JP2021527116A

JP2021527116A - 選択的ａ２ａ受容体アンタゴニスト

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Publication number: JP2021527116A
Application number: JP2021517888A
Authority: JP
Inventors: ワン，ザァイチィ; ヤン，リフゥ
Original assignee: Inxmed Nanjing Co Ltd
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Priority date: 2018-06-04
Filing date: 2019-06-03
Publication date: 2021-10-11
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Also published as: KR20210015940A; KR102628246B1; EP3805225A4; AU2019281584A1; US11440916B2; WO2019233366A1; AU2019281584B2; CA3102434A1; US20210230171A1; RU2768451C1; CN108864114A; CN108864114B; CA3102434C; EP3805225A1; JP7223842B2

Abstract

本発明は、選択的Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストを提供し、具体的には、一般式（Ｉ）で示す選択的Ａ_２Ａ受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物、製薬におけるその使用及び治療のためのその使用を提供する。

一般式（Ｉ）で各々の基の定義は、明細書の記載の通りである。

Description

本発明は、小分子薬物の分野に関し、より具体的には、選択的Ａ_２Ａ受容体アンタゴニスト、ならびに疾患の治療および製薬におけるその使用に関する。

アデノシンＡ_２Ａ受容体（Ａ_２Ａと略称される）は、今までに知られている４つのアデノシン受容体のＡ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２ＢおよびＡ_３のうちの１つであり、大脳基底核、脈管系、脾臓、胸腺、白血球、血小板、冠動脈、および脳線条体には高いレベルで発現される。Ａ_２Ａは、心筋血流を調節し、冠動脈循環を増加させる機能を有するとともに、免疫細胞を抑制し、免疫応答を調節することができる。アデノシンは、Ａ_２Ａ受容体への作用を介して、肝臓、肺、皮膚などの臓器の線維症を起こす。Ａ_２Ａは、脳においてグルタミン酸やドーパミンの放出を調節する重要な作用を有するため、パーキンソン病などの疾患を治療するための重要な標的となっている。近年の研究でも、Ａ_２Ａは腫瘍免疫療法における重要性がさらに検証されており、腫瘍免疫療法の重要な標的となっている。

Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストにはパーキンソン病を治療する機能および可能性を有すると考えられている。また、Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストには、炎症、癌、線維症、虚血再灌流障害、鎌状赤血球症、糖尿病性腎症、感染症、認知障害および他の無中枢神経系障害、ならびに運動行動関連疾患などを治療できる可能性を有すると考えられている。

受容体は種類により機能が違いため、Ａ_２Ａ受容体に対する選択性の高いＡ_２Ａ受容体アンタゴニストは、比較的に副作用が低く、近年、パーキンソン病や腫瘍などの疾患の医学研究において注目されている。

ＳＣＨ−５８２６１は、非キサンチン系の強力な高選択的Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストであり、ヒトＡ_２Ａへの選択性がアデノシン受容体Ａ_１への４５倍、アデノシン受容体Ａ_２Ｂへの５８１倍、アデノシン受容体Ａ_３への１６倍であるように、ヒトＡ_２Ａに対するアンタゴニスト活性が高い（Ｋｉ値は４ｎＭと低い）（参照文献１：Ｙａｎｇｅｔａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓＡｒｃｈＰｈａｒｍａｃｏｌ（２００７）３７５：１３３−１４４を参照）と考えられている。

ＳＣＨ−５８２６１の構造は以下の通りである。

優れたインビトロ活性を有しながら、様々な動物モデルにおいて薬理学的効果を有することが実証されているにもかかわらず、重要な理由として、経口投与後にほとんどバイオアベイラビリティを有しないから、ＳＣＨ−５８２６１は、医薬品としてさらなる開発が進められていない。その薬理的効果は、腹腔内注射によって得られる。ＳＣＨ−５８２６１は、腹腔内投与後の血漿中濃度が高いが、脳内濃度が比較的に低く、脳内へのアクセスが困難であることが示唆された（Ｙａｎｇｅｔａｌ．，２００７）。

ＳＣＨ−５８２６１は、経口投与でほとんど吸収されないという欠点に加えて、静脈内投与後に速やかに除去され、ラット血中での半減期が僅か２６．７分に過ぎない（Ｙａｎｇｅｔａｌ．，２００７）。ＳＣＨ−５８２６１はＡ_２Ａ受容体の阻害効果と選択性に極めて優れているが、経口投与によるバイオアベイラビリティを有しないことや血漿半減期の短さによって、製薬におけるその使用が制限される。

Ｐｒｅｌａｄｅｎａｎｔ（ＳＣＨ４２０８１４）は、経口投与可能な強力な高選択的Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストであり、その構造は以下の通りである。

Ｐｒｅｌａｄｅｎａｎｔは、経口投与後の血漿中濃度及びバイオアベイラビリティ、並びに静脈内投与後の半減期の何れにおいてもＳＣＨ−５８２６１よりも有意に優れているが、やはり１日に少なくとも２回の投与を必要とする上に、パーキンソン病を治療するための第ＩＩＩ相臨床試験で失敗した（参考文献２：ｄｅＬｅｒａＲｕｉｚｅｔａｌ．，２０１４を参照）。

