JP6726640B2 - 腫瘍転移及び腫瘍形成の予防及び治療のための化合物並びに方法 - Google Patents
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Description
本発明は、国立衛生研究所により授与されたR01 GM078555、R03 MH082371およびU54 HG005031の下、政府の支援によってなされたものである。政府は、本発明において一定の権利を有する。
腫瘍転移は、疾患が、生体の一つの器官から隣接しない別の器官に広がるのに用いられる細胞機構である。このプロセスは、特に固形癌の進行に重要であり、この疾患に関連する死亡の大半の原因となっている。腫瘍病変を治療することが、腫瘍転移の前段階で始められる限り、予後がよくなることは本分野では良く認識されている。この10年間で、腫瘍転移に関わる基本的な機構の理解は進んできているが、腫瘍転移の過程に特異的に影響を及ぼす治療ツールは非常に限られる。
核小体の周辺に対する位置によって特徴づけられるとともにin vitroとin vivoの両面
で悪性に関与する核内体である核周辺(小体)コンパートメント(PNC)の阻害剤が、癌、
特に転移性癌の治療のためのアンメットニーズに対する解決策の一つとして開示されている。
崩壊が起こると、転移性腫瘍で非常に優勢に蔓延しておりかつその存在が確実に転移能力に相互関連している多成分核内構造が、細胞内で優勢に蔓延しているのを、(明確な細胞毒性をもたらすことなく)低減する。本発明により、本開示では、前記化合物を含む組成物並びに該化合物の癌治療における治療剤としての使用法が提供される。
本開示では、本発明の主成分を具現化した化合物又は塩を含有する医薬組成物を提供する。
、本発明の主成分を具現化する化合物又はその医薬的に許容可能な塩と接触させることを含む。
ルを低減する方法を提供し、本低減方法は、本発明の主成分を具現化する化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、必要とする哺乳類に投与することを含む。
本低減方法は、本発明の主成分を具現化する化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、必要とする哺乳類に投与することを含む。
キル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
R2は、アリール又はヘテロアリールであり、
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及
びヘテロアリールアルキルから選択され、
R4は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択され、
上記において、H以外のR1,R2,R3及びR4は、アリール及び/又はアルキル部分が、ハロ、
アルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、パーフルオロアルコキシ、アルキレンジオキシ及びアルキルカルボニルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。
但し、R2及びR3が共に無置換フェニルでありかつR4が無置換ベンジルであるとき、R1は3-ヒドロキシプロピルではない。)
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。
以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
ある実施態様によれば、R2は、フェニルである。
上記実施態様のいずれかによれば、R3は、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びアルキルカルボニルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
上記実施態様のいずれかによれば、R4は、ベンジルであり、この基中のフェニル環は、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルキルチオアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、パーフルオロアルコキシ及びアルキルカルボニルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。
上記実施態様のいずれかによれば、R4は、ベンジルである。
ルキル基、フェニル環が1以上のC1-C6アルコキシ基で置換されているフェニルC1-C6アル
キル基、N-ベンジルピペラジニル、N-フェニルピペラジニルアルキル、アルキルがヒドロキシル基で置換されているフェニルC1-C6アルキル基又はヘテロアリール基がO,N及びSか
ら選択されるヘテロ原子を少なくとも一つ有する5又は6員ヘテロアリールアミノC1-C6ア
ルキル基である。
ある好ましい実施態様によれば、R1は、以下から選択される:
