JP6271091B2 - 新規シチジン誘導体二量体およびその応用 - Google Patents

新規シチジン誘導体二量体およびその応用 Download PDF

Info

Publication number
JP6271091B2
JP6271091B2 JP2017526072A JP2017526072A JP6271091B2 JP 6271091 B2 JP6271091 B2 JP 6271091B2 JP 2017526072 A JP2017526072 A JP 2017526072A JP 2017526072 A JP2017526072 A JP 2017526072A JP 6271091 B2 JP6271091 B2 JP 6271091B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituted
compound
tumor
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2017526072A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2017533940A (ja
Inventor
達麗亜 楊
達麗亜 楊
海東 王
海東 王
慧娟 王
慧娟 王
雄登 廖
雄登 廖
Original Assignee
チャンジョウ・ファンユエン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド
インナー・モンゴリア・プイン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by チャンジョウ・ファンユエン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド, インナー・モンゴリア・プイン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド filed Critical チャンジョウ・ファンユエン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド
Priority claimed from PCT/CN2015/081138 external-priority patent/WO2016078399A1/zh
Publication of JP2017533940A publication Critical patent/JP2017533940A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6271091B2 publication Critical patent/JP6271091B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/09—Pyrimidine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

技術分野
本発明は、抗腫瘍化合物、より具体的に、新規シチジン誘導体二量体およびその応用に関する。
背景技術
癌は、ヒトの健康を脅かす一般的な疾患の一つである。癌の死亡率は、数ある疾患の中で最高である。現在臨床的抗腫瘍剤は、化学療法における顕著な毒性問題に直面している。今日では、抗腫瘍剤の重要な研究主題は、治療効果の改善と同時に、薬物の毒性を低減することである。
既存のシチジン化合物は、主に血液腫瘍の処置に使用されている。ある種のシチジン化合物は、固形腫瘍にも使用されている。しかしながら、高毒性、狭い適用範囲および乏しい治療効果のために問題が生じる。さらに、ヒト身体は、既存のシチジン化合物に対する薬物耐性を生じる傾向にあり、処置失敗および腫瘍再発に至る。
発明の要約
本発明により解決される技術的課題は、高い有効性、高い抗腫瘍活性および低い毒性を有する新規シチジン誘導体二量体およびその応用の提供である。
本発明の目的を達成するための技術的解決は、次の式(Ｉ)：
を有する新規シチジン誘導体二量体を含み、式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈまたは置換−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈである。−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈにおいて、ｎ＝０、１、２、３〜１０であり、Ｐｈはフェニルである。置換アルキルの炭素鎖は、１個、２個または３個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている。置換−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈにおいて、ｎ＝０、１、２、３〜１０であり、その炭素鎖またはフェニル環は、１個、２個または３個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたは−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈであり、ここで、ｎ＝０、１、２、３〜１０であり；より好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈであり、ここで、ｎ＝０、１、２、３であり；さらにより好ましくは、ｎ−ブチルまたはベンジルである。
Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈまたは置換−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈである。−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈにおいて、ｎ＝０、１、２、３〜１０である。置換アルキルの炭素鎖は、１個、２個または３個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている。置換−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈにおいて、ｎ＝０、１、２、３〜１０であり、その炭素鎖またはフェニル環は、１個、２個または３個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている。Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたは−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈであり、ここで、ｎ＝０、１、２、３〜１０であり；より好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈであり、ここで、ｎ＝０、１、２、３であり；さらにより好ましくは、ｎ−ブチルまたはベンジルである。
より好ましい選択として、Ｒ１およびＲ２は同じである。
Ｒ３は水素、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルであり、ここで、置換アルコキシカルボニルの置換基はハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基である。Ｒ３は、好ましくは、Ｈまたはアルコキシカルボニルであり；より好ましくは、Ｈまたはｎ−ブトキシカルボニルである。
Ｒ４は水素、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルであり、ここで、置換アルコキシカルボニルの置換基はハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基である。Ｒ４は、好ましくは、Ｈまたはアルコキシカルボニルであり；より好ましくは、Ｈまたはｎ−ブトキシカルボニルである。
より好ましい選択として、Ｒ３およびＲ４は両者とも水素である。
Ｒ５は−(ＣＨ２)ｎ−であり、ここで、ｎは１〜１５であるか；その炭素鎖に置換基を有する置換−(ＣＨ２)ｎ−であり、その置換基はフェニル基、置換フェニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基もしくはカルボキシル基であるか；または−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１−Ｘ２−である。−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１−Ｘ２−において、ｎ＝０、１、２または３であり、Ｘ１はＯまたはＳであり、Ｘ２は−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈであり、ここで、ｎ＝０、１、２または３であるかまたはＸ２はピリミジル、ピラニル、イミダゾリル、ピラジニルまたはピリジルである。Ｒ５は、好ましくは、−(ＣＨ２)ｎ−であり、ｎは１〜１５であるかまたは−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１−Ｘ２−であり、ここで、ｎ＝０、１、２または３であり、Ｘ１はＯまたはＳであり、Ｘ２はＰｈであり；より好ましくは、−(ＣＨ２)ｎ−であり、ｎは１〜５であるかまたは−(ＣＨ２)−Ｏ−Ｐｈ−；およびさらにより好ましくは、−(ＣＨ２)２−または−(ＣＨ２)３−である。
腫瘍を阻害する薬物の製造における前記新規シチジン誘導体二量体またはその塩形態の応用。
腫瘍は血液腫瘍または悪性固形腫瘍である。
医薬組成物は、活性成分として式(Ｉ)により示されるシチジン誘導体二量体またはその薬学的に許容される塩；および１以上の医薬担体または添加物を含む。
組成物の形態は注射用形態または経口投与形態である。経口投与形態は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、ペレット製剤、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、シロップ剤またはエリキシル剤を含み；注射形態は、溶液タイプ注射、懸濁液タイプ注射、エマルジョンタイプ注射または注射可能無菌粉末を含む。
次の工程を含む、前記新規シチジン誘導体二量体を製造する方法。
(１)一般式(II)を有する化合物を製造する。
(２)一般式(III)を有する化合物を製造する。