従って、本技術分野において、経口投与でバイオアベイラビリティが高く、排泄半減期が長く、且つＡ_２Ａに対して高いアンタゴニスト効力及び高い選択性を有するＡ_２Ａ受容体アンタゴニストの開発が緊急に必要とされる。

前記課題を解決するために、本発明者らは、経口投与後にバイオアベイラビリティが高く、半減期が延長され、肝臓における血中濃度が高いが脳への透過がないため、中枢神経に影響を及ぼさない、選択的Ａ_２Ａ受容体アンタゴニスト群を見出した。本発明の選択的Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストは、Ａ_２Ａ受容体関連疾患、特にＡ_２Ａ受容体を介した非中枢神経系疾患の治療に用いることが好適であり、特に腫瘍免疫療法、癌の予防・治療に（他の抗癌剤と共に）使用する免疫検査阻害剤、ならびに肝臓、肺、皮膚の器官／臓器線維症、感染症、糖尿病に起因する合併症などの予防・治療に有用である。

同時に、本発明の化合物は、特に非中枢神経系疾患、特に肝臓関連疾患、例えば非アルコール性脂肪肝（ＮＡＳＨ）、肝線維症、肝硬変、肝癌、肝腫瘍転移の治療に好適である。本発明の化合物の肝臓に対する相対的標的化は、肝癌を含む肝臓疾患の有効な予防および治療を可能にし、同時に中枢神経系効果を有さず、全身性効果を最小限にする。

本発明の第１の態様によれば、選択的Ａ_２Ａ受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物、製薬におけるその使用、および治療方法が提供される。

一実施形態において、該選択的Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストは、一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶、若しくはプロドラッグである。

（ただし、
ｎ＝０又は１であり、好ましくは１であり、
ｍ＝１又は２であり、好ましくは１であり、
Ａが窒素原子又は炭素原子であり、
Ｘがそれぞれ独立に−Ｒ_１ＣＯＯＲ_２又はテトラゾール−５−イルであり、好ましくは−Ｒ_１ＣＯＯＲ_２であり、
Ｒ_１が直接結合又はＣ_１−４アルキレンであり、好ましくは直接結合又はＣ_１−２アルキレンであり、
Ｒ_２がＨ又はＣ_１−４アルキルであり、好ましくはＨ又はＣ_１−２アルキルであり、
Ａが窒素原子である場合、ＸがＡと結合しない。）
本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ）では、ｎ＝１であり、Ｒ_１が直接結合であり、Ｒ_２がＨ、メチル、エチル又はプロピルである。

本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ）では、ｎ＝１であり、Ｒ_１が直接結合であり、Ｒ_２がＨ、メチル又はエチルである。

本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ）では、ｎ＝１であり、ｍ＝１であり、Ｒ_１が直接結合であり、Ｒ_２がＨ、メチル又はエチルである。

本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ）では、ｎ＝１であり、ｍ＝１であり、Ｒ_１が直接結合であり、Ｒ_２がＨである。

本発明の好ましい一実施形態によれば、前記いずれか１つの実施形態に係る一般式（Ｉ）の化合物において、Ｘが−Ｒ_１ＣＯＯＲ_２である。

本発明の好ましい一実施形態によれば、前記いずれか１つの実施形態に係る一般式（Ｉ）の化合物において、Ｘが−ＣＯＯＨである。

本発明の好ましい一実施形態によれば、前記いずれか１つの実施形態に係る一般式（Ｉ）の化合物において、Ｘがテトラゾール−５−イルである。

本発明の好ましい一実施形態によれば、前記いずれか１つの実施形態に係る一般式（Ｉ）の化合物において、Ａが炭素原子である。

本発明の好ましい一実施形態によれば、前記いずれか１つの実施形態に係る一般式（Ｉ）の化合物において、ｍ＝１であり、Ｘがフェニル又はピリジルにおけるパラ位にある。

本発明の好ましい一実施形態によれば、前記いずれか１つの実施形態に係る一般式（Ｉ）の化合物において、ｍ＝１であり、Ｘがフェニル又はピリジルにおけるメタ位にある。

本発明の好ましい一実施形態によれば、下記の化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶、若しくはプロドラッグを提供する。

本発明の別の実施形態において、前記実施形態のいずれか１つに記載の一般式（Ｉ）の化合物、又は好ましい化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む医薬組成物が提供される。好ましくは、医薬組成物が経口医薬組成物である。

本発明のさらに別の実施態様において、腫瘍、腫瘍転移、臓器線維症、感染症、糖尿病に起因する合併症の治療及び予防のための医薬品の製造における、前記実施態様のいずれか１つに記載の一般式（Ｉ）の化合物、又は好ましい化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶、若しくはプロドラッグの使用が提供される。好ましくは、前記医薬品が経口医薬品である。

本発明のさらに別の実施形態において、必要とされる対象に、前記実施形態のいずれか１つに記載の一般式（Ｉ）の化合物、又は好ましい化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶、若しくはプロドラッグを有効量で投与することを含む、腫瘍、腫瘍転移、臓器線維症、感染症、糖尿病に起因する合併症を治療又は予防する方法が提供される。好ましくは、投与が経口投与である。