ある好ましい実施態様では、R1は以下から選択される:
ある実施態様によれば、R4は、フェニルエチルである。
ある好ましい実施態様によれば、R1は以下から選択される:
ある実施態様によれば、R4は、
ある好ましい実施態様によれば、R1は以下から選択される:
ある好ましい実施態様によれば、R1は以下から選択される:
、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル
、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が挙げられる。
度から5程度の炭素原子を)、更に好ましくは3程度から4程度の炭素原子を含む直鎖状の
アルケニル置換基を意味する。このような置換基を例示すれば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、sec-ブテニル、イソブテニル、tert-ブテニル、ペンテニル
、イソペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
程度の炭素原子を)、好ましくは2程度から5程度の炭素原子を(分枝状アルキニルは好ましくは3程度から5程度の炭素原子を)、更に好ましくは3程度から4程度の炭素原子を含む直鎖状のアルキニル置換基を意味する。このような置換基を例示すれば、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、n-ブチニル、sec-ブチニル、イソブチニル、tert-ブチニル、
ペンチニル、イソペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
素原子を含む環状のアルキル置換基を意味する。このような置換基を例示すれば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。この環状のアルキル基は、無置換であっても、或いは、更にメチル基、エチル基等のアルキル基で置換されていてもよい。本出願中で用いられる“シクロアルキルアルキル”なる用語は、シクロアルキル基に結合しているアルキル基であり、該アルキル基を介して更に分子に結合している基を示す。
る群から選択されるヘテロ原子を1以上含有する単環式又は二環式の5-又は6-員環系を
示す。複素環基は、適当な複素環基であればいずれでもよく、脂肪族複素環基であっても、芳香族複素環基であっても、又はそれらの組み合わせであってもよい。複素環基は、単環式複素環基であっても、二環式複素環基であってもよい。好適な二環式複素環基はとしては、単環式複素環がC6-C10アリール環に縮合しているものも含まれる。複素環基が、二環式複素環基である場合、両環とも脂肪族環又は芳香族環であってもよく、或いは、例えばジヒドロベンゾフランのように、一方の環系が、芳香族であり、他方が脂肪族であってもよい。好適な芳香族複素環基を例示すれば(但し、これらの例示に限定されない)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェネイル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルフォリニルが挙げられる。好適な芳香族複素環基を例示すれば(但し、これらの例示に限定されない)、フラニル、チオフエネイル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4‐トリアゾリル、イソオキサゾリル、
オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,3,4‐オキサジアゾール‐2−イル、1,2,4-オキサジアゾール‐2‐イル、5‐メチル‐1,3,4‐オキサジアゾール、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェネイル、インドリル、キノリニル、イソキノニリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリニ、ベンゾチアゾリニル及びキナゾリニルが挙げられる。複素環基は、メチル基、エチル基等のアルキル基又はフェニル基、ナフチル基等のアリール基(ここで、アリール基は、例えば、ハロ、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、置換アミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、チオ、アルキル
チオ、アリールチオ等で更に置換されていてもよい)といった本書中で述べるような置換基1、2、3、4又は5個を有していてもよく、このような、有していてもよい置換基は、複
素環基上の開いているいずれの位置に存在してもよい。
本出願中で用いられる“アリールアルキル”なる用語は、C6-C10アリール環に結合したアルキル基であり、該アルキル基を介して更に分子に結合している基を示す。本出願中で用いられる“アルキルアリール”なる用語は、アルキル基に結合しているC6-C10アリール環であり、該アリール基を介して分子に更に結合している基を示す。
