JP4328875B2 - アルキル−８−ニトロキサンチン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、癌の放射線治療において、放射線増感剤として有用なアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体及びこれを有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
放射線療法における標的分子はＤＮＡであり、これらは放射線照射を受けることにより様々な傷害を受けると共に、ラジカルを発生する。好気的条件下では、更に酸素分子が傷害部位に固定されることによりＤＮＡ修復が不可能となり、結果として細胞に損傷を与える。つまり放射線治療には酸素が必要である。しかしながら、悪性腫瘍には低酸素状態の細胞（低酸素性細胞）が存在していることが知られており、嫌気的条件下では、このような酸素効果が期待できず、放射線治療の妨げとなっている。
【０００３】
このような低酸素性細胞の処置には、ミソニダゾールに代表されるニトロイミダゾール系の化合物が、かかる低酸素性細胞を再酸素化しうる性質を有していることから、これを用いた放射線増感によって対処する試みがなされてきた。しかしながら、ニトロイミダゾール系化合物の増感効果は、比較的低く、毒性の非発現域では治療に有用でない場合があった。このような状況を背景にして、ニトロイミダゾールとは母核を異にする、次世代の放射線増感剤の開発が望まれている。
【０００４】
一方、後記一般式（１）で表されるアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体は、何れも文献未記載の新規化合物であり、従って、これらの化合物が低酸素性細胞の再酸素化に有用であることも全く知られていないし、これらの化合物を有効成分とする医薬も知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、放射線増感効果が高く、安全性の高い、優れた低酸素性細胞放射線増感剤を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
かかる状況に鑑みて、本発明者らは、カフェインが弱い放射線増感効果を有することを参考に、キサンチン誘導体に様々な側鎖を付加させることにより、数多くのキサンチン誘導体を合成し、低酸素性細胞放射線増感作用を指標としてスクリーニングを行った結果、後記一般式（１）で表されるアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体が、優れた低酸素性細胞放射線増感作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、一般式（１）で表されるアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体を提供するものである。
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に、メチル基又は炭素数２〜５のアルキル基を示し、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方は炭素数２〜５のアルキル基である）
【００１０】
また、本発明は、当該アルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明のアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体は、上記一般式（１）で表されるものである。式中、炭素数２〜５のアルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状構造を有するもののいずれでも良く、例えばエチル基、１−メチルエチル基（イソプロピル基）、ｎ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基（sec−ブチル基）、２−メチルプロピル基（イソブチル基）、１，１−ジメチルエチル基（tert−ブチル基）、シクロプロピルメチル基、アミル基（ｎ−ペンチル基）、３−メチルブチル基（イソペンチル基）、tert−アミル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。これらのうち、直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特に、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、tert−アミル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基が好ましい。
【００１２】
本発明のアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）の好ましい具体例としては、３−ブチル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）、３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−プロピルキサンチン（化合物２）、１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−プロピルキサンチン（化合物３）、１，７−ジメチル−３−エチル−８−ニトロキサンチン（化合物４）、１−ブチル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物５）、１，３−ジプロピル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物６）、１，３−ジイソアミル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物７）が挙げられる。
【００１３】
本発明のアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）には、水和物のほか、硫酸、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒和物などのいずれもが包含される。
【００１４】
本発明のアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、例えば、７−メチル−８−ニトロキサンチンを原料にして、アルカリ存在下、対応するハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。
【００１５】
