CN117462522A - 一种甲氨基秋水仙碱及盐的应用 - Google Patents

一种甲氨基秋水仙碱及盐的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及肿瘤药物治疗领域，涉及一种甲氨基秋水仙碱及其盐的应用。C10位甲氨基取代秋水仙碱及盐在制备抗肿瘤药物中的应用；或抗微管抑制剂耐药肿瘤药物中的应用，或联合治疗微管抑制剂耐药肿瘤药物中的应用。本发明甲氨基秋水仙碱及盐，具有明显的抗肿瘤作用，活性优于紫杉醇、长春新碱和秋水仙碱，与紫杉醇和长春新碱物无交叉耐药性，体内抑制紫杉醇耐药细胞生长作用，具有体内可接受的治疗指数，与抗凋亡蛋白Bcl‑2/Bcl‑xL抑制剂联合具有协同抗肿瘤作用。

Description

一种甲氨基秋水仙碱及盐的应用
技术领域：
本发明涉及肿瘤药物治疗领域，涉及一种甲氨基秋水仙碱及其盐的应用。
背景技术：
微管蛋白抑制剂在肿瘤的治疗中发挥巨大作用，目前临床使用的主要有两类：紫杉烷结合位点和长春花生物碱结合位点抑制剂。紫杉烷结合位点抑制剂紫杉醇(paclitaxel)、半合成多烯紫杉醇(doctaxel)，长春花生物碱结合位点抑制剂长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)用于实体瘤和白血病的一线治疗，耐药性是其临床应用受限的主要原因。目前已揭示的耐药机制，包括P-glycoprotein(P-gp)诱导转运和外排、药物代谢增加和β-微管蛋白亚型的表达水平改变和突变，以及凋亡逃逸等多种途径。克服耐药和增强疗效是改善微管蛋白抑制剂肿瘤临床治疗效果的关键。
秋水仙碱是从百合科植物秋水仙中提取得到的生物碱。2009年，美国食品和药物管理局(FDA)批准秋水仙碱用于治疗急性痛风、家族性地中海热和预防痛风性关节炎。尽管秋水仙碱在肿瘤细胞系中表现出较强的抑制活性，由于体内疗效和毒性指数窄，未被FDA批准用于肿瘤治疗。
虽然秋水仙碱结构修饰的化合物已有很多报道，但由于毒性等问题，至今尚未有化合物批准用于肿瘤的治疗。目前甲氨基秋水仙碱及盐对紫杉醇和长春新碱耐药肿瘤的抑制活性及与抗凋亡蛋白Bcl-2/Bcl-xL抑制的联合治疗尚未见报道。
发明内容
为了克服现有的技术缺陷，本发明提供一种甲氨基秋水仙碱及盐的制备方法，用于克服微管抑制剂的耐药，与抗凋亡蛋白Bcl-2/Bcl-xL抑制剂联合用于各种血液肿瘤和实体器官肿瘤的联合治疗。
一种甲氨基秋水仙碱及盐的应用，C10位甲氨基取代秋水仙碱及盐在制备抗肿瘤药物中的应用；或抗微管抑制剂耐药肿瘤药物中的应用；或联合治疗微管抑制剂耐药肿瘤药物中的应用。
所述肿瘤细胞，包括人白血病细胞HL-60,K562,MOLM-13、前列腺癌细胞PC-3、肝癌细胞HepG-2、结肠癌细胞HCT-116、宫颈癌细胞Hela,但不仅限于以上细胞。
所述甲氨基秋水仙碱及盐在制备用于抗肿瘤微管抑制剂(抗肿瘤微管抑制剂包括紫杉醇，半合成多烯紫杉醇，长春新碱和长春碱等)的耐药物中的应用。
所述耐药肿瘤细胞，包括人非小细胞肺癌A549细胞和紫杉醇耐药A549/T细胞、人乳腺癌MCF-7细胞和紫杉醇耐药MCF-7/T细胞、人乳腺癌MX-1细胞和紫杉醇耐药MX-1/T细胞、人口腔表皮样癌细KB细胞和长春新碱耐药KB/V细胞，但不仅限于以上细胞。
所述甲氨基秋水仙碱及盐，或甲氨基秋水仙碱及盐与抗凋亡蛋白Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(抗凋亡蛋白Bcl-2/Bcl-xL抑制剂包括venetoclax,navitoclax,A1331852和A1155463等)联合用于微管抑制剂耐药和非耐药肿瘤药物中的应用。
所述肿瘤为血液肿瘤和/或实体瘤。
所述血液肿瘤包括白血病和淋巴瘤；实体瘤包括乳腺癌，肺癌，前列腺癌，肝癌，肾癌，结肠癌，胃癌和皮肤癌等。
所述甲氨基秋水仙碱为式一所示：
所述甲氨基秋水仙碱盐为式二所示：