(３)一般式(II)を有する化合物を炭酸ナトリウムと混合して、１,４−ジオキサンおよび水を含む系に添加する。(Ｂｏｃ)２Ｏを反応のためにさらに添加する。ＴＬＣ(薄層クロマトグラフィー)測定により、反応が完了したと測定されるとき、反応生成物を抽出し、洗浄し、乾燥させ、次いで減圧下濃縮乾固する。トリクロロメタン(すなわち、クロロホルム)を乾燥化合物に添加し、ピリジンおよび二無水物Ｒ５(ＣＯ)２Ｏを添加して、一夜反応させる；反応生成物を濃縮して、粘性油状物を得る。粘性油状物をカラムクロマトグラフィーで精製して、一般式(IV)を有する化合物を得る。
(４)得られた一般式(IV)を有する化合物、得られた一般式(III)を有する化合物およびＤＣＣを混合後、混合物をジクロロメタンに添加し、ＤＭＡＰに添加する。ＴＬＣ測定により、反応が完了したと測定されるとき、反応生成物を洗浄し、乾燥させ、濃縮して、乾燥させた化合物を形成させる。ＴＦＡおよびＤＣＭを次いで添加し、室温で撹拌する。氷浴で冷却後、白色固体を濾過して取る。濾液を濃縮して、粘性油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得る。
本発明はまた癌の処置にも関する。特に、本発明は、哺乳動物、特にヒトを含む、腫瘍を有する対象の処置を標的とする。治療的有効量の新規化合物(Ｉ)の対象への一定期間の投与は、抗腫瘍効果を生じる。
最も広い定義において、癌は、一般に悪性新生物をいい、それは、正常組織と異なる速度で増殖し、刺激による誘発終了後同じ方法で過増殖し続ける異常組織である。さらに、この異常組織は目的を有さず、宿主から栄養素を吸収し、ほとんど自律性である。癌は悪性腫瘍とも称し得る。新生物のさらなる議論は、Chapter 8 of book Robbins Pathologic Basis of Disease, sixth edition, by RS Cotran, V. Kumar, and T. Collins RS Cotran (published by WB Saunders Company)に見ることができる。この本のChapter 8の情報を、引用により本明細書に包含させる。ここに開示する化合物の投与により処置され得る癌のタイプの例は、悪性腫瘍または新生物のようなものである。
ここに開示する新規化合物は、白血病および固形腫瘍を含む新生物の処置に新規化合物新規化合物有効である。固形腫瘍は、結腸、結腸、直腸、卵巣、乳房、前立腺、肺、腎臓における腫瘍および黒色腫を含む。薬物用量範囲は投与経路ならびに患者の年齢、体重および状態による。化合物の投与経路は、筋肉内注射、静脈内注射または静脈注射を含む非経腸経路であり得る。
ここで使用する患者または対象は、癌または他の疾患を有する脊椎動物である。好ましくは、対象は、温血動物、特に、ヒトおよび非ヒト哺乳動物の両者を含む、哺乳動物である。非ヒト哺乳動物の例は、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマおよびラマのような家畜ならびにイヌおよびネコのようなペットを含むが、これらに限定されない。より好ましくは、対象はヒトである。本発明は、一定期間にわたり治療的有効量の化合物を対象に投与することにより、抗腫瘍効果を達成する。
ヒトを含む哺乳動物に対して、有効用量は、体表面積に基づき決定できる。Cancer Chemother. Rep., 50 (4): 219 (1966), E. J. Freireich et al.に、用量が動物およびヒトの体格および種類により変わることが説明される(体表面積に基づくmg／ｍ２)。体表面積は、個体の身長および体重によりおおよそ決定できる(例えば、Scientific Tables, Geigy harmaceuticals, Ardsley, N.Y. pp. 537-538 (1970)参照)。適当な用量範囲は、体表面積平方メートルあたり、ここに開示する化合物１〜１０００mgである。すなわち、用量は５０〜５００mg／ｍ２である。
本発明は、いくつかの有益な効果を有する：(１)シチジンベースの化合物の分子最適化設計により、製造された本発明の新規シチジン誘導体二量体は、ＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌細胞に顕著な阻害効果を有し、ヌードマウスにおけるＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌異種移植片増殖に対し、強い増殖阻害効果を示す；開示する新規シチジン誘導体二量体は、高抗腫瘍活性を低い毒性と共に提要する。
実施例１におけるシチジン誘導体二量体の合成経路を説明し、図においてTBSClはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドであり、pyrはピリジンであり、DCMはジクロロメタンであり、rtは室温であり、butyl carbonochloridateはクロロギ酸ブチルであり、HF.Et3Nはトリエチルアミン三フッ化水素酸塩であり、overnightは一夜であり、DCCはＮ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、DMAPは４−ジメチルアミノピリジンである。
実施例２におけるシチジン誘導体二量体の合成経路を説明し、図においてHMDSはヘキサメチルジシラザンであり、refluxは還流であり、chloridateはクロリデートであり、TEAはトリエチルアミンであり、(Boc)2Oは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、dioxaneは１,４−ジオキサンであり、succinic anhydrideはコハク酸無水物であり、pyrはピリジンであり、DCCはＮ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、DMAPは４−ジメチルアミノピリジンであり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、DCMはジクロロメタンである。
実施例３におけるシチジン誘導体二量体の合成経路を説明し、図においてHMDSはヘキサメチルジシラザンであり、refluxは還流であり、chloridateはクロリデートであり、TEAはトリエチルアミンであり、(Boc)2Oは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、dioxaneは１,４−ジオキサンであり、Glutaric anhydrideはグルタル酸無水物であり、pyrはピリジンでありであり、DCCはＮ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、DMAPは４−ジメチルアミノピリジンであり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、DCMはジクロロメタンである。
実施例４におけるシチジン誘導体二量体の合成経路を説明し、図においてDCCはＮ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、DMAPは４−ジメチルアミノピリジンであり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、DCMはジクロロメタンである。
応用例１において５０nM、１５０nMおよび４５０nMの濃度で４化合物を用いて処置したＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌細胞の細胞クローン形成阻害率を説明する棒グラフである。
応用例１における４化合物で処置したＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌細胞に対する化合物濃度と阻害率の用量−応答相関を説明する曲線チャートである。
詳細な記載
本発明は、式(Ｉ)
の構造式を有するシチジン誘導体二量体を開示し、式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈ(ここで、ｎ＝０、１、２、３〜１０である)または置換−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈ(ここで、ｎ＝０、１、２、３〜１０である)であり、Ｐｈはフェニルである。置換アルキルの炭素鎖は、１個、２個または３個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている。置換−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈの炭素鎖またはフェニル環は、１個、２個または３個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている。
Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈ(ここで、ｎ＝０、１、２、３〜１０である)または置換−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈ(ここで、ｎ＝０、１、２、３〜１０である)であり、Ｐｈはフェニルである。置換アルキルの炭素鎖は、１個、２個または３個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている。置換−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈの炭素鎖またはフェニル環は、１個、２個または３個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている。
Ｒ３は水素、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。置換アルコキシカルボニルの置換基はハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基である。
Ｒ４は水素、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルである。置換アルコキシカルボニルの置換基はハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基である。