本出願中で用いられる“アルキルカルボニル”なる用語は、カルボニル基に結合したアルキル基であり、アルキル−C(=O)−のように、該カルボニル基を介して更に分子に結合
している基を示す。
本出願中で用いられる“アルコキシカルボニル”なる用語は、カルボニル基に結合したアルコキシ基であり、アルキル−O−C(=O)−のように、該カルボニル基を介して更に分子に結合している基を示す。
又は C2−C12, C2−C8, C2−C6, C2−C4アルキル、アルケニル、アルキニル他等のように示される時は、いつも、その示された範囲内に入る下位の範囲や個々の数いずれも用いることができることを意図している。従って、本出願中で言及される(アルキル、アルキルアミノ他等のような)いずれかの化学の基に関して使用される、例えば、(C1−C8などのように)1−8の炭素原子、(C1−C6などのような)1−6の炭素原子、(C1−C4などの
ような)1−4の炭素原子, (C1−C3などのような)1−3の炭素原子又は(C2−C8などの
ような)2−8の炭素原子の範囲を示す場合、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11又は12の炭素原子及びそれらの組み合わせ並びに(必要に応じて、1-2 炭素原子, 1-3 炭素原子, 1-4炭素原子, 1-5 炭素原子, 1-6 炭素原子, 1-7 炭素原子, 1-8 炭素原子, 1-9 炭素
原子, 1-10 炭素原子, 1-11 炭素原子, 1-12 炭素原子, 2-3 炭素原子, 2-4 炭素原子, 2-5 炭素原子, 2-6炭素原子, 2-7 炭素原子, 2-8 炭素原子, 2-9 炭素原子, 2-10 炭素原
子, 2-11 炭素原子, 2-12 炭素原子, 3-4 炭素原子, 3-5 炭素原子, 3-6炭素原子, 3-7
炭素原子, 3-8炭素原子, 3-9 炭素原子, 3-10 炭素原子,3-11炭素原子 , 3-12炭素原子, 4-5炭素原子, 4-6炭素原子, 4-7炭素原子, 4-8炭素原子, 4-9炭素原子, 4-10炭素原子, 4-11炭素原子及び/又は4-12炭素原子他のような)それらの下位範囲をも包含しかつ具体的
に記載するものである。同様に、本出願中で言及される(例えば、アリールのような)基に関して使用される(C6−C10のような) 6−10炭素原子の範囲を記載すれば、それは、適
宜、6, 7, 8, 9及び/又は10の炭素原子並びに(必要に応じ、例えば、6-10炭素原子, 6-9炭素原子, 6-8炭素原子, 6-7炭素原子, 7-10炭素原子, 7-9炭素原子, 7-8炭素原子, 8-10炭素原子及び/又は8-9炭素原子他のような)それらのすべての下位範囲をも包含しかつ特定的に記載する。
一般に、このような塩は、これらの化合物のフリー体の塩基又は酸を、水中又は有機溶媒中或いはこれらの2種の混合溶媒中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させること
により調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリ等のような非水系溶媒が好ましい。適切な塩のリストが、レミントンの医薬科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445)及び医薬科学ジャーナル(Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2−19 (1977))に掲載されている。
モフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、脂肪酸、長鎖脂肪酸等の有機酸が挙げられる。酸性部分を持つ本発明化合物の好ましい医薬的に許容可能な塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。(例えば、ジメチルアミノアルキル基のような)塩基性部分を持つ発明化合物の好ましい医薬的に許容可能な塩としては、塩酸及び臭化水素酸塩が挙げられる。酸性部分又は塩基性部分を含む本発明化合物は、フリー体の塩基又は酸の形態或いはそれらの医薬的に許容可能な塩の形態で用いることができる。
炭素原子を持ち得る。前記化合物又は塩が、少なくとも一つの不斉炭素原子を持つ場合、該化合物又は塩はラセミ形態で存在してもよく、また純粋な光学的異性体の形態で存在してもよく、或いは一つの異性体が、他の異性体に対比してより富んだ状態の混合物の形態で存在してもよい。特に、本発明によれば、本発明化合物が、単一の不斉炭素原子を有する場合、該化合物は、光学的異性体の等量ずつの混合物として、又等量の2種の鏡像異性
体であるラセミ体・ラセミ化合物として存在しても、或いは単一鏡像異性体の形態で存在してもよい。本出願において、“単一鏡像異性体”とは、単一鏡像異性体が50%を超えて含まれる化合物(鏡像異性体の過剰率が純粋鏡像体である100%まで)を含むことが意図されている。
