JPS61204172A - ５−フルオロウラシル誘導体 - Google Patents
５−フルオロウラシル誘導体Info
- Publication number
- JPS61204172A JPS61204172A JP60043584A JP4358485A JPS61204172A JP S61204172 A JPS61204172 A JP S61204172A JP 60043584 A JP60043584 A JP 60043584A JP 4358485 A JP4358485 A JP 4358485A JP S61204172 A JPS61204172 A JP S61204172A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- fluorouracil
- formula
- oxo
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、抗腫瘍作用を有する５−フルオロクラシル誘
導体に関するものである。
導体に関するものである。
従来から、５−フルオロウラシル（以下ゝ５−ＦＵ、と
略記する）は、臨床的に広く使われている作用の強力な
抗腫瘍剤である。しかしながら、消化管に対する毒性が
強いため、経口投与が困難であるという欠点を持ってい
る。
略記する）は、臨床的に広く使われている作用の強力な
抗腫瘍剤である。しかしながら、消化管に対する毒性が
強いため、経口投与が困難であるという欠点を持ってい
る。
そのために、作用を維持したまま毒性を軽減し、経口投
与が可能となるように、５−ＦＵを化学的忙修飾した化
合物に対してさかんに研究が行われている。たとえば、
１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロクラシ
ルＣ商品名−７ドラフール（大鵬薬品）〕などは、その
代表例である。
与が可能となるように、５−ＦＵを化学的忙修飾した化
合物に対してさかんに研究が行われている。たとえば、
１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロクラシ
ルＣ商品名−７ドラフール（大鵬薬品）〕などは、その
代表例である。
悪性腫瘍はその性質が千差万別であり、又。
抗腫瘍剤に対する耐性細胞も出現するため、常に経口投
与可能な新しい抗腫瘍活性物質が要望されている。
与可能な新しい抗腫瘍活性物質が要望されている。
そこで本発明者らは、経口投与可能な新規抗腫瘍活性物
質について種々研究した結果、下記一般式ば） （式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子または低級アルキ
ル基を示し、ｎは、Ｏまたはｌの整数を示す。） で表わされる５−ＦＵ誘導体が経口投与でもすぐれた抗
腫瘍効果を有することを見い出した。
質について種々研究した結果、下記一般式ば） （式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子または低級アルキ
ル基を示し、ｎは、Ｏまたはｌの整数を示す。） で表わされる５−ＦＵ誘導体が経口投与でもすぐれた抗
腫瘍効果を有することを見い出した。
本発明は上記知見により完成されたものである。
上記において、低級アルキル基としては、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルなどの炭素数１〜
３のアルキル基があげられる。
ル、エチル、プロピル、イソプロピルなどの炭素数１〜
３のアルキル基があげられる。
次処本発明の代表的化合物をあげる。
１．１−（４，４−ジメチル−６−オキソ−１−シクロ
へキセニル）メチルカルバモイル−５−フルオロウラシ
ル ２．１−（６−オキソ−１−シクロヘキセニル）メチル
カルバモイル−５−フルオロウラシル３．１−（５−オ
キソ−１−シクロペンテニル）メチルカルバモイル−５
−フルオロウラシル次に一般式（Ｉ）で示される本発明
化合物の製法について説明する。
へキセニル）メチルカルバモイル−５−フルオロウラシ
ル ２．１−（６−オキソ−１−シクロヘキセニル）メチル
カルバモイル−５−フルオロウラシル３．１−（５−オ
キソ−１−シクロペンテニル）メチルカルバモイル−５
−フルオロウラシル次に一般式（Ｉ）で示される本発明
化合物の製法について説明する。
本発明の化合物（Ｔ）は、下記一般式■で示される５−
ＦＵと、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物から容易に
製造しうる。