Ｒ５は−(ＣＨ２)ｎ−であり、ここで、ｎは１〜１５である。またはＲ５は置換−(ＣＨ２)ｎ−であり、そのフェニル基の置換基は、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基である。あるいは、Ｒ５は−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１−Ｘ２−であり、ここで、ｎ＝０、１、２または３であり、Ｘ１はＯまたはＳであり、Ｘ２は−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈであり、ここで、ｎ＝０、１、２または３であるかまたはＸ２はピリミジル、ピラニルまたはピリジルである。
本発明のシチジン誘導体二量体に関し、表１は次の化合物を記載する。しかしながら、本発明のシチジン誘導体二量体はこれらの化合物に限定されない。
上記表における化合物を製造するとき、合成法に使用する固形試薬はさらに処理することなく直接使用し、液体試薬は再蒸留および乾燥後使用する。
(実施例１)
本実施例のシチジン誘導体二量体は、１,５−ジ−[４−Ｎ−(ｎ−ブチルオキシカルボニル)−３’−Ｏ−(ｎ−ブトキシカルボニル)−２’−デオキシ−２’,２’−ジフルオロ−シチジン]グルタレート(コード番号Ｄ１、表１における番号１０１)であり、次の構造式を有する。
Ｄ１の合成経路を図１に記載し、詳細な製造法は次のとおりである。
２’−デオキシ−２’,２’−ジフルオロ−シチジン塩酸塩(３ｇ、１０mmol)およびイミダゾール(０.８７５ｇ、１２.８mmol)を１０mLの無水ピリジンに添加し、氷浴で冷却し、０℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(３.３ｇ、２１mmol、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを、以後ＴＢＳＣｌと略す)を添加した。混合物を、半時間撹拌し、室温に温め、反応を１２時間続けた。混合物をメタノール(８.０mL)で処理した。６０分撹拌後、溶媒を減圧下除去し、化合物２を得た。反応系にさらにジクロロメタン(ＤＣＭ)(５０mL)およびピリジン(１０mL)を添加し、さらにクロロギ酸ブチル(５.４６ｇ、４０mmol)を氷浴および窒素保護下に添加した。このような溶液を、反応のために１２時間、室温で撹拌し、次いでスピン乾燥させ、沈降した固体を得た。沈降固体を酢酸エチル(１００mL)に溶解し、冷飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０mL×２回)および濃塩水(３０mL)で洗浄した。得られた溶液を３時間無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過した。濾液をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール４０：１)で精製して、中間体化合物３(３.６ｇ、２工程収率６２％)を得た。
化合物３(３.６ｇ、６.２３mmol)を４０mLのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)に添加し、氷浴で０℃に冷却した。４mLのトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(ＨＦ.Ｅｔ３Ｎ)をゆっくり添加した。２４時間反応後、溶媒を真空でスピン乾燥させて、橙色固体を得て、それをカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール、２０：１)で精製して、中間体化合物４(１.６８ｇ、５８％収率)を得た。
３０mLのクロロホルムを中間体化合物４(１.６８ｇ、３.６２mmol)に添加し、ピリジン(３０mL)を添加し、さらにグルタル酸無水物(６２０mg、５.４４mmol)を添加して、撹拌しながら一夜反応させた。その後４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ、７mg、０.０５７mmol)をさらに添加し、混合物を３時間撹拌し、次いで濃縮して油状生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物５(１.１１ｇ、５３％収率)を得た。
化合物５(５８mg、０.１mmol)、化合物４(９２mg、０.２mmol)およびＮ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ、４２mg、０.２mmol)を混合し、ジクロロメタン(１５mL)に添加し、ＤＭＡＰ(６mg、０.０４９mmol)をさらに添加し、２４時間、撹拌しながら２４℃で反応させた。ＴＬＣ測定により、反応が完了したと測定されたとき、混合物にジクロロメタン(５０mL)を添加し、水(１０mL)および飽和塩水(２０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール、２０：１)を実施して、化合物６(４９mg、４８％収率)を得た。
1H-NMR(MeOD-d4,400MHz) δ: 7.97(d, 2H, J=7.68Hz, H6-1, H6-2), 7.40(d, 2H, J=7.68Hz, H5-1, H5-2), 6.35(t, 2H, J=7.24Hz, H1'-1, H1'-2), 4.47(m, 6H, H5a'-1, H5a'-2, H5b'-1, H5b'-2, H4'-1, H4'-2), 4.21(m, 8H, O-CH2×4), 2.53(t, 4H, J=7.16Hz, CH2-CH2-CH2), 1.97(m, 2H, CH2-CH2-CH2), 1.64(m, 8H, O-CH2-CH2×4), 1.42(m, 8H, O-CH2-CH2-CH2×4), 0.98(m, 12H, CH2-CH3×4)。
13C NMR (MeOD-d4, 100MHz) δ: 172.83, 164.51, 153.87, 144.53, 96.26, 77.52, 69.13, 65.89, 61.94, 32.42, 30.66, 30.47, 18.83, 18.67, 12.79, 12.74, 8.48
ESIMS: C43H58F4N6O18の計算値 m/z 1023.37 (M+H)+, 実測値1023.66
前記合成経路を、グルタル酸無水物を他の無水物に変えることにより改変して、表１に示す番号１０２〜番号１０５の化合物を製造できる。クロロギ酸ブチルをｔｅｒｔ−クロロギ酸ブチルに置き換えることにより、表１における化合物番号１０６を産生できる。
(実施例２)
本実施例のシチジン誘導体二量体は１,５−ジ−[４−Ｎ−(ｎ−ブトキシカルボニル)−２’−デオキシ−２’,２’−ジフルオロシチジン]グルタレート(コード番号Ｄ２、表１における番号１０７)であり、次の構造式を有する。
中間体化合物８をまず製造しており、図２に示す製造法により、製造法は次のとおりである。
２’−デオキシ−２’,２’−ジフルオロ−シチジン塩酸塩(構造式１、３００mg、１mmol)、ビス(トリメチルシリル)アミンＨＭＤＳ(５mL、０.０２３mmol)および５mg触媒量の硫酸アンモニウムを１,４−ジオキサン(５mL)に溶解した。反応を２時間還流下加熱し、反応生産物は化学構造式１９を有した。還流下の反応が完了後、反応溶液を濃縮し、２回トルエンを添加し、濃縮乾固した。濃縮後の得られた生成物をジクロロメタン(１０mL)に溶解した。
Ｎ−メチルイミダゾール(０.２４mL、３mmol)およびクロロギ酸ブチル(０.３２mL、３mmol)を前記ジクロロメタン溶液に添加し、室温で撹拌しながら４時間反応させた。次いで反応溶液を濃縮して油状生成物を得た。
前記粘性油状生産物をトリエチルアミン(３mL)およびメタノール(２０mL)の混合溶液に溶解し、４時間、室温で撹拌した。溶媒を減圧下に蒸留して除去し、粗製生産物をジクロロメタン／メタノール(２０：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２３０mgの化合物７を得た。３工程収率は５５.５％であった。
化合物７の核磁気共鳴特徴付け：
1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz) δ: 8.30(d, 1H, J=7.68Hz, H6), 7.34(d, 1H, J=7.68Hz, H5), 6.28(t, 1H, J=7.08Hz, H1'), 4.33(m, 1H, H5a'), 4.0(m, 2H, O-CH2-CH2-), 3.81(m, 1H, H5b'), 3.79(m, 1H, H4'), 1.68(m, 2H, O-CH2-CH2-), 1.45(m, 2H, O-CH2-CH2-CH2), 0.98(t, 3H, J=7.4Hz, -CH2-CH3
13C-NMR (MeOD-d4,100MHz) δ 164.28, 156.27, 153.50, 144.39, 128.33, 122.72, 95.81, 84.90, 81.71, 74.87, 68.88, 63.69, 59.15, 30.66, 32.40, 18.81, 11.23, 8.06
化合物７(６０mg、０.１６mmol)および炭酸ナトリウム(１０６mg、１mmol)を混合し、１,４−ジオキサンおよび水の５mL溶液(体積比４：１)に添加した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(Ｂｏｃ)２Ｏ(４４mg、０.２mmol)を該溶液に添加し、次いで２４℃で撹拌して反応させた。反応中、ＴＬＣを使用して、化合物７が完全に反応したか否かを測定した。反応完了後、反応後の系を水(２mL)で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、各回３０mL体積であった。抽出により得た有機相を水(５mL)および飽和食塩水(５mL)で逐次的に洗浄し、洗浄完了後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下濃縮乾固した。濃縮後の得られた生成物をジクロロメタン／アセトン／メタノール(１：１：０.０２)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５１mgの化合物８を得た。上記反応の収率は７６％であった。
Ｄ２の合成経路を図２に示し、製造法は次のとおりである。
得られた化合物８(２２３mg、０.２５mmol)をクロロホルム(６mL)に溶解し、ピリジン(５mL)を添加し、コハク酸無水物(１００mg、１mmol)をさらに添加した。反応を一夜、４５℃に維持した。次いで反応混合物を粘性油状物まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ−ＭｅＯＨ ２０：１〜１０：１)で精製して、化合物９(２１１mg、７５％収率)を得た。