前記実施形態において、臓器線維症は、好ましくは肝臓、腎臓、膵臓、皮膚および肺の線維症であり、前記医薬品は、好ましくは経口医薬品及び／又は腫瘍免疫療法薬であり、前記腫瘍は、好ましくはメラノーマであり、前記腫瘍転移は、好ましくはメラノーマ転移である。

本発明の第２の態様によれば、ＳＣＨ−５８２６１の経口バイオアベイラビリティを向上させる、及び／又はその半減期を延長させる方法が提供される。

一実施形態において、前記方法は、ＳＣＨ−５８２６１分子のベンゼン環に１〜５個の置換基Ｘを導入することを含み、前記置換基Ｘが−Ｒ_１ＣＯＯＲ_２又はテトラゾール−５−イルから選ばれ、好ましくは−Ｒ_１ＣＯＯＲ_２であり、ただし、Ｒ_１が直接結合又はＣ_１−４アルキレンであり、好ましくは直接結合又はＣ_１−２アルキレンであり、Ｒ_２がＨ又はＣ_１−４アルキルであり、好ましくはＨ又はＣ_１−２アルキルである。

前記方法の好ましい一実施形態において、前記置換基Ｘが−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ_３又はＣＯＯＣ_２Ｈ_５である。

前記方法の好ましい一実施形態において、前記置換基Ｘの数が１〜２個であり、好ましくは１個である。

前記方法の好ましい一実施形態において、前記置換基Ｘの数が１個であり、且つ前記置換基Ｘが−ＣＯＯＨであり、前記ベンゼン環のパラ位又はメタ位にあり、好ましくはパラ位にある。

本発明の第３の態様によれば、経口投与用Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストを製造する方法が提供される。

一実施形態において、前記方法は、ＳＣＨ−５８２６１分子のベンゼン環に１又は２個の置換基Ｘを導入することを含み、前記置換基Ｘが−Ｒ_１ＣＯＯＲ_２又はテトラゾール−５−イルから選ばれ、好ましくは−Ｒ_１ＣＯＯＲ_２であり、ただし、Ｒ_１が直接結合又はＣ_１−４アルキレンであり、好ましくは直接結合又はＣ_１−２アルキレンであり、Ｒ_２がＨ又はＣ_１−４アルキルであり、好ましくはＨ又はＣ_１−２アルキルである。

前記方法の好ましい一実施形態において、前記置換基Ｘの数が１個である。

本発明の例示的な化合物であるＨＺ１０１２６のＬＣ−ＭＳのクロマトグラム及びマススペクトルである。クロマトグラムにおける２．０７７の保持時間を有するピークはＨＺ１０１２６に該当し、マススペクトルにおけるｍ／ｚ＝３９０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋のピークがＨＺ１０１２６に該当する。マウスに対して１日１回にＨＺ１０１２６又は対照溶媒を経口投与した後の１８日目のメラノーマ肺転移巣サンプルの写真である。マウスに対して１日１回にＨＺ１０１２６又は対照溶媒を経口投与した後の１８日目のメラノーマ肺転移巣の数を示す図である。

Ｉ．定義
本開示で使用される用語は、特に反対の記載がない限り、以下の意味を有する。

本発明に記載の基及び化合物に含まれる炭素、水素、酸素又は窒素は、それらの同位体を全て含み、本発明に記載の基及び化合物に含まれる炭素、水素、酸素又は窒素の何れも、それらの対応する１つ以上の同位体に置き換えられてもよく、炭素の同位体には^１２Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃを含み、水素の同位体にはプロチウム（Ｈ）、ジュウテリウム（Ｄ、重水素ともいう）、及びトリチウム（Ｔ、三重水素ともいう）を含み、酸素の同位体には^１６Ｏ、^１７Ｏ及び^１８Ｏを含み、窒素の同位体には^１４Ｎ及び^１５Ｎを含む。

「アルキル」とは、直鎖及び分岐鎖の１価の飽和炭化水素基であり、アルキルの例としては、これらに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、ｎ−ヘキチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルなどが含まれる。前記アルキルは、任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれる１、２、３、４又は５個の置換基にさらに置換されてもよい。

「アルキレン」とは、直鎖及び分岐鎖の２価の飽和炭化水素基であり、−（ＣＨ_２）ｖ−（ｖが整数である。）を含む。アルキレンの例としては、これらに限らないが、メチレン、エチレン、プロピレン、及びブチレンなどが含まれる。前記アルキレンは、任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれる１、２、３、４又は５個の置換基にさらに置換されてもよい。

「共結晶」とは、医薬品原薬（ａｃｔｉｖｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ、ＡＰＩ）とカウンター分子（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｆｏｒｍｅｒ、ＣＣＦ）とが水素結合又は他の非共有結合の作用下で結合した結晶であり、ＡＰＩとＣＣＦとの間には一定の化学量論比が存在する。共結晶は、２つの中性固体の間で形成される二元共結晶と、中性固体と塩もしくは溶媒和物との間で形成される多元共結晶との両方を含む多成分系結晶である。

