KR102628246B1 - 선택성 a2a 수용체 대항제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 선택성 A2A 수용체 대항제에 관한 것으로, 상세하게는, 화학식(I)으로 표시되는 선택성 A2A 수용체 대항제, 이를 포함하는 약물조성물, 이의 제약용도 및 치료용도에 관한 것이다.
(I)
화학식(I) 중 각 라디칼 그룹의 정의는 명세서에 설명한 바와 같다.
(I)
화학식(I) 중 각 라디칼 그룹의 정의는 명세서에 설명한 바와 같다.
Description
본 발명은 소분자 약물 분야에 관한 것으로, 더 상세하게는, 선택성 A2A 수용체 대항제 및 질병치료에서 이의 응용 및 제약응용에 관한 것이다.
아데노신(Adenosine) A2A 수용체(A2A라고 약칭)는 현재 공지되어 있는 4종 아데노신 수용체인 A1, A2A, A2B 및 A3 중 하나로서, 이는 기저신경절, 맥관계통, 비장, 흉선, 백혈구, 혈소판, 관상동맥 및 대뇌선조체에서 높은 수준으로 발현된다. A2A는 심근혈류 조절 및 관상동맥 순환 증가의 기능을 갖고 있으며, 면역세포를 억제하고 면역 반응을 조절할 수 있다. 아데노신은 A2A 수용체에 작용하여 간장, 폐장, 피부 등 기관의 장기 섬유화를 초래한다. A2A는 대뇌에서 글루타민산(glutamic acid) 및 도파민(dopamine)의 방출을 조절하는 중요한 역할을 하므로, 이미 파킨슨병 등 질병 치료의 중요한 타겟으로 되어있다. 최근 몇년간의 연구에서도 종양 면역 치료에서 A2A의 중요성이 추가로 검증되어 이는 이미 종양 면역 치료의 중요한 타겟 포인트로 되어있다.
A2A 수용체 대항제는 파킨슨병을 치료하는 기능과 잠재력이 있다고 믿어 졌다. 이외에도, A2A 수용체 대항제는 염증, 암, 섬유화, 허혈-재관류 손상, 낫형 적혈구병, 당뇨병성 신장병, 감염성 질병, 인지장애와 기타 무중추신경계 문란 및 운동행위 관련 질병 등을 치료할 수 있는 잠재력이 있는 것으로 인정되어 있다.
각종 타입의 수용체 기능이 다르므로, A2A 수용체에 대해 선택성이 높은 A2A 수용체 대항제는 상대적으로 낮은 부작용을 갖고 있으며, 최근에는 이미 파킨슨병 및 종양 등 질병의 의학 연구에서 지속적으로 주목을 받고 있다.
SCH-58261은 비(非)크산틴(xanthine)류의 강력하고 선택성이 높은 A2A 수용체 대항제로서, 인간 A2A에 대한 선택성은 아데노신 수용체 A1에 비교하여 45배, 아데노신 수용체 A2B에 비교하여 581배, 아데노신 수용체 A3에 비교하여 16배이며, 인간 A2A에 대한 대항 활성이 비교적 높다(Ki값은 4 nM까지 낮다)(참고 문헌 1: Yang등, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (2007) 375:133-144참조).
SCH-58261의 구조는 하기와 같다.
SCH-58261은 체외 활성이 우수하고 다양한 동물 모델에서 약리학적 효과가 있는 것으로 검증되었지만, SCH-58261가 약물로 추가로 개발되지 못한 관건적인 원인은 SCH-58261이 경구 투여 후 생체이용도가 거의 없기 때문이다. 이의 약리학적 효과는 해당 약의 복강 주사로 얻는다. SCH-58261은 복강 내 적용 후 비교적 높은 혈장 농도를 가지고 있으나, 뇌내 농도가 상대적으로 매우 낮아, 이는 뇌부로 진입하기 어렵다는 것을 나타낸다(Yang등, 2007).
SCH-58261은 경구 후 거의 흡수되지 않는 단점을 갖고 있는 외에도, 정맥 내 투여 후 신속히 제거되며, 쥐 혈액 중의 반감기는 26.7분에 불과하다(Yang등, 2007). SCH-58261은 A2A 수용체에 대한 억제 효력 및 선택성이 모두 아주 우수하지만, 경구 적용 생체이용도를 구비하지 않고 혈장 반감기가 짧은 결함은 그 제약용도를 한정하였다.
Preladenant (SCH 420814)는 경구 적용이 가능한 강력하고 선택성이 높은 A2A 수용체 대항제로서, 그 구조는 하기와 같다.
Preladenant는 경구 후의 혈장 농도와 생체이용도 및 정맥 적용 후의 반감기가 모두 SCH-58261보다 현저히 우수하지만, 여전히 하루에 적어도 2회 투여하여야 하고 파킨슨병을 치료하는 Ⅲ기 임상 실험에서 이미 실패하였다(참고 문헌 2: de Lera Ruiz등, 2014 참조).
따라서, 본 분야는 여전히 경구 시 생체이용도가 높고 제거 반감기가 길며 A2A에 대한 대항 효력 및 선택성이 높은 A2A 수용체 대항제 개발이 시급하다.
상기 기술적 문제를 해결하기 위해, 본 발명자는 한 그룹의 선택성 A2A 수용체 대항제를 발견하였는데, 이는 경구 후 높은 생체이용도, 연장된 반감기를 구비하고 간장에서 혈액농도가 높지만 뇌까지는 침투되지 않아 중추신경에 영향을 미치지 않는다. 본 발명에 따른 선택성 A2A 수용체 대항제는 A2A 수용체 관련 질병, 특히 A2A 수용체에 의해 매개되는 비(非)중추신경계 질병의 치료(특히 종양면역치료, 암 예방 치료에 (기타 항암제와 함께) 사용되는 면역 검사 억제제를 포함), 및 간장, 폐장, 피부의 기관/장기 섬유화, 감염, 당뇨병으로 인한 합병증 등의 예방 치료에 사용될 수 있다.