化合物９(５６mg、０.１mmol)、化合物８(９２mg、０.２mmol)およびＤＣＣ(４２mg、０.２mmol)を混合し、ジクロロメタン(１５mL)に添加し、ＤＭＡＰ(６mg、０.０４９mmol)を添加した。反応を、２４時間、撹拌しながら２４℃に維持した。ＴＬＣ測定により、反応が完了したと測定されたとき、混合物にジクロロメタン(５０mL)を添加し、水(１０mL)および飽和塩水(２０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。得られた物質にさらにトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ、５mL)およびジクロロメタン(ＤＣＭ、１０mL)を添加し、室温で半時間撹拌した。氷浴で冷却後、白色固体を濾過により除去した。濾液を濃縮して、粘性油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ−ＭｅＯＨ ２０：１〜１０：１)で精製して、Ｄ２(３０mg、３５％収率)を得た。
1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz) δ 7.85(d, 2H, J=7.68Hz, H6-1, H6-2), 7.37(d, 2H, J=7.68Hz, H5-1, H5-2), 6.26(t, 2H, J=7.24Hz, H1'-1, H1'-2), 4.53(m, 2H, H5a'-1, H5a'-2), 4.40(m, 4H, H5b'-1, H5b'-2, H4'-1, H4'-2), 4.20(m, 2H, H3-1, H3-2), 2.73(m, 4H, -CH2-CH2-), 1.64(m, 4H, O-CH2-CH2), 1.37(m, 4H, O-CH2-CH2-CH2), 0.93(m, 6H, CH2-CH3)
13C-NMR (MeOD-d4, 100MHz) δ 172.41, 164.01, 155.95, 153.52, 144.36, 96.56, 70.53, 66.29, 62.49, 30.74, 28.76, 19.01, 13.49
ESIMS: C32H40F4N6O14の計算値 m/z 809.25 (M+H)+, 実測値809.34
前記製造法を、化合物８をグルタル酸無水物のような他の二無水物と反応させることにより改変して、表１に示す番号１０８〜番号１１０の化合物を製造できる。クロロギ酸ブチルをｔｅｒｔ−クロロギ酸ブチルに変えることにより、表１に示す化合物番号１１１を産生できる。
(実施例３)
本実施例のシチジン誘導体二量体は１,５−ジ−[４−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−２’−デオキシ−２’,２’−ジフルオロシチジン]グルタレート(コード番号Ｄ３)である。
Ｄ３の合成経路を図３に示し、製造法は次のとおりである。
化合物１３をまず製造した：２’−デオキシ−２’,２’−ジフルオロ−シチジン塩酸塩(３００mg、１mmol)、ビス(トリメチルシリル)アミン(５mL、０.０２３mmol)および５mg触媒量の硫酸アンモニウムを１,４−ジオキサン(５mL)に溶解した。反応を、還流下、２時間加熱した。還流下の反応が完了後、反応溶液を濃縮し、２回トルエンを添加し、濃縮乾固した。得られた生成物をジクロロメタン(１０mL)に溶解した。
Ｎ−メチルイミダゾール(０.２４mL、３mmol)およびクロロギ酸ベンジル(３４０mg、３mmol)を前記ジクロロメタン溶液に添加し、室温で撹拌しながら４時間反応させた。反応生産物は化学構造式２０を有した。反応溶液を濃縮して、粘性油状生産物を得た。
前記粘性油状生産物をトリエチルアミン(３mL)およびメタノール(２０mL)の混合溶液に溶解し、室温で一夜撹拌した。溶媒を、次いで、減圧下蒸留により除去した。粗製生産物をジクロロメタン／メタノール(２０：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１６２mgの化合物１２を得た。３工程収率は４１％であった。
化合物１２のＮＭＲ特徴付け：
1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz) δ: 8.31(d, 1H, J=7.64Hz, H6), 7.39(m, 5H, J=7.68Hz, Ph), 6.25(t, 1H, J=7.12Hz, H1'), 5.21(s, 2H. CH2-Ph), 4.31(m, 1H, H5a'), 3.82(m, 2H, H5b, H4'), 3.79(m, 1H, H3')
13C-NMR (MeOD-d4, 100MHz) δ: 164.22, 156.22, 153.27, 144.48, 135.87, 128.42, 128.10, 125.31, 122.74, 120.16, 95.89, 85.35, 84.91, 81.7, 81.66, 68.87, 67.54, 58.31
化合物１２(８０mg、０.２mmol)および炭酸ナトリウム(１０６mg、１mmol)を混合し、１,４−ジオキサンおよび水(体積比４：１、５mL)の系に添加した。(Ｂｏｃ)２Ｏ(４４mg、０.２mmol)をその後添加し、４８時間、２４℃で撹拌しながら反応させた。ＴＬＣ測定により、反応が完了したと測定されたとき、反応混合物を水(２mL)で希釈し、３０mL酢酸エチルで２回抽出した。抽出由来の有機相を水(５mL)および飽和食塩水(５mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下濃縮乾固した。残った残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／アセトン／エタノール、１：１：０.０２)で精製して、化合物１３(６４mg、６４％収率)を得た。
得られた化合物１３(２４８mg、０.５mmol)をクロロホルム(１５mL)に添加し、ピリジン(５mL)を添加し、グルタル酸無水物(１００mg、１mmol)をさらに添加した。反応を一夜、４５℃に維持した。反応混合物を次いで粘性油状物まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ−ＭｅＯＨ ２０：１〜１０：１)で精製して、化合物１４(２２３mg、７３％収率)を得た。
得られた化合物１４(６１mg、０.１mmol)、化合物１３(９９mg、０.２mmol)およびＤＣＣ(４２mg、０.２mmol)を混合し、ジクロロメタン(１５mL)に添加し、ＤＭＡＰ(６mg、０.０４９mmol)を添加した。反応を、２４時間、撹拌しながら２４℃に維持した。ＴＬＣ測定により、反応が完了したと測定されたとき、混合物にジクロロメタン(５０mL)を添加し、水(１０mL)および飽和塩水(２０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。ＴＦＡ(５mL)およびＤＣＭ(１０mL)をさらに添加し、室温で半時間撹拌した。氷浴で冷却後、白色固体を濾過により除去した。濾液を次いで濃縮して、粘性油状物を得た、それをカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ−ＭｅＯＨ ２０：１〜１０：１)で精製して、Ｄ３(３０mg、３５％収率)を得た。
1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz) δ: 8.31(d, 1H, J=7.64Hz, H6), 7.39(m, 5H, J=7.68Hz, Ph), 6.27(t, 2H, J=7.8Hz, H1'-1, H1'-2), 5.17(s, 4H, CH2-Ph×2), 4.46(m, 4H, H5a'-1, H5a'-2, H5b'-1, H5b'-2), 4.21(m, 2H, H4'-1, H4'-2), 4.10(m, 2H, H3'-1, H3'-2), ,2.53(t, 4H, J=7.16Hz, -CH2-CH2-CH2-), 1.99(q, 2H, J=7.2Hz, -CH2-CH2-CH2-)
13C NMR (MeOD-d4, 100MHz) δ 172.90, 164.21, 155.90, 153.31, 144.25, 141.03, 135.86, 128.41, 128.28, 128.10, 124.85, 123.25, 122.26, 96.14, 79.17, 74.97, 67.59, 62.06, 33.19, 32.51, 19.96
ESIMS: C39H38F4N6O14の計算値 m/z 891.24 (M+H)+, 実測値891.31
前記製造法を、化合物１４をＣＯＯＨＣＨＢｒ(ＣＨ２)２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ ＣＨＰｈ(ＣＨ２)２ＣＯＯＨおよびＣＯＯＨ ＣＨＣＮＣＨ２ＣＯＯＨのような他の無水物と反応させることにより改変して、表１に示す番号１１３〜番号１１６の化合物を製造できる。
(実施例４)
本実施例のシチジン誘導体二量体は１−Ｏ−(４−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−ゲムシタビン)−４−Ｏ−(４−Ｎ−(ｎ−ブトキシカルボニル)−ゲムシタビン)−スクシネート(コード番号Ｄ４)であり、次の構造式を有する。
Ｄ４の合成経路を図４に示し、具体的製造法は次のとおりである。
化合物９(５６mg、０.１mmol)、化合物１３(９９mg、０.２mmol)およびＤＣＣ(４２mg、０.２mmol)を混合し、ジクロロメタン(１５mL)に添加し、ＤＭＡＰ(６mg、０.０４９mmol)を添加した。反応を、２４時間、撹拌しながら２４℃に維持した。ＴＬＣ測定により、反応が完了したと測定されたとき、反応混合物にジクロロメタン(５０mL)を添加し、水(１０mL)および飽和塩水(２０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。ＴＦＡ(５mL)およびＤＣＭ(１０mL)をさらに添加し、室温で半時間撹拌した。氷浴で冷却後、白色固体を濾過により除去した。濾液を濃縮して、粘性油状物を得て、カラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ−ＭｅＯＨ ２０：１〜１０：１)で精製して、Ｄ４(３０mg、３６％収率)を得た。