「立体異性体」とは、シス−トランス異性体、鏡像異性体、又は配座異性体である。

「医薬組成物」とは、１つ以上の本明細書に記載される化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩と、他の構成成分との混合物であり、他の構成成分は、生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤を含む。

「担体」とは、生体に対して顕著な刺激をもたらすことなく、投与される化合物の生物学的活性および特性を解消させない担体又は希釈剤である。

「賦形剤」とは、化合物の投与に有利するために医薬組成物に添加される不活性物質である。賦形剤の例としては、これらに限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種類の糖および各タイプのデンプン、セルロース誘導体（微結晶性セルロースを含む）、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール系、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。

「プロドラッグ」とは、生理的条件下で、又は加溶媒分解によって、生物学的活性を有する本発明の化合物に変換され得る化合物である。本発明のプロドラッグは、本発明の化合物における官能基を修飾することによって調製され、この修飾が一般の操作によって、又はインビボで除去されることにより、親化合物を得ることができる。

「有効量」とは、組織、系、又は治療対象の、生理学的もしくは医学的反応を引き起こす化合物の量を指し、治療対象に投与されたときに、治療されるべき疾患もしくは障害の１つ以上の症状の発生を予防するか、又はある程度まで軽減するのに十分であるように期待される量である。

「溶媒和物」とは、分子間非共有結合された化学量論的又は非化学量論的溶媒を含んでもよい本発明の化合物又はその塩である。溶媒が水の場合、水和物となる。

「ＩＣ_５０」とは、半抑制濃度であり、最大抑制効果の半分に達したときの濃度を指す。

ＩＩ．本発明の化合物：選択的Ａ_２Ａ受容体アンタゴニスト
本発明の選択的Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストは、一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶、若しくはプロドラッグである。

ただし、
ｎ＝０又は１であり、好ましくは１であり、
ｍ＝１又は２であり、好ましくは１であり、
Ａが窒素原子又は炭素原子であり、
Ｘがそれぞれ独立に−Ｒ_１ＣＯＯＲ_２又はテトラゾール−５−イルであり、好ましくは−Ｒ_１ＣＯＯＲ_２であり、
Ｒ_１が直接結合又はＣ_１−４アルキレンであり、好ましくは直接結合又はＣ_１−２アルキレンであり、
Ｒ_２がＨ又はＣ_１−４アルキルであり、好ましくはＨ又はＣ_１−２アルキルであり、
Ａが窒素原子である場合、ＸがＡと結合しない。

前記化合物は、優れた経口バイオアベイラビリティ及び半減期を有し、肝臓での濃度が血漿中濃度よりも有意に高いが、脳への透過がないため、中枢神経に影響を及ぼさなく、且つ全身性効果が小さい。

一実施形態において、一般式（Ｉ）では、ｎ＝１であり、Ｒ_１が直接結合であり、Ｒ_２がＨ、メチル又はエチルである。

一実施形態において、一般式（Ｉ）では、ｎ＝１であり、ｍ＝１であり、Ｒ_１が直接結合であり、Ｒ_２がＨ、メチル又はエチルである。

一実施形態において、一般式（Ｉ）では、ｎ＝１であり、ｍ＝１であり、Ｒ_１が直接結合であり、Ｒ_２がＨである。

好ましい一実施形態において、前記実施形態のいずれか１つに係る化合物では、Ｘが−Ｒ_１ＣＯＯＲ_２である。

好ましい一実施形態において、前記実施形態のいずれか１つに係る化合物では、Ｘが−ＣＯＯＨである。

好ましい一実施形態において、前記実施形態のいずれか１つに係る化合物では、Ｘがテトラゾール−５−イルである。

好ましい一実施形態において、前記実施形態のいずれか１つに係る化合物では、Ａが炭素原子である。

好ましい一実施形態において、前記実施形態のいずれか１つに係る化合物では、ｍ＝１であり、Ｘがフェニル又はピリジルにおけるパラ位にある。

好ましい一実施形態において、前記実施形態のいずれか１つに係る化合物では、ｍ＝１であり、Ｘがフェニル又はピリジルにおけるメタ位にある。

好ましい一実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、下記の化合物の一つである。

好ましい一実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、

（化合物ＨＺ１０１２６）、または

である。

ＩＩＩ．医薬組成物、製薬における使用、及び治療方法
本発明の医薬組成物は、（ｉ）前記一般式（Ｉ）の化合物又は具体的化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶もしくはプロドラッグと、（ｉｉ）薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む。

前記医薬組成物は、経口投与、腹腔内投与、皮下注射、又は静脈内注射用に製剤化され得る。好ましくは、前記医薬組成物は、経口投与に用いられる。

本発明の医薬組成物は、その選択的Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストの特性により、肝癌又は肝腫瘍転移を含み、腫瘍、腫瘍転移、臓器線維症、感染症、糖尿病に起因する合併症の治療又は予防に適用されることができる。