例えば、一般式（１）におけるＲ1及びＲ2が同一のアルキル基であるものは、炭化水素基の水素をハロゲン原子に置換した化合物（以下、ハロゲン化物）を、７−メチル−８−ニトロキサンチンに対して２当量以上で、アルカリ存在下にて反応させることにより、１，３−位ジ置換体を得ることができる。また、Ｒ1又はＲ2のいずれか一方がメチル基であって、他方が炭素数２〜５のアルキル基のものは、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン又は１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチンを合成した後に、対応するハロゲン化物を反応させれば良い。
【００１６】
反応混合物からの目的化合物の単離方法としては、通常知られている方法を用いれば良く、例えばシリカゲル、アルミナ等を担体としたカラムクロマトグラフィーなどが例示できる。
【００１７】
このようにして得られる本発明のアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、放射線療法において、低酸素性細胞に対して優れた放射線増感効果を発揮するため、癌放射線療法における、低酸素性細胞放射線増感剤等の医薬として大変有用である。
【００１８】
本発明の医薬は、アルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）を有効成分とするものである。本発明の医薬の投与量は、患者の年令、体重、性別、投与方法、体調、症状等により異なるが、低酸素性細胞放射線増感剤とする場合、アルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）として、成人１人１日あたり、経口投与の場合１０〜１００００mg、非経口投与の場合３〜６０００mgを、１回又は数回に分けて投与するのが好ましい。
【００１９】
この時、本発明のアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、通常知られている医薬製剤に加工して投与することができる。経口投与のほか、非経口の投与経路としては、坐剤等による経直腸投与、動脈内投与、静脈内投与、門脈内投与、腹空内投与、皮下投与、病巣内直接投与等の注射又は点滴による投与が好ましい。
【００２０】
本発明の医薬は、本発明のアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）以外に、通常医薬組成物に使用される任意成分を含有することができ、常法に従って製造することができる。かかる任意成分としては、例えば、結合剤、崩壊剤、賦形剤、増量剤、乳化剤、分散剤、滑沢剤、被覆剤、ｐＨ調整剤、等張剤、結晶化剤、嬌味嬌臭剤、着色剤、安定化剤などが好ましく例示できる。また、他の抗ガン剤等を含有させたり、癌化学治療で良く用いられる、制吐剤や血球増殖因子などを含有させることもでき、より効果を高めるために有利である。
本発明の医薬は、ガンの治療、ガンの進行或いは転移の予防等に好適に用いられる。
【００２１】
本発明の医薬は、通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤形とすることができる。
固形製剤を製造するには、アルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤等とするのが好ましい。また、注射剤を製造する場合は、アルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）を注射用生理食塩水などの水性担体にあらかじめ溶解分散、乳化等するか、又は、注射用の粉末にして用時に溶解等すれば良い。
【００２２】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明について説明を加えるが、本発明が、かかる実施例にのみ限定されるものではないことは言うまでもない。
【００２３】
参考例１
（３−メチル−８−ニトロキサンチンの製造）
３−メチルキサンチン６．６４ｇ（４０．０mmol）を酢酸１２０mLに懸濁し、これに内温１００℃付近で撹拌しながら、６５％硝酸を滴下し、続いて同条件下で３０分間撹拌、更に２０分間撹拌しながら加熱還流した。その後室温まで冷却し、不溶固体を濾取、これを水で数回洗い、風乾した。黄色固体を４．０５ｇ（収率４８．０％）得た。濾液及び洗液は合わせて減圧濃縮し、残渣に少量の水を加え、析出してきた固体を濾取し、少量の水で洗い、風乾した。標記化合物を黄色固体として０．５１ｇ（収率６．０％）得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.37(3H,s), 11.4(1H,s)
【００２４】
参考例２
（３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチンの製造）
〔方法Ａ〕
ニトロニウム テトラフルオロボレート０．９４ｇ（７．０８mmol）を酢酸５０mLに溶解し、これにテオブロミン１．３３ｇ（７．３８mmol）を固体のまま一度に加え、続いて窒素雰囲気下、油浴温１２０℃付近（内温１００〜１０５℃）で３時間撹拌した。但し、ＴＬＣでモニターしながら、ニトロニウム テトラフルオロボレートを５０分、１時間２０分、１時間４５分、２時間１０分、２時間４０分目に固体のまま加えた。一晩室温放置後、減圧濃縮し、残渣に氷５０ｇを加え、析出してきた固体を濾取し、少量の水で洗い、風乾した。標記化合物を黄色固体として０．４３ｇ（収率２５．９％）得た。
【００２５】
〔方法Ｂ〕
３−メチル−８−ニトロキサンチン５．８ｇ（２７．５mmol）に乾燥ジメチルホルムアミド２９０mLを加え、これに室温で撹拌しながら、トリエチルアミン４．３mL（３０．９mmol）を一度に加え、同条件下で１５分間撹拌した後、ヨードメタン２．７mL（４３．４mmol）を同条件下で一度に加え、続いて同条件下で３９時間撹拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水４３５mLを加え、不溶固体を濾取、これを水で数回洗い、風乾した。標記化合物を黄色固体として４．９０ｇ（収率７９．２％）得た。
m.p.：＞280℃
IR(cm-1)(KBr錠剤)：3164, 3043, 1700, 1683, 1541, 1326, 852, 577
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.36(3H,s), 4.24(3H,s), 11.7(1H,s)
【００２６】
参考例３
（１−メチル−８−ニトロキサンチンの製造）
１−メチルキサンチン０．７５ｇ（４．５１mmol）を酢酸１５mLに懸濁し、１００℃にて撹拌した。その中に６５％硝酸０．７mLを加え、同条件下にて３０分間撹拌後、１５分間加熱還流を行った。放冷後、生じた黄色結晶を濾取し、これをメタノールにて洗浄した。濾液は減圧下にて濃縮し、析出した結晶を濾取した。併せて０．６ｇの標記化合物を得た（収率６３％）。
m.p.：＞280℃
IR(cm-1)(KBr錠剤)：1723, 1670, 1560, 1359, 852, 1329
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.50(3H,s), 3.20(3H,s), 12.0(1H,s)
【００２７】
参考例４