式二中，HX可为但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、甲磺酸、苯乙酸、水杨酸、草酸、马来酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡萄糖酸、羟基马来酸、1,4-丁二磺酸。
所述甲氨基秋水仙碱及盐药物为片剂、胶囊、颗粒、注射剂。
所述含甲氨基秋水仙碱及盐的药物组合物中的甲氨基秋水仙碱及盐与Bcl-2/Bcl-xL抑制剂同时使用或以任何先后的顺序使用。
所述的含甲氨基秋水仙碱及盐的药物组合物中的甲氨基秋水仙碱及盐与Bcl-2/Bcl-xL抑制剂的药物组合物与药学上可接受的载体或赋形剂制备成临床上可接受的复合制剂。
所述的含甲氨基秋水仙碱及盐的药物组合物中的甲氨基秋水仙碱及盐与Bcl-2/Bcl-xL抑制剂的药物组合物，组合物中甲氨基秋水仙碱及盐组分和Bcl-2/Bcl-xL抑制剂组分按1：250～1：1000的摩尔浓度比例混合。优选甲氨基秋水仙碱及盐组分和Bcl-2/Bcl-xL抑制剂组分按1：250的摩尔浓度比例混合。
本发明所具有的的优点
本发明甲氨基秋水仙碱及盐，具有明显的抗肿瘤作用，活性优于紫杉醇、长春新碱和秋水仙碱，与紫杉醇和长春新碱物无交叉耐药性，体内抑制紫杉醇耐药细胞生长作用，具有体内可接受的治疗指数，与抗凋亡蛋白Bcl-2/Bcl-xL抑制剂联合具有协同抗肿瘤作用。
附图说明
图1为本发明实施例提供的采用甲氨基秋水仙碱在BALB/c-nu小鼠体内考察抑制肿瘤生长效果图，其中，1A为药物处理后的肿瘤生长曲线，1B为试验结束时肿瘤重量，1C为药物处理后小鼠体重；
图2为本发明实施例提供的采用甲氨基秋水仙碱，紫杉醇、长春新碱和秋水仙碱对微管微管聚合力的影响效果图。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1.甲氨基秋水仙碱的制备
反应式
操作步骤：
向反应釜中加入秋水仙碱(1.5g,3.8mmol,1eq)，甲胺的醇溶液(10mL)，80℃反应10小时，后处理：蒸干反应液得黄色粉末状固体1.4g，收率90.36％。ESI-MS:399.1[M+H]+
实施例2.甲氨基秋水仙碱盐酸盐
反应式：
操作步骤：
向25mL的单口瓶中加入甲氨基秋水仙碱(150mg,0.4mmol,1eq)，乙酸乙酯(EA)(5mL)溶解，0℃下，缓慢滴加HCl的EA溶液(0.5mL)，反应液中析出大量黄色沉淀。
后处理：
减压抽滤，滤饼用EA(10mL)淋洗，烘干得黄色粉末状固体155mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝7.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.38-7.32(m,2H),6.83-6.80(m,1H),6.77(s,1H),4.37-4.31(m,1H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),3.49(s,3H),3.01(s,3H),2.56-2.53(m,1H),2.20-2.02(m,2H),1.91-1.90(m,1H),1.88(s,3H).
实施例3.甲氨基秋水仙碱硫酸盐的制备
反应式：
操作步骤：
向25mL的单口瓶中加入甲氨基秋水仙碱(150mg,0.4mmol,1eq)，EA(5mL)溶解，0℃下，缓慢滴加H2SO4的EA溶液(0.5mL)，反应液中析出大量黄色沉淀。
后处理：
减压抽滤，滤饼用EA(10mL)淋洗，烘干得黄色粉末状固体138mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝6.9Hz,1H),8.44(s,1H),7.46(d,J＝11.5Hz,1H),7.35(s,1H),6.95(d,J＝11.5Hz,1H),6.79(s,1H),4.36-4.30(m,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.50(s,3H),3.04(s,3H),2.58-2.54(m,1H),2.19-2.07(m,2H),1.94-1.93(m,1H),1.88(s,3H).
