JPH04225955A - 置換されたベンズヒドリル２−ヒドロキシプロピルピペラジン誘導体類 - Google Patents

置換されたベンズヒドリル２−ヒドロキシプロピルピペラジン誘導体類

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JPH04225955A
JPH04225955A JP3116706A JP11670691A JPH04225955A JP H04225955 A JPH04225955 A JP H04225955A JP 3116706 A JP3116706 A JP 3116706A JP 11670691 A JP11670691 A JP 11670691A JP H04225955 A JPH04225955 A JP H04225955A
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JP
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methyl
bis
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JP3116706A
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Zoltan G Hajos
ゾルタン・ジー・ハジヨス
Ramesh M Kanojia
ラメシユ・エム・カノジア
Jeffrey B Press
ジエフリイ・ビー・プレス
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Ortho Pharmaceutical Corp
Original Assignee
Ortho Pharmaceutical Corp
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
【０００２】
【発明の分野】本発明は、下記でさらに定義されている
ような式：
【０００３】
【化８】
【０００４】の化合物に関するものである。該化合物は
心臓血管剤として有用である。該化合物は陽性のイオン
等張性活性を有しており、そして、特に急性または慢性
鬱血性心麻痺の硬化時における心臓放出性を改良するた
めの強心剤として特に有用である。
【０００５】
【先行技術の記載】英国特許出願番号ＧＢ２１８６５７
３およびドイツ特許出願番号ＤＥ３７０３６３３は、強
心剤および抗不整脈剤活性を有している下記式：
【００
０６】
【化９】
【０００７】［式中、Ｒは任意に置換されていてもよい
ジフェニルアルキル基である］を有するプリン誘導体類
に関するものである。上記式中の側鎖は環窒素原子と結
合されている。
【０００８】米国特許番号４，４６０，５８６は、式：
【０００９】
【化１０】
【００１０】の３−アミノプロポキシアリール誘導体類
に関するものである。これらの化合物は、強心剤、抗不
整脈剤、並びにα−およびβ−アドレノセプター遮蔽剤
として有用である。この米国特許は、種々の４−置換さ
れたインドール誘導体類を請求公告している一連の特許
の一つである。
【００１１】米国特許番号４，８８５，３００は、式：
【００１２】
【化１１】
【００１３】の４−置換されたピラゾロピリミジン誘導
体類に関するものである。これらの化合物は、強心剤お
よび抗不整脈剤として有用である。
【００１４】米国特許番号４，８７６，２５７は、式：
【００１５】
【化１２】
【００１６】の６−置換されたプリニルピペラジン誘導
体類に関するものである。これらの化合物は、強心剤お
よび抗不整脈剤としても有用である。
【００１７】
【発明の要旨】本発明は、式
【００１８】
【化１３】
【００１９】［式中、Ｒは水素またはアセチルであり、
Ａｒ１およびＡｒ２は独立してフェニルまたは置換され
たフェニルであり、ここでフェニル環上の置換基はＣ１
−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロ
メチルまたはハロゲンであり、そしてＸは
【００２０】
【化１４】
【００２１】からなる群から選択され、ここでＹは水素
、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２
−Ｃ４アルカノイルアミノまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ
から選択されたモノもしくはジ置換基であり、ここで該
置換基は同一もしくは異なっており、そしてＲ１は水素
、メチルまたはベンジルである］の置換されたベンズヒ
ドリル２−ヒドロキシプロピルピペラジン誘導体類に関
するものである。
【００２２】置換されたベンズヒドリル２−ヒドロキシ
プロピルピペラジン誘導体類の光学的に活性な異性体類
も包含される。
【００２３】該一般式の化合物は心臓血管剤として、そ
して特に強心剤として、有用である。
【００２４】
【発明の詳細な記載】本発明はその最も広い範囲では、
陽性のイオン等張性活性を示す置換されたベンズヒドリ
ル２−ヒドロキシプロピルピペラジン誘導体類に関する
ものである。本発明の化合物は下記の反応式に記されて
いる如くして製造することができる。
【００２５】反応式１
【００２６】
【化１５】
【００２７】この場合、適当に置換された出発化合物１
を、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）またはテトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）の如き不活性溶媒中で、例えばアミン（例えば
トリエチルアミン）、金属水酸化物（例えば水酸化ナト
リウムもしくはカリウム）、金属水素化物（例えば水素
化ナトリウム）の如き塩基で処理する。このようにして
製造されたアニオンを例えば塩化物２またはエポキシド
３の如き適当に置換されたアルキル化剤と反応させ、そ
して反応物を約０°−約１００℃の温度において約２−
２００時間にわたり反応させて、本発明の化合物４を製
造する。アルキル化剤として使用される塩化物２および
エポキシド３は商業的に入手できるか、またはそれらを
化学文献中に記されている当技術の専門家が利用できる
工程により製造することができる。
【００２８】本発明の化合物は反応式２に記されている
如くして製造することもできる。
【００２９】反応式２
【００３０】
【化１６】
【００３１】反応式２においては、適当に置換されたア
ルコール５を例えばＴＨＦまたは塩化メチレンの如き適
当な溶媒中で無水酢酸と反応させて、エステル誘導体６
を製造する。
【００３２】一方、本発明の化合物は反応式３に記され
ている如くして製造することもでき、そこでは適当に置
換されたラセミ体状または光学的に活性なグリシジル誘
導体７を適当に置換されたベンズヒドリルピペラジン８
とそのままでまたは溶媒の存在下で約１５−５０℃の温
度において数時間−数週間にわたり反応させる。生じた
生成物はラセミ体状または光学的に活性形のピペラジン