1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz) δ 7.98(m, 2H, H6-1, H6-2), 7.40(d, 2H, J=7.68Hz, H5-1, H5-2), 7.38(m, 6H, Ph), 6.26(t, 2H, J=8Hz, H1'-1, H1'-2), 5.21(s, 2H, CH2-Ph), 4.43(m, 2H, H5a'-1, H5a'-2), 4.29(m, 2H, H5b'-1, H5b'-2), 4.21(m, 6H, H4'-1, H4'-2 H3'-1, H3'-2), 2.74(m, 4H, -CH2-CH2-), 1.43(m, 2H, O-CH2-CH2-), 1.28(m, 2H, O-CH2-CH2-CH2-), 0.97(t, 3H, J=7.4Hz, -CH2-CH3)
13C NMR (MeOD-d4, 100MHz) δ 172.56, 164.19, 155.89, 153.52, 144.61, 135.86, 128.09, 122.22, 96.21, 79.38, 78.91, 70.83, 67.60, 65.92, 62.11, 56.72, 30.64, 28.66, 28.51, 25.93, 18.82, 14.26, 12.77
ESIMS: C35H38F4N6O14の計算値 m/z 843.24 (M+H)+, 実測値843.33
前記製造法を、コハク酸無水物を他の無水物に置き換えて化合物８と反応させ、中間体化合物を産生することにより改変できる。中間体化合物を化合物１３と反応させて、表１に示す番号１１８〜番号１２０の化合物を製造できる。
(実施例５：シチジン誘導体二量体の塩酸塩)
本実施例は、実施例１におけるシチジン誘導体二量体の塩酸塩の製造を含む。
１,５−ジ−[４−Ｎ−(ｎ−ブチルオキシカルボニル)−３’−Ｏ−(ｎ−ブトキシカルボニル)−２’−デオキシ−２’,２’−ジフルオロ−シチジン]グルタレート(０.５０ｇ)を酢酸エチル(６０mL)に溶解し、氷浴に入れ、乾燥塩酸ガスで処理した。１５分撹拌後、溶媒を除去して、白色固体生産物を得た。
類似の方法を使用して、他のシチジン誘導体二量体の塩酸塩を製造できる。
前記塩酸塩に加えて、リン酸塩、硫酸塩、炭酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩またはフマル酸塩を含むシチジン誘導体二量体の他の塩を製造できる。
(実施例６：注射用のシチジン誘導体二量体の凍結乾燥粉末)
本実施例は、実施例３における化合物Ｄ３の注射可能凍結乾燥粉末の製造を含む。
Ｄ３の注射可能凍結乾燥粉末は、化合物Ｄ３(３０ｇ)、マンニトール(２０％ｗ／ｖ、３００ｇ)、緩衝液リン酸二水素ナトリウム二水和物(７ｇ)および界面活性剤ポロクサマー１８８(Ｆ６８)(４.０ｇ)を含んだ。
リン酸二水素ナトリウム二水和物、ポロクサマー１８８(Ｆ６８)(CAS No.: 9003-11-6)およびマンニトール(２０％ｗ／ｖ)を上に示す処方量に従い正確に秤量し、１０℃未満の温度に予冷却した注射用水(３００ｇ)に溶解した。ＮａＯＨ(０.１mol／Ｌ)を使用して溶液のｐＨ値を７.３〜７.５に調整した。次いで処方用量のＤ３を溶液に添加し、十分に混合した。ＮａＯＨ溶液(０.１mol／Ｌ)またはＨＣｌ(０.１mol／Ｌ)を、ｐＨ値の７.３±０.２(本実施例で７.５)への調節に使用できる。溶液に水を２０００ｇまで添加し、濾過し、０.２２μm微孔性膜で滅菌した。濾液を、各バイアル２.０ｇでバイアルに分配した。バイアルを一部ストッパーで蓋し、凍結乾燥器に入れて凍結乾燥した。乾燥後、バイアルを減圧包装し、蓋し、ラベルを貼って、凍結乾燥粉末注射の１０００バイアルを製造した。保存温度は２℃〜８℃であった。
凍結乾燥粉末注射(すなわち、注射用無菌粉末)に加えて、本発明のシチジン誘導体二量体を、溶液タイプ注射、懸濁液タイプ注射、エマルジョンタイプ注射のような注射用の他の適当な形態に製剤し得る。
(実施例７：シチジン誘導体二量体の医薬組成物)
本実施例のシチジン誘導体二量体の医薬組成物は、薬学的活性成分および添加物を含む。薬学的活性成分は、先の実施例でシチジン誘導体二量体またはその対応する塩である。組成物中の薬学的活性成分の重量パーセンテージは１％〜９５％(本実施例で３０％)であり得る。添加物は、水、ラクトース、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含み得る。本実施例における医薬組成物の形態は錠剤である。
上記錠剤形態に加えて、医薬組成物は、他の適当な形態をとり得る。薬学的活性成分は、散剤、顆粒剤、カプセル剤、ペレット製剤、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、シロップ剤またはエリキシル剤または遅延制御放出製剤および制御放出製剤または経口投与のための他の適当な形態として経口投与用に製剤できる。これらの経口投与タイプの医薬組成物は、一般的に使用される対応する添加物(機能により添加物、アジュバント等に分類される)を含み得る。添加物は、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、糖、塩、セルロース、硫酸マグネシウム等を含み得る。
前記経口投与タイプの医薬組成物を製造するとき、薬理学におけるアジュバントを、薬学的活性成分を運搬する医薬担体として使用でき、不活性固体希釈剤、水性溶媒、リポソーム、マイクロスフェアおよび／または非毒性有機溶媒のような当分野で知られる物質を含み得る。好ましいアジュバントは、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝液、ヒト血清アルブミン、抗酸化剤、防腐剤、静菌剤、デキストロース、スクロース、トレハロース、マルトース、レシチン、グリシン、ソルビン酸、プロピレングリコール、ポリエチレン、プロタミン、ホウ酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、鉱油、植物油、などを含む。１タイプ以上を医薬担体として選択し、組み合わせ得る。
開示する医薬組成物の標的腫瘍は、血液腫瘍または悪性固形腫瘍を含む。具体的に、標的腫瘍は、肺癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、食道癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膀胱癌、外陰癌、精巣腫瘍、結腸直腸癌、絨毛癌、胚細胞腫瘍、悪性リンパ腫、白血病および多発性骨髄腫を含む。さらに、好ましい標的腫瘍は、膵臓癌(第一選択または第二選択処置において)、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌および頭頸部扁平上皮細胞癌および／または結腸癌を含み得る。しかしながら、本発明はこれらに限定されない。
(応用例１：ＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌細胞コロニー形成に対する一連の化合物の阻害試験)
１. コロニー形成阻害試験を使用して、ＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌細胞株の細胞増殖阻害に対する、５０nM、１５０nMおよび４５０nM濃度の４候補化合物(Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４)の効果を評価した。
２. 実験物質：細胞株：ＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌細胞株は、Chinese Academy of Sciences Shanghai Cell Resource Center, Cat # TCHu 99から購入した。
３. 試薬調製
ＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌細胞培養培地：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ。
化合物製造：ＤＭＳＯを使用して、１００μMの最終濃度に達するまで化合物を希釈した
細胞染色溶液製造：０.５％クリスタルバイオレット溶液を無水エタノールを使用して調製し、暗所に保存した。染色前、本溶液を、細胞染色溶液として１：４の体積比でＰＢＳ緩衝液溶液と混合した。
４. 細胞培養：対数増殖期の細胞を採取し、計数し、完全培養培地に再懸濁した。細胞濃度を適切な濃度に調節し、６ウェル培養プレートに播種し、各ウェルは約３００細胞および１.８mLの培養培地を有した。細胞を、３７℃、１００％相対湿度および５％ＣＯ２のインキュベーターで、５時間インキュベートした。
５. 細胞クローン形成阻害試験およびデータ加工
(１)対数増殖期の細胞を採取し、計数した。細胞を５％ＦＢＳ含有培養培地に再懸濁し、計数した。６ウェルプレートにウェルたり３００細胞の割合で播種した。細胞を、３７℃、１００％相対湿度および５％ＣＯ２のインキュベーターで、５時間インキュベートした。
(２)化合物を培養培地(５％ＦＢＳ含有)で希釈して、０.５μM、１.５μMおよび４.５μMの濃度とし、ウェルあたり２００μLで細胞に添加し、最終濃度５０nM、１５０nMおよび４５０nMとした。各濃度点を３回反復試験した。
(３)細胞を、３７℃、１００％相対湿度および５％ＣＯ２のインキュベーターで７２時間インキュベートした。
(４)プレートから培養培地(化合物含有培養培地)を吸引した。プレートをハンクス平衡塩溶液(ＨＢＳＳ)で２回濯ぎ、新鮮培養培地(１５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地)に置き換えた。
(５)細胞を、可視クローン化プラークが形成されるまで、７〜１０日、３７℃、１００％相対湿度および５％ＣＯ２のインキュベーターでインキュベートした。
(６)培養培地をプレートから吸引した。プレートをＰＢＳ溶液で２回濯いだ。
(７)残留ＰＢＳを吸引し、除去し、エタノールをプレートあたり１mLで添加し、３０分固定した。
(８)エタノールを吸引し、除去し、細胞染色溶液を添加し、３分染色した。
(９)染色溶液を吸引した。ＰＢＳで３回濯いだ後、細胞を計数した。
データ加工：
クローン形成効率＝[Ａｓ／Ａｃ]×１００％；クローン形成阻害率＝１−クローン形成阻害効率(ここで、Ａｓはサンプル(細胞＋試験する化合物)処理における細胞コロニー数を意味し、Ａｃは、陰性対照陰性対照(サンプル処理なし)(細胞＋１％ＤＭＳＯ)における細胞コロニー数を意味する)。
６. 結果および考察
表２は、４化合物で処置したＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌細胞のクローン化細胞数を示す。
％阻害：阻害率