이와 동시에, 본 발명의 화합물은 비(非)중추신경계 질병, 특히 비(非)알콜성 지방간(NASH), 간섬유화, 간경화, 간암, 간종양 전이와 같은 간장 관련 질병 치료에 특히 적합하며; 본 발명 화합물이 간장에 대한 상대적인 타겟팅은 간장 질병(간암 포함)을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있으며, 이와 동시에 중추신경계 반응이 없고 전신 반응을 최소화한다.
본 발명의 제1 측면에서, 선택성 A2A 수용체 대항제, 이를 포함하는 약물조성물, 이의 제약용도 및 치료방법을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 해당 선택성 A2A 수용체 대항제는,
화학식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체(stereo isomer), 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그(Prodrug)이며,
(I)
여기에서,
n=0 또는 1이고, 바람직하게는 1이며;
m=1 또는 2이고, 바람직하게는 1이며;
A는 질소 원자 또는 탄소 원자이며;
X는 각각 독립적으로 -R1COOR2 또는 테트라졸(tetrazol)-5-yl이고, 바람직하게는 -R1COOR2이며;
R1은 디렉트 본딩(Direct bonding) 또는 C1-4알킬렌(alkylene)이고, 바람직하게는 디렉트 본딩(Direct bonding) 또는 C1-2 알킬렌(alkylene)이며;
R2는 H 또는 C1-4알킬기이고, 바람직하게는 H 또는 C1-2알킬기이며;
A가 질소 원자인 경우, X는 A와 연결되지 않는다.
본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식(I)에서, n=1이고 R1은 디렉트 본딩(Direct bonding)이며 R2는 H, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이다.
본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식(I)에서, n=1이고 R1은 디렉트 본딩(Direct bonding)이며 R2는 H, 메틸기 또는 에틸기이다.
본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식(I)에서, n=1이고 m=1이며, R1은 디렉트 본딩(Direct bonding)이고 R2는 H, 메틸기 또는 에틸기이다.
본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식(I)에서, n=1이고 m=1이며, R1은 디렉트 본딩(Direct bonding)이고 R2는 H이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 어느 한 실시형태의 화학식(I) 화합물에서, X는 -R1COOR2이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 어느 한 실시형태의 화학식(I) 화합물에서, X는 -COOH이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 어느 한 실시형태의 화학식(I) 화합물에서, X는 테트라졸(tetrazol)-5-yl이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 어느 한 실시형태의 화학식(I) 화합물에서, A는 탄소 원자이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 어느 한 실시형태의 화학식(I) 화합물에서, m=1이고 X는 페닐 또는 피리딜(pyridyl)의 파라(para)위치에 위치한다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 어느 한 실시형태의 화학식(I) 화합물에서, m=1이고 X는 페닐 또는 피리딜(pyridyl)의 메타(meta)위치에 위치한다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시형태에 따르면, 하기 화합물 또는 이의 입체이성체(stereo isomer), 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그(Prodrug)를 제공한다.
본 발명의 다른 하나의 실시형태에서, 상기 실시형태 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 바람직하게는 화합물 또는 이의 입체이성체(stereo isomer), 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그(Prodrug) 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약물조성물을 제공한다. 바람직하게, 상기 약물조성물은 경구 약물조성물이다.
본 발명의 다른 하나의 실시형태에서, 종양, 종양 전이, 장기 섬유화, 감염, 당뇨병으로 인한 합병증 치료 및 예방용 약물 제조에서 상기 실시형태 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 바람직하게는 화합물 또는 이의 입체이성체(stereo isomer), 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그(Prodrug)의 응용을 제공한다. 바람직하게, 상기 약물은 경구 약물이다.
본 발명의 다른 하나의 실시형태에서, 종양, 종양 전이, 장기 섬유화, 감염, 당뇨병으로 인한 합병증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하였으며, 상기 방법은 필요로 하는 피시험 대상에게 상기 실시형태 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 바람직하게는 화합물 또는 이의 입체이성체(stereo isomer), 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그(Prodrug)를 유효선량 적용하는 것을 포함한다. 바람직하게, 상기 적용은 경구 적용이다.
상기 실시형태에서, 장기 섬유화는 바람직하게 간장, 신장, 췌장, 피부 및 폐장의 섬유화이며; 상기 약물은 바람직하게 경구 약물 및/또는 종양 면역 치료약이며; 상기 종양은 바람직하게 흑색종이고 상기 종양 전이는 바람직하게 흑색종 전이이다.
본 발명의 제2 측면에서, SCH-58261의 경구 생체이용도 향상 및/또는 반감기 연장 방법을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 상기 방법은, SCH-58261분자의 벤젠고리에 1개 내지 5개의 치환기X를 도입하되, 상기 치환기X는 -R1COOR2 또는 테트라졸(tetrazol)-5-yl로 부터 선택되고 상기 치환기X는 바람직하게 -R1COOR2이며; 여기에서, R1은 디렉트 본딩(Direct bonding) 또는 C1-4알킬렌(alkylene)이고, 바람직하게는 디렉트 본딩(Direct bonding) 또는 C1-2알킬렌(alkylene)이며; R2는 H 또는 C1-4알킬기이고, 바람직하게는 H 또는 C1-2알킬기인 것을 포함한다.