ＦＵと、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物から容易に
製造しうる。
［Ｄ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ＋ 、 Ｒ２及びｎは前記と同じ。）即ち、
本発明化合物（Ｔ）は、５−ＦＵ（［１に化合物（ＩＩ
Ｉ）を当モル量反応させることによって得られる。実際
の場合においては、化合物（ｍ）に対して、５−ＦＵ［
Ｄは過剰量であっても良く、具体的には、２当量乃至４
当量用いて反応を行うことが好ましい。この反応は、ア
セトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、特に通常用い
られる脱水剤等で十分に脱水された溶媒中で行われ、室
温乃至１００℃付近で、数時間乃至数日間で完了する。
本発明化合物（Ｔ）は、５−ＦＵ（［１に化合物（ＩＩ
Ｉ）を当モル量反応させることによって得られる。実際
の場合においては、化合物（ｍ）に対して、５−ＦＵ［
Ｄは過剰量であっても良く、具体的には、２当量乃至４
当量用いて反応を行うことが好ましい。この反応は、ア
セトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、特に通常用い
られる脱水剤等で十分に脱水された溶媒中で行われ、室
温乃至１００℃付近で、数時間乃至数日間で完了する。
また、この工程は、付加反応であるから通常中性条件下
で行えばよいが、時として触媒量の塩基、特にトリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基を添加して行うことに
よって反応の収率が上がることがある。精製は通常の方
法、たとえばシリカゲルカラムクロマトグラフィーな行
えばよく、目的物が結晶化した時には、適当な溶媒を用
いて再結晶を行えばよい。
で行えばよいが、時として触媒量の塩基、特にトリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基を添加して行うことに
よって反応の収率が上がることがある。精製は通常の方
法、たとえばシリカゲルカラムクロマトグラフィーな行
えばよく、目的物が結晶化した時には、適当な溶媒を用
いて再結晶を行えばよい。
本発明化合物（１）が担癌動物に対し優れた延命効果を
有することを実験列により説明する。
有することを実験列により説明する。
試験例 マウス白血病ｐ−３８８に対する抗腫瘍効果
供試化合物：５−ＦＵ
化合物Ｎａ１（１−（４，４−ジメチ
ル−６−オキソ−１−シクロへ
キセニル）メチルカルバモイル
−５−フルオロウラシル）
試験方法：雌マウス（ＣＤＦ、−８ＬＣ系マウス。
体重１８〜２ｔ１１）に対して、白
血病ｐ−３８８細＃ｌ（Ｉ Ｘ １０’個／匹）を皮下
移殖した。対照群は３匹、 実験群は１匹をそれぞれ１群とし た。
移殖した。対照群は３匹、 実験群は１匹をそれぞれ１群とし た。
化合物１１１＆Ｌ１及び５−ＦＵをそれぞれ１００％ジ
メチルスルホキシドに 溶解し、各種濃度に調整し、移殖 後２４時間経過したのちのマウス に１日１回５日間連続で経口投与 した。
メチルスルホキシドに 溶解し、各種濃度に調整し、移殖 後２４時間経過したのちのマウス に１日１回５日間連続で経口投与 した。
評価方法及びその結果
実験群の平均生存日数（Ｔｌ及び対照群の平均生存日数
（ｑを求メ、延命率（Ｔ／ＣＸ１００％）を算出した。
（ｑを求メ、延命率（Ｔ／ＣＸ１００％）を算出した。
下表にその結果を示す。
この結果から明らかなように本発明化合物の延命率は１
５０％とすぐれているので本発明化合物は抗腫瘍剤とし
て期待される。
５０％とすぐれているので本発明化合物は抗腫瘍剤とし
て期待される。
又、有効投与量に関して５−ＦＵと比較してみると、５
−ＦＵでは、１０〜２０ 雫／ ｋｇ／ ｉｎｊ最適投
与量であるのに対して１本発明化合物（化合物置ｌ）で
は、５０〜２００ｆＷ／ｋｌまで投与することが可能と
なり、また、かつ投与量の範囲も幅広くなっている。こ
のことは１本発明化合物は５−ＦＵに比べて低毒性で、
しかも使用量の加減が可能な安全性の高い薬剤であると
いえる。
−ＦＵでは、１０〜２０ 雫／ ｋｇ／ ｉｎｊ最適投
与量であるのに対して１本発明化合物（化合物置ｌ）で
は、５０〜２００ｆＷ／ｋｌまで投与することが可能と
なり、また、かつ投与量の範囲も幅広くなっている。こ
のことは１本発明化合物は５−ＦＵに比べて低毒性で、
しかも使用量の加減が可能な安全性の高い薬剤であると
いえる。
以下実施例によって本発明を説明する。
実施例１．１−（４，４−ジメチル−６−オキソ−１−