図５は、５０nM、１５０nMおよび４５０nM濃度の４化合物で処置したＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌細胞の細胞クローン形成阻害率を説明する。
表２および図５は、ここに開示する化合物が腫瘍細胞阻害に顕著な効果を有することを示す。
図６は、ＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌細胞を４化合物で処置したときの阻害率と化合物濃度の用量−応答相関曲線を示す。図６に示すように、Ｄ１のＩＣ５０値は２４５.３nMであり、Ｄ２のＩＣ５０値は２２６.６nMであり、Ｄ３のＩＣ５０値は９９.８０nMであり、Ｄ４のＩＣ５０値は１１１.７nMであった。
(応用例２：腫瘍増殖阻害に対する一連の化合物の効果)
接種部位での腫瘍形成および増殖および試験動物の体重変化を観察することにより、この応用例は、ＨＣＴ−１１６結腸腫瘍担持ヌードマウスへの化合物Ｄ１〜Ｄ４の単一腹腔内注射のＨＣＴ−１１６結腸癌異種移植腫瘍増殖阻害および毒性を評価した。
１. 実験目的は、ＨＣＴ−１１６結腸腫瘍担持ヌードマウスへの開示するシチジン誘導体二量体化合物の単一腹腔内注射のＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌異種移植腫瘍増殖阻害および毒性を評価することであった。
２. 試験物質の製造
試験物質の溶解に使用する溶媒は次のとおりである。
対応する試験物質を秤量し、５mLガラス管に入れ、５mm磁気撹拌子の撹拌下エタノールに溶解した。溶解が完了した後、クレモフォールＥＬを撹拌を継続しながら添加した。試験物質の使用直前、表示量の生理食塩水を添加し、撹拌した。調製したエタノール、クレモフォールＥＬ、生理食塩水の体積比は５：５：９０であった。
３. 実験用動物。
品種および系統：Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス；レベル：特定病原体除去(ＳＰＦ)；性別：雌。
業者：Shanghai Sippr/BK Lab Animal Ltd.
動物数：４０匹の動物を発注し、望ましい健康状態のものを実験用にそこから選択した。
動物準拠番号の証明：０１２３６２７。
実験開始時の動物年齢：７週〜９週。
実験開始時の動物体重：１８ｇ〜２２ｇ。
順応期間：５日〜７日。
動物ナンバリング：尾番号。
動物部屋を２３±２℃、４０％〜７０％湿度に維持し、１２時間毎に明暗を繰り返した。
動物餌(ＳＬＡＣ−Ｍ０１)をBeijing Ke Ao Xie Li Cooperation Limitedから購入した。滅菌濾過水を実験動物のために使用した。実験期間中、動物は自由に飲食できた。
４. 実験法を提供した。
４.１ 腫瘍細胞：ＨＣＴ−１１６結腸癌細胞をInstitute of Cell Biology, Chinese Academy of Sciencesから購入した。Ｆ−１２培地(１０％ＦＢＳ含有)を使用して、飽和湿度で５％ＣＯ２および９５％空気の体積分率を含む二酸化炭素インキュベーターにおいて、３７℃で培養細胞した。接種前、対数増殖期の細胞を回収した。０.２５％トリプシンで消化後、細胞をＰＢＳで１回洗浄した。細胞を再懸濁し、計数した。無血清培地を細胞再懸濁に使用し、細胞濃度を３×１０７細胞／mLに調節した。
４.２ 動物接種およびグループ分け：無菌条件下、各ヌードマウスに、０.１mLの細胞懸濁液を右後脚に皮下注射した(３×１０６細胞／マウス)。腫瘍サイズが体積約６０〜１５０mm３まで増殖したとき、類似腫瘍サイズおよび望ましい形態(不規則形態または複数腫瘍無しの実質的に単一球状形態を一緒にグループ分けした)を有するヌードマウスを選択し、グループ分けし、各群６匹のマウスを有した。グループ分け状況は、下記のとおりであった。グループ分け状況は、下記のとおりであった。
ＩＰ：腹腔内注射、ＱＤ×１：１注射。
対照群のマウスに、エタノール、クレモフォールＥＬおよび生理食塩水を５：５：９０比で含む混合溶液を注射した。
４.３ 薬物投与および動物の観察
各群のヌードマウスの接種部位での腫瘍形成および増殖を観察した。腫瘍小瘤の直径(Ｄ)を、週に３回サークルサイザー定規で測定した。さらに、次の式を適用して、腫瘍小結節体積(Ｖ)を計算した：Ｖ＝３／４π(Ｄ／２)３。
抗腫瘍活性の評価指数は、腫瘍増殖阻害率ＴＧＩ(％)および相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ(％)であった。
ＴＧＩの計算式は：ＴＧＩ(％)＝(Ｖ対照−Ｖ処置)／Ｖ対照)×１００％であった。相対的腫瘍体積(ＲＴＶ)をＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０(ここで、Ｖ０は、群投与時の腫瘍体積であり、Ｖｔは、測定時の腫瘍体積である)により計算した。
相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ(％)の計算はＴ／Ｃ(％)＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％であった。ＴＲＴＶは処置群ＲＴＶを示す；そしてＣＲＴＶは陰性対照群ＲＴＶを示す。マウスを、毎週３回秤量した。
４.４ 臨床症状
各動物の全臨床症状を、実験の開始時および実験中記録した。観察を、毎日同じ時間に実施した。
試験物質投与後、体重減少が＞２０％であったとき、動物が瀕死であったときまたは腫瘍体積が２８００mm３を超えたとき、動物をＣＯ２適用により屠殺した。腫瘍を分離し、秤量し、剖検を実施し、目視検査を実施し、臓器に病的変化があるか否かを記録した。
４.５ データおよび統計解析
特に断らない限り、実験データを平均±ＳＥＭにより表した；対応のないＴ検定を２群間の比較に使用し、Ｐ＜０.０５であるとき結果を有意に異なるとみなした。
５. 実験結果
(１)ヒト結腸癌ＨＣＴ−１１６を有する腫瘍担持マウスの体重に対する試験化合物の効果
表中、Dayは日を意味し；“＊”は対照群に対し、ｐ＜０.０５を意味し；そして“＊＊”は対照群に対し、ｐ＜０.０１を意味する。
表中、Dayは日を意味し；“＊”は対照群に対し、ｐ＜０.０５を意味し；そして“＊＊”は対照群に対し、ｐ＜０.０１を意味する。
上記表のデータにより示されるとおり、ＨＣＴ−１１６結腸癌腫瘍担持ヌードマウスに各化合物を腹腔内注射後、４００mg／kg用量のＤ１群の動物体重は、薬物投与４日目に顕著に減少し、続いてその後安定な体重増加があった。１４日目〜３０日目の間、体重は対照群と比較して有意に増加した。他の薬物処置群と対照群の間に有意差はなかった。
(２)腫瘍担持マウスにおけるＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌異種移植片の腫瘍体積に対する試験化合物の効果
“＊”は対照群に対し、ｐ＜０.０５を意味し；そして“＊＊”は対照群に対し、ｐ＜０.０１を意味する。
各群の上記腫瘍体積データにより示されるように、開示したシチジン誘導体二量体は腫瘍増殖を有意に阻害した。
(３)腫瘍担持マウスにおけるＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌腫瘍に対する試験化合物の腫瘍増殖阻害率(ＴＧＩ％)
腫瘍担持マウスにおけるＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌腫瘍に対する試験化合物の腫瘍増殖阻害率(ＴＧＩ％)を、次の表７に示す。
４００mg／kg用量の化合物Ｄ１群の腫瘍阻害率は、７日目には９１.４９％の最高値に達し、１６日目は７２.６２％であり、３０日目は４３.３６％であった。４００mg／kg用量の化合物Ｄ２群の腫瘍阻害率は、９日目には９４.７９％の最高値に達し、１６日目は９０.６３％であり、３０日目は６７.９１％であった。３５０mg／kg用量の化合物Ｄ３群の腫瘍阻害率は、１１日目には９８.５４％の最高値に達し、１６日目は９５.５８％であり、３０日目は８２.９３％であった。３００mg／kg用量の化合物Ｄ４群の腫瘍阻害率は、１１日目には９７.３２％の最高値に達し、１６日目は９２.１２％であり、３０日目は７２.１４％であった。
(４)腫瘍担持マウスにおけるＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌腫瘍の相対的腫瘍体積(ＲＴＶ)に対する試験化合物の効果
表８は、腫瘍担持マウスにおけるＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌腫瘍の相対的腫瘍体積(ＲＴＶ)に対するＤ１〜Ｄ４試験化合物の有意な効果を示し、ここで、“＊”は対照群に対するｐ値＜０.０５を示し、“＊＊”は対照群に対するｐ値＜０.０１を示す。
“＊”は対照群に対し、ｐ＜０.０５を意味し；そして“＊＊”は対照群に対し、ｐ＜０.０１を意味する。
(５)腫瘍担持マウスにおけるＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌腫瘍の相対的腫瘍増殖率(Ｔ／Ｃ％)に対する４試験化合物の効果
表９は、腫瘍担持マウスにおけるＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌腫瘍の相対的腫瘍増殖率に対する試験化合物の効果を示す。
４００mg／kg用量の化合物Ｄ１群の相対的腫瘍増殖率は、７日目には２８.３６％の最小値に達し、１６日目は８９.４７％であった。４００mg／kg用量の化合物Ｄ２群の相対的腫瘍増殖率は、９日目には１４.４１％の最小値に達し、１６日目は２１.６４％であった。３５０mg／kg用量の化合物Ｄ３群の相対的腫瘍増殖率は、１１日目には３.４１％の最小値に達し、１６日目は１０.４９％であった。３００mg／kg用量の化合物Ｄ４群の相対的腫瘍増殖率は、１１日目には２５.９４％の最小値に達し、１６日目は３７.９６％であった。
腫瘍担持ヌードマウスにおけるＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌異種移植片に対する一連の化合物の腫瘍阻害実験において、化合物Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４は、腫瘍担持ヌードマウスにおけるＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌異種移植片に対する高い腫瘍阻害率を示した。１回腹腔内薬物投与後１６日目まで、動物体重に明白な影響を与えることなく、顕著な腫瘍阻害効果を有し、開示するシチジン誘導体二量体の極めて低い毒性副作用を伴う高い抗腫瘍活性を示す。