よって、本発明の別の実施態様において、腫瘍、腫瘍転移、臓器線維症、感染症、又は糖尿病に起因する合併症の治療又は予防のための医薬品の製造における、前記一般式（Ｉ）の化合物、又は好ましい化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶、若しくはプロドラッグの使用が提供される。好ましくは、前記医薬品が経口医薬品である。

本発明のさらに別の実施形態において、必要とされる対象に、前記実施形態のいずれか１つに記載の一般式（Ｉ）の化合物、又は好ましい化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶、若しくはプロドラッグを有効量で投与することを含む、腫瘍、腫瘍転移、臓器線維症、感染症、糖尿病に起因する合併症を治療又は予防する方法が提供される。

前記実施形態において、臓器線維症は、好ましくは、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚および肺の線維症であり、前記医薬品は、好ましくは経口医薬品及び／又は腫瘍免疫療法薬であり、前記腫瘍は、好ましくはメラノーマであり、前記腫瘍転移は、好ましくはメラノーマ転移である。

前記治療方法の好ましい一実施態様において、前記投与は、経口投与である。

前記治療方法の好ましい一実施態様において、マウスに経口投与される場合、前記有効量は０．１−１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは１−５ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは２−３ｍｇ／ｋｇ／日である。他の動物（ヒトを含む）への投与量は、当業者によってマウスへの投与量から換算できる。

前記治療方法の好ましい一実施態様において、前記対象は、哺乳動物であり、好ましくはヒトである。

ＩＶ．ＳＣＨ−５８２６１の経口バイオアベイラビリティを向上させる、及び／又はその半減期を延長させる方法
本発明の第２の態様によれば、ＳＣＨ−５８２６１の経口バイオアベイラビリティを向上させる、及び／又はその半減期を延長させる方法が提供される。

前記方法の好ましい一実施形態において、前記置換基Ｘの数が１である。

前記方法の好ましい一実施形態において、前記置換基Ｘの数が１であり、且つ前記置換基Ｘが−ＣＯＯＨであり、前記ベンゼン環のパラ位又はメタ位にあり、好ましくはパラ位にある。

Ｖ．経口投与用Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストを製造する方法
本発明の第３の態様によれば、経口投与用Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストを製造する方法が提供される。前記経口投与用Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストは、好ましくは経口投与用選択的Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストである。

ＶＩ．本発明の化合物による効果
本発明の化合物、特にＳＣＨ−５８２６１を前記の方法で修飾した化合物は、著しく向上した経口バイオアベイラビリティ及び血漿中濃度、並びに著しく延長したインビボ半減期を有するため、経口投与に適している。

具体的には、酸性置換基Ｘ、特にカルボキシル基の導入後、修飾された化合物の経口バイオアベイラビリティは１０％超えまで増加する（ＳＣＨ−５８２６１にはほとんど経口バイオアベイラビリティを有しない）。一方、修飾された化合物の経口投与後のインビボ半減期は、ＳＣＨ−５８２６１の約７〜１１倍の３〜５時間となる。さらに、このような修飾により、薬物の肝臓レベルを血漿中濃度よりもはるかに高いように有意に増加させる。さらに、これらの修飾された酸性化合物は、非脳透過剤であるため、中枢神経に影響を与えないようにする。

従って、本発明の化合物は、脳組織に入り込むことなく、体内の薬物の重要な器官への分布を変化させることができ、且つ肝臓における薬物濃度が著しく向上させる。これにより、中枢神経系への有害反応が低減又は回避され、全身系に対する相対的な低暴露量又は無暴露量で肝臓の治療を行うことができ、その安全性が改善される。

また、化合物ＨＺ１０１２６をマウスに投与した後の腫瘍転移抑制効果も優れている。

実施例
実施例１：例示的な化合物ＨＺ１０１２６の合成
１．１ＨＺ１０３２８の合成

ステップＳ１：化合物１（４２３．７ｇ）を窒素保護下で反応器に添加し、ＮＭＰ（２．１Ｌ）及びＣｕＣＮ（２１４ｇ）を加え、２００℃まで加熱し還流させ、同温度で４時間撹拌し（この段階の生成物をＩＰＣで分析し）、室温まで冷却し、酢酸エチル（２．１Ｌ）及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２．１Ｌ）を加え、ろ過し、有機層を分離して飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２．１Ｌ）で洗浄し、水層を合わせて１．２Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて１．２Ｌの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、２００ｍｌの酢酸エチル及び２ＬのＰＥを加え、３０分間撹拌し、ろ過し、乾燥して、化合物２（２２０ｇ、収率６７．９％、ＩＰＣ保持時間：２．１９ｍｉｎ）を褐色固体として得た。

ステップＳ２：化合物２（２１２ｇ）を窒素保護下で反応器に添加し、ＴＨＦ（３Ｌ）及びＰＭＨＳ（２６９ｇ）を加え、０°Ｃまで冷却し、０〜１０°Ｃで撹拌しながら、ＮａＢＥｔ_３Ｈ（１２０．７ｇ）を滴下し、室温まで加熱して２０時間撹拌し（この段階の生成物をＩＰＣで分析し）、０〜１０°Ｃまで冷却し、０°Ｃのメタノール５００ｍｌをゆっくり添加し、２Ｌの飽和ＮａＣｌ水溶液を加え、１５分間撹拌し、層を分離し、水層を１Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、ＰＥ：酢酸エチル（５：１及び２：１）でカラムを通過させ、化合物３（ＩＰＣ保持時間：１．６１ｍｉｎ）１０７ｇを黄色固体として得た。