（１，７−ジメチル−８ニトロキサンチンの製造）
１−メチル−８−ニトロキサンチン０．２ｇ（０．９５mmol）をＤＭＦ１０mLに懸濁し、更にトリエチルアミン０．１ｇ（０．９９mmol）を加え、氷冷下にてヨードメタン０．０９mL（１．４５mmol）を加えた。室温に戻し、１６時間撹拌を行った。その後、反応液を減圧下にて濃縮し、残渣に水を加え、黄色固体を濾取した。これを水洗した後、乾燥した（収率８０％）。
１，７−ジメチル−８ニトロキサンチン０．４６ｇをエタノール／水＝１／１（約１４０mL）より再結晶を行い、黄色結晶である純粋な１，７−ジメチル−８ニトロキサンチンを１次晶として０．２１ｇ（収率４６％）得た。また、同様にして２次晶０．１４ｇ（収率３０％）を得た。
m.p.：251.5〜253.6℃(分解)
IR(cm-1)（KBr錠剤）：1319, 1547
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.22(s,3H), 4.24(s,3H), 12.3(s,1H)
【００２８】
参考例５
（８−ニトロキサンチンの製造）
キサンチン１０．０ｇ（６５．７mmol）に酢酸８０mLを加え、加熱還流した。硝酸１３mLを少量ずつ滴下した。２時間１５分後、反応を止め、生じた結晶を濾取した。これをメタノールで洗浄した。標記化合物を７．８７ｇ（収率６０．７％）得た。
m.p.：＞280℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1748, 1587, 1551, 1363, 1320
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.2(1H,s), 11.9(1H,s)
【００２９】
参考例６
（７−メチル−８−ニトロキサンチンの製造）
８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（１．０mmol）、トリエチルアミン０．１５ｇ（１．５mmol）及び乾燥ジメチルホルムアミド１０mLを混合し、溶解した。その後、反応液にヨードメタン０．０８mL（１．３mmol）を滴下した。５時間３５分後、反応液を濃縮した。水５mLを加え、結晶を濾取した。標記化合物を０．０９ｇ（収率４２．０％）得た。
m.p.：＞280℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1731, 1670, 1544, 1311
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.20(3H,s), 11.4(1H,s), 12.0(1H,s)
【００３０】
実施例１
（３−ブチル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）の合成）
１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．３１ｇ（１．３８mmol）に乾燥ジメチルホルムアミド２０mLを加え、更にトリエチルアミン０．１９ｇ（１．３７mmol）及び１−ブロモブタン０．３９ｇ（２．８５mmol）を加え、室温にて撹拌した。１５分後、約１００℃の油浴に浸して加熱、撹拌を行った。１２分後、反応液を酢酸エチル６０mLで希釈した。濃塩酸２mLを含む飽和食塩水（６２mL×４）で洗浄した。更に飽和食塩水（６０mL×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付し、目的フラクションを濃縮し、残渣にジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、標記化合物を０．２２ｇ（収率５６．８％）得た。
m.p.：73〜74℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1712, 1675, 1540, 1331
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H,t,J=7.5Hz), 1.40(2H,m), 1.75(2H,q,J=7.8Hz), 3.44(3H,s), 4.13(2H,t,J=7.3Hz), 4.44(3H,s)
【００３１】
実施例２
（３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−プロピルキサンチン（化合物２）の合成）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．１５ｇ（０．６７mmol）及び１−ヨードプロパン０．２４ｇ（１．４０mmol）を用い、標記化合物を０．０９ｇ（収率５０．６％）得た。
m.p.：111.1〜112.2℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1715, 1673, 1540, 1330
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(3H,t,J=7.3Hz), 1.69(2H,m), 3.60(3H,s), 3.99(2H,t,J=7.7Hz), 4.44(3H ,s)
【００３２】
実施例３
（１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−プロピルキサンチン（化合物３）の合成）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．１４ｇ（０．６２mmol）及び１−ヨードプロパン０．１３ｇ（０．７７mmol）を用い、標記化合物を０．１１ｇ（収率６６．２％）得た。
m.p.：94〜98℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1710, 1666, 1539, 1484, 1318
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(3H,t,J=7.3Hz), 1.81(2H,m), 3.44(3H,s), 4.09(2H,m),
4.44(3H,s)
【００３３】
実施例４
（１，７−ジメチル−３−エチル−８−ニトロキサンチン（化合物４）の合成）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．１３ｇ（０．５８mmol）及びヨードエタン０．８８ｇ（５．６４mmol）を用い、標記化合物を０．１２ｇ（収率８２．１％）得た。
m.p.：150〜154℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1713, 1664, 1316
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H,t,J=7.2Hz), 3.46(3H,s), 4.20(2H,q,J=7.2Hz), 4.45(3H,s)
【００３４】
実施例５