상기 방법의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 치환기X는 -COOH, -COOCH3 또는 -COOC2H5이다.
상기 방법의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 치환기X의 개수는 1개 내지 2개이며, 바람직하게는 1개이다.
상기 방법의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 치환기X는 개수가 1이고 -COOH이며, 상기 벤젠고리의 파라(para)위치 또는 메타(meta)위치, 바람직하게는 파라(para)위치에 위치한다.
본 발명의 제3 측면에서, 경구용 A2A 수용체 대항제의 제조방법을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 상기 방법은, SCH-58261분자의 벤젠고리에 1개 또는 2개의 치환기X를 도입하되, 상기 치환기X는 -R1COOR2 또는 테트라졸(tetrazol)-5-yl로 부터 선택되고 상기 치환기X는 바람직하게 -R1COOR2이며; 여기에서, R1은 디렉트 본딩(Direct bonding) 또는 C1-4알킬렌(alkylene)이고, 바람직하게는 디렉트 본딩(Direct bonding) 또는 C1-2알킬렌(alkylene)이며; R2는 H 또는 C1-4알킬기이고, 바람직하게는 H 또는 C1-2알킬기인 것을 포함한다.
상기 방법의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 치환기X는 -COOH, -COOCH3 또는 -COOC2H5이다.
상기 방법의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 치환기X의 개수는 1이다.
상기 방법의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 치환기X는 개수가 1이고 -COOH이며, 상기 벤젠고리의 파라(para)위치 또는 메타(meta)위치, 바람직하게는 파라(para)위치에 위치한다.
도1은 본 발명에 따른 예시성 화합물인 HZ10126의 LC-MS의 크로마토그램 및 질량스펙트럼이며, 크로마토그램에서 보존시간이 2.077인 피크가 HZ10126에 대응되고 질량스펙트럼에서 
의 피크가 HZ10126에 대응되며；
도2는 생쥐가 매일 한번씩 경구로 HZ10126와 대조 용매를 적용한 후 18일째의 흑색종 폐전이 병소 샘플 사진이며;
도3은 생쥐가 매일 한번씩 경구로 HZ10126와 대조 용매를 적용한 후 18일째의 흑색종 폐전이 병소 수량이다.
도2는 생쥐가 매일 한번씩 경구로 HZ10126와 대조 용매를 적용한 후 18일째의 흑색종 폐전이 병소 샘플 사진이며;
도3은 생쥐가 매일 한번씩 경구로 HZ10126와 대조 용매를 적용한 후 18일째의 흑색종 폐전이 병소 수량이다.
I. 정의
상반된 진술이 있지 않는 한, 본 공개에서 사용되는 용어는 아래의 의미를 가진다.
본 발명에 따른 상기 라디칼 그룹 및 화합물에서 관련되는 탄소, 수소, 산소 또는 질소는 모두 이들의 동위 원소를 포함하고, 본 발명에 따른 상기 라디칼 그룹 및 화합물에서 관련되는 탄소, 수소, 산소 또는 질소는 모두 하나 또는 여러 개의 이들이 대응하는 동위 원소에 의해 치환될 수 있으며, 그 중 탄소의 동위 원소는 12C, 13C과 14C를 포함하고 수소의 동위 원소는 프로튬 (H), 듀테륨(D, 중수소라고도 불리움), 트리튬(T, 삼중수소라고도 불리움)을 포함하며, 산소의 동위 원소는 16O, 17O과 18O를 포함하고 질소의 동위 원소는 14N과 15N를 포함한다.
"알킬기"는 곧은사슬과 가지사슬의 1가 포화 탄화수소기를 의미하며, 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며; 상기 알킬기는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 F, Cl, Br, I로부터 선택된 치환기로 선택적으로 더 치환될 수 있다.
"알킬렌(alkylene)"은 곧은사슬과 가지사슬의 2가 포화 탄화수소기를 의미하고 -(CH2)v-(v는 정수)를 포함하며, 알킬렌(alkylene) 실시예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며; 상기 알킬렌(alkylene)은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 F, Cl, Br, I로부터 선택된 치환기로 선택적으로 더 치환될 수 있다.
“공정”은 활성 약물 성분(active pharmaceutical ingredient，API)과 공정 형성물(co-crystal former，CCF)이 수소결합 또는 기타 비공유결합의 작용하에 결합해 형성된 결정체를 의미하며, 여기에서, API와 CCF사이에 고정된 화학 계량 비율이 존재한다. 공정은 다중 성분 결정체로서, 2종의 중성 고체 사이에 형성된 이원계 공정을 포함할 뿐만 아니라, 중성 고체가 염 또는 용매화물과 형성한 다원계 공정도 포함한다.
“입체이성체(stereo isomer)”는 시스 및 트랜스 이성질체, 거울상이성질체 또는 형태이성질체를 의미한다.
"약물조성물"은 한 가지 또는 여러 가지 텍스트에 기재된 상기 화합물 또는 이의 생리학적/약학적으로 허용 가능한 염과 기타 구성 성분의 혼합물을 의미하며, 여기에서, 기타 성분은 생리학적/약학적으로 허용 가능한 담체와 부형제를 포함한다.
"담체"는 생물체에 현저한 자극을 일으키지 않고 부여한 화합물의 생물 활성 및 특성을 제거하지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다.
