg (84%) do produto mencionado no titulo na forma de cristais incolores. Realizou-se recristalização de áter-hexa^ no
Ponto de Fusão 102 - 103°C
2<Vp6 - 111o ( cl, clorofórmio) (2) Preparaçao de brometo de 3,4-di-0-acetil-2,6-didesoxi-2- fluoro- <X -L-talopiranÓsilo o
Dissolveu-se 327 miligramas de 1,3>4—tri-O— -aceti1-2,6—didesoxi-2-fluoro- of-L-talopiranose em 7 ml de uma mistura de diclorometano anidro e acetato de etilo anidro (10:1) e adicionou-se 534 mg de tetrabrometo de titãnio, seguindo- se reacção da mistura durante 22 horas à temperatura ambiente· λ mistura reaccional adicionou-se 10·ml de acetonitrilo anidro, 1,67 g de acetato de sêdio anidro, e 20 ml de tolueno anidro, por esta ordem· Removeu-se o precipitado for mado por filtraçao e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida· Ao residuo adicionou-se 20 ml de tolueno anidro e removeram-se os insol&veis por filtraçao· Cocentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e obteve-se 330 mg (94%) do produto mencionado no título na forma de um xarope
Espectro de 1H-NMR (denteroclorofôrmio) £ 6*55 (1H, dobleto largo, H-1)
4.81 (1H, ddt, H-2)
Exemplo de Refereneia 3 (1) Preparação de 7-0-(3,4-di-0-acetil-2,6-didesoxi-2-fluoro-of -L-talopiranosil)-daunomicinona
Adicionou-se uma solução de 330 mg de brometo de 3,4-di-0-acetil-2,6-didesoxi-2-fluoro-ty-L-talopiranosilo, obtido no Exemplo de Referencia 2 (2) em 9 ml de di33 ir’
clorometano anidro a uma suspensão de 290 mg de daunomicinona 9^3 mg de óxido mercftrico amarelo, 273 mg de brometo mercórico e 4,5 g de peneiro molecular pulvurulento 3k em 36 ml de diclorometano anidro· Agitou*»se a mistura resultante durante 20 horas a temperatura ambiente no escuro.Filtrou-se a mistura reaccional e diluiu-de o filtrado com clorofórmio· Lavou-se a diluição sucessivamente com uma solução aquosa de iodeto de pot&ssio a 30%, uma solução aquosa saturada de hidrog£ nocarbonato de sódio, e âgua, por esta ordem, e em seguida concentrou-se· Purificou-se e separou—se o residuo por cromatografia em coluna de silica gel de 60 ml (sistema eluente! benzeno-acetona=4:1) para se obter 373 mg (82%) do produto mencionado no titulo na forma de um sólido vermelho· Efectuou-se reprecipitação usando-se clorofórmio-hexano
Ponto de Fusão 144 — 146°C + 221° (c 0.O36, clorofórmio) (2) Preparação de 7-0-(2,6-didesoxi-2-fluoro-e(-L-talopirano si1)-daunomi cinona
Dissolveu-se 100 mg de 7-0—(3,4—di—0-acetil2,6-didesoxi-2-fluoro- -L-talopiranosil)—daunomicinona obtic a no passo (1) acima em 8 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 0,2N. Deixou-se a solução reagir durante 5 horas a 02C para se remover o grupo acetilo por hidrólise· λ mesma temperatura adicionou-se 1,6 ml de ácido clorídrico IN ã mistura reaccional para neutralizaçao. Adicionou-se então 1,5 g de cloreto de sódio e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Lavou-se o extracto com uma solução aquoso saturada de cloreto de sódio e concentrou-se. Reprecipitou-se o sólido vermelho resultante de clorofórmio-hexano para se obter o produto men cionado no título na forma de um sólido vermelho. 0 rendimen to foi 62 mg (72%)
Exemplo Referencial 4
Preparação de 7-0-(2,6-didesoxi-2-fluoro-3,4-0-isopropilideno— —L-talopiranosil)—14—bromo—daunomicinona a
Fez-se uma suspensão de 37»o miligramas de
7—O—( 2,6—didesoxi—2—fluoro- Ύ—L-talopiranosil)-daunomicinona, obtida no Exemplo de Referencia 3» numa mistura de 0,9 ml de metanol anidro e 1,4 ml de dioxano anidro. À suspensão adi cio nou-se 0,052 ml de orto-formato de metilo e*sujeitou-se a mis tura a reacção para protecção do grupo carbonilo na posição 13 por formação de cetal. Arrefeceu—se então a mistura reaccic nal a OQC e adicionou-se uma solução de 1? mg de bromo em 0,1? ml de diclorometano anidro a suspensão resultante. Agitou-se a mistura durante 1 hora à mesma temperatura e em seguida agitou-se durante 1,5 horas ã temperatura ambiente, bromando-se assim o grupo metilo na^posiçao 14. Adicionou-se a solução homogénea resultante, gota a gota a 12 ml de éter isopropllico e separou—se o precipitado vermelho formado por centrifugação, seguindo-se lavagem do precipitado com éter isopropílico por duas vezes. Fez-se então uma suspensão do precipitado em 3 ml de acetona e agitou-se a suspensão duran te 40 minutos ã temperatura ambiente. A remoção do grupo cetal ocorreu durante a restauraçao do grupo carbonilo napo— sição 13 e ocorreu também a introdução de um grupo isopropilideno com acetona, λ solução homogénea resultante adicionou—se 5 ml de éter isopropilico e 20 ml de hexano e separou—se o precipitado vermelho formado por centrifugação para se obter 35 mg de 7-0—(2,ó-didesoxi-2-fluoro—3»4-0—isopropili— deno- (Y-L-talopiranosil)-14-bromo-daunomicinona na forma de um sólido vermelho.
“ vado da antraciclina
Claims (1)
- Processo para a preparaçao de um derji com a fórmula geral(l) na qual R representa o grupo -(CH_) H no qual m representa 0 m m ou um inteiro de la 6» ou o grupo -(CH ) COOH no qual n M IX representa 0 ou um inteiro de 1 a 10, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral (II) na qual X representa um Átomo de bromo de cloro ou de iodo e Y representa um grupo protector de hidroxilo divalente, ou o composto correspondente do qual se removeu o grupo Y protector de hidroxilo, com um composto de fórmula (III)A-OOC—R (III) na qual R A como acima definido e A representa um metal alcei lino, para se formar um composto de fórmula (IV) na qual R e Y sao como acima se define, ou o composto corres pondente do qual se removeu o grupo Y protector hidroxilo» e então, se o composto resultante contiver o grupo protector de hidroxilo Y» remover-se o grupo protector de hidroxilo Y do dito composto por um método habitual· ·— —Processo de acordo com a reivindica— ção 1, caracterizado por R ser o grupo -(CH2) COO e n representar um inteiro de 2 a 6·- 3* Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica tendo actividade anti-tumor caract£- 37 rlzado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores.A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado no Japao em 5 de Dezembro de 1936, sob o nfl Sho 61-288993·Lisboa, 3 de Dezembro de 1987RESUMO ««PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DE ANTRACICLINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM««A invenção refere-se a um processo para preparação de um derivado de antraciclina de fórmula geral (I) na qual R representa o grupo -(CH ) H no qual m representa 0 & m ou um grupo inteiro de 1 a 6, ou o grupo —(CH ) COOH no qual n representa 0 ou um inteiro de 1 a 10, que compreende fazer —se reagir um composto de fórmula geral (II) (II) na qual X representa um átomo de bromo de cloro ou de iodo e Y representa um grupo protector de hidroxilo divalente» ou o composto correspondente do qual se removeu o grupo Y prote— ctor hidroxilo» com um composto de fórmula (III)A—00C—R (III) na qual R á como acima se define e A representa um metal alcalino» para se formar um composto de fórmula (IV)0~Y (IV) na qual R e Y sao como acima se define ou o composto correspondente do qual se removeu o grupo Y protector de hidroxilo} e então se o composto resultante contiver o grupo protector de hidroxilo Y, remover-se o grupo protector de hidroxilo Y do dito composto por um método habitual·
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