（１−ブチル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物５）の合成）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．３２ｇ（１．４２mmol）及び１−ブロモブタン０．２４ｇ（１．７５mmol）を用い、標記化合物を１０８mg（収率２７．０％）得た。
m.p.：101.0〜102.0℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1715, 1677, 1541, 1349, 1327
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H,t,J=6.8Hz), 1.33〜1.47(2H,m), 1.59〜1.70(2H,m), 3.60(3H,s), 4.03(2H,t,J=7.6Hz), 4.45(3H,s)
【００３５】
実施例６
（１，３−ジプロピル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物６）の合成）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５ｇ（２．３７mmol）、ヨードプロパン１．１９ｇ（７．１３mmol）及び炭酸カリウム０．６５ｇ（４．７０mmol）をＤＭＦ３０mLに分散させ、一夜室温下撹拌反応させた。酢酸エチル５００mLを加えて抽出し、水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（クロロホルム）で精製した。標記化合物を淡黄色結晶として０．２４ｇ（収率３４．３％）得た。
m.p.：106〜107℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：2965, 1673, 1539, 1324, 845
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94〜1.00(6H,m), 1.62〜1.86(4H,m), 3.95〜4.11(4H,m), 4.42(3H,m)
【００３６】
実施例７
（１，３−ジ−イソペンチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物７）の合成）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．３７mmol）、１−ブロモ−３−メチルブタン１．０８ｇ（７．１３mmol）及び炭酸カリウム０．６５ｇ（４．７０mmol）にＤＭＦ２０mLを加え、一夜室温下、撹拌反応させた。酢酸エチル４００mLを加えて抽出し、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０〜８：２）に付し、標記化合物を黄色油状物として０．１０ｇ（収率１２．０％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87〜1.07(12H,m), 1.49〜1.73(6H,m), 4.01〜4.15(4H,m), 4.43(3H,s)
【００３７】
試験例１（低酸素性細胞放射線増感効果（in vitro））
実施例で得られた本発明化合物について、マウス偏平上皮癌細胞ＳＣＣＶＩＩを腫瘍細胞として用い、放射線増感効果を検討した。すなわち、最終濃度が０．００５〜０．１ｍＭになるように本発明化合物を加えた、５×１０5個／mL濃度のＳＣＣＶＩＩ細胞のＭＥＭ懸濁液を、５％ＣＯ2含有のＮ2ガス通気して、低酸素性細胞懸濁液を得た。これに対してＸ線照射を行ない、コロニー形成法により、放射線増感率を算出した。コロニー法では放射線量−生存率曲線を求め、この曲線より本発明化合物無添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量を、本発明化合物添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量で除した値を求め、放射線増感率とした。
その結果、表１に示すように、本発明化合物は著しく高い増感率を示した。Ｎ．Ｄ．は、効果が強すぎたため、コロニーがカウントできず、具体的なＥＲ値を示すことができない、すなわち、放射線増感効果が強力であることを示している。この結果より、本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、低酸素状態における放射線の効果を増強することがわかる。
【００３８】
【表１】
【００３９】
試験例２
低酸素性細胞放射線増感効果（in vivo）：
実施例で得られた本発明化合物について、マウス偏平上皮癌細胞ＳＣＣＶＩＩを移植したＣ３Ｈマウスを用い、腫瘍増殖抑制効果を検討した。本発明化合物を０．１Ｎ塩酸又は界面活性剤で懸濁し、静脈内投与により１０〜５０mg／kgの投与量を投与し、投与後２０分でＸ線を３０Ｇｙ照射した。その後、定期的に腫瘍径を測定して腫瘍増殖抑制効果を観察した。溶媒対照群として生理食塩液又は０．１Ｎ塩酸を投与した群を用いた。その結果を表２及び図１に示す。
本発明化合物は、溶媒対照群と比較して、放射線を照射したときに有意に腫瘍増殖抑制効果が認められた。表２より化合物２は溶媒対照群と比較し、放射線を照射すると腫瘍体積が初期値の２倍を超える日が延長し、腫瘍増殖を抑制することが明らかである。
【００４０】
【表２】
【００４１】
試験例３（急性毒性）
雌性Ｃ３Ｈマウスを用いて急性毒性試験を行なった。被験化合物は界面活性剤に溶解又は分散させ、化合物２を１０〜１００mg／kgの濃度で静脈内投与し、一般症状を観察した。
その結果、化合物２を投与したマウスは、行動学的に全く変化が無く、また一般症状においても変化なく、死亡例も認められなかった。よって、一般式（１）で表されるアルキル−８−ニトロキサンチンは、安全性の高い化合物であることが確認された。
【００４２】
【発明の効果】
本発明のアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、優れた低酸素生細胞放射線増感効果を有し、しかも安全性が高いものであり、低酸素性細胞放射線増感剤等の医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例２の結果を示す図である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、癌の放射線治療において、放射線増感剤として有用なアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体及びこれを有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
放射線療法における標的分子はＤＮＡであり、これらは放射線照射を受けることにより様々な傷害を受けると共に、ラジカルを発生する。好気的条件下では、更に酸素分子が傷害部位に固定されることによりＤＮＡ修復が不可能となり、結果として細胞に損傷を与える。つまり放射線治療には酸素が必要である。しかしながら、悪性腫瘍には低酸素状態の細胞（低酸素性細胞）が存在していることが知られており、嫌気的条件下では、このような酸素効果が期待できず、放射線治療の妨げとなっている。
【０００３】
このような低酸素性細胞の処置には、ミソニダゾールに代表されるニトロイミダゾール系の化合物が、かかる低酸素性細胞を再酸素化しうる性質を有していることから、これを用いた放射線増感によって対処する試みがなされてきた。しかしながら、ニトロイミダゾール系化合物の増感効果は、比較的低く、毒性の非発現域では治療に有用でない場合があった。このような状況を背景にして、ニトロイミダゾールとは母核を異にする、次世代の放射線増感剤の開発が望まれている。
【０００４】
一方、後記一般式（１）で表されるアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体は、何れも文献未記載の新規化合物であり、従って、これらの化合物が低酸素性細胞の再酸素化に有用であることも全く知られていないし、これらの化合物を有効成分とする医薬も知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、放射線増感効果が高く、安全性の高い、優れた低酸素性細胞放射線増感剤を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
かかる状況に鑑みて、本発明者らは、カフェインが弱い放射線増感効果を有することを参考に、キサンチン誘導体に様々な側鎖を付加させることにより、数多くのキサンチン誘導体を合成し、低酸素性細胞放射線増感作用を指標としてスクリーニングを行った結果、後記一般式（１）で表されるアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体が、優れた低酸素性細胞放射線増感作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、一般式（１）で表されるアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体を提供するものである。
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に、メチル基又は炭素数２〜５のアルキル基を示し、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方は炭素数２〜５のアルキル基である）
【００１０】
また、本発明は、当該アルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明のアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体は、上記一般式（１）で表されるものである。式中、炭素数２〜５のアルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状構造を有するもののいずれでも良く、例えばエチル基、１−メチルエチル基（イソプロピル基）、ｎ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基（sec−ブチル基）、２−メチルプロピル基（イソブチル基）、１，１−ジメチルエチル基（tert−ブチル基）、シクロプロピルメチル基、アミル基（ｎ−ペンチル基）、３−メチルブチル基（イソペンチル基）、tert−アミル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。これらのうち、直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特に、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、tert−アミル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基が好ましい。
【００１２】
本発明のアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）の好ましい具体例としては、３−ブチル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）、３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−プロピルキサンチン（化合物２）、１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−プロピルキサンチン（化合物３）、１，７−ジメチル−３−エチル−８−ニトロキサンチン（化合物４）、１−ブチル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物５）、１，３−ジプロピル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物６）、１，３−ジイソアミル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物７）が挙げられる。
【００１３】
本発明のアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）には、水和物のほか、硫酸、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒和物などのいずれもが包含される。
【００１４】
本発明のアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、例えば、７−メチル−８−ニトロキサンチンを原料にして、アルカリ存在下、対応するハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。
【００１５】
例えば、一般式（１）におけるＲ1及びＲ2が同一のアルキル基であるものは、炭化水素基の水素をハロゲン原子に置換した化合物（以下、ハロゲン化物）を、７−メチル−８−ニトロキサンチンに対して２当量以上で、アルカリ存在下にて反応させることにより、１，３−位ジ置換体を得ることができる。また、Ｒ1又はＲ2のいずれか一方がメチル基であって、他方が炭素数２〜５のアルキル基のものは、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン又は１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチンを合成した後に、対応するハロゲン化物を反応させれば良い。
【００１６】
反応混合物からの目的化合物の単離方法としては、通常知られている方法を用いれば良く、例えばシリカゲル、アルミナ等を担体としたカラムクロマトグラフィーなどが例示できる。
【００１７】
このようにして得られる本発明のアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、放射線療法において、低酸素性細胞に対して優れた放射線増感効果を発揮するため、癌放射線療法における、低酸素性細胞放射線増感剤等の医薬として大変有用である。