"부형제"는 약물조성물에 첨가하여 화합물 투여에 더 의존하는 불활성 물질을 의미한다. 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 다른 타입의 전분, 셀룰로오스 유도체(미결정 셀룰로오스 포함), 젤라틴, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜류, 희석제, 과립화제, 윤활제, 점착제, 붕괴제 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
"프로드러그(Prodrug)"는 생리적 조건하에서 또는 용매 분해에 의해 생물 활성을 갖는 본 발명 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 본 발명의 프로드러그(Prodrug)는 본 발명 화합물 중의 기능성 라디칼 그룹을 변형하여 제조되는데, 해당 변형은 전통적인 작업에 의해 또는 체내에서 제거됨으로써 모체 화합물을 얻을 수 있다.
"유효선량"은 조직, 시스템 또는 피시험자에 생리적 또는 의학적 반응을 야기시키는 화합물의 양을 의미하며, 해당 양이 모색하는 것에는, 치료받는 환자 신체에 적용시 치료받는 질환 또는 질병의 한 가지 또는 몇 가지 증상 발생을 예방하거나 이를 어느 정도까지 경감시키기에 충분한 화합물의 양이 포함된다.
"용매화물"은 본 발명 화합물 또는 이의 염을 의미하며, 이는 분자 간 비공유결합력으로 결합되는 화학계량 또는 비(非)화학계량의 용매도 포함한다. 용매가 물인 경우에는 수화물이다.
"IC50"는 반수억제농도를 의미하며, 최대 억제 효과 절반에 도달시의 농도를 의미한다.
II. 본 발명의 화합물――선택성 A
2A
수용체 대항제
본 발명의 선택성 A2A 수용체 대항제는,
화학식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체(stereo isomer), 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그(Prodrug)이며;
(I)
여기에서,
n=0 또는 1이고, 바람직하게는 1이며;
m=1 또는 2이고, 바람직하게는 1이며;
A는 질소 원자 또는 탄소 원자이며;
X는 각각 독립적으로 -R1COOR2 또는 테트라졸(tetrazol)-5-yl이고, 바람직하게는 -R1COOR2이며;
R1은 디렉트 본딩(Direct bonding) 또는 C1-4알킬렌(alkylene)이고, 바람직하게는 디렉트 본딩(Direct bonding) 또는 C1-2알킬렌(alkylene)이며;
R2는 H 또는 C1-4알킬기이고, 바람직하게는 H 또는 C1-2알킬기이며;
A가 질소 원자인 경우, X는 A와 연결되지 않는다.
상기 화합물은 우수한 경구 생체이용도 및 반감기를 구비하며, 간장에서의 농도가 혈장농도보다 현저히 높지만, 뇌까지는 침투되지 않아 중추신경에 영향을 미치지 않고 전신 반응이 비교적 적다.
하나의 실시형태에서, 화학식(I)에서, n=1이고 R1은 디렉트 본딩(Direct bonding)이며 R2는 H, 메틸기 또는 에틸기이다.
하나의 실시형태에서, 화학식(I)에서, n=1이고 m=1이며, R1은 디렉트 본딩(Direct bonding)이고 R2는 H, 메틸기 또는 에틸기이다.
하나의 실시형태에서, 화학식(I)에서, n=1이고 m=1이며, R1은 디렉트 본딩(Direct bonding)이고 R2는 H이다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 어느 한 실시형태의 화합물에서, X는 -R1COOR2이다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 어느 한 실시형태의 화합물에서, X는 -COOH이다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 어느 한 실시형태의 화합물에서, X는 테트라졸(tetrazol)-5-yl이다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 어느 한 실시형태의 화합물에서, A는 탄소 원자이다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 어느 한 실시형태의 화합물에서, m=1이고 X는 페닐 또는 피리딜(pyridyl)의 파라(para)위치에 위치한다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 어느 한 실시형태의 화합물에서, m=1이고 X는 페닐 또는 피리딜(pyridyl)의 메타(meta)위치에 위치한다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식(I)의 화합물은 하기 화합물 중 하나이다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 화학식(I)의 화합물은,
(화합물 HZ10126)
또는
이다.
III. 약물조성물, 제약용도 및 치료방법
본 발명의 약물조성물은, (i)상기 화학식(I)의 화합물 또는 구체적으로 화합물, 이의 입체이성체(stereo isomer), 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그(Prodrug) 및 (ii)약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
상기 약물조성물은 경구 적용, 복강내 적용, 피하 주사 또는 정맥 내 주사를 위해 조제할 수 있다. 바람직하게, 상기 약물조성물은 경구 적용에 사용된다.
본 발명의 선택성 A2A 수용체 대항제의 특성에 따르면, 본 발명에 따른 약물조성물은 간암 또는 간 종양 전이를 포함하는 종양, 종양전이, 장기 섬유화, 감염, 당뇨병으로 인한 합병증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 하나의 실시형태에서, 종양, 종양 전이, 장기 섬유화, 감염 또는 당뇨병으로 인한 합병증 치료 또는 예방용 약물 제조에서 상기 화학식(I)의 화합물 또는 바람직하게는 화합물 또는 이의 입체이성체(stereo isomer), 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그(Prodrug)의 응용을 제공한다. 바람직하게, 상기 약물은 경구 약물이다.
본 발명의 다른 하나의 실시형태에서, 종양, 종양 전이, 장기 섬유화, 감염, 당뇨병으로 인한 합병증을 치료 또는 예방하는 방법도 제공하며, 상기 방법은 필요로 하는 피시험 대상에게 상기 실시형태 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 바람직하게는 화합물 또는 이의 입체이성체(stereo isomer), 수화물, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염, 공정 또는 프로드러그(Prodrug)를 유효선량 적용하는 것을 포함한다.