Claims (8)

  1. 次の一般式(Ｉ)
    〔式中、
    Ｒ１はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈまたは置換−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈである；−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈにおいて、ｎ＝０、１、２、３〜１０であり、Ｐｈはフェニルである；置換アルキルの炭素鎖は、１個、２個または３個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている；そして置換−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈにおいて、ｎ＝０、１、２、３〜１０であり、その炭素鎖またはフェニル環は、１個、２個または３個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている；
    Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈまたは置換−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈである；−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈにおいて、ｎ＝０、１、２、３〜１０であり、Ｐｈはフェニルである；置換アルキルの炭素鎖は、１個、２個または３個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている；そして置換−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈにおいて、ｎ＝０、１、２、３〜１０であり、その炭素鎖またはフェニル環は、１個、２個または３個のハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で独立して置換されている；
    Ｒ３は水素、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルであり、ここで、置換アルコキシカルボニルの置換基はハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基である；
    Ｒ４は水素、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキシカルボニルであり、ここで、置換アルコキシカルボニルの置換基はハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基である；そして
    Ｒ５は−(ＣＨ２)ｎ−であり、ｎは１〜１５であるか；その炭素鎖に置換基を有する置換−(ＣＨ２)ｎ−であり、該置換基はフェニル基、置換フェニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基もしくはカルボキシル基であるか；または−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１−Ｘ２−であり、−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１−Ｘ２−において、ｎ＝０、１、２または３であり、Ｘ１はＯまたはＳであり、Ｘ２は−(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈであり、ｎは０、１、２または３であるかまたはＸ２はピリミジル、ピラニル、イミダゾリル、ピラジニルまたはピリジルである。〕
    を有するシチジン誘導体二量体。
  2. Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であることを特徴とする、請求項１に記載のシチジン誘導体二量体。
  3. Ｒ１およびＲ２が同じである、請求項２に記載のシチジン誘導体二量体。
  4. 腫瘍阻害用医薬の製造のための、請求項１に記載のシチジン誘導体二量体またはその塩形態の使用。
  5. 腫瘍が血液腫瘍または悪性固形腫瘍であることを特徴とする、請求項４に記載の腫瘍阻害用医薬の製造のためのシチジン誘導体二量体またはその塩形態の使用。
  6. 活性成分として請求項１に記載の一般式(Ｉ)により示されるシチジン誘導体二量体またはその薬学的に許容される塩；および１以上の医薬担体または添加物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  7. 医薬組成物の形態が注射形態または経口投与形態であり、
    経口投与形態が錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル、ペレット製剤、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、シロップ剤またはエリキシル剤を含み；そして
    注射形態が溶液タイプ注射、懸濁液タイプ注射、エマルジョン注射または無菌粉末タイプ注射を含む
    ことを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 請求項１に記載のシチジン誘導体二量体の製造法であって、次の：
    １)一般式(II)を有する化合物を製造し；
    ２)一般式(III)を有する化合物を製造する；
    ３)一般式(II)を有する化合物を炭酸ナトリウムと混合して、１,４−ジオキサンおよび水を含む系に添加し、次いで(Ｂｏｃ)２Ｏを反応のために添加し、ＴＬＣ測定により、反応が完了したと測定されるとき反応生成物を得て、反応生産物を抽出し、洗浄し、乾燥させ、次いで減圧下濃縮乾固し；そして乾燥させた化合物をクロロホルムに添加し、ピリジンおよび二無水物Ｒ５(ＣＯ)２Ｏに添加して、一夜反応させ、濃縮して粘性油状物を得て、粘性油状物をカラムクロマトグラフィーで精製して、一般式(IV)を有する化合物を得て；
    (４)一般式(IV)を有する化合物、一般式(III)を有する化合物およびＤＣＣを混合後、混合物をジクロロメタンに添加し、ＤＭＡＰに添加して反応させ；ＴＬＣ測定により、反応が完了したと測定されるとき、反応生成物を得て、反応生産物を洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固し；さらにＴＦＡおよびＤＣＭを添加し、室温で撹拌し；氷浴で冷却後、白色固体を濾取し、濾液を濃縮して粘性油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、シチジン誘導体二量体を産生する
    工程を含む、方法。
JP2017526072A 2014-11-17 2015-06-10 新規シチジン誘導体二量体およびその応用 Active JP6271091B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410652724.4 2014-11-17
CN201410652724 2014-11-17
CN201510167580.8A CN106146584B (zh) 2014-11-17 2015-04-09 新型胞苷衍生物二聚体及其应用
CN201510167580.8 2015-04-09
PCT/CN2015/081138 WO2016078399A1 (zh) 2014-11-17 2015-06-10 新型胞苷衍生物二聚体及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017533940A JP2017533940A (ja) 2017-11-16
JP6271091B2 true JP6271091B2 (ja) 2018-01-31

Family

ID=55961100

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017526072A Active JP6271091B2 (ja) 2014-11-17 2015-06-10 新規シチジン誘導体二量体およびその応用

Country Status (10)

Country Link
US (2) US9862741B2 (ja)
EP (2) EP3369740B1 (ja)
JP (1) JP6271091B2 (ja)
KR (1) KR101872264B1 (ja)
CN (2) CN107513089B (ja)
AU (1) AU2015349306B2 (ja)
CA (1) CA2966709C (ja)
DE (1) DE202015009594U1 (ja)
RU (1) RU2687252C2 (ja)
WO (1) WO2016078163A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016078163A1 (zh) 2014-11-17 2016-05-26 常州方圆制药有限公司 新型胞苷衍生物二聚体及其应用
CN110229110B (zh) * 2019-06-26 2022-07-08 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种小分子杂环二聚体和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9322795D0 (en) * 1993-11-05 1993-12-22 Wellcome Found Novel compounds
US7265096B2 (en) 2002-11-04 2007-09-04 Xenoport, Inc. Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0421294D0 (en) * 2004-09-24 2004-10-27 Angiogene Pharm Ltd Bioreductively-activated prodrugs
US20100068786A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Chmielewski Jean A Methods and compositions for reversing p-glycoprotein medicated drug resistance
NZ593648A (en) * 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
CN102775458B (zh) * 2011-05-09 2015-11-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途
US8956613B2 (en) 2012-11-13 2015-02-17 BoYen Therapeutics, Inc. Gemcitabine prodrugs and uses thereof
BR102012029979B1 (pt) * 2012-11-26 2017-05-02 Zen S/A Indústria Metalúrgica sistema de acoplamento dinâmico entre um motor de partida e um motor à combustão
WO2016078163A1 (zh) * 2014-11-17 2016-05-26 常州方圆制药有限公司 新型胞苷衍生物二聚体及其应用
WO2016188943A1 (en) * 2015-05-27 2016-12-01 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleotides for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
EP3216799A1 (en) 2017-09-13
CA2966709A1 (en) 2016-05-26
DE202015009594U1 (de) 2018-06-25
US20160137684A1 (en) 2016-05-19
CN107513089B (zh) 2021-04-02
RU2017120032A (ru) 2018-12-19
RU2017120032A3 (ja) 2018-12-19
WO2016078163A1 (zh) 2016-05-26
AU2015349306B2 (en) 2019-02-28
CN106146584A (zh) 2016-11-23
JP2017533940A (ja) 2017-11-16
RU2687252C2 (ru) 2019-05-08
US20180105550A1 (en) 2018-04-19
AU2015349306A1 (en) 2017-05-18
EP3216799A4 (en) 2018-06-13
CN106146584B (zh) 2019-03-01
US10351586B2 (en) 2019-07-16
KR20170073699A (ko) 2017-06-28
EP3369740A1 (en) 2018-09-05
US9862741B2 (en) 2018-01-09
CN107513089A (zh) 2017-12-26
EP3369740B1 (en) 2020-11-25
CA2966709C (en) 2018-04-10
KR101872264B1 (ko) 2018-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2684402C2 (ru) Новый тип производного цитидина и его применение
JP6726640B2 (ja) 腫瘍転移及び腫瘍形成の予防及び治療のための化合物並びに方法
JP2020529968A (ja) 置換５員および６員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用
CN111406050A (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其用途
JP6271091B2 (ja) 新規シチジン誘導体二量体およびその応用
JP2017137323A (ja) 新規抗がん剤
CN111943906B (zh) 脒类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
US11370766B2 (en) Sulfonyl amidine as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
KR101777475B1 (ko) 신규한 디히드로피라노피리미디논 유도체 및 이들의 용도
KR102628246B1 (ko) 선택성 a2a 수용체 대항제
CN108976222B (zh) 含杂环的联芳基噁唑烷酮化合物及其制备方法
CA3151952A1 (en) Ep300/cbp inhibitor
WO2019184919A1 (zh) 一种含有金刚烷的化合物及其在治疗癌症中的用途
WO2014159938A1 (en) Substituted aminothiazoles for the treatment of tuberculosis
WO2019057112A1 (zh) 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
CN115340526B (zh) 邻二甲酰亚胺类化合物及其药物组合物、制备方法和用途
WO2016078399A1 (zh) 新型胞苷衍生物二聚体及其应用
JP2002535276A (ja) ４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体、その使用及び調製
CN112209933B (zh) 含有4-氮杂螺庚烷的btk抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170510

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20170510

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20171013

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20171024

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20171116

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20171205

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20171226

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6271091

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250