实施例4.甲氨基秋水仙碱甲基磺酸盐的制备
反应式：
操作步骤：
向25mL的单口瓶中加入甲氨基秋水仙碱(150mg,0.4mmol,1eq)，EA(5mL)溶解，冰盐浴-10℃下，缓慢滴加甲基磺酸的EA溶液(0.5mL)，反应液中析出大量黄色沉淀。
后处理：
减压抽滤，滤饼用EA(10mL)淋洗，滤饼由固体变为黄色油状物，减压蒸干得黄色粉末状固体165mg。
实施例5.甲氨基秋水仙碱对甲苯磺酸盐的制备
反应式：
操作步骤：
向25mL的单口瓶中加入甲氨基秋水仙碱(150mg,0.4mmol,1eq)，乙醇(5mL)溶解，0℃下，缓慢滴加对甲苯磺酸(70mg,0.4mmol,1eq)的乙醇溶液(5mL)，室温反应3h。后处理：抽滤，滤饼干燥得黄色粉末状固体168mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝6.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.50-7.45(m,3H),7.36-7.35(m,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,2H),6.97-6.95(m,1H),6.79(s,1H),4.36-4.30(m,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.50(s,3H),3.04(s,3H),2.59-2.54(m,1H),2.29(s,3H),2.16-2.08(m,2H),1.94-1.90(m,1H),1.87(s,3H).
实施例6.甲氨基秋水仙碱酒石酸盐的制备
反应式：
操作步骤：
向25mL的单口瓶中加入甲氨基秋水仙碱(150mg,0.4mmol,1eq)，乙醇(5mL)溶解，冰盐浴-10℃下，缓慢滴加酒石酸(30mg,0.2mmol,0.5eq)的乙醇溶液(5mL)，反应液移至室温反应3h。后处理：抽滤，滤饼干燥得黄色粉末状固体165mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.81-7.77(m,1H),7.20(d,J＝11.1Hz,1H),7.08(s,1H),6.74(s,1H),6.56(d,J＝11.4Hz,1H),4.41-4.34(m,1H),4.30(s,1H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.48(s,3H),2.96(d,J＝5.2Hz,3H),2.56-2.54(m,1H),2.22-2.14(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.86-1.83(m,4H)。
实施例7甲氨基秋水仙碱对肿瘤细胞的生长抑制活性
人急性髓细胞白血病细胞HL-60、人慢性髓细胞白血病细胞K562、人前列腺癌细胞株PC-3、人肝癌细胞HepG-2、人结肠癌细胞HC-T116、和人宫颈癌细胞株Hela购自AmericanType Culture Collection(ATCC)。人急性髓细胞白血病细胞MOLM-13购自DSMZ-DeutscheSammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(Braunschweig Germany).
准确称量甲氨基秋水仙碱、秋水仙碱分别溶解于二甲基亚砜，各自配成1mM的贮存液，在-20℃下保存，使用时用无水乙醇稀释到适当的浓度作为供试化合物。
将MOLM-13、HL-60、K562、PC-3、HCT-116和Hela细胞分别培养于1640培养基，HepG-2培养于DMEM培养基，含10％灭活的胎牛血清，10mmol/L L-glutamine，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素。所有细胞均培养于37℃，5％CO2饱和湿度培养箱中。
细胞生长抑制测定
悬浮细胞：白血病细胞HL-60、MOLM-13和K562，将细胞以0.5～1x105个/mL的密度接种于24孔板中。随后加入不同浓度的化合物在培养箱中孵育72h。之后从培养箱取出培养板，每孔将其充分混匀后，取出50μL细胞悬液，与50μL台盼蓝(0.4％)混匀，于显微镜下计数。
按照下面公式计算得到细胞生长抑制率，用GraphPad Prism5计算生长抑制率GI50(抑制50％细胞生长的浓度)。
生长抑制率＝(1-药物组细胞数/对照组细胞数)×100％。
贴壁细胞：将PC-3、HepG-2、HCT-116和Hela细胞以1000-3500个/孔的密度接种于96孔板中。过夜孵育后，向各孔中加入100μL培养基中混合的各种浓度的化合物。再孵育96h后，每孔加入50μL(2mg/mL)四甲基偶氮唑蓝(MTT)溶液，37℃孵育4h。吸出培养基，将细胞溶于200μL DMSO中。使用酶标仪测定570nm处的吸光度。用GraphPad Prism5计算生长抑制率GI50。
表1甲氨基秋水仙碱和秋水仙碱对肿瘤细胞生长抑制的GI50值
甲氨基秋水仙碱对血液肿瘤细胞(MOLM-13，HL-60和K562)前列腺癌细胞PC-3、肝癌细胞HepG-2、结肠癌细胞HCT-116、宫颈癌细胞Hela具有明显的生长抑制作用，活性优于秋水仙碱。
实施例8甲氨基秋水仙碱对耐药细胞的生长抑制活性
试验所用细胞包括包括人非小细胞肺癌A549细胞和紫杉醇耐药A549/T细胞、人乳腺癌MCF-7细胞和紫杉醇耐药MCF-7/T细胞、人乳腺癌MX-1细胞和紫杉醇耐药MX-1/T细胞、人口腔表皮样癌细KB细胞和长春新碱耐药KB/V细胞。
549和A549/T细胞培养于1640培养基，MX-1、MX-1/T、MCF-7、MCF-7/T、KB、KB/V、细胞培养于DMEM培养基，含10％灭活的胎牛血清，10mmol/L L-glutamine，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，于37℃、5％CO2饱和湿度条件下培养。
药物配制和活性测定参照实施例7。
表2甲氨基秋水仙碱、紫杉醇、长春新碱和秋水仙碱对4对耐药细胞的GI50值
RI:resistance index.The value is calculated the ratio of the GI50 ofthe resistant cells to that of parental cells.