ステップＳ３：化合物３（９２ｇ）を窒素保護下で反応器に添加し、エタノール（２７６ｍｌ）を加え、次いでＮａＯＨ（７５．１ｇ）の水溶液（２７６ｍｌ）を２０°Ｃでゆっくり加え、９０°Ｃまで加熱し、同温度で１０時間撹拌し（この段階の生成物をＩＰＣで分析し）、室温まで冷却し、ＨＣｌでｐＨを３未満に調整し、酢酸エチル（それぞれ５００ｍｌ、３００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、化合物４を白色固体（１２０ｇ、収率１００％、ＩＰＣ保持時間：１．３ｍｉｎ）として得た。

ステップＳ４及びＳ５：化合物４（１２０ｇ）を窒素保護下で反応器に添加し、エタノール（４００ｍｌ）を加え、次いでＳＯＣｌ_２（１４８ｇ）を６０°Ｃでゆっくり加え、９０°Ｃまで加熱し、同温度で２−３時間撹拌し、濃縮して溶媒を除去した（この段階の生成物をＩＰＣで分析し、ＩＰＣ保持時間：２．１７ｍｉｎである新規の化合物を発見し、生成化合物５をＬＣＭＳで確認したところ、ＭＳｍ／ｚ＝１９５。）。ＤＣＭを加え、再度濃縮して溶媒を除去し、ＤＣＭ（４．０ｖ／ｗ）を加え、６０°ＣでＳＯＣｌ_２（１４８ｇ）をゆっくり加え、６０°Ｃまで加熱し、同温度で一晩撹拌した（この段階の生成物をＩＰＣで分析し、ＩＰＣ保持時間：３．２ｍｉｎである新規の化合物を発見した。）。室温まで冷却し、冷却したＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍｌ）を１０°Ｃでゆっくり注入し、ｐＨ７超えに調整し、ＭＴＢＥ（５００ｍｌ）で抽出し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍｌ）及び食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）で精製し、無色油状の化合物６（１０５ｇ、収率６８．９％、ＩＰＣ保持時間：３．２ｍｉｎ、ＭＳｍ／ｚ＝２１３）を得た。

ステップＳ６：化合物７（８０ｇ）を窒素保護下で反応器に添加し、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７５当量）及びＮＭＰ（８００ｍｌ）を加え、化合物６を等モル加え、１５０°Ｃまで加熱し、同温度で５時間撹拌した（この段階の生成物をＩＰＣで分析し、ＩＰＣ保持時間：２．８４ｍｉｎである新規の化合物を発見した。）。１６０°Ｃで再度２時間撹拌し、室温まで冷却し、懸濁液に水（１６００ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、ろ過し、乾燥して、分取ＨＰＬＣで精製し、ＨＺ１０３２８（ＩＰＣ保持時間：２．８４ｍｉｎ）を約５２ｇを得た。

１．２ＨＺ１０１２６の合成
ＨＺ１０３２８（２３．７ｇ）を窒素保護下で反応器に添加し、メタノール（２４０ｍｌ）、ＴＨＦ（２４０ｍｌ）、水（４８０ｍｌ）及びＬｉＯＨ（２３．８ｇ）を順次添加し、室温で１６時間撹拌し、６ＮＨＣｌを加えｐＨ４−５に調整し、室温で２時間撹拌し、多量の沈殿物が得られ、ろ過し、水（５００ｍｌ）で洗浄し、メタノール（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌し、ろ過し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で洗浄し、４０°Ｃのオーブンで１６時間乾燥して、生成物のＨＺ１０１２６を４４．５ｇ得た。

ＩＰＣ保持時間：２．２１ｍｉｎ
ＨＰＬＣ保持時間：２．２１８ｍｉｎ
ＬＣ−ＭＳ保持時間：２．０７７ｍｉｎ
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．８５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１．３ＨＺ１０３３０の合成
ＨＺ１０３２８（１００ｍｇ）を窒素保護下で反応器に添加し、ＴＨＦ（２ｍｌ）およびＬｉＡｌＨ_４（５．０ｍｇ）を順次添加し、室温で１〜３時間撹拌し、水でクエンチし、分取ＨＰＬＣで精製し、ＨＺ１０３３０を５０ｍｇ得た。

ＩＰＣ保持時間：２．１６ｍｉｎ
実施例２：経口投与後のバイオアベイラビリティ
ＨＺ１０１２６又はその他の被検化合物を２ｍｇ／ｋｇの用量でマウスに経口投与し、経口投与後のバイオアベイラビリティ、ＡＵＣ、血漿中濃度、脳透過レベル（すなわち、脳濃度）及び肝臓濃度を測定した結果を表１に示す。測定方法は、いずれも当業者に公知の方法である。