意図されている。
本発明化合物の実施態様の一般的合成は、反応式1に示される。最初に、化合物104の
合成は、アルファヒドロキシケトン100を、塩化亜鉛の触媒の存在下、一級アミンと反応
させてアルファアミノケトン101を得、これを単離することなく直接マロン酸ニトリルと
反応させてアミノピロール102を得る。アミノピロール102をオルトギ酸トリエチルと反応させて、イミデート103を得る。メタノールのような溶媒中で、イミデート103を一級アミンR1NH2と反応させて最終生成物104を製造する。
反応式1
等を参照。このような溶液は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び該製剤を投与される対象者の血液と等張にするための溶質並びに懸濁化剤、溶解剤、増粘化剤、安定化剤及び保存剤を含むことができる水性及び非水性滅菌懸濁液を含有していてもよい。本発明の化合物又は塩は、例えば、水、食塩水、水性ブドウ糖等の関連糖溶液、エタノール、イソプロパノ
ール、ヘキサデシルアルコール等のアルコール、プロピレングリコールやポリエチレングリコール等のグリコール類、ジメチルスルホキシド、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノール等のグリセロールケタール類、ポリ(エチレングリコール)400等のエーテル
類、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくはグリセライド、又はアセチル化脂肪酸グリセライド(これらは石鹸又は洗浄剤等の医薬的に許容可能な界面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等の懸濁化剤又は乳濁化剤及びその他の医薬補助剤等を添加したもの又は添加しないものを含め)を含む、滅菌液体又は液体混合物等の医薬担体中、生理学的に許容可能な希釈剤中に加えて投与してもよい。
アルキルアンモニウムハライド及びアルキルピリジニウムハライド等のカチオン性洗剤、(b)例えば、アルキル、アリール及びオレフインスルホネート、アルキル、オレフイン、エーテル及びモノグリセライドスルフェート並びにスルホコハク酸塩等のアニオン性洗浄剤、(c)例えば、脂肪アミンオキサイド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチ
レンポリプロピレンコポリマー等の非イオン性洗浄剤、(d)例えば、アルキル‐ベータ
ー‐アミノプロピオネート及び2−アルキルイミダゾリン‐第4級アンモニウム塩等の両性洗浄剤並びに(e)これらの混合物が含まれる。
)を有する1以上の非イオン性界面活性剤を含有していてもよい。このような製剤に入れ
る界面活性剤の量は、典型的な場合としては、約5から約15重量%の範囲である。好適な界面活性剤としては、モノオレイン酸ソルビタンとプロピレンオキサイドをプロピレングリコールと縮合させて形成される疎水性塩基を持つエチレンオキサイドの高分子量付加物等のポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルが含まれる。非経口製剤は、単位用量でもまた複数用量でも、アンプルやバイアルのような密封容器に入れて提供することができ、更に凍結乾燥状態で保存することができ、使用直前に、注射用の、例えば水等の、滅菌液体賦形剤を添加しさえすればよい。手間をかけずにすぐできる注射溶液や懸濁液は、前記した類の滅菌粉剤、顆粒及び錠剤から調製することができる。
る。組成物は、例えば、抗刺激剤等の他の成分を更に含んでいてもよい。担体は、液体であっても、固体であっても又半固体であってもよい。実施態様例として、このような組成物が水溶液である例が挙げられる。この代わりに、組成物は、各種成分用に応じ、分散液、乳濁液、ゲル、ローション又はクリームビヒクルであってもよい。一つの実施態様例では、主要ビヒクルが水又は実質的に中性であるか又は実質的に中性にされた生物的適合性の溶媒である。液体ビヒクルは、緩衝液、アルコール、グリセリン及び鉱物油等の他の物
質を、所望のpH、稠度及び粘度を得るために当該分野でよく知られている各種乳化剤や
分散剤とともに含むことができる。組成物は、粉剤や顆粒剤等の固形剤として製造することができる。固形剤は、そのまま直接適用しても、或いは、使用前に水や生物的適合性の溶媒に溶解して、実質的に中性の又は実質的に中性にされた、標的部分に適用できる溶液を形成して適用することもできる。本発明の実施態様では、皮膚への局所適用用ビヒクルには、水、緩衝溶液、各種アルコール類、グリセリン等のグリコール類、脂肪酸、鉱物油、ホスホグリセリド等の脂質物質、コラーゲン、ゼラチン及びシリコンをベースとする物質等が含まれる。
食塩水又はオレンジジュース等といった希釈剤に溶解したような液状溶液、(b) それぞれ固体又は顆粒として、所定量の活性成分を含有するカプセル、小袋、錠剤、ロゼンジ(菓子錠剤)及びトローチ、(c) 粉剤、(d) 適当な液体状の懸濁液及び(e)適当な乳濁液が挙