シクロへキセニル）メチルカルバモイル−５−フルオロ
ウラシルの製造 ５−ＦＵ１６０ｒｎ９と（４，４−ジメチル−６−オキ
ソ−１−シクロへキセニル）メチルイソシアナート３３
０〜を無水アセトン２０１ｄ中で加熱還流下にて６日間
反応させた。室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。
シクロへキセニル）メチルカルバモイル−５−フルオロ
ウラシルの製造 ５−ＦＵ１６０ｒｎ９と（４，４−ジメチル−６−オキ
ソ−１−シクロへキセニル）メチルイソシアナート３３
０〜を無水アセトン２０１ｄ中で加熱還流下にて６日間
反応させた。室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。
得られた残留物を少量の石油エーテルで洗浄し、残った
粗粉末をクロロホルム５０ｒＩＬ７！に懸濁させ、約１
０分間加熱還流した。直られた白色粉末をクロロホルム
対メタノール（１０対１）混合溶液を展開液としてシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的とする化
合物２４９ηを得た。（収率６５％） ｍ−ｐ・： １９１〜１９７°Ｃ（昇華）ＫＢｒ
−１ １ＲＶ （ｃｌｎ）：３３３０，３１９６，３０８
０゜ａＸ １７５６．１７２２，１６９８．１６７３Ｍａｓｓ（Ｍ
／Ｚ） ： ３０９ （Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３０４Ｆ
）実施例２．１−（６−オキソ−１−シクロヘキセニル
）メチルカルバモイル−５−フルオロウラシルの製造 ５−ＦＵ（１，５当量）と（６−オキソ−１−シクロヘ
キセニル）メチルイソシアナート３５ｏ・睨を実施例１
と同様な方法で反応を行い、得られた反応混合物を熱ク
ロロホルムで処理後、クロロホルム対メタノール（１０
：１）の混合溶液を展開液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーな行い目的とする化合物４０４ｒｎｇを
得た。（収率６２％） ｍ、ｐ、：１８０〜２００℃ （湿潤）２８０℃ 以
上 （分解） ＩＲνＫ”（ｍ−”）： ３３３０，３０９０，１７
６４゜ａｘ １７２０．１７０５，１６７６．１６６４ＮＭＲδ（Ｃ
ＤＣＩｇ） ： ２．０２（２Ｈ，ｔ、ｔ、 Ｊ＝
６．０．６７Ｍａｓｓ （Ｍ／Ｚ）： ２８１
（Ｃ１２甘１２ Ｎｓ Ｏａ Ｆ ）実ｊｆＮＲ１３
，１−（５−オキソ−１−シクロペンテニル）メチルカ
ルバモイル−５−フルオロウラシルの製造 実施例１．２と同様な方法及び操作を用いて５５−４７
７１ｎを得た。（収率５７％） ｍ、ｐ、： １７５〜１８５℃ （湿潤）２４０℃
以上 （分解） ＩＲｖＫＢ’（ｍ−”） ： ３２９０．３０９２．１
７４８゜ａｘ １７３０．１７０６，１６８２
粗粉末をクロロホルム５０ｒＩＬ７！に懸濁させ、約１
０分間加熱還流した。直られた白色粉末をクロロホルム
対メタノール（１０対１）混合溶液を展開液としてシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを行い、目的とする化
合物２４９ηを得た。（収率６５％） ｍ−ｐ・： １９１〜１９７°Ｃ（昇華）ＫＢｒ
−１ １ＲＶ （ｃｌｎ）：３３３０，３１９６，３０８
０゜ａＸ １７５６．１７２２，１６９８．１６７３Ｍａｓｓ（Ｍ
／Ｚ） ： ３０９ （Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３０４Ｆ
）実施例２．１−（６−オキソ−１−シクロヘキセニル
）メチルカルバモイル−５−フルオロウラシルの製造 ５−ＦＵ（１，５当量）と（６−オキソ−１−シクロヘ
キセニル）メチルイソシアナート３５ｏ・睨を実施例１
と同様な方法で反応を行い、得られた反応混合物を熱ク
ロロホルムで処理後、クロロホルム対メタノール（１０
：１）の混合溶液を展開液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーな行い目的とする化合物４０４ｒｎｇを
得た。（収率６２％） ｍ、ｐ、：１８０〜２００℃ （湿潤）２８０℃ 以
上 （分解） ＩＲνＫ”（ｍ−”）： ３３３０，３０９０，１７
６４゜ａｘ １７２０．１７０５，１６７６．１６６４ＮＭＲδ（Ｃ
ＤＣＩｇ） ： ２．０２（２Ｈ，ｔ、ｔ、 Ｊ＝
６．０．６７Ｍａｓｓ （Ｍ／Ｚ）： ２８１
（Ｃ１２甘１２ Ｎｓ Ｏａ Ｆ ）実ｊｆＮＲ１３
，１−（５−オキソ−１−シクロペンテニル）メチルカ
ルバモイル−５−フルオロウラシルの製造 実施例１．２と同様な方法及び操作を用いて５５−４７