由表2可见，在母体细胞中，秋水仙碱具有与紫杉醇和长春新碱相似的生长抑制能力。在四种母体细胞系中，甲氨基秋水仙碱的抗增殖作用优于秋水仙碱,紫杉醇和长春新碱。紫杉醇和长春新碱在以上四对肿瘤细胞系中表现出交叉耐药性。甲氨基秋水仙碱在以上四对细胞系中与紫杉醇或长春新碱的交叉耐药指数极小。在A549和A549/T细胞中，甲氨基秋水仙碱的耐药指数仅为3，而秋水仙碱的耐药指数约为28。在MX-1和MX-1/T细胞中，甲氨基秋水仙碱的耐药指数仅为1，而秋水仙碱的耐药指数约为15。
实施例9甲氨基秋水仙碱体内抑制紫杉醇耐药细胞生长
雄性BALB/c-nu小鼠购自北京华阜康生物科技股份有限公司，6～8周龄，体重18～20g。将对数生长期A549/T细胞与Matrigel混合，以5×106个/只的密度接种于BALB/c-nu小鼠右侧腋窝皮下。当肿瘤平均体积达到50～80mm3时，将Nude小鼠随机分为5组，(1)空白对照组；(2)秋水仙碱(0.5mg/kg)；(3)紫杉醇(10mg/kg)；(4)甲氨基秋水仙碱(0.25mg/kg)；(5)甲氨基秋水仙碱(0.5mg/kg)。秋水仙碱和甲氨基秋水仙碱溶于DMSO:生理盐水(1:9)中，紫杉醇配制成DMSO/PEG400/吐温80/生理盐水(1:4:0.5:4.5)溶液，腹腔注射给药，隔天一次，共给药10次。
每天观察小鼠的精神状况，称量并记录小鼠体重，以各组体重的平均值绘制小鼠体重变化曲线。每两天测量一次肿瘤的长径和短径，根据瘤体积计算公式：瘤体积＝(长径×短径2)/2，计算肿瘤体积并绘制肿瘤生长曲线(参见图1)
由图1可见，在整个实验过程中小鼠体重无明显变化。在A549/T异种移植瘤模型中，紫杉醇和秋水仙碱组均不能显著抑制肿瘤生长，甲氨基秋水仙碱可显著抑制肿瘤的生长。
实施例10甲氨基秋水仙碱促进微管聚合。
用纯化的微管蛋白进行体外微管蛋白聚合试验，使用BK011P-微管蛋白聚合检测试剂盒(Cytoskeleton,Denver,CO)进行。采用一般微管蛋白缓冲液(80mM PIPES、2.0mMMgCl2、0.5mM EGTA、15％v/v甘油和1mM GTP)中的猪脑微管蛋白(2mg/mL)。在96孔板中混合微管蛋白溶液和甲氨基秋水仙碱，秋水仙碱和紫杉醇，立即在Varioskan Flash酶标仪中于37℃下孵育微管蛋白聚合试验，每1min监测一次，持续80min，并在荧光强度(ex-360nm，em-450nm)下测定(参见图2)
已知紫杉醇促进微管蛋白聚合而长春新碱抑制微管蛋白聚合，选用二者作为对照药物。甲氨基秋水仙碱、秋水仙碱、长春新碱和紫杉醇分别用10和20μM处理。与长春新碱一样，秋水仙碱可抑制微管蛋白聚合。与秋水仙碱作用相反，甲氨基秋水仙碱促进微管蛋白聚合，且比紫杉醇具有更好的效果(参见图2)。甲氨基秋水仙碱通过一种独特的方式首先促进微管蛋白聚合，与秋水仙碱的作用方式不同。
实施例11甲氨基秋水仙碱盐对耐药和非耐药细胞的生长抑制活性
试验所用细胞株人非小细胞肺癌A549细胞和紫杉醇耐药A549/T细胞。细胞培养，药物制备和活性测定参照实施例3-7。
准确称量不同的甲氨基秋水仙碱盐溶解于二甲基亚砜，各自配成1mM的贮存液，在-20℃下保存，使用时用无水乙醇稀释到适当的浓度作为供试化合物。
表3甲氨基秋水仙碱盐类对A549和A549/T细胞的GI50值
RI:resistance index.The value is calculated the ratio of the GI50 ofthe resistant cells to that of parental cells.