げられる。液状製剤は、水及び例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールのようなアルコール類等のような希釈剤を含有していてもよく、合わせて医薬的に許容可能な界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤などを加えてもよく、或いはこれらを加えなくてもよい。カプセル形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤及び乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム及びコーンスターチ等のような不活性充填剤を含有する通常のハード殻又はソフト殻のゼラチンタイプの形態であってよい。錠剤形態は、1種以上の乳糖、ショ糖
、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギニン酸、マイクロクリスタリンセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸並びに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香味剤及び薬理学的に適合可能な賦形剤を含有することができる。ロゼンジ形態は、活性成分を、香味を付して含有し、通常更にショ糖、アラビアゴム又はトラガカントを含有していてもよく、同様に不活性基剤中に活性成分を含有した芳香錠でもよい。
面活性剤は、いうまでもなく、非毒性でなければならず、好ましくは、推進剤に溶解するものがよい。このような界面活性剤の代表例は、例えば、カプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレステリン酸及びオレイン酸等の6乃至22の炭素原子を含有する脂肪酸と脂肪族多価アルコール又はその環状
無水物から得られるエステル又は部分エステルである。例えば、混合又は天然グリセライド等の混合エステルを用いてもよい。界面活性剤は、組成物の0.1%-20重量%、好ましくは、0.25%-5%含むことができる。組成物の残りは、通常推進剤で埋められる。また所望により、経鼻投与用のレシチン等のような担体を含んでいてもよい。これらのエアゾル製剤は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等のような許容可能な圧縮された推進剤の中に入れることもできる。またこれらの製剤は、吸入器や噴霧器のような非圧縮製剤の医薬にすることもできる。このようなスプレー製剤は、粘膜にスプレーするようにして用いることができる。
る方法など、様々な方法が利用できる。特定の組織型の細胞を標的化する上で、リポゾームに含めるリガンドとしては、例えば、当該標的組織型の細胞表面決定因子に特異的な抗体又はその断片が挙げられる。本発明の化合物又は塩を含有するリポゾーム懸濁液は、投与形態、到達させるべき薬剤及び治療対象疾病の病期に応じた投与量で、静脈内、限局的、局所的投与等の方法で投与することができる。
る核内体動的構造であり、in vitroとin vivoの両面で悪性に関与している。加えて、そ
の存在は、転移能力と正の相関関係にあり、癌の進行と予後診断のための生体内マーカーになり得る見込みが高い(Pollock, C. et al., Cold Spring Harb Perspect Biol., 2010; 2(2), 1-10); Slusarczyk, A. et al., Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2010, 75, 599-605)。
的に変形したセルラインとその親の対応物との間のPNC存在割合の差異が顕著に観察され
る。特に、ヒトの前立腺腫瘍PC-3セルラインをヌードマウスに移植した後の転移性病変部を取り出し、培養することによって得られるPC-3Mセルラインには、上記のことが観察さ
れる。PNCの蔓延している割合(少なくとも一個のPNCを有する細胞の百分率)は、乳癌、卵巣癌及び大腸癌の場合、疾病の進行(病期及び悪性度)に並行して増加し、遠位転移では、ほぼ100%に達する。乳癌の早期病期におけるPNCの蔓延割合の高さは、患者の治
療効果の悪さと関連している(Kamath, R.V. et al., Cancer Res., 2005, 65(1), 246-53)。更に、ヒト癌細胞の移植マウス転移モデルにおいて、PNCの優勢性(蔓延割合)は、転移能力のレベルと直接相関している。
していない。PNCは、転移に選択的に関連していることから、細胞の悪性の複雑な特質を
反映する理想的で単純なマーカーになり得る。このように、PNC低減は、PNC構造自体を直接標的としないかもしれないが、細胞の悪性化を阻害することに至る所望の変化を誘起する新規化合物を同定するための表現型の変化として利用することができる。
を引き起こすことが明らかになっている(Jin, Y. et al, Chem Biol., 2002, 9, 157-62;