誘導体９である。該反応で使用できる適当な溶媒には、
メタノール、エタノール、ＤＭＦおよびＤＭＳＯが包含
される。ベンズヒドリルピペラジン化合物８は商業的に
入手できるか、またはそれらを当技術の専門家に公知の
文献工程に従い製造することができる。反応式３
【００
３３】
【化１７】
【００３４】活性成分としての本発明の化合物を薬学的
担体と密に混合して含有している薬学的組成物は、一般
的な薬学的混和技術に従い製造することができる。該担
体は、投与用に望まれる調剤に依存して種々の形態、例
えば静脈内、経口的または非経口的形態、をとることが
できる。該組成物をエーロゾル法により投与することも
できる。組成物を経口的投与形に製造する際には、一般
的な薬学的媒体、例えば経口的液体調剤（例えば懸濁液
、エリキシルおよび溶液）の場合の水、グリコール、油
類、アルコール類、香料剤、防腐剤、着色剤など、経口
的固体調剤（例えば粉剤、カプセルおよび錠剤）の場合
の担体、例えば澱粉、砂糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤
、結合剤、崩壊剤など、を使用することができる。投与
の容易さという理由から、錠剤およびカプセルが最も有
利な経口的投与単位形であり、その場合にはもちろん固
体の薬学的担体が使用される。希望により、錠剤を一般
的技術により砂糖でコーティングするかまたは腸溶皮で
コーティングすることもできる。非経口的投与用の担体
は一般的に殺菌水から構成されているが、例えば溶解を
助けるためのまたは防腐目的用の他の成分類を含むこと
ができ、また注射用懸濁液を製造することもでき、その
場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用できる。 薬学的組成物は一般的に約０．０１−約５０ｍｇ／ｋｇ
のそして好適には約０．１−約１０ｍｇ／ｋｇの活性成
分の投与量単位、例えば錠剤、カプセル、粉剤、注射液
、茶匙分など、を含有している。
【００３５】下記の実施例は本発明をさらに特に記載す
るものでありそして本発明を説明しようとするものであ
るが限定しようとするものではない。実施例中の一部の
化合物は水和物状で得られた。化合物を融点以下の温度
で乾燥することにより、水和物から水を除去することが
できる。
【００３６】実施例１ ５−アセトアミド−４−アミノ−６−［１−［１−［ビ
ス（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピペラジニ−
４−ル］−２−アセトキシ−３−プロパニルチオ］ピリ
ミジン一水塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　 ４，５−ジアミノ−６−［１−［１−［ビス（４−フル
オロフェニル）メチル］−ピペラジニ−４−ル］２−ヒ
ドロキシ−３−プロパニルチオ］ピリミジン（１．０ｇ
、２．０ミリモル）に、過剰量の酢酸（１１ｍＬ）を加
えた。混合物を３日間にわたり８０℃に加熱し、そして
次に４日間にわたり加熱還流させた。酢酸を真空中で除
去し、そして残渣をシリカゲル（１０％メタノール：塩
化メチレン）を通して精製して、純粋生成物（３２０ｍ
ｇ、３１．４％）を褐色固体状で与えた；融点７９−８
１℃（分解）：ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝５７１。 （３００ＭＨｚ）１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．
２（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｍ，４Ｈ）；５．２（ｍ，１
Ｈ）；４．２（ｓ，１Ｈ）；３．２−３．７５（ｑのｑ
，２Ｈ）；２．５（ｍ，１０Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）
；２．０（ｓ，３Ｈ）。
【００３７】 Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏに対する　　　　
計算値：　　Ｃ、５８．０２；Ｈ、５．７４；Ｎ、１４
．５０　　　　実測値：　　Ｃ、５８．０２；Ｈ、５．
５５；Ｎ、１４．６７。
【００３８】実施例２ ２−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジニ−４−ル］−２−ヒドロキシ−３−プロ
パニルチオ］ピリミジン半水塩　　　　　　　　　　　
　　　ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（１０ミリモル、
０．４８ｇ、ペンタン洗浄された）に２−メルカプトピ
リジン（１０ミリモル、１．１１ｇ）を０℃において加
えた。 ０℃で２時間撹拌した後に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１
−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）−
４−（４，４′−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジ
ン（５ミリモル、１．９１ｇ）を窒素下で１０分間にわ
たり滴々添加した。混合物を０℃で１５分間そして室温
で５日間撹拌した。次に混合物を濾過し、そして濾液を
真空中で（１ｍｍＨｇ、７０℃）濃縮した。濃縮混合物
をシリカゲルカラム上で５％メタノール：塩化メチレン
を用いて精製した。このようにして得られた粗製物質を
シリカゲル上で１０％アセトン：塩化メチレンを用いて
そして次に１０％メタノール：塩化メチレンを用いて再
びクロマトグラフィーにかけた。真空乾燥器中で一夜乾
燥した後に、純粋生成物は琥珀色のガラス状であった（
０．８７ｇ、３８．１％）；ＤＣＩ　ＭＳ（Ｍ＋１）＝
４５６。（３００ＭＨｚ）１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：８．４（ｄ，１Ｈ）および７．５（ｍ，１Ｈ）、７
．３（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ
，５Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，
４Ｈ）、２．５（ｍ，１０Ｈ）。
【００３９】 Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ３ＯＳ・１／２Ｈ２Ｏに対する　　
　　計算値：　　Ｃ、６４．６３；Ｈ、６．０７；Ｎ、
９．０４　　　　実測値：　　Ｃ、６４．７０；Ｈ、５
．９８；Ｎ、８．５０。
【００４０】実施例３ ４−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−ピペラジニ−４−ル］−２−アセトキシ−３−プ
ロパニルチオ］ピリジン半水塩　　　　　　　　　　ト
リエチルアミン（０．７ｍＬ、５ミリモル）を含むＤＭ
Ｆ（５ｍＬ）中の４−メルカプトピリジン（０．５５５