상기 실시형태에서, 장기 섬유화는 바람직하게 간장, 신장, 췌장, 피부 및 폐장의 섬유화이며; 상기 약물은 바람직하게 경구 약물 및/또는 종양 면역 치료약이며; 상기 종양은 바람직하게 흑색종이고 상기 종양 전이는 바람직하게 흑색종 전이이다.
상기 치료방법의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 적용은 경구 적용이다.
상기 치료방법의 하나의 바람직한 실시형태에서, 생쥐에게 경구 적용시, 상기 유효선량은 0.1-10 mg/kg/일이며, 바람직하게는 1-5 mg/kg/일이며, 더 바람직하게는 2-3 mg/kg/일이다. 본 기술분야의 기술자들은 생쥐의 선량에 따라 기타 동물(인간 포함)의 적용선량을 환산해 낼 수 있다.
상기 치료방법의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 피시험 대상은 포유동물이며, 바람직하게는 인간이다.
IV. SCH-58261의 경구 생체이용도 향상 및/또는 반감기 연장 방법
본 발명의 제2 측면에서, SCH-58261의 경구 생체이용도 향상 및/또는 반감기 연장 방법을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 상기 방법은, SCH-58261분자의 벤젠고리에 1개 또는 2개의 치환기X를 도입하되, 상기 치환기X는 -R1COOR2 또는 테트라졸(tetrazol)-5-yl로 부터 선택되고 상기 치환기는 바람직하게 -R1COOR2이며; 여기에서, R1은 디렉트 본딩(Direct bonding) 또는 C1-4알킬렌(alkylene)이고, 바람직하게는 디렉트 본딩(Direct bonding) 또는 C1-2알킬렌(alkylene)이며; R2는 H 또는 C1-4알킬기이고, 바람직하게는 H 또는 C1-2알킬기인 것을 포함한다.
상기 방법의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 치환기X는 -COOH, -COOCH3 또는 -COOC2H5이다.
상기 방법의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 치환기X의 개수는 1이다.
상기 방법의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 치환기X는 개수가 1이고 -COOH이며, 상기 벤젠고리의 파라(para)위치 또는 메타(meta)위치, 바람직하게는 파라(para)위치에 위치한다.
V. 경구용 A
2A
수용체 대항제의 제조방법
본 발명의 제3 측면에서, 경구용 A2A 수용체 대항제의 제조방법을 제공한다. 상기 경구용 A2A 수용체 대항제는 바람직하게 경구용 선택성 A2A 수용체 대항제이다.
하나의 실시형태에서, 상기 방법은, SCH-58261분자의 벤젠고리에 1개 또는 2개의 치환기X를 도입하되, 상기 치환기X는 -R1COOR2 또는 테트라졸(tetrazol)-5-yl로 부터 선택되고 상기 치환기는 바람직하게 -R1COOR2이며; 여기에서, R1은 디렉트 본딩(Direct bonding) 또는 C1-4알킬렌(alkylene)이고, 바람직하게는 디렉트 본딩(Direct bonding) 또는 C1-2알킬렌(alkylene)이며; R2는 H 또는 C1-4알킬기이고, 바람직하게는 H 또는 C1-2알킬기인 것을 포함한다.
상기 방법의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 치환기X는 -COOH, -COOCH3 또는 -COOC2H5이다.
상기 방법의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 치환기X의 개수는 1이다.
상기 방법의 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 치환기X는 개수가 1이고 -COOH이며, 상기 벤젠고리의 파라(para)위치 또는 메타(meta)위치, 바람직하게는 파라(para)위치에 위치한다.
VI. 본 발명에 따른 화합물의 효과
본 발명의 화합물, 특히 상기 방법으로 SCH-58261을 변형한 후 얻은 화합물은 현저히 향상된 경구 생체이용도와 혈장농도 및 현저히 연장된 체내 반감기를 구비하므로, 경구 적용에 사용될 수 있다.
상세하게는, 산성 치환기X, 특히 카르복실기를 도입한 후, 변형된 화합물의 경구 생체이용도가 10% 이상으로 증가하였고(SCH-58261은 경구 생체이용도가 거의 없음); 또한, 변형된 화합물 경구 후의 체내 반감기는 SCH-58261의 약 7배 내지 11배인 3시간 내지 5시간에 이른다. 이외에도, 이와 같은 변형은 간약 수준을 현저히 증가시켜 혈장농도 보다 훨씬 높다. 또한, 이러한 변형된 산성 화합물은 비(非)뇌침투제로서, 중추신경에 영향을 미치지 않는다.
따라서, 본 발명의 화합물은 중요한 기관에서 체내 약물의 분포를 변경할 수 있고 뇌 조직에 진입하지 않으며, 간장의 약물 농도가 현저히 향상된다. 이에 따라, 중추신경계의 불량 반응을 감소 또는 피면하고 간장에 대한 치료는 전신 계통 노출량이 상대적으로 낮거나 또는 없는 전제하에서 진행되어 그 안전성을 개선할 수 있다.
이외에도, 생쥐에 화합물 HZ10126을 적용한 후, 종양전이에 대해 우수한 억제효과를 가진다.