Norton, J. T. et al., Anti-Cancer Drugs. 2008, 19(1), 23-36; Norton, J. T. et a
l., J. Biol. Chem. 2009, 284, 4090-4101)。また、これらの薬剤によるPNCの減少は、
非特異的な細胞毒性効果ではなく、分子標的の阻害の結果であることも明らかになっている。このことは、PNCを破壊しない細胞毒性剤であるDNAアルキル化剤、微小管崩壊剤、ヒドロキシ尿素及びヌクレオシド類縁体の一部等の例に見られる通りである。機構的に見た場合、PNC減少を誘起するこれらの薬剤は、DNA損傷を通じて該減少を引き起こしているかもしれないことも示唆されている。この目的のために、DNAは、PNCの核形成のための遺伝子座としての役割を担っているかもしれず、この考えは、またPNCが、遺伝的に伝わる特
質であるという事実によっても支持される。しかしながら、PNCを減らすことが知られて
いる全ての薬剤が細胞毒性を誘起する既知機構を持つため、抗転移効果を細胞死と分離することが困難になっている。
医薬的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与することを含む癌の治療又は予防方法を提供する。前記癌としては、例えば、PNCが蔓延している癌等、PNCの蔓延割合低下に応答性の癌は何れも適している。
膠腫、乳癌、気管支腺腫/カルシノイド(癌様腫)、癌様体腫瘍、胃腸癌様体腫瘍、癌腫
、副腎皮質膵島癌腫、中枢神経系原発リンパ腫、小脳性星状細胞腫、子宮頚部癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、腱鞘明細胞肉腫、大腸癌、結直腸癌、皮膚T-細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫/腫瘍種、頭蓋外胚細胞腫瘍、性
腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼内メラノーマ及び網膜芽細胞腫を含む眼癌、胆嚢癌、胃腸癌様腫瘍、卵巣生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、毛様細胞白血病、頭頚部癌、ホジキン病、下咽頭癌、視床下部及び視覚路神経膠腫、眼内黒色腫、カポジ肉腫、喉頭癌、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽細胞腫、黒色腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌腫、潜在性原発性転移性扁平上皮頚部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、 骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔及び口唇癌、 口腔咽頭癌、骨肉腫/骨悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣低悪性度潜在腫瘍、膵臓癌、副鼻腔と鼻腔癌、副甲状腺癌、
ペニス癌、褐色細胞腫(クロム親和性細胞腫)、脳下垂体腫瘍、胸膜肺芽細胞腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、遷移性細胞癌 (尿管及び腎盂)、網膜芽細胞腫、横紋筋
肉腫、唾液腺癌、骨悪性線維性組織球腫、軟組織肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌
、胃癌、テント上初期神経外胚葉及び松果体腫瘍、皮膚T-細胞リンパ腫、睾丸癌、悪性胸腺腫、甲状腺癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌及びウイルムス腫瘍等が挙げられる。
鎖切断剤から選択することができる。
ベンゾフェナインセ、XR 11576/MLN 576、ベンゾピリドインドール類、ミトキサントロン、AQ4、エトプシド、テニポシド、(エピポドフィロトキシンズ)及びトリオスチンAやエ
チノマイシン等のビスインターカーレート化剤が挙げられる。
ド(ナイトロジェンマスタード)類(例、メクロレタミン等)、クロラムブシル、メルファラン、エチレンイミン類(例、トリエチレンメラミン、カルボクオン、ジアジクオン等)、メチルメタンスルホネート、ブスルファン、CC-1065、デュオカルマイシン類(例えば、デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンSA等)、ニトロソウレア類(例えば、カルムスチン、ロムスチン、(2-クロロエチル)ニトロソウレア類等)のような代謝活性化アルキル化剤, 例えば、トリアゼノイミダゾール(例えば、ダカルバジン等)のようなトリアズン抗腫瘍剤、マイトマイシンC、レイナマイシン等が挙げられる。
(これらは可逆的DNA結合剤でもある)、他のアントラサイクリン類、ブレオマイシン類
、チラパザミン、ネオカルジノスタチンのようなエネジイン抗腫瘍抗生物質、エスペラマイシン類、カリケアