JPH06199749A - Ｎ−メチルデアセチルコルヒセインアミド誘導体 - Google Patents

Ｎ−メチルデアセチルコルヒセインアミド誘導体

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JPH06199749A
JPH06199749A JP4358821A JP35882192A JPH06199749A JP H06199749 A JPH06199749 A JP H06199749A JP 4358821 A JP4358821 A JP 4358821A JP 35882192 A JP35882192 A JP 35882192A JP H06199749 A JPH06199749 A JP H06199749A
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Japan
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compound
reaction
chloroform
chemical
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Kiyoshi Akiyama
澄 秋山
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BIGEN KENKYUSHO KK
OHGEN RESEARCH LAB Ltd
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BIGEN KENKYUSHO KK
OHGEN RESEARCH LAB Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 式中、Ｒ1及びＲ2は各々水素原子又は水酸基の保護基を
表わし、或いはＲ1とＲ2は一緒になつて水酸基の保護基
を表わす、で示されるＮ−メチルデアセチルコルヒセイ
ンアミド誘導体及びその塩。 【効果】 本化合物は癌細胞に対する強い細胞増殖抑制
効果を示し、毒性が少なく、制癌剤として使用すること
が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規なＮ−メチルデアセチルコル
ヒセインアミド誘導体に関し、さらに詳しくは下記式
【０００２】
【化２】
【０００３】式中、Ｒ1及びＲ2は各々水素原子又は水酸
基の保護基を表わし、或いはＲ1とＲ2は一緒になつて水
酸基の保護基を表わす、で示されるＮ−メチルデアセチ
ルコルヒセインアミド誘導体及びその塩に関する。
【０００４】下記式
【０００５】
【化３】
【０００６】で示されるＮ−メチルコルヒセインアミド
が癌細胞、痛風等に対して薬理作用を有することは既に
知られている〔Jounal of National Cancer Institute,
13, 731〜739(1952)参照〕。
【０００７】しかしながら、Ｎ−メチルコルヒセインア
ミドは毒性が強く、制癌作用も充分ではなく、実際の医
薬用途に供するには至っていない。
【０００８】そこで、本発明者は、毒性が少なく、さら
に優れた制癌作用を有するＮ−メチルコルヒセインアミ
ド誘導体を求めて鋭意研究を行なつた結果、今回、前記
式（Ｉ）で示されるデアセチルコルヒチン誘導体及びそ
の塩が癌細胞に対する強い細胞増殖抑制効果を示し、制
癌剤として使用することが期待されることを見い出し、
本発明を完成した。
【０００９】前記式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2が各々
表わしうる水酸基の保護基としては、例えば、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイルなどのＣ1〜
Ｃ10（好ましくはＣ2〜Ｃ6）アルカノイル基やベンゾイ
ルの如きアロイル基等のアシル基が挙げられる。また、
Ｒ1及びＲ2が一緒になつて表わしうる水酸基の保護基と
しては、例えば、式
【００１０】
【化４】 式中、Ｒ3は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ4
は低級アルキル基又はフエニル基を表わす、で示される
アセタール又はケタール基、より具体的には
【００１１】
【化５】
【００１２】等が挙げられる。ここで、「低級」なる語
は、この語が付された基又は化合物の炭素数が６以下、
好ましくは４以下であることを意味する。
【００１３】また、式（Ｉ）のＮ−メチルデアセチルコ
ルヒセインアミド誘導体の塩としては、例えば、塩酸
塩、硫酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、
酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、
グルコン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、グリチルリチン酸塩、安息香酸塩などの有機酸塩が
挙げられる。
【００１４】本発明の前記式（Ｉ）の化合物は、例え
ば、下記式
【００１５】
【化６】
【００１６】で示されるＮ−メチルデアセチルコルヒセ
インアミドを、下記式
【００１７】
【化７】 式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する、で示される水
酸基が適宜保護されていてもよいグリセリンアルデヒド
と反応させ、得られる下記式
【００１８】
【化８】
【００１９】式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する、
で示される化合物を還元することにより製造することが
できる。
【００２０】上記式（II）のＮ−メチルデアセチルコル
ヒセインアミドと式（III)のアルデヒドとの反応は、シ
ツフ塩基（Schiff′s base）の形成反応であり、例え
ば、Ｎ−メチルデアセチルコルヒセインアミドを適当な
溶媒中、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；エチルエーテ
ル、メチルセロソルブなどの脂肪族エーテル類；ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素等の溶媒中で、式
（III)のアルデヒドと接触させることにより行なうこと
ができる。その際、モレキユラーシーブス、無水硫酸マ
グネシウム、無水硫酸ナトリウムなどの脱水剤を存在さ
せることが極めて有効である。該反応は通常室温で行な
うことができるが、場合によつては約４０℃までの加温
下に行なってもよい。式（ＩＩ）のＮ−メチルデアセチ
ルコルヒセインアミドに対する式（III)のアルデヒドの
使用量は厳密に制限されるものではないが、一般には、
式（Ｖ）のＮ−メチルデアセチルコルヒセインアミド１
モル当り０.８〜２.５モル、特に０.９〜１.５モルの範
囲内で使用するのが好都合である。
【００２１】これにより式（IV）のシツフ塩基が得られ
る。このシツフ塩基を還元することにより本発明の式
（Ｉ）の化合物を得ることができる。この還元は式（I
V）のシツフ塩基の形成に引続いて行なってもよく或い
はシツフ塩基の形成と同時的に行なうこともできる。
【００２２】しかして、該還元は、例えば、式（II）の
デアセチルコルヒセインアミドと式（III）のアルデヒ
ドとの反応系に対して還元剤を添加することにより、或
いは得られる式(IV)のシツフ塩基をそのままで又は反応
混合物から分離後に還元剤で処理することにより行なう
ことができる。使用しうる還元剤としては、例えば、シ
アノ水素化硼素ナトリウム、水素化硼素ナトリウム、水
素化トリブチル錫などの金属水素化物錯体を挙げること
ができる。これらの還元剤は通常、出発原料のＮ−メチ
ルデアセチルコルヒセインアミド１モル当り０.８〜１.
２モル、特に０.９〜１.１モルの割合で使用するのが適
当である。
【００２３】上記還元は一般に約−５°〜約２０℃間の
温度、好ましくは約０°〜約１５℃間の温度で実施する
ことができる。
【００２４】上記の還元により、下記式
【００２５】
【化９】
【００２６】式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する、
で示されるＮ−メチルデアセチルコルヒセインアミド誘
導体が生成する。また、Ｒ1及びＲ2の一方又は両方が水
酸基の保護基を表わし或いはＲ1とＲ2が一緒になつて水
酸基の保護基を表わす場合には、還元条件によつては、
該保護基がさらに離脱した下記式
【００２７】
【化１０】
【００２８】で示されるＮ−メチルデアセチルコルヒセ
インアミド誘導体が生成することがあり、さらに、Ｒ1
及びＲ2が両方共に水酸基の保護基を表わす場合には、
その一部が離脱した下記式
【００２９】
【化１１】
【００３０】上記式中、Ｒ11及びＲ21は各々水酸基の保
護基を表わす、で示されるＮ−メチルデアセチルコルヒ
セインアミド誘導体が生成することもある。
【００３１】本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、例え
ば、下記式
【００３２】
【化１２】
【００３３】で示されるデアセチルコルヒチンを下記式
【００３４】
【化１３】 式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する、で示される水
酸基が適宜保護されていてもよいグリセリンアルデヒド
と反応させることにより得られる下記式
【００３５】
【化１４】
【００３６】式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する、
で示される化合物を還元し、得られる下記式
【００３７】
【化１５】
【００３８】式中、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する、
で示される化合物をメチルアミノ化することによっても
製造することができる。式（Ｖ）のデアセチルコルヒチ
ンと式（ＩＩＩ）のアルデヒドとの間のシッフ塩基の形
成反応及び生成する式（ＶＩ）のシッフ塩基の還元反応
は、前記式（ＩＩ）のＮ−メチルデアセチルコルヒセイ
ンアミドを出発原料として式（Ｉ）の化合物を製造する
場合と同様にして行なうことができる。
【００３９】生成する式（ＶＩＩ）の化合物のメチルア
ミノ化は、それ自体既知の方法［例えば、Ｐａｔｒｉｃ
ｋ Ｊ．Ｄａｖｉｓ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａ
ｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｍａ
ｒ．１９８１、ｐ４６５−４６９；Ｊ．Ｌ．Ｈａｒｔｗ
ｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，７４、３１８０（１９５２）参照］に準じて行な
うことができ、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物をメチル
アミンと反応させ１０位のメトキシ基をメチルアミノ基
と置換することにより行なうことができる。
【００４０】上記反応は一般に室温ないし溶媒の還流温
度、好ましくは約４０〜約９０℃の温度で実施すること
ができる。また、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させるメ
チルアミンの使用量は厳密に制限されるものではない
が、通常式（ＶＩＩ）の化合物１モル当り約２〜約３０
モル、特に約１０〜約２０モルの範囲内で使用するのが
好都合である。
【００４１】上記メチルアミノ化反応は、通常、水性媒
体の存在下に密閉容器中で行なうことができる。
【００４２】かくして得られる本発明の式（Ｉ）のＮ−
メチルデアセチルコルヒセインアミド誘導体は、それ自
体既知の方法、例えば、抽出、クロマトグラフイ−、結
晶化又はそれらの組合わせ等により、分離、精製するこ
とができる。
【００４３】Ｒ1及び／又はＲ2が水酸基の保護基が表わ
す場合の本発明の化合物は、場合により、脱保護基反
応、例えば加水分解に付すことにより、保護基を離脱せ
しめてもよい。
【００４４】また、かくして得られる式（Ｉ）のＮ−メ
チルデアセチルコルヒセインアミド誘導体は、必要に応
じて、それ自体既知の造塩反応に従い、例えば、適当な
酸で処理することにより、前述した如き塩に変えること
ができる。
【００４５】本発明により得られる前記式（Ｉ）のＮ−
メチルデアセチルコルヒセインアミド誘導体は、側鎖に
不斉炭素原子を含有しており、Ｄ−体、Ｌ−体又はＤＬ
−体の形で存在することができる。例えば、上記製造方
法において、式（III)のグリセリンアルデヒドとしてＤ
−体の出発原料を用いればＤ−体の式（Ｉ）の化合物を
得ることができ、Ｌ−体の式(III)のグリセリンアルデ
ヒドを用いればＬ−体の式（Ｉ）の化合物を得ることが
でき、そしてＤＬ−体の式(III)のグリセリンアルデヒ
ドを用いればＤＬ−体の式（Ｉ）の化合物を得ることが
できる。
【００４６】以上述べた反応において、出発原料として
使用される前記式（ＩＩ）のＮ−メチルデアセチルコル
ヒセインアミドは、例えば、前記式（Ｖ）のデアセチル
コルヒチンをメチルアミンと反応させるか、或いはコル
ヒチンにメチルアミンを反応させてＮ−メチルコルヒセ
インアミドを製造し［Ｊ．Ｌ．Ｈａｒｔｗｅｌｌ ｅｔ
ａｌ．， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７４、３
１８０（１９５２）参照］、これを希硫酸中で加水分解
（脱アセチル化）することにより製造することができる
［詳細については後記参考例１参照］。
【００４７】一方、式（Ｖ）のデアセチルコルヒチンは
それ自体既知の化合物であり〔J．Am．Chem．Soc.，７
５、５２９２（１９５３）参照〕、既知の方法によつて
製造することができる。或いはまた、本発明者らが新た
に開発した方法（特願平２−４１３６８３号明細書参
照）に従い、コルヒチンをトリエチルオキソニウムフル
オロボレ−ト（メ−ルワイン試薬）と反応させた後、水
で処理することによつても製造することができる〔詳細
については後記参考例２参照〕。
【００４８】本発明により提供される前記式（Ｉ）のＮ
−メチルデアセチルコルヒセインアミド誘導体は、以下
に記載する癌細胞に対する in vitro 試験の結果から明
らかなように、優れた制癌作用を示し、かつ毒性が少な
い。
【００４９】試験例１：in vitro 癌細胞増殖抑制試験 マウス白血病ｐ３８８／Ｓ及びアドリアマイシン耐性の
マウス白血病細胞Ｐ３８８／ＡＤＲを継代移植したマウ
ス腹腔内より腹水と共に採取し、洗浄後、ＲＰＭＩ １
６４０培地（１０％牛胎児血清、１０μＭ ２−メルカ
プトエタノールを含む）に２×１０5細胞／ｍｌに懸濁
した。この細胞懸濁液に被検溶液（後記実施例３の化合
物のリン酸緩衝生理食塩液）を添加後２４穴培養プレー
トに分注し、５％炭酸ガス培養器内で２日間培養した。
この細胞培養液に同量の０．５％トリパンブルー液を添
加し、非染色細胞を生細胞として顕微鏡下で計数するこ
とにより、実施例３の化合物の５０％増殖阻止濃度（Ｉ
Ｃ50）を求めた。３回行なった実験の結果を下記表１に
示す。
【００５０】
【表１】 表１： 細胞毒性ＩＣ50（ｎｇ／ｍｌ） 化合物 Ｐ３８８／ｓ細胞 Ｐ３８８／ＡＤＲ細胞 実施例３の化合物 １３．５ １８．０ １２．８ １６．４ １４．９ １９．２試験例２ ： 急性毒性試験 １群８匹のＣＤＦ、雄性マウスを用い、被検溶液（後記
実施例３の化合物の生理食塩液）を腹腔内に投与した後
１０日間体重、症状及び死亡日等を観察した。４３２ｍ
ｇ／ｋｇを最大量とし公比１．２で減ずる適用量を設定
し、Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法を用い
てＬＤ50値を算出した結果、実施例３の化合物のＬＤ50
は２６９ｍｇ／ｋｇ（２３３〜３１０ｍｇ／ｋｇ）であ
った。
【００５１】急性毒性症状について、高投与群において
は投与後１日目より毛並みが悪くなり、下痢又は脱毛す
る例もみられた。また、体重変化は投与後２〜４日目ま
でいずれも減少傾向を示したが、その後徐々に増加し
た。
【００５２】以上の試験結果から明らかなように、本発
明の化合物は癌細胞に対する強力な抑制作用を有してお
り、しかも毒性が低く、制癌剤としての使用が期待され
る。本発明の化合物を制癌剤などの薬剤として使用する
場合、該化合物は経口的又は非経口的（例えば、静注、
筋注、皮下注など）に投与することができ、その有効投
与量は投与すべき患者の症状、病気の軽重、体重、年
令、医師の判断等に依存して広い範囲にわたって変える
ことができるが、例えば注射の場合には、通常、約１０
〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができ、１日１回又
は数回に分けて投与することができる。
【００５３】本発明の化合物を薬剤として使用する場合
には、該化合物の有効量を、製薬学的に許容しうる担体
又は希釈剤（例えば、賦形剤、溶剤、その他の補助剤な
ど）と共に投与に適した投与単位形態、例えば、錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、腸溶剤、トローチ、シロッ
プ剤、エリキシル剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤等
の剤形に製剤化することができる。
【００５４】上記製剤化に使用しうる担体ないし希釈剤
としては、例えば、デンプン、乳糖、砂糖、マンニッ
ト、カルボキシメチルセルロースなどの賦形剤；ステア
リン酸マグネシウム、ラウリン硫酸ナトリウム、タルク
などの滑沢剤；デキストリン、微結晶性セルロース、ポ
リビニルピロリドン、アラビアゴム、トウモロコシデン
プン、ゼラチンなどの結合剤；ばれいしょデンプン、カ
ルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤；注射用蒸留
水、生理食塩水、デキストロース水溶液、注射用植物
油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールな
どの希釈溶剤、等が挙げられ、さらに必要に応じて、矯
味矯臭剤、着色剤、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化
剤等を配合することができる。
【００５５】また、本発明の薬剤には、必要に応じて、
他の薬理学的に活性な物質を配合することもできる。
【００５６】次に実施例により本発明をさらに具体的に
説明する。
【００５７】
【実施例】参考例１ ： Ｎ−メチルデアセチルコルヒセインアミド
の製造
【００５８】
【化１６】
【００５９】コルヒチン（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏ
ｌ）、メチルアミン４０％水溶液（１０ｍｌ、１３０ｍ
ｍｏｌ）及びエチルアルコール（１０ｍｌ）の混合溶液
を封管中、１２０℃で２０時間、撹拌しながら反応させ
る。溶媒を留去し、残渣に水（１０ｍｌ）を加え、クロ
ロホルムにて抽出を行う。クロロホルム層を分離した
後、水洗、乾燥する。溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール
（２０：１）］にて分離・精製する。Ｎ−メチルコルヒ
セインアミドの黄色結晶４．２ｇが得られる。
【００６０】
【化１７】
【００６１】Ｎ−メチルコルヒセインアミド（３．０
ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、水（５０ｍｌ）及び濃硫酸（１
５ｍｌ）の混合溶液を１００℃で５時間撹拌し加水分解
（脱アセチル化反応）を行う。反応液は氷冷下で無水炭
酸ナトリウムにてアルカリ性とした後、クロロホルムに
て抽出する。クロロホルム層を分離した後、水洗、乾燥
する。溶媒を蒸発乾固する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール（２０：
１）］にて分離・精製する。Ｎ−メチルデアセチルコル
ヒセインアミドの黄色結晶２．２ｇが得られる。
【００６２】参考例２：デアセチルコルヒチンの製造
【００６３】
【化１８】
【００６４】コルヒチン（４.００g、１０mmol）を乾燥
塩化メチレンに溶解させ０℃に冷却し、トリエチルオキ
ソニウムフルオロボレ−ト（メ−ルワイン試薬）の塩化
メチレン溶液（１５mmol）を滴下する。０℃で１時間か
くはんしたのち、室温で５時間さらにかくはんする。反
応混合物に３０mlの水を加え１時間かくはんする。かく
はん後分液ロ−トで水層を分離する。塩化メチレン層を
さらに５０mlの水で５回抽出する。塩化メチレン層は硫
酸マグネシウムで乾燥しコルヒチンの回収に用いる。水
層を１Ｎ水酸化ナトリウムを用い、pH１０とし、クロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム層を硫酸マグネシウム
で乾燥した後、エバポレ−タ−で濃縮する。残渣に３０
mlのエタノ−ルを加え溶解させ、Ｄ−酒石酸１ｇを加え
１時間加熱する。室温に冷却した後生じた沈澱をロ過す
る。得られた酒石酸塩をデシケ−タ−を用い乾燥する
（mp２１９−２２０℃で分解）。
【００６５】酒石酸塩を５０mlの水に溶解させ、１Ｎ水
酸化ナトリウムで再びpH１０とし、クロロホルムで抽出
する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、エバポレ−タ−
で減圧濃縮することにより油状のデアセチルコルヒチン
を得る。１.３８ｇ、収率３９％。
【００６６】なお、最初の塩化メチレン層をシリカゲル
カラムクロマトグラフイ−を用い、ベンゼン−アセトン
溶媒流出部分よりコルヒチンを回収することができる
（１.７１ｇ）。これを差し引くとデアセチルコルヒチ
ンの収率は６１％となる。
【００６７】実施例１： Ｎ′−（Ｏ，Ｏ−イソプロピ
リデン）グリセリル−Ｎ−メチルデアセチルコルヒセイ
ンアミドの製造
【００６８】
【化１９】
【００６９】Ｎ−メチルデアセチルコルヒセインアミド
（２．００ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０
ｍｌ）溶液にＯ，Ｏ−イソプロピリデングリセリンアル
デヒド（０．７３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液
（２０ｍｌ）を加えたフラスコに、モレキュラーシーブ
スを入れたソックスレー抽出器をセットし５時間還流す
る。反応終了後エバポレーターで濃縮し、残渣に乾燥メ
タノール（３０ｍｌ）を加え溶解させる。これを０℃に
冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４３ｇ、
５．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。反応混合物を０℃
で１時間、室温で１０時間撹拌する。反応混合物を１５
０ｍｌの水にあけ、クロロホルムで抽出する、クロロホ
ルム層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥す
る。クロロホルム層を減圧下で濃縮した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフで分離する。ベンゼン−アセトン
（３：１）留出液より、Ｎ′−（Ｏ，Ｏ−イソプロピリ
デン）グリセリル−Ｎ−メチルデアセチルコルヒセイン
アミドが０．７０ｇ得られた。
【００７０】収率： ２７％。
【００７１】ＩＲ： ３５００ｃｍ-1（ＮＨ）。
【００７２】ＮＨＲ： δ＝１．３０，１．３２（３
Ｈ，ｓ）、１．３５，１．３９（３Ｈ，ｓ）、２．２５
〜２．５０（２Ｈ，ｍ）、３．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ）、３．５９（３Ｈ，ｓ）、３．７６〜３．
８２（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．９３
（３Ｈ，ｓ）、３．８９〜４．０３（２Ｈ，ｍ）、６．
５４（１Ｈ，ｓ）、７．２７（１Ｈ，ｓ）、７．６４
（１Ｈ，Ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）。
【００７３】実施例２： Ｎ′−（Ｏ，Ｏ−イソプロピ
リデングリセロイル）−Ｎ−メチルデアセチルコルヒセ
インアミドの製造
【００７４】
【化２０】
【００７５】デアセチルコルヒチン酒石酸塩（４．００
ｇ、８ｍｍｏｌ）を水（５０ｍｌ）に懸濁させ、１Ｎ
ＮａＯＨで約ｐＨ１０にする。これをクロロホルムで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を除去し、
残渣をデアセチルコルヒチンとして用いた。このデアセ
チルコルヒチンの乾燥クロロホルム（３０ｍｌ）溶液に
ＤＬ−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデングリセリンアルデヒド
（１．０４ｇ、８ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（１．
５０ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、
硫酸マグネシウムをロ過で除き、ロ液をエバポレーター
で濃縮した。残渣に乾燥メタノール（２０ｍｌ）を加え
溶解させ、氷冷下ＮａＢＨ3ＣＮ（０．７６ｇ、８ｍｍ
ｏｌ）を加え１時間０℃で撹拌し、さらに室温で１０時
間撹拌した。撹拌中茶色の反応混合物が少しずつ黄色へ
と変化した。反応終了後、反応混合物を１００ｍｌの水
へあけクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和
食塩水で洗浄の後、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロ
ロホルムを減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離を行った結果、ベンゼン−アセト
ン（６：１）留出液より、Ｎ−（Ｏ，Ｏ−イソプロピリ
デン）グリセリルデアセチルコルヒチン（１）１．８５
ｇ（４９％）が得られた。
【００７６】また、同じ留出液より、Ｎ−（グリセリ
ル）デアセチルコルヒチン（２）１．６３ｇ（４８％）
も得られた。
【００７７】Ｎ−（Ｏ，Ｏ−イソプロピリデングリセリ
ル）デアセチルコルヒチン（１）、（２．７４ｇ、５．
８ｍｍｏｌ）とメチルアミン水溶液（４０％）１０ｍｌ
を封管中にいれ、７５〜８０℃で２０時間加熱撹拌を行
った。反応終了後、エバポレーターで濃縮し、残渣をク
ロロホルムに溶解させた。クロロホルム層を飽和食塩水
で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロホ
ルムを減圧で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製した。その結果、ベンゼン−
アセトン（４：１）の留出液で目的化合物（Ｉ）１．９
３ｇを得た。
【００７８】収率： ７０％。
【００７９】ＩＲ： １６６０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ： δ＝１．４０，１．４４（３Ｈ，ｓ）、１．
４９，１．６９（３Ｈ，ｓ）、１．８５〜１．９５（２
Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．５４（３Ｈ，ｍ）、３．０７
（３Ｈ，ｄ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３
Ｈ，ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、３．９９〜４．０６
（１Ｈ，ｍ）、４．１８〜４．２９（１Ｈ，ｍ）、４．
４１〜４．５１（１Ｈ，ｍ）、４．６３〜４．７２（１
Ｈ，ｍ）、６．５４（１Ｈ，ｓ）、７．０５〜７．４４
（３Ｈ，ｍ）。
【００８０】実施例３： Ｎ′−（Ｏ，Ｏ−イソプロピ
リデングリセリル）−Ｎ−メチルデアセチルコルヒセイ
ンアミドの酒石酸塩の製造
【００８１】
【化２１】
【００８２】実施例１で得られたＮ−［（Ｏ，Ｏ−イソ
プロピリデン）グリセリル］−Ｎ−メチルデアセチルコ
ルヒセインアミド（３．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（５０ｍｌ）溶液にＤ−酒石酸（１．０８ｇ、
７．２ｍｍｏｌ）を加え、５０〜６０℃で３０分間加温
する。エタノールを一部（約１／４容になるまで）留去
した後、残渣エタノール溶液を氷冷下にジエチルエーテ
ルを加えると、結晶が析出する。この結晶を吸引濾過
し、減圧下に乾燥するとＮ−［（Ｏ，Ｏ−イソプロピリ
デン）グリセリル］−Ｎ−メチルデアセチルコルヒセイ
ンアミド酒石酸塩３．３ｇが得られた。
【００８３】実施例４： 注射剤の調製 Ｎ′−（Ｏ，Ｏ−イソプロピリデングリセリル）−Ｎ−
メチルデアセチルコルヒセインアミドの酒石酸塩３０ｇ
を常温にて注射用蒸留水１ ｌに溶解し、塩化ナトリウ
ムで等張化した後、アンプルに封入した。本注射剤１ｍ
ｌは有効成分３０ｍｇを含有する。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 【化１】 式中、Ｒ1及びＲ2は各々水素原子又は水酸基の保護基を
    表わし、或いはＲ1とＲ2は一緒になつて水酸基の保護基
    を表わす、で示されるＮ−メチルデアセチルコルヒセイ
    ンアミド誘導体及びその塩。
  2. 【請求項２】 請求の範囲１記載の式（Ｉ）のＮ−メチ
    ルデアセチルコルヒセインアミド誘導体又はその製薬学
    的に許容しうる塩を有効成分として含有することを特徴
    とする制癌剤。
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