【００１８】
本発明の医薬は、アルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）を有効成分とするものである。本発明の医薬の投与量は、患者の年令、体重、性別、投与方法、体調、症状等により異なるが、低酸素性細胞放射線増感剤とする場合、アルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）として、成人１人１日あたり、経口投与の場合１０〜１００００mg、非経口投与の場合３〜６０００mgを、１回又は数回に分けて投与するのが好ましい。
【００１９】
この時、本発明のアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、通常知られている医薬製剤に加工して投与することができる。経口投与のほか、非経口の投与経路としては、坐剤等による経直腸投与、動脈内投与、静脈内投与、門脈内投与、腹空内投与、皮下投与、病巣内直接投与等の注射又は点滴による投与が好ましい。
【００２０】
本発明の医薬は、本発明のアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）以外に、通常医薬組成物に使用される任意成分を含有することができ、常法に従って製造することができる。かかる任意成分としては、例えば、結合剤、崩壊剤、賦形剤、増量剤、乳化剤、分散剤、滑沢剤、被覆剤、ｐＨ調整剤、等張剤、結晶化剤、嬌味嬌臭剤、着色剤、安定化剤などが好ましく例示できる。また、他の抗ガン剤等を含有させたり、癌化学治療で良く用いられる、制吐剤や血球増殖因子などを含有させることもでき、より効果を高めるために有利である。
本発明の医薬は、ガンの治療、ガンの進行或いは転移の予防等に好適に用いられる。
【００２１】
本発明の医薬は、通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤形とすることができる。
固形製剤を製造するには、アルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤等とするのが好ましい。また、注射剤を製造する場合は、アルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）を注射用生理食塩水などの水性担体にあらかじめ溶解分散、乳化等するか、又は、注射用の粉末にして用時に溶解等すれば良い。
【００２２】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明について説明を加えるが、本発明が、かかる実施例にのみ限定されるものではないことは言うまでもない。
【００２３】
参考例１
（３−メチル−８−ニトロキサンチンの製造）
３−メチルキサンチン６．６４ｇ（４０．０mmol）を酢酸１２０mLに懸濁し、これに内温１００℃付近で撹拌しながら、６５％硝酸を滴下し、続いて同条件下で３０分間撹拌、更に２０分間撹拌しながら加熱還流した。その後室温まで冷却し、不溶固体を濾取、これを水で数回洗い、風乾した。黄色固体を４．０５ｇ（収率４８．０％）得た。濾液及び洗液は合わせて減圧濃縮し、残渣に少量の水を加え、析出してきた固体を濾取し、少量の水で洗い、風乾した。標記化合物を黄色固体として０．５１ｇ（収率６．０％）得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.37(3H,s), 11.4(1H,s)
【００２４】
参考例２
（３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチンの製造）
〔方法Ａ〕
ニトロニウム テトラフルオロボレート０．９４ｇ（７．０８mmol）を酢酸５０mLに溶解し、これにテオブロミン１．３３ｇ（７．３８mmol）を固体のまま一度に加え、続いて窒素雰囲気下、油浴温１２０℃付近（内温１００〜１０５℃）で３時間撹拌した。但し、ＴＬＣでモニターしながら、ニトロニウム テトラフルオロボレートを５０分、１時間２０分、１時間４５分、２時間１０分、２時間４０分目に固体のまま加えた。一晩室温放置後、減圧濃縮し、残渣に氷５０ｇを加え、析出してきた固体を濾取し、少量の水で洗い、風乾した。標記化合物を黄色固体として０．４３ｇ（収率２５．９％）得た。
【００２５】
〔方法Ｂ〕
３−メチル−８−ニトロキサンチン５．８ｇ（２７．５mmol）に乾燥ジメチルホルムアミド２９０mLを加え、これに室温で撹拌しながら、トリエチルアミン４．３mL（３０．９mmol）を一度に加え、同条件下で１５分間撹拌した後、ヨードメタン２．７mL（４３．４mmol）を同条件下で一度に加え、続いて同条件下で３９時間撹拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水４３５mLを加え、不溶固体を濾取、これを水で数回洗い、風乾した。標記化合物を黄色固体として４．９０ｇ（収率７９．２％）得た。
m.p.：＞280℃
IR(cm-1)(KBr錠剤)：3164, 3043, 1700, 1683, 1541, 1326, 852, 577
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.36(3H,s), 4.24(3H,s), 11.7(1H,s)
【００２６】
参考例３
（１−メチル−８−ニトロキサンチンの製造）
１−メチルキサンチン０．７５ｇ（４．５１mmol）を酢酸１５mLに懸濁し、１００℃にて撹拌した。その中に６５％硝酸０．７mLを加え、同条件下にて３０分間撹拌後、１５分間加熱還流を行った。放冷後、生じた黄色結晶を濾取し、これをメタノールにて洗浄した。濾液は減圧下にて濃縮し、析出した結晶を濾取した。併せて０．６ｇの標記化合物を得た（収率６３％）。
m.p.：＞280℃
IR(cm-1)(KBr錠剤)：1723, 1670, 1560, 1359, 852, 1329
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.50(3H,s), 3.20(3H,s), 12.0(1H,s)
【００２７】
参考例４
（１，７−ジメチル−８ニトロキサンチンの製造）
１−メチル−８−ニトロキサンチン０．２ｇ（０．９５mmol）をＤＭＦ１０mLに懸濁し、更にトリエチルアミン０．１ｇ（０．９９mmol）を加え、氷冷下にてヨードメタン０．０９mL（１．４５mmol）を加えた。室温に戻し、１６時間撹拌を行った。その後、反応液を減圧下にて濃縮し、残渣に水を加え、黄色固体を濾取した。これを水洗した後、乾燥した（収率８０％）。
１，７−ジメチル−８ニトロキサンチン０．４６ｇをエタノール／水＝１／１（約１４０mL）より再結晶を行い、黄色結晶である純粋な１，７−ジメチル−８ニトロキサンチンを１次晶として０．２１ｇ（収率４６％）得た。また、同様にして２次晶０．１４ｇ（収率３０％）を得た。