실시예
실시예 1――예시성 화합물 HZ10126의 합성
1.1 HZ10328의 합성
단계 S1: 질소가스의 보호 하에서, 화합물 1 (423.7 g)을 반응기에 첨가하고 NMP (2.1 L)와 CuCN (214 g)를 첨가하며, 200ºC로 가열해 환류하고, 해당 온도에서 4시간 동안 교반하고(IPC로 해당 단계의 결과물 분석) 실온으로 냉각시키며, 에틸 아세테이트(2.1 L)와 NH4Cl포화 수용액(2.1 L)을 첨가하고 여과하며, 유기층을 분리하여 포화 NH4Cl (2.1L)로 세척하며, 워터층을 합병하여 1.2 L에틸 아세테이트로 추출하며, 유기층을 합병하여 1.2 L포화 NaCl 수용액으로 세척하며, 층을 분리하고, 유기층은 Na2SO4로 건조하고, 농축하며, 200 ml의 에틸 아세테이트와 2 L의 PE를 첨가하고 30분 동안 교반하며, 여과, 건조하여 갈색 고체로 나타나는 화합물 2 (220 g, 수율: 67.9%, IPC 보존시간: 2.19 min)를 얻었다.
단계 S2: 질소가스의 보호 하에서, 화합물 2 (212 g)를 반응기에 첨가하고 THF (3L)와 PMHS (269 g)를 첨가해 0ºC로 냉각시키며; 0ºC 내지 10ºC에서 교반하면서 NaBEt3H (120.7 g)를 적가하고, 실온으로 온열하며 20시간 동안 교반하고(IPC로 해당 단계의 결과물 분석) 0ºC 내지 10ºC로 냉각시키며, 500 ml의 0ºC 메탄올을 천천히 첨가하고 2L의 포화 NaCl 수용액을 첨가해 15분 동안 교반하며, 층을 분리하고, 수상(aqueous phase)은 1L에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합병하여 Na2SO4로 건조하고, 농축하며 PE:에틸 아세테이트(5:1 및 2:1)로 크로마토그래피를 실시하여 황색 고체로 나타나는 107 g의 화합물 3 (IPC 보존시간: 1.61 min)을 얻었다.
단계 S3: 질소가스의 보호 하에서, 화합물 3 (92 g)을 반응기에 첨가하고 에탄올(276 ml)을 첨가한 다음, 20ºC에서 NaOH (75.1 g)의 수용액(276 ml)을 천천히 첨가해 90ºC로 가열하고 해당 온도에서 10시간 동안 교반하고(IPC로 해당 단계의 결과물 분석) 실온으로 냉각시키며, HCl로 pH를 3미만으로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하며(각각 500 ml, 300 ml 이용), 유기층을 합병하고 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 흰색 고체로 나타나는 화합물4 (120 g, 수율: 100%, IPC보존시간: 1.3 min)를 얻었다.
단계 S4와 S5: 질소가스의 보호 하에서, 화합물 4 (120 g)를 반응기에 첨가하고 에탄올(400 ml)을 첨가한 다음, 60ºC에서 SOCl2 (148 g)을 천천히 첨가해 90ºC로 가열하고 해당 온도에서 2시간 내지 3시간 동안 교반하며, 농축하여 용매(IPC로 해당 단계의 결과물을 분석한 결과, 새로운 화합물(IPC 보존시간: 2.17 min)을 발견하였으며; LCMS로 화합물 5 (MS m/z=195) 생성을 확인하였다)를 제거하고 DCM를 첨가해 다시 농축하여 용매를 제거하며; DCM(4.0 v/w)를 첨가하고 60ºC에서 SOCl2 (148 g)를 천천히 첨가해 60ºC로 가열하고 해당 온도에서 밤새 교반하고 (IPC로 해당 단계의 결과물을 분석한 결과, 새로운 화합물(IPC보존시간: 3.2 min)을 발견하였다) 실온으로 냉각시키고 10ºC에서 차가운 NaHCO3 수용액(500 ml)을 천천히 부어 pH를 7을 초과하도록 조절하며; MTBE(500 ml)로 추출하고 NaHCO3수용액(300 ml)과 식염수(300 ml)로 세척하고 농축하여 용매를 제거하며, 실리카겔 칼럼법(PE/EA=50/1)으로 정제하여 무색 오일상의 화합물 6 (105 g, 수율: 68.9%; IPC보존시간: 3.2 min; MS m/z=213)을 얻었다.
단계 S6：질소가스의 보호 하에서, 화합물 7 (80 g)을 반응기에 첨가하고 K2CO3 (1.75 당량)과NMP (800 ml)를 첨가하며, 동등 몰(mol)의 화합물 6을 첨가해 150ºC로 가열하고 해당 온도에서 5시간 동안 교반하고(IPC로 해당 단계의 결과물을 분석한 결과, 새로운 화합물(IPC보존시간: 2.84 min)을 발견하였다), 160ºC에서 2시간 동안 더 교반하며, 실온으로 냉각시키고 현탁액에 물(1600 ml)을 첨가해 실온에서 1시간 동안 교반하고 여과, 건조하며 제조형 HPLC로 정제하여 약 52 g 의 HZ10328 (IPC보존시간: 2.84 min)을 얻었다.
1.2 HZ10126의 합성
질소가스의 보호 하에서, HZ10328 (23.7 g)를 반응기에 첨가하고 메탄올(240 ml), THF (240 ml), 물(480 ml) 및 LiOH (23.8 g)를 순차적으로 첨가해 실온에서 16시간 동안 교반하고 6N HCl를 첨가해 pH를 4 내지 5로 조절하며, 실온에서 2시간 동안 교반하여 다량의 침전물을 얻어 여과하고 물(500 ml)로 세척하며; 메탄올(30 ml)과 에틸 아세테이트(300 ml)를 첨가해 실온에서 4시간 동안 교반하고 여과하며, 에틸 아세테이트(150 ml)로 세척하고 40ºC오븐에서 16시간 동안 건조하여 44.5 g 결과물 HZ10126을 얻었다.