７１ｎを得た。（収率５７％） ｍ、ｐ、： １７５〜１８５℃ （湿潤）２４０℃
以上 （分解） ＩＲｖＫＢ’（ｍ−”） ： ３２９０．３０９２．１
７４８゜ａｘ １７３０．１７０６，１６８２
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、水素原子または低級ア
ルキル基を示し、ｎは、０または１の整数を示す。） で表わされる５−フルオロウラシル誘導体。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60043584A JPS61204172A (ja) | 1985-03-07 | 1985-03-07 | ５−フルオロウラシル誘導体 |
| AU54178/86A AU5417886A (en) | 1985-03-07 | 1986-02-28 | Derivatives of 5-fluorouracil |
| EP86102903A EP0193944A1 (en) | 1985-03-07 | 1986-03-05 | Derivatives of 5-fluorouracil |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60043584A JPS61204172A (ja) | 1985-03-07 | 1985-03-07 | ５−フルオロウラシル誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61204172A true JPS61204172A (ja) | 1986-09-10 |
Family
ID=12667827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60043584A Pending JPS61204172A (ja) | 1985-03-07 | 1985-03-07 | ５−フルオロウラシル誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0193944A1 (ja) |
| JP (1) | JPS61204172A (ja) |
| AU (1) | AU5417886A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0264080B1 (en) * | 1986-10-09 | 1992-08-26 | Daikin Industries, Limited | 5-fluorouracil derivatives, pharmaceutical composition and use |
| CN112300246B (zh) * | 2019-07-30 | 2023-01-13 | 首都医科大学 | 天冬酰茶氨酸rgds修饰的5-氟尿嘧啶,其合成,活性和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4071519A (en) * | 1975-11-05 | 1978-01-31 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | 1-Carbamoyl-5-fluorouracil derivatives |
| DE2962834D1 (en) * | 1978-10-30 | 1982-07-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 5-fluorouracil derivatives, preparation thereof and their pharmaceutical compositions |
-
1985
- 1985-03-07 JP JP60043584A patent/JPS61204172A/ja active Pending
-
1986
- 1986-02-28 AU AU54178/86A patent/AU5417886A/en not_active Abandoned
- 1986-03-05 EP EP86102903A patent/EP0193944A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0193944A1 (en) | 1986-09-10 |
| AU5417886A (en) | 1986-09-11 |
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