m.p.：251.5〜253.6℃(分解)
IR(cm-1)（KBr錠剤）：1319, 1547
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.22(s,3H), 4.24(s,3H), 12.3(s,1H)
【００２８】
参考例５
（８−ニトロキサンチンの製造）
キサンチン１０．０ｇ（６５．７mmol）に酢酸８０mLを加え、加熱還流した。硝酸１３mLを少量ずつ滴下した。２時間１５分後、反応を止め、生じた結晶を濾取した。これをメタノールで洗浄した。標記化合物を７．８７ｇ（収率６０．７％）得た。
m.p.：＞280℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1748, 1587, 1551, 1363, 1320
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.2(1H,s), 11.9(1H,s)
【００２９】
参考例６
（７−メチル−８−ニトロキサンチンの製造）
８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（１．０mmol）、トリエチルアミン０．１５ｇ（１．５mmol）及び乾燥ジメチルホルムアミド１０mLを混合し、溶解した。その後、反応液にヨードメタン０．０８mL（１．３mmol）を滴下した。５時間３５分後、反応液を濃縮した。水５mLを加え、結晶を濾取した。標記化合物を０．０９ｇ（収率４２．０％）得た。
m.p.：＞280℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1731, 1670, 1544, 1311
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.20(3H,s), 11.4(1H,s), 12.0(1H,s)
【００３０】
実施例１
（３−ブチル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）の合成）
１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．３１ｇ（１．３８mmol）に乾燥ジメチルホルムアミド２０mLを加え、更にトリエチルアミン０．１９ｇ（１．３７mmol）及び１−ブロモブタン０．３９ｇ（２．８５mmol）を加え、室温にて撹拌した。１５分後、約１００℃の油浴に浸して加熱、撹拌を行った。１２分後、反応液を酢酸エチル６０mLで希釈した。濃塩酸２mLを含む飽和食塩水（６２mL×４）で洗浄した。更に飽和食塩水（６０mL×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付し、目的フラクションを濃縮し、残渣にジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、標記化合物を０．２２ｇ（収率５６．８％）得た。
m.p.：73〜74℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1712, 1675, 1540, 1331
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H,t,J=7.5Hz), 1.40(2H,m), 1.75(2H,q,J=7.8Hz), 3.44(3H,s), 4.13(2H,t,J=7.3Hz), 4.44(3H,s)
【００３１】
実施例２
（３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−プロピルキサンチン（化合物２）の合成）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．１５ｇ（０．６７mmol）及び１−ヨードプロパン０．２４ｇ（１．４０mmol）を用い、標記化合物を０．０９ｇ（収率５０．６％）得た。
m.p.：111.1〜112.2℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1715, 1673, 1540, 1330
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(3H,t,J=7.3Hz), 1.69(2H,m), 3.60(3H,s), 3.99(2H,t,J=7.7Hz), 4.44(3H ,s)
【００３２】
実施例３
（１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−プロピルキサンチン（化合物３）の合成）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．１４ｇ（０．６２mmol）及び１−ヨードプロパン０．１３ｇ（０．７７mmol）を用い、標記化合物を０．１１ｇ（収率６６．２％）得た。
m.p.：94〜98℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1710, 1666, 1539, 1484, 1318
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(3H,t,J=7.3Hz), 1.81(2H,m), 3.44(3H,s), 4.09(2H,m),
4.44(3H,s)
【００３３】
実施例４
（１，７−ジメチル−３−エチル−８−ニトロキサンチン（化合物４）の合成）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．１３ｇ（０．５８mmol）及びヨードエタン０．８８ｇ（５．６４mmol）を用い、標記化合物を０．１２ｇ（収率８２．１％）得た。
m.p.：150〜154℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1713, 1664, 1316
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H,t,J=7.2Hz), 3.46(3H,s), 4.20(2H,q,J=7.2Hz), 4.45(3H,s)
【００３４】
実施例５
（１−ブチル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物５）の合成）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．３２ｇ（１．４２mmol）及び１−ブロモブタン０．２４ｇ（１．７５mmol）を用い、標記化合物を１０８mg（収率２７．０％）得た。
m.p.：101.0〜102.0℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：1715, 1677, 1541, 1349, 1327