由表3可见，在A549和A549/T细胞中，甲氨基秋水仙碱盐类同甲氨基秋水仙碱具有相当的抑制肿瘤细胞生长抑制作用，甲氨基秋水仙碱盐类的耐药指数均小于5。
实施例12甲氨基秋水仙碱与抗凋亡蛋白Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(venetoclax,navitoclax,A1331852和A1155463)的联合应用协同抗肿瘤细胞的作用。
试验所用细胞为紫杉醇耐药A549/T细胞。细胞培养和活性测定参照实施例7。用Compusyn软件计算药物组合物的协同指数(CI)。
准确称量甲氨基秋水仙碱、venetoclax、navitoclax、A1331852和A1155463分别溶解于二甲基亚砜，各自配成20mM的贮存液，在-20℃下保存，使用时用无水乙醇稀释到适当的浓度作为供试化合物。
A549/T用甲氨基秋水仙碱20-80nM，与venetoclax，navitoclax，A1331852，A1155463 5-20μM联合处理96h。
表4甲氨基秋水仙碱和venetoclax的组合协同抑制A549/T细胞生长
表5甲氨基秋水仙碱和navitoclax的组合协同抑制A549/T细胞生长
表6甲氨基秋水仙碱和A1331852的组合协同抑制A549/T细胞生长
表7甲氨基秋水仙碱和A1155463的组合协同抑制A549/T细胞生长
由表4，5，6，7可见，用甲氨基秋水仙碱20-80nM，venetoclax 5-20μM，navitoclax5-20μM，A1331852 5-20μM和A1155463 5-20μM单独处理96h，抑制细胞生长比例＜50％。甲氨基秋水仙碱的加入能明显增强venetoclax，navitoclax，A1331852和A1155463的抑制细胞生长的作用，用Compusyn软件计算两药的联合指数。甲氨基秋水仙碱与venetoclax，navitoclax，A1331852，A1155463的联合指数＜1，显示两个化合物有协同作用。甲氨基秋水仙碱与A1155463的联合指数最小，显示两个化合物有协同作用最强。

Claims (8)

1.一种甲氨基秋水仙碱及盐的应用，其特征在于：C10位甲氨基取代秋水仙碱及盐在制备抗肿瘤药物中的应用；或抗微管抑制剂耐药肿瘤药物中的应用，或联合治疗微管抑制剂耐药肿瘤药物中的应用。
2.按权利要求1所述的甲氨基秋水仙碱及盐的应用，其特征在于：所述甲氨基秋水仙碱及盐在制备用于抗肿瘤微管抑制剂的耐药物中的应用。
3.按权利要求1所述的应用，其特征在于：所述甲氨基秋水仙碱及盐，或甲氨基秋水仙碱及盐与抗凋亡蛋白Bcl-2/Bcl-xL抑制剂联合用于微管抑制剂耐药和非耐药肿瘤药物中的应用。
4.按权利要求3所述应用，其特征在于：所述肿瘤为血液肿瘤和/或实体瘤。
5.按权利要求4所述的甲氨基秋水仙碱及盐的特征在于：所述甲氨基秋水仙碱为式一所示：
所述甲氨基秋水仙碱盐为式二所示：
式二中，HX可为但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、甲磺酸、苯乙酸、水杨酸、草酸、马来酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡萄糖酸、羟基马来酸、1,4-丁二磺酸。
6.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述甲氨基秋水仙碱及盐药物为片剂、胶囊、颗粒、注射剂。
7.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述含甲氨基秋水仙碱及盐的药物组合物中的甲氨基秋水仙碱及盐与Bcl-2/Bcl-xL抑制剂同时使用或以任何先后的顺序使用。
8.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的含甲氨基秋水仙碱及盐的药物组合物中的甲氨基秋水仙碱及盐与Bcl-2/Bcl-xL抑制剂的药物组合物与药学上可接受的载体或赋形剂制备成临床上可接受的复合制剂。
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