IPC보존시간: 2.21 min
HPLC보존시간: 2.218 min
LC-MS보존시간: 2.077 min
MS：m/z= 390.85 [M+H]+
1.3 HZ10330의 합성
질소가스의 보호 하에서, HZ10328 (100 mg)를 반응기에 첨가하고 THF (2 ml) 및 LiAlH4 (5.0 mg)를 순차적으로 첨가해 실온에서 1시간 내지 3시간 동안 교반하고 물로 퀀칭(Quenching)하며, 제조형 HPLC로 정제하여 50 mg HZ10330를 얻었다.
IPC보존시간: 2.16 min
실시예 2――경구후의 생체이용도
생쥐에게 HZ10126 및 기타 피측정 화합물을 2 mg/kg의 선량으로 경구적용하고 경구 적용 후의 생체이용도, AUC, 혈장농도, 뇌침투수준(즉, 뇌농도) 및 간장농도를 측정한다. 결과는 표1에 나타낸 바와 같다. 측정방법은 모두 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 방법이다.
결과에 의하면, 본 발명에 따른 예시 화합물 HZ10126 및 이의 에스테르 HZ10328는 SCH 58261에 비해, 현저히 향상된 
및 반감기를 나타냄을 보여주었다. 이외에도, 예시 화합물 HZ10126의 
, 반감기 및 경구후 혈장농도는 모두 공지된 경구 A2A 수용체 대항제 Preladenant보다 현저히 높으며, HZ10328의 
, 반감기 및 경구후 혈장농도는 Preladenant보다 약간 높거나 비슷하다.
특히, 예시 화합물 HZ10126은 경구후 매우 현저한 간장농축을 나타내며, 경구후 1시간 간장농도는 혈장농도의 7배에 이르고 경구후 6시간은 혈장농도의 24배에 이르며, 이와 동시에, 검출가능한 뇌농도는 발현되지 않았다. 이로부터 알 수 있다 시피, 해당 화합물은 A2A 수용체 대항 관련 간장 질병에 대해 높은 타겟팅을 갖고 있다.
이외에도, 화합물 HZ10330의 결과로 부터 알 수 있다 시피, 예시 화합물 HZ10126의 카르복실기를 마찬가지로 극성 라디칼 그룹인 히드록시실기 메틸기(-CH2OH)로 변경하여 검출가능한 생체이용도를 얻지 못하였는데, 이은 예시성 화합물의 현저한 생체이용도가 향상된 극성 및 친수성에 의해서만 초래되는 것이 아니라는 것을 보여주고 있다.
| 번호 | 화학식 | 절대 생체이용도(경구) |
 |
반감기 | 경구 후 4시간 및 6시간의 혈장농도(ng/ml) | 뇌 침투 | 간농도/혈장농도 |
| HZ10126 | 13.4% | 371±62.9 | >4-5 h | 4h: 52.0±7.03 6h: 28.9±9.79 |
침투 없음 | 투여 후 1h: 7배 투여 후 6h: 24배 |
|
| HZ10136 | 0.73% | 7.42±5.66 | <30 min | 2.57±0.10 | 침투 없음 | 투여 후 1h: 2.3배 | |
| HZ10168 | 93.9±40.8 | 4.50 ±2.53 | |||||
| HZ10330 | 0 (모든 약물대사시간에 전부 미검출) | 부적합 | 부적합 | 경구 후 1시간부터 모두 미검출 | 부적합 | ||
| HZ10328 | 233±73.5 | 3.03 h | 4h: 24.0±8.02 | ||||
| SCH 58261 | 기본상 0 | 부적합 | *26.7 min [1] | 현저히 의미있는 농도 발현되지 않음 | 부적합 | ||
| Preladenant | 285±113 | 2.1 h [2] | 6h: 6.20±7.27 | 뇌 농도: 혈장농도 = 1:1 [2] |
*주: SCH 58261의 반감기는 정맥 내 주사후의 반감기
실시예 3――A2A 수용체에 대한 화합물의 대항 활성(IC50)
체외 측정에서, 쥐 A2A 수용체에 대한 예시 화합물 HZ10126 및 다수 개 참조 화합물의 IC50 (nM)값을 측정하고 결과를 표 2에 열거하였다. 상세하게는, 각 피측정 화합물을 사전 설정된 농도에 따라 384웰 플레이트 Opti-Plate(PerkinElmer，6007290)에 첨가하고 입구 밀폐 필름(sealing film)으로 입구를 밀폐한다. 20 U A2A 필름(인간 아데노신 A2A 수용체 필름, PerkinElmer, RBHA2AM400UA)을 최종 농도가 25 nM이 될 때까지 1 ml 측정 완충용액(50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 μg/ml 아데노신탈아미노효소(Diazyme), 
)에 첨가하고 50 μl를 취해 Opti-plate에 첨가하며, 
에서 90분 동안 인큐베이션한다.UNIFILTER-96 GF/B필터 플레이트(PerkinElmer, 6005177)에 100 μl 0.5% PEI 용액을 첨가하고 
에서 90분 동안 담그며, 각 웰을 500 μl세척 완충용액(50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 154 mM NaCl)으로 2회 세척한다. Opti-plate중의 혼합물을 UNIFILTER-96 GF/B필터 플레이트에 옮기고 다시 세척 완충용액(500 μl/웰)으로 필터 플레이트를 9회 세척하며, 
에서 10분 동안 인큐베이션한다. 각 웰에 40 μl ULTIMA GOLD섬광용액(PerkinElmer, 77-16061)을 첨가하고 TopCount (PerkinElmer, NTX)를 사용하여 CPM (분당 카운트)값을 읽는다. 각 화합물은 일련의 농도 구배를 취하고 CPM을 농도에 대해 플롯하고 이로 얻은 곡선에 의해 IC50값을 산출한다. 참조 화합물은 [3H]-CGS 21680, 250 μCi (30.7 Ci/mM) (PerkinElmer, NET1021)이다.
| 번호 | 화학식 | IC 50 (nM) |
| CGS 21680 | 66.9 | |
| HZ10126 | 1.8 | |
| HZ10136 | 1.1 | |
| HZ10168 | 1.2 | |
| Preladenant | 2.5 |
그 결과, 본 발명의 예시 화합물 HZ10126은 강력한 A2A 수용체 대항 활성을 갖고 있으며, 해당 활성은 공지된 경구 A2A 수용체 대항제 Preladenant 보다 높다는 것을 나타낸다.