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H,t,J=6.8Hz), 1.33〜1.47(2H,m), 1.59〜1.70(2H,m), 3.60(3H,s), 4.03(2H,t,J=7.6Hz), 4.45(3H,s)
【００３５】
実施例６
（１，３−ジプロピル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物６）の合成）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５ｇ（２．３７mmol）、ヨードプロパン１．１９ｇ（７．１３mmol）及び炭酸カリウム０．６５ｇ（４．７０mmol）をＤＭＦ３０mLに分散させ、一夜室温下撹拌反応させた。酢酸エチル５００mLを加えて抽出し、水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（クロロホルム）で精製した。標記化合物を淡黄色結晶として０．２４ｇ（収率３４．３％）得た。
m.p.：106〜107℃
IR(KBr錠剤)(cm-1)：2965, 1673, 1539, 1324, 845
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94〜1.00(6H,m), 1.62〜1.86(4H,m), 3.95〜4.11(4H,m), 4.42(3H,m)
【００３６】
実施例７
（１，３−ジ−イソペンチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物７）の合成）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．３７mmol）、１−ブロモ−３−メチルブタン１．０８ｇ（７．１３mmol）及び炭酸カリウム０．６５ｇ（４．７０mmol）にＤＭＦ２０mLを加え、一夜室温下、撹拌反応させた。酢酸エチル４００mLを加えて抽出し、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０〜８：２）に付し、標記化合物を黄色油状物として０．１０ｇ（収率１２．０％）得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87〜1.07(12H,m), 1.49〜1.73(6H,m), 4.01〜4.15(4H,m), 4.43(3H,s)
【００３７】
試験例１（低酸素性細胞放射線増感効果（in vitro））
実施例で得られた本発明化合物について、マウス偏平上皮癌細胞ＳＣＣＶＩＩを腫瘍細胞として用い、放射線増感効果を検討した。すなわち、最終濃度が０．００５〜０．１ｍＭになるように本発明化合物を加えた、５×１０5個／mL濃度のＳＣＣＶＩＩ細胞のＭＥＭ懸濁液を、５％ＣＯ2含有のＮ2ガス通気して、低酸素性細胞懸濁液を得た。これに対してＸ線照射を行ない、コロニー形成法により、放射線増感率を算出した。コロニー法では放射線量−生存率曲線を求め、この曲線より本発明化合物無添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量を、本発明化合物添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量で除した値を求め、放射線増感率とした。
その結果、表１に示すように、本発明化合物は著しく高い増感率を示した。Ｎ．Ｄ．は、効果が強すぎたため、コロニーがカウントできず、具体的なＥＲ値を示すことができない、すなわち、放射線増感効果が強力であることを示している。この結果より、本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、低酸素状態における放射線の効果を増強することがわかる。
【００３８】
【表１】
【００３９】
試験例２
低酸素性細胞放射線増感効果（in vivo）：
実施例で得られた本発明化合物について、マウス偏平上皮癌細胞ＳＣＣＶＩＩを移植したＣ３Ｈマウスを用い、腫瘍増殖抑制効果を検討した。本発明化合物を０．１Ｎ塩酸又は界面活性剤で懸濁し、静脈内投与により１０〜５０mg／kgの投与量を投与し、投与後２０分でＸ線を３０Ｇｙ照射した。その後、定期的に腫瘍径を測定して腫瘍増殖抑制効果を観察した。溶媒対照群として生理食塩液又は０．１Ｎ塩酸を投与した群を用いた。その結果を表２及び図１に示す。
本発明化合物は、溶媒対照群と比較して、放射線を照射したときに有意に腫瘍増殖抑制効果が認められた。表２より化合物２は溶媒対照群と比較し、放射線を照射すると腫瘍体積が初期値の２倍を超える日が延長し、腫瘍増殖を抑制することが明らかである。
【００４０】
【表２】
【００４１】
試験例３（急性毒性）
雌性Ｃ３Ｈマウスを用いて急性毒性試験を行なった。被験化合物は界面活性剤に溶解又は分散させ、化合物２を１０〜１００mg／kgの濃度で静脈内投与し、一般症状を観察した。
その結果、化合物２を投与したマウスは、行動学的に全く変化が無く、また一般症状においても変化なく、死亡例も認められなかった。よって、一般式（１）で表されるアルキル−８−ニトロキサンチンは、安全性の高い化合物であることが確認された。
【００４２】
【発明の効果】
本発明のアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、優れた低酸素生細胞放射線増感効果を有し、しかも安全性が高いものであり、低酸素性細胞放射線増感剤等の医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例２の結果を示す図である。
Claims (3)
- 一般式（１）で表されるアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体。
- ３−ブチル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）、３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−プロピルキサンチン（化合物２）、１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−プロピルキサンチン（化合物３）、１，７−ジメチル−３−エチル−８−ニトロキサンチン（化合物４）、１−ブチル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物５）、１，３−ジプロピル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物６）又は１，３−ジイソアミル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物７）である請求項１記載のアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体。
- 請求項１又は２記載のアルキル−８−ニトロキサンチン誘導体を有効成分とする、低酸素細胞放射線増感剤。
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