ｇ、５ミリモル）に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−（１
−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）−４−（
４，４′−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジン（１
．９１ｇ、５ミリモル）を窒素下で１５分間にわたり滴
々添加した。８日後に、反応混合物を６０℃に加熱し、
そして３日間撹拌した。ＤＭＦを真空中で（１ｍｍＨｇ
、７０℃）除去し、そしてこの粗製物質に塩化メチレン
（５ｍＬ）、無水酢酸（５ミリモル、０．４７ｍＬ）お
よびトリエチルアミン（５ミリモル、０．７ｍＬ）を加
え、そして混合物を一夜撹拌した。１０％メタノール：
塩化メチレンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーにより琥珀色の油が得られ、それを塩化メチレ
ン（１０ｍＬ）中に溶解させ、そして飽和炭酸水素ナト
リウム（２×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）、飽和食
塩水（１×２０ｍＬ）を用いて抽出し、そして硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、純粋生
成物を与えた（０．３８ｇ、１５．３％）；ＤＣＩ／Ｍ
Ｓ（Ｍ＋１）＝４９８。３００ＭＨｚ　１Ｈ　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ：８．４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ
）、７．３（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．
４Ｈｚ）、６．９５（ｍ，４Ｈ）、５．１（ｍ，１Ｈ）
、４．２（ｓ，１Ｈ）、３．３および３．２（ｄのｄお
よびｄのｄ，２Ｈ）、２．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ）、２．３５（ｍ，８Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）。
【００４１】 Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ・１／２Ｈ２Ｏに対する　
　　　計算値：　　Ｃ、６４．０１；Ｈ、５．９７；Ｎ
、８．２９　　　　実測値：　　Ｃ、６３．９５；Ｈ、
５．７７；Ｎ、７．８０。
【００４２】実施例４ ２−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル−メチ
ル］−ピペラジニ−４−ル］−２−ヒドロキシ−３−プ
ロパニルチオ］ベンゾチアゾールモノマロネート二水塩
エタノール（１０ｍＬ）に、２−メルカプトベンゾチア
ゾール（５ミリモル、８３６ｍｇ）、トリエチルアミン
（５ミリモル、０．７ｍＬ）および次にエタノール（４
０ｍＬ）中の１−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−
プロパニル）−４−（４，４′−ジフルオロベンズヒド
リル）ピペラジン（５ミリモル、１．９ｇ）を窒素下で
４０分間にわたり滴々添加した。１０日後に、エタノー
ルを真空中で除去して、褐色の油を与えた。シリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより純粋生成物
が琥珀色の油（１．８１ｇ、７０．７％）状で得られた
。メタノール（５ｍＬ）中のこの油（１．５ｇ、２．９
３ミリモル）に、メタノール中のマロン酸（３０５ｍｇ
、２．９３ミリモル）を加えた。４時間後に、メタノー
ルを真空中で除去して、純粋生成物を与えた（１．６８
ｇ、９３．１％）；融点５８−６１℃；ＤＣＩ／ＭＳ（
Ｍ＋１）＝５１２；（４００ＭＨｚ　１Ｈ　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ：８．０（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄのｄ
，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）
、７．１（ｍ，４Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、３．６お
よび３．７（ｑのｑ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、
２．６（ｍ，１０Ｈ）。
【００４３】 Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ・Ｃ３Ｈ４Ｏ４・２Ｈ２Ｏに対
する　　　　計算値：　　Ｃ、５５．３０；Ｈ、５．４
１；Ｎ、６．４４　　　　実測値：　　Ｃ、５５．３４
；Ｈ、５．３４；Ｎ、６．０９。
【００４４】上記の工程において６−エトキシ−２−メ
ルカプトベンゾチアゾールを出発物質として２−メルカ
プトベンゾチアゾールの代わりに使用した時には、６−
エトキシ−２−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチル］ピペラジニ−４−ル］−２−ヒドロキシ
−３−プロパニルチオ］ベンゾチアゾールモノマロネー
ト二水塩が得られた。
【００４５】さらに、上記の工程において５−クロロ−
２−メルカプトベンゾチアゾールを出発物質として使用
した時には、５−クロロ−２−［１−［１−［ビス（４
−フルオロフェニル）メチル］ピペラジニ−４−ル］−
２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］ベンゾチアゾー
ルモノマロネート二水塩が得られた。
【００４６】実施例５ ４，５−ジアミノ−６−［１−［１−［ビス（４−フル
オロフェニル）−メチル］ピペラジニ−４−ル］−２−
ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］ピリミジン・１／４
水塩 トリエチルアミン（２５ミリモル、３．５ｍＬ）を含む
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４，５−ジアミノ−６−メルカ
プトピリミジン（２５ミリモル、３．５５ｇ）に、ＤＭ
Ｆ（４５ｍＬ）中の１−（１−クロロ−２−ヒドロキシ
−３−プロパニル）−４−（４，４′−ジフルオロベン
ズヒドリル）ピペラジン（２５ミリモル、９．５５ｇ）
を窒素下で１５分間にわたり滴々添加した。混合物を２
４時間にわたり６０℃に加熱し、そしてＤＭＦを真空中
で（１ｍｍＨｇ、７０℃）除去した。粗製生成物をシリ
カゲルを通して１０％メタノール：塩化メチレンを用い
て溶離させた。このようにして得られた物質を塩化メチ
レン（５０ｍＬ）中に溶解させ、そして水（２×５０ｍ
Ｌ）および飽和食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、そし
て硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で濃縮して、純
粋生成物を与えた（４．４０ｇ、３６．１％）；融点１
０４−１０６℃；ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８７；（
３００ＭＨｚ）１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０
（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，４Ｈ）、７．０（ｍ，４Ｈ
）、４．２（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．
２および３．４（ｑのｑ，２Ｈ）、２．９（ｍ，４Ｈ）
、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，４Ｈ）。
【００４７】 Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｆ２ＯＳ・１／４Ｈ２Ｏに対する　　
　　計算値：　　Ｃ、５８．６９；Ｈ、５．８５；Ｎ、
１７．１１　　　　実測値：　　Ｃ、５８．４４；Ｈ、
５．６４；Ｎ、１６．５４。
【００４８】上記の工程において４，６−ジアミノ−２
−メルカプトピリミジンを出発物質として４，５−ジア
ミノ−６−メルカプトピリミジンの代わりに使用した時
には、４，６−ジアミノ−２−［１−［１−［ビス（４
−フルオロフェニル）メチル］ピペラジニ−４−ル］−
２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］ピリミジン１／
４水塩が得られた。
【００４９】実施例６ １−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−ピペラジニ−４−ル］−２−ヒドロキシ−３−プ
ロパニル］−２，３，６，７−テトラヒドロ−３，７−
ジメチル−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリン　水素化ナ
トリウム（０．３ｇ、６．２５ミリモル、油で５０％に
されペンタンで予備洗浄されたもの）に乾燥ジメチルス
ルホキシド（１２ｍＬ）およびテオブロミン（０．９ｇ
、５ミリモル）を加えた。微細懸濁液が生成し、それに
乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に溶解されている１−（１
−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）−４−（
４，４′−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジン（１
．９ｇ、５ミリモル）を５分間にわたり加えた。混合物
を窒素下で室温において２４時間撹拌し、そして次に２
０時間にわたり７０℃に加熱した。ＤＭＳＯを真空中（
１ｍｍＨｇ）で７５℃において蒸発させ、そして残渣を
塩化メチレン中で粉砕し、そしてセライトＲを通して濾
過した。濾液を真空中で蒸発させると、粘着性固体（２
．６２ｇ）が得られ、それをシリカゲル上での１０％メ
タノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して、希望する生成物を与え、それ
をさらにエーテルを用いて精製した。エーテル不溶性物
質は純粋生成物であった（０．６ｇ、２５％）；融点１
３８−１４０℃；ＤＣＩ／ＭＳ：５２５；１００ＭＨｚ
　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（ｓ，１Ｈ
）、７．３２（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｍ，４Ｈ）、４
．２（ｓ，１Ｈ）、４．１−４．２２（ｍ，３Ｈ）、３
．９７（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．３−
２．５（ｍ，１０Ｈ）。
【００５０】 Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ３に対する 　　　　計算値：　　Ｃ、６１．８２；Ｈ、５．７６；
Ｎ、１６．０２　　　　実測値：　　Ｃ、６１．７１；
Ｈ、５．８１；Ｎ、１５．８５。
【００５１】実施例７ ２−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）−メ
チル］ピペラジニ−４−ル］−２−ヒドロキシ−３−プ
ロパニルチオ］ピリミジン　　　　　　　　ＤＭＦ（５
ｍＬ）中のＮａＨ（２４０ｍｇ、５ミリモル、油中５０
％、ペンタンで予備洗浄された）に、２−メルカプトピ
リミジン（５ミリモル、５６０ｍｇ）を一部分ずつ５分
間にわたり０℃において加えた。３０分間後に、ＤＭＦ
（１５ｍＬ）中の１−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−
３−プロパニル）−４−（４，４′−ジフルオロベンズ
ヒドリル）ピペラジン（１．９ｇ、５ミリモル）を窒素
下で１０分間にわたり加えた。１２日後に、塩化ナトリ
ウムを濾過により除去し、そしてＤＭＦを真空中（〜０
．５ｍｍＨｇ、〜５０℃）で除去して、粗製物（１．８
２ｇ）を与えた。シリカゲル上での２％メタノール：塩
化メチレン（２×）を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけそして次に生成物をペンタンで洗浄して、純
粋生成物を白色の固体状で得た（３６０ｍｇ、１６．７
％）；融点７５−７６℃；ＤＣＩ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝４
５６；（４００ＭＨｚ）１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
：８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．
３５（ｍ，４Ｈ）、７．０（ｍ，４Ｈ）、４．２（ｓ，
１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、２
．６５（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｍ，８Ｈ）。
【００５２】 Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ４ＯＳに対する 　　　　計算値：　　Ｃ、６３．２６；Ｈ、５．７５；
Ｎ、１２．２９　　　　実測値：　　Ｃ、６２．９７；
Ｈ、５．８７；Ｎ、１１．９１。
【００５３】実施例８ ２−（３−インドリル）−２−［１−［１−［ビス（４
−フルオロフェニル）−メチル］−ピペラジニ−４−ル
］−２−ヒドロキシ−３−プロピル］アセトニトリル３
／４水塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　水素化ナトリウム（３
００ｍｇ、ペンタンで予備洗浄された鉱油中の５０％、
６．２５ミリモル）に、ペンタン（１０ｍＬ）を加えた
。窒素下で５分間撹拌した後に、ペンタンを傾斜させ、
乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）を加え、そして混合物を氷浴中
で０℃に冷却した。次に３−インドリルアセトニトリル
（７８０ｍｇ、５ミリモル）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）中
に１５分間にわたり加えた。０℃でさらに１時間撹拌し
た後に、ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中に溶解されている１−
（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プロパニル）−４
−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン
（１．９ｇ、５ミリモル）を窒素下で１０分間にわたり
加えた。混合物を自然に室温にし、そして窒素下で室温
において７日間撹拌した。溶媒を真空中（１ｍｍＨｇ、
５０℃）で蒸発させ、残渣を塩化メチレン中に分散させ
、セライトＲを通して濾過し、そして濾液を真空中で蒸
発させて、粗製反応生成物（２．５ｇ）を与えた。シリ
カゲル（１４０ｇ）および塩化メチレン溶離剤を用いる
フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、最も
遅い留分中で１．１ｇが得られ、それを再びシリカゲル
（６０ｇ）上での５％メタノール−塩化メチレン溶離剤
を用いるクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（２
３０ｍｇ）、融点７９−８１℃（分解）、を淡いベージ
ュ色の粉末状で与えた。３００ＭＨｚ　１Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ：７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．２−７．
４（ｍ，８Ｈ）、６．９５（ｍ，４Ｈ）、４．２（ｓ，
１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，３Ｈ）、
２．３−２．６（ｍ，１０Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２４
０ｃｍ−１；ＤＣＩ−ＭＳ　Ｍ＋１＝５０１。
【００５４】 Ｃ３０Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ・３／４Ｈ２Ｏに対する　　　
　計算値：　　Ｃ、７０．０９；Ｈ、６．１８；Ｎ、１
０．８９　　　　実測値：　　Ｃ、７０．１０；Ｈ、６
．１９；Ｎ、１０．６８。
【００５５】実施例９ １−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−ピペラジニ−４−ル］−２−ヒドロキシ−３−プ
ロパニルチオ］ナフタレン・１／３水塩水素化ナトリウ
ム（５００ｍｇ、ペンタンで予備洗浄された鉱油中の５
０％、１０ミリモル）に、ペンタン（３０ｍＬ）を加え
た。窒素下で５分間撹拌した後に、ペンタンを傾斜させ
、そして乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）を加えた。それを氷浴
中で０℃に冷却し、そしてナフタレン−１−チオール（
１．４ｍＬ、１．６ｇ、１０ミリモル）をＤＭＦ（１０
ｍＬ）中に１５分間にわたり加えた。生成した緑色がか
った黄色の微細懸濁液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解
されている１−（１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−プ
ロパニル）−４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン（３．８ｇ、１０ミリモル）を窒素下で
１０分間にわたり加えた。混合物を自然に室温にし、窒
素下で５日間撹拌し、そして溶媒を真空中（１ｍｍＨｇ
、５０℃）で蒸発させた。生成した油（４．８ｇ）をシ
リカゲル上での塩化メチレン溶離剤を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した。 第一溶離液が固体（１．０ｇ）を与え、それはビス（１
−ナフチル）ジスルフィドであると同定された。第二溶
離液（１０％メタノール−塩化メチレン使用）が標記化
合物（２．０ｇ）、融点５０−５２℃、を淡いベージュ
色の粉末状で与えた。３００ＭＨｚ　１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ：８．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７
．３７−７．８５（ｍ，６Ｈ）、６．９３−７．３７（
ｍ，８Ｈ）、４．１９（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１
Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、２．３−２．８（ｍ，１
０Ｈ）；ＤＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０５。
【００５６】 Ｃ３０Ｈ３０Ｆ２Ｎ２ＯＳ・１／３Ｈ２Ｏに対する　　
　　計算値：　　Ｃ、７０．５６；Ｈ、６．０５；Ｎ、
５．４９　　　　実測値：　　Ｃ、７０．４９；Ｈ、５
．９８；Ｎ、５．９５。
【００５７】実施例１０ １−ベンジル−５−［４−［ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル］−ピペラジニ−１−ル］−２−ヒドロキシ
−３−プロパニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリ
ジノ−４（５Ｈ）−ン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　水酸化ナトリウム（０．０８８ｇ、２．２ミ
リモル）に、１−ベンジル−４，５−ジヒドロ−４−オ
キソ−５−アザインドール（０．５ｇ、２．２ミリモル
）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を１５
分間撹拌した後に、１−（１−クロロ−２−ヒドロキシ
−３−プロパニル）−４−［ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル］ピペラジン（０．８４４ｇ、２．２ミリモ
ル）を加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。 溶媒を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン中に溶解さ
せ、溶液を水および食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。このようにして得られた固体（０．
３２ｇ、２６％）をシリカゲル上で塩化メチレン中５％
メタノールを用いて精製して、標記化合物をベージュ色
の固体、融点８６−８８℃、として与えた。ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）５６９Ｍ＋Ｈ；ＩＲ（ＫＢｒ）２９３７、１６３７
、１５６２、１５１２、１４５０、１３９４、１２２５
ｃｍ−１；４００ＭＨｚ　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：７．３４−６．８８（ｍ，１６Ｈ）、６．２５（ｄ
，１Ｈ）、４．３７（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ
）、４．０５（広いｓ，１Ｈ）、３．８８−３．１０（
ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．６（ｍ，１３Ｈ）。
【００５８】 Ｃ３４Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ２に対する 　　　　計算値：　　Ｃ、７１．８１；Ｈ、６．０２；
Ｎ、９．８５　　　　実測値：　　Ｃ、７１．５８；Ｈ
、５．９６；Ｎ、９．８３。
【００５９】実施例１１ ８−［３−［４−（ジフェニルメチル）ピペラジニ−１
−ル］−２−ヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ，１−ベンゾチオピラン　　　　　　　　　　
　　　　　　８−（２，３−エポキシプロポキシ）−３
，４−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチオピラン（０．４５ｇ
、２．０２４ミリモル）および１−（ジフェニル）メチ
ルピペラジン（０．６１２ｇ、２．４３ミリモル）の混
合物をメタノール（１５ｍＬ）中で窒素下で６５時間に
わたり加熱還流させた。溶媒を真空中で除去し、そして
残渣を塩化メチレン中に溶解させ、それを再蒸発させた
。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを使
用して塩化メチレン中３％メタノールを用いて精製する
と、標記化合物が無色のフォーム状で得られた、０．９
６ｇ（１００％）、融点６８−７０℃、状で与えた。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）３４００、１５６９、１４４７、１２５６
ｃｍ−１；３００ＭＨｚ　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．２−３．０８（ｍ，１
２Ｈ）、３．９−４．２（ｍ，５Ｈ）、４．２２（ｓ，
１Ｈ）、６．６−７．６（ｍ，１３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ
）４７５（ＭＨ）＋。
【００６０】 Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓに対する 　　　　計算値：　　Ｃ、７３．３８；Ｈ、７．２２；
Ｎ、５．９０　　　　実測値：　　Ｃ、７３．２９；Ｈ
、７．１５；Ｎ、５．９０。
【００６１】実施例１２ ８−［３−［４−（ジフェニルメチル）ピペラジニ−１
−ル］−２−ヒドロキシプロポキシ］−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−ベンズ［５，６］オキサジノ−３−ン・１／
４水塩 ８−（２，３−エポキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
ベンズ［５，６］オキサジノ−３−ン（０．４４２ｇ、
２ミリモル）および１−（ジフェニル）メチルピペラジ
ン（０．５０５ｇ、２ミリモル）の混合物をメタノール
（５ｍＬ）中で窒素下で２時間にわたり加熱還流させた
。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をシリカゲル上で
の塩化メチレン中５％メタノールを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーを使用して精製すると、標記化合物が
無色のフォーム状で得られた、０．８６ｇ（９０％）。 メタノール／エーテルからの再結晶化で分析的生成物が
得られた、融点１６０−１６２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６
９０ｃｍ−１；３００Ｍｃ　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）δ：２．０−２．８（ｍ，６Ｈ）、４．０２（ｓ，１
Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、
６．４５（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．８
６（ｄ，１Ｈ）、７．１−７．５（ｍ，１０Ｈ）、８．
４５（広いｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）４７４（ＭＨ）
＋。
【００６２】 Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４・１／４Ｈ２Ｏに対する　　　　
計算値：　　Ｃ、７０．３４；Ｈ、６．６４；Ｎ、８．
７７　　　　実測値：　　Ｃ、７０．３３；Ｈ、６．６
６；Ｎ、８．８１。
【００６３】実施例１３ 強心剤活性 モングレル成犬にナトリウムペントバルビタール（４５
ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を用いて麻酔をかけ、そしてアロ
ウシ（Ａｌｏｕｓｉ）、Ａ．Ａ．他の方法（Ｃｉｒｃｌ
　Ｒｅｓ．、１９７９、４５、６６６）により人工呼吸
をさせた。平均動脈圧（ＭＡＰ）をカニューレが挿入さ
れている大腿動脈から記録し、そして薬品をカニューレ
が挿入されている大腿静脈中に注入した。動脈圧脈拍を
用いて心搏（ＨＲ）測定用の長期心搏計を開始させた。 左心室圧をミラーカテーテルを用いて測定し、そしてｄ
Ｐ／ｄｔｍａｘを得た。右胸切開術を行い、そして心筋
収縮力（ＣＦ）を右心室と縫合されているワルトン・ブ
ロディ歪みゲージを用いて測定した。左心室筋肉を引っ
張って、１００ｇの基礎引っ張りを生じた。カテーテル
を十二指腸内（ｉ．ｄ．）薬品投与用脇腹切開により幽
門弁に２ｃｍの距離で挿入した。標準的投与量のドーパ
ミン（３分間にわたる１０−１５μｇ／ｋｇ／分）を投
与して、強心刺激に対する心筋応答を測定した。
【００６４】実施例の化合物を、生理的食塩水中で１０
％の最終的濃度に希釈されている少量のＤＭＦ中に溶解
させた。一方、可能であるなら、生理的食塩水中で希釈
されている０．１Ｎ　ＨＣＬ中の添加により可溶性の塩
酸塩を製造した。賦形薬を適当な量で試験すると、それ
は収縮力に５％の以下の影響を与えることが見いだされ
た。静脈内研究用には、化合物を注入ポンプ（１匹の動
物当たり１種の薬品）により０．５８−２．２ｍＬ／分
の速度で３−４回の段階的増加量で投与した。各投与量
は前の投与の効果がピークに達した直後に５分間にわた
り注入された。十二指腸研究用には、化合物を１０ｍＬ
の巨丸薬状で内在カテーテルを通して十二指腸中に注入
した。ＭＡＰ、ＨＲ、ｄＰ／ｄｔｍａｘおよびＣＦ応答
をベックマンまたはゴウルド記録計で連続的に測定し、
そして投与された薬品の累積投与量に対する予備薬品対
照値からの百分率変動として表示した。これらの研究の
ためには、１−５匹の試験動物のｎを使用した。
【００６５】強心剤能力の定量化は、収縮力（ＣＦ）Ｅ
Ｄ５０の計算により得られた。これは心筋収縮力中の基
準から５０％の増加を生じさせた化合物の投与量である
と定義されている。この値は、図形的推定（ｎ＜３）ま
たは線状回帰分析（ｎ≧３）を用いて３−４点の投与量
−応答曲線から得られた。この評価からのデータを下表
１に示す。かっこ内の数字は、ふるいにかけられた動物
数である。
【００６６】
【表１】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　表１　　　　　　　　　　　　　　
置換されたベンズヒドリル２−ヒドロキシプロピル　　
　　　　　　　　　　　　　　　ピペラジン誘導体類に
関する生物学的データ　　　　　　　下記の実施例 　　　　の化合物　　　　　　投与量（静脈内）　　Ｍ
ＡＰ　　ＨＲ　　　　ｄＰ／ｄｔ　　ＣＦ　　　　　　
　　　１　　　　　　　　　　　１．８７５（１）　　
　　　　　　　−１　　　　　１２　　　　　　　　　
７５　　　　　　　　９２　　　　　　　　　２　　　
　　　　　　　　１．８７５（１）　　　　　　　　　
−６　　　　　−２　　　　　　　　　　８　　　　　
　　　２８　　　　　　　　　３　　　　　　　　　　
　１．８７５（１）　　　　　　　　　　０　　　　　
　７　　　　　　　　　３１　　　　　　　　４０　　
　　　　　　　４　　　　　　　　　　　１．８７５（
１）　　　　　　　　　−１　　　　　　９　　　　　
　　　　４５　　　　　　　　２９　　　　　　　　　
５　　　　　　　　　　　１．８７５（１）　　　　　
　　　　　４　　　　　１６　　　　　　　　　７８　
　　　　　　　５５　　　　　　　　　６　　　　　　
　　　　　１．８７５（１）　　　　　　　　　　１　
　　　　　４　　　　　　　　　２８　　　　　　　　
３２　　　　　　　　　７　　　　　　　　　　　１．
８７５（２）　　　　　　　　−１０　　　　−１０　
　　　　　　　　６５　　　　　　　１１２　　　　　
　　　　８　　　　　　　　　　　１．８７５（１）　
　　　　　　　　−４　　　　　−１　　　　　　　　
　４５　　　　　　　　５１　　　　　　　　　９　　
　　　　　　　　　１．８７５（１）　　　　　　　　
　−１　　　　　　６　　　　　　　　　１６　　　　
　　　　２６　　　　　　　　１０　　　　　　　　　
　　１．８７５（１）　　　　　　　　　−８　　　　
　　８　　　　　　　　　６６　　　　　　　　７８　
　　　　　　　１１　　　　　　　　　　　１．８７５
（２）　　　　　　　　　　０　　　　　　８　　　　
　　　　　３６　　　　　　　　５８　　　　　　　　
１２　　　　　　　　　　　１．８７５（２）　　　　
　　　　　−７　　　　　　６　　　　　　　　　４４
　　　　　　　　４８ 　　本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりであ
る。
【００６７】１．式
【００６８】
【化１８】
【００６９】［式中、Ｒは水素またはアセチルであり、
Ａｒ１およびＡｒ２は独立してフェニルまたは置換され
たフェニルであり、ここでフェニル環上の置換基はＣ１
−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロ
メチルまたはハロゲンであり、Ｘは
【００７０】
【化１９】
【００７１】からなる群から選択され、ここでＹは水素
、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２
−Ｃ４アルカノイルアミノまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ
から選択されたモノもしくはジ置換基であり、ここで該
置換基は同一もしくは異なっており、そしてＲ１は水素
、メチルまたはベンジルである］の化合物。
【００７２】２．Ａｒ１およびＡｒ２が置換されたフェ
ニルである、上記１の化合物。
【００７３】３．Ａｒ１およびＡｒ２がハロゲンで置換
されたフェニルである、上記２の化合物。
【００７４】４．Ａｒ１およびＡｒ２がフルオロ基で置
換されたフェニルである、上記２の化合物。
【００７５】５．５−アセトアミド−４−アミノ−６−
［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］
−ピペラジニ−４−ル］−２−アセトキシ−３−プロパ
ニルチオ］ピリミジン半水塩、２−［１−［１−［ビス
（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジニ−４−ル
］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］ピリジン、
４−［１−［１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジニ−４−ル］−２−アセトキシ−３−プロ
パニルチオ］ピリジン半水塩、２−［１−［１−［ビス
（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジニ−４−ル
］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］ベンゾチア
ゾールモノマロネート二水塩、４，５−ジアミノ−６−
［１［１［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−ピ
ペラジニ−４−ル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニル
チオ］−ピリミジン・１／４水塩、２−［１−［１−［
ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジニ−４
−ル］−２−ヒドロキシ−３−プロパニルチオ］ピリミ
ジン、および１−［１−［１［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチル］ピペラジニ−４−ル］−２−ヒドロキシ
−３−プロパニルチオ］ナフタレン・１／３Ｈ２Ｏから
なる群から選択された、上記１の化合物。
【００７６】６．１−［１−［１−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチル］ピペラジニ−４−ル］−２−ヒド
ロキシ−３−プロパニル］−２，３，６，７−テトラヒ
ドロ−３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プ
リン、２−（３−インドリル）−２−［１−［１−ビス
（４−フルオロフェニル）メチル］−ピペラジニ−４−
ル］−２−ヒドロキシ−３−プロピル］アセトニトリル
、および１−ベンジル−５−［４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチル］−ピペラジニ−４−ル］−２−ヒ
ドロキシ−３−プロパニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｃ］ピリジノ−４（５Ｈ）−ンからなる群から選択され
た、上記２の化合物。
【００７７】７．８−［３−［４−（ジフェニルメチル
）ピペラジニ−１−ル］−２−ヒドロキシプロポキシ］
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾチオピランおよ
び８−［３−［４−（ジフェニルメチル）ピペラジニ−
１−ル］−２−ヒドロキシプロポキシ］−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ベンズ［５，６］−オキサジノ−３−ン・
１／４水塩からなる群から選択された、上記１の化合物
。
【００７８】８．活性成分としての有効量の上記１の化
合物および適当な薬学的担体からなる、薬学的組成物。
【００７９】９．活性成分としての有効量の上記２の化
合物および適当な薬学的担体からなる、薬学的組成物。
【００８０】１０．活性成分としての有効量の上記３の
化合物および適当な薬学的担体からなる、薬学的組成物
。
【００８１】１１．活性成分としての有効量の上記４の
化合物および適当な薬学的担体からなる、薬学的組成物
。
【００８２】１２．活性成分としての有効量の上記５の
化合物および適当な薬学的担体からなる、薬学的組成物
。
【００８３】１３．活性成分としての有効量の上記６の
化合物および適当な薬学的担体からなる、薬学的組成物
。
【００８４】１４．活性成分としての有効量の上記７の
化合物および適当な薬学的担体からなる、薬学的組成物
。
【００８５】１５．式
【００８６】
【化２０】ＸＨ［式中、Ｘは上記１で定義されている如
くである］の化合物を、塩基の存在下で、
【００８７】
【化２１】
【００８８】［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は上記１で定
義されている如くである］から選択されたアルキル化剤
と反応させることからなる、上記１の化合物の合成方法
。
【００８９】１６．塩基が水素化ナトリウムである、上
記１５の方法。
【００９０】１７．式
【００９１】
【化２２】
【００９２】［式中、Ｘ、Ａｒ１およびＡｒ２は上記１
で定義されている如くである］の化合物を酢酸と反応さ
せることからなる、上記１の化合物の合成方法。
【００９３】１８．式
【００９４】
【化２３】
【００９５】［式中、ＸおよびＲは上記１で定義されて
いる如くである］のエポキシドを式
【００９６】
【化２４】
【００９７】［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は上記１で定
義されている如くである］のベンジルヒドリルピペラジ
ンと反応させることからなる、上記１の化合物の合成方
法。
【００９８】１９．有効量の上記１の化合物を投与する
ことによる、哺乳動物における心臓疾病の治療方法。
【００９９】２０．有効量の上記２の化合物を投与する
ことによる、哺乳動物における心臓疾病の治療方法。
【０１００】２１．有効量の上記３の化合物を投与する
ことによる、哺乳動物における心臓疾病の治療方法。
【０１０１】２２．有効量の上記４の化合物を投与する
ことによる、哺乳動物における心臓疾病の治療方法。
【０１０２】２３．有効量の上記５の化合物を投与する
ことによる、哺乳動物における心臓疾病の治療方法。
【０１０３】２４．有効量の上記６の化合物を投与する
ことによる、哺乳動物における心臓疾病の治療方法。
【０１０４】２５．有効量の上記７の化合物を投与する
ことによる、哺乳動物における心臓疾病の治療方法。
【０１０５】

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式 【化１】 ［式中、Ｒは水素またはアセチルであり、Ａｒ１および
    Ａｒ２は独立してフェニルまたは置換されたフェニルで
    あり、ここでフェニル環上の置換基はＣ１−Ｃ４アルキ
    ル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチルまたは
    ハロゲンであり、Ｘは 【化２】 からなる群から選択され、ここでＹは水素、ハロゲン、
    アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アルカ
    ノイルアミノまたはＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され
    たモノもしくはジ置換基であり、ここで該置換基は同一
    もしくは異なっており、そしてＲ１は水素、メチルまた
    はベンジルである］の化合物。
  2. 【請求項２】　　活性成分としての有効量の請求項１記
    載の化合物および適当な薬学的担体を含有してなる、薬
    学的組成物。
  3. 【請求項３】　　式 【化３】ＸＨ［式中、Ｘは請求項１で定義されている如
    くである］の化合物を、塩基の存在下で、【化４】 ［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は請求項１で定義されてい
    る如くである］から選択されたアルキル化剤と反応させ
    ることを特徴とする、請求項１記載の化合物の合成方法
    。
  4. 【請求項４】　　式 【化５】 ［式中、Ｘ、Ａｒ１およびＡｒ２は請求項１で定義され
    ている如くである］の化合物を酢酸と反応させることを
    特徴とする、請求項１記載の化合物の合成方法。
  5. 【請求項５】　　式 【化６】 ［式中、ＸおよびＲは請求項１で定義されている如くで
    ある］のエポキシドを式 【化７】 ［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は請求項１で定義されてい
    る如くである］のベンジルヒドリルピペラジンと反応さ
    せることを特徴とする、請求項１記載の化合物の合成方
    法。
  6. 【請求項６】　　有効量の請求項１記載の化合物を投与
    することによる、哺乳動物における心臓疾病の治療方法
    。
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