その結果、本発明の例示的な化合物ＨＺ１０１２６及びそのエステルＨＺ１０３２８は、ＳＣＨ５８２６１と比較して、ＡＵＣ_０→ｔ及び半減期が有意に改善されたことが明らかになる。なお、例示的な化合物ＨＺ１０１２６は、ＡＵＣ_０→ｔ、半減期および経口投与後の血漿中濃度のいずれにおいても、既知の経口Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストであるＰｒｅｌａｄｅｎａｎｔよりも著しく増加したが、ＨＺ１０３２８は、Ｐｒｅｌａｄｅｎａｎｔより、若干高いか、又は同等であるＡＵＣ_０→ｔ、半減期および経口投与後の血漿中濃度を有することがわかる。

特に、例示的な化合物ＨＺ１０１２６は、経口投与後、極めて著明に肝臓に濃縮され、経口投与後１時間で肝臓濃度は血漿中濃度の７倍、経口投与後６時間で血漿中濃度の２４倍に達した一方、検出可能な脳濃度を示さなかった。このように、該化合物は、Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストに関連する肝疾患に対して高い標的指向性を有することがわかる。

また、化合物ＨＺ１０３３０についての結果から、例示的な化合物ＨＺ１０１２６のカルボキシル基を、同様に極性基であるヒドロキシメチル基（−ＣＨ_２ＯＨ）に変更しても、検出可能なバイオアベイラビリティが得られなかったことがわかる。これは、例示的な化合物の有意なバイオアベイラビリティが、極性及び親水性の向上だけによるものではないことが示唆される。

表１：マウスに被験化合物２ｍｇ／ｋｇを経口投与した後のバイオアベイラビリティ、及び脳濃度、肝臓濃度及び血漿中濃度

実施例３：化合物のＡ_２Ａ受容体に対するアンタゴニスト活性（ＩＣ_５０）
例示的な化合物ＨＺ１０１２６及びいくつかの参照化合物のラットＡ_２Ａ受容体に対するＩＣ_５０（ｎＭ）値を、インビトロアッセイにおいて測定した結果を表２に示す。具体的には、各被検化合物を、３８４ウェルプレートＯｐｔｉ−Ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６００７２９０）に所定の濃度で加え、ラップで密封した。１ｍｌの測定緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＥＤＴＡ、１μｇ／ｍｌアデノシンデアミナーゼ（Ｄｉａｚｙｍｅ）、４°Ｃ）に、２０ＵＡ_２Ａ膜（ヒトアデノシンＡ_２Ａレセプター膜、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＲＢＨＡ_２ＡＭ４００ＵＡ）を最終濃度が２５ｎＭとなるように添加したものを、Ｏｐｔｉ−ｐｌａｔｅに５０μｌを添加し、２５℃で９０分間インキュベートした。ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ−９６ＧＦ／Ｂフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６００５１７７）に０．５％ＰＥＩ溶液１００μｌを加え、４℃で９０分間浸漬し、１ウェル当たり５００μｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５４ｍＭＮａＣｌ）で２回洗浄した。Ｏｐｔｉ−ｐｌａｔｅ中の混合物をＵＮＩＦＩＬＴＥＲ−９６ＧＦ／Ｂフィルタープレートに移し、さらに洗浄緩衝液（５００μｌ／ウェル）で９回洗浄し、５５℃で１０分間インキュベートした。ＵＬＴＩＭＡＧＯＬＤシンチレーター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、７７−１６０６１）を各ウェルに４０μｌずつ加え、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＴＸ）でＣＰＭ（１分あたりの放射線計測回数）値を読み取った。化合物ごとに一連の濃度勾配を作り、ＣＰＭを濃度に対してプロットし、得られた曲線からＩＣ_５０値を算出した。参照化合物は、^［３Ｈ］−ＣＧＳ２１６８０、２５０μＣｉ（３０．７Ｃｉ／ｍＭ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＴ１０２１）であった。

その結果、本発明の例示的な化合物ＨＺ１０１２６は、強力なＡ_２Ａ受容体アンタゴニスト活性を有し、その活性が既知の経口Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストであるＰｒｅｌａｄｅｎａｎｔよりも高いことが示される。

実施例４：腫瘍治療における検討
腫瘍転移を有したマウスモデルに、例示的な化合物ＨＺ１０１２６を２ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口投与したところ、優れた腫瘍抑制効果を示した。

４．１マウスメラノーマモデルの構築（６×１０^４細胞／マウス）
５週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウスを、雄と雌とが半分ずつで、１群１０匹、４群に分けた。Ｂ１６−Ｆ１０細胞を消化して遠心し、生理食塩水に再懸濁し、１回洗浄し、細胞数をカウントし、細胞密度を３０×１０^４細胞／ｍｌに調整し、容量を１２ｍｌとした。各マウスに２００μｌの細胞懸濁液（１日目）を尾静脈内注射し、３日毎にマウスの体重を記録した。１８日目に、マウスをすべて処分し、肺を摘出して腫瘍転移巣数をカウントし、重さを秤量した。肝臓、腎臓、脾臓を摘出してＨＥ染色を行い、各臓器に対する薬物の毒性を評価した。肺をＣＤ１１ｂ、Ｆ４／８０及びＣＤ８に対して免疫組織染色を行った。