실시예 4――종양 치료 연구
종양전이가 발생한 생쥐 모델에 2 mg/kg/일의 선량으로 예시성 화합물 HZ10126을 경구 적용하여, 우수한 종양 억제 효과를 나타냈다.
4.1생쥐 흑색종 모델 구성(6Х104세포/생쥐)
5주령 C57BL/6N생쥐를 암컷 수컷 반반씩 취하여, 각 그룹에 10 마리씩 4개 그룹으로 나눈다. B16-F10세포를 소화해 원심분리하고, 생리염수로 재현탁하여 1회 세척하고, 세포 카운팅하고 세포 밀도를 30Х104세포/ml로 조절하며, 부피는 12 ml이다. 각 생쥐 꼬리 정맥에 200 μl의 세포 현탁액(1 일째)을 주사하고 3일에 한번씩 생쥐 체중을 기록한다. 18일째에 생쥐를 전부 죽이고 폐를 취하여 종양전이 수량을 카운팅하고 무게를 재며; 간장, 신장, 비장을 취하여 HE염색을 실시하고 각 장기에 대한 약물의 독성을 평가하며; 폐를 취하여 면역세포화학(immunocytochemistry)을 실시하고 CD11b, F4/80 및 CD8에 대해 염색한다.
4.2. 투여
테스트약은 HZ10126이며: 먼저, 2 mg HZ10126를 80 μl DMSO에 용해시키고, 볼텍싱(Vortex) 하면서 10 ml의 50% PEG-400에 적가하여 농도가 0.2 mg/ml인 용액을 조제한다.
테스트군에 HZ10126용액을 위내투여(intragastric administration)하고 선량은 HZ10126에 의해 2 mg/kg/일로 계산되었다. 대조군에 동등 부피의 50% PEG-400를 위내투여한다. 세포 주사부터 시작해 하루 1회, 18일 동안 계속 투여한다.
4.3 실험결과
결과로부터 알 수 있다 시피, 18일째에 테스트군의 폐 전이 병소 수량이 대조군(도 2 및 도 3)보다 현저히 적으며, 이는 HZ10126이 생쥐 체내 흑색종의 전이를 현저히 억제할 수 있다는 것을 나타낸다.
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Claims (15)
- 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체(stereo isomer), 수화물, 용매화물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염.
(I)
여기에서,
n=1이며,
m=1 또는 2이며,
A는 탄소 원자이며,
X는 -R1COOR2이며,
R1은 디렉트 본딩(Direct bonding) 또는 C1-4알킬렌(alkylene)이며,
R2는 H 또는 C1-4알킬기이다. - 제1항에 있어서,
R1은 디렉트 본딩(Direct bonding)이며;
R2는 H, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기인 것인 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체(stereo isomer), 수화물, 용매화물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R2는 H, 메틸기 또는 에틸기인 것인 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체(stereo isomer), 수화물, 용매화물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
X는 -COOH인 것인 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체(stereo isomer), 수화물, 용매화물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
m=1인 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체(stereo isomer), 수화물, 용매화물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
상기 화학식(I)의 화합물은 하기 화합물 중 하나인 것인 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 입체이성체(stereo isomer), 수화물, 용매화물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염.
- A2A 수용체 관련 질병의 예방 및 치료용 약물 조성물에 있어서,
제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성체(stereo isomer), 수화물, 용매화물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염; 및
약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제;를 포함하되,
상기 A2A 수용체 관련 질병은 종양, 종양전이, 장기섬유화 또는 감염으로부터 선택되는 약물조성물. - 제7항에 있어서,
상기 약물조성물은 경구 약물조성물인 것인 약물조성물. - 삭제
- 제7항에 있어서,
상기 장기섬유화는 간장, 신장, 췌장, 피부 및 폐장의 섬유화로부터 선택되고; 상기 종양은 흑색종이며, 상기 종양전이는 흑색종 전이인 약물조성물. - 삭제
- SCH-58261분자의 벤젠고리에 1개 또는 2개의 치환기X를 도입하는 절차를 포함하되,
그중, 상기 치환기X는 -R1COOR2이고; 여기에서, R1은 디렉트 본딩(Direct bonding) 또는 C1-2알킬렌(alkylene)이고 R2는 H 또는 C1-4알킬기인 것인 경구용 A2A 수용체 대항제의 제조방법. - 제12항에 있어서,
상기 치환기X는 -COOH, -COOCH3 또는 -COOC2H5인 것인 방법. - 제12항에 있어서,
상기 치환기X는 개수가 1이고 상기 치환기X는 -COOH으로서, 상기 벤젠고리의 파라(para)위치 또는 메타(meta)위치에 위치하는 것인 방법. - 제14항에 있어서,
상기 치환기X는 상기 벤젠고리의 파라(para)위치에 위치하는 것인 방법.
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