４．２．投与
被検薬のＨＺ１０１２６について、２ｍｇのＨＺ１０１２６を８０μｌのＤＭＳＯに溶解し、５０％ＰＥＧ−４００１０ｍｌにボルテックスしながら滴下し、濃度０．２ｍｇ／ｍｌの溶液とした。

試験群には、ＨＺ１０１２６溶液をＨＺ１０１２６として２ｍｇ／ｋｇ／日の用量で胃内投与した。対照群には、５０％ＰＥＧ−４００を等容量で胃内投与した。細胞の注射から１日１回、１８日間投与した。

４．３実験結果
その結果、１８日目には、試験群は、対照群に比べて肺転移巣数が明らかに少なかったことが確認され（図２及び図３）、ＨＺ１０１２６がマウスの体内でメラノーマの転移を有意に抑制できたことが示唆される。
参考文献
［１］．Ｙａｎｇｅｔａｌ．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐｏｔｅｎｃｙ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｐｒｏｆｉｌｅｆｏｒｓｉｘａｄｅｎｏｓｉｎｅＡ_２Ａｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ；Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓＡｒｃｈＰｈａｒｍａｃｏｌ（２００７）３７５：１３３−１４４
［２］．ｄｅＬｅｒａＲｕｉｚＭ，ＬｉｍＹＨ，ＺｈｅｎｇＪ．（２０１４）ＡｄｅｎｏｓｉｎｅＡ_２Ａｒｅｃｅｐｔｏｒａｓａｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙｔａｒｇｅｔ，ＪＭｅｄＣｈｅｍ．２０１４Ｍａｙ８；５７（９）：３６２３−５０．

Claims

一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶、若しくはプロドラッグ。

ただし、
ｎ＝０又は１であり、
ｍ＝１又は２であり、
Ａが窒素原子又は炭素原子であり、
Ｘがそれぞれ独立に−Ｒ_１ＣＯＯＲ_２又はテトラゾール−５−イルであり、
Ｒ_１が直接結合又はＣ_１−４アルキレン、
Ｒ_２がＨ又はＣ_１−４アルキル、
Ａが窒素原子である場合、ＸがＡと結合しない。
ｎ＝１であり、
ｍは、好ましくは１であり、
Ｒ_１が直接結合であり、
Ｒ_２がＨ、メチル、エチル又はプロピルであり、好ましくはＨ、メチル又はエチルであり、より好ましくはＨである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶、若しくはプロドラッグ。
Ｘが−Ｒ_１ＣＯＯＲ_２である、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶、若しくはプロドラッグ。
Ｘが−ＣＯＯＨである、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶、若しくはプロドラッグ。
Ａが炭素原子である、請求項１〜４の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶、若しくはプロドラッグ。
前記一般式（Ｉ）の化合物が下記の化合物の一つである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶、若しくはプロドラッグ。
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶、若しくはプロドラッグと、
薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、好ましくは経口医薬組成物である、医薬組成物。
Ａ_２Ａ受容体関連疾患の治療及び予防のための医薬品の製造における、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶、若しくはプロドラッグの使用であって、
前記疾患は、好ましくは腫瘍、腫瘍転移、臓器線維症（好ましくは肝臓、腎臓、膵臓、皮膚および肺の線維症）、又は感染症であり、
前記医薬品は、好ましくは経口医薬品及び／又は腫瘍免疫療法薬であり、
前記腫瘍は、好ましくはメラノーマであり、
前記腫瘍転移は、好ましくはメラノーマ転移である、使用。
ＳＣＨ−５８２６１分子のベンゼン環に１又は２個の置換基Ｘを導入することを含む、化合物ＳＣＨ−５８２６１の経口バイオアベイラビリティを向上させる、及び／又はその半減期を延長させる方法であって、
前記置換基Ｘが−Ｒ_１ＣＯＯＲ_２又はテトラゾール−５−イルから選ばれ、
ただし、
Ｒ_１が直接結合又はＣ_１−２アルキレンであり、
Ｒ_２がＨ又はＣ_１−４アルキルである、方法。
ＳＣＨ−５８２６１分子のベンゼン環に１又は２個の置換基Ｘを導入することを含む、経口投与用Ａ_２Ａ受容体アンタゴニストを製造する方法であって、
前記置換基Ｘが−Ｒ_１ＣＯＯＲ_２又はテトラゾール−５−イルから選ばれ、
ただし、
Ｒ_１が直接結合又はＣ_１−２アルキレンであり、
Ｒ_２がＨ又はＣ_１−４アルキルである、方法。
前記置換基Ｘが−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ_３又は−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５である、請求項９又は１０に記載の方法。
前記置換基Ｘの数が１であり、且つ前記置換基Ｘが−ＣＯＯＨであり、前記ベンゼン環のパラ位又はメタ位にあり、好ましくはパラ位にある、請求項９〜１１の何れか１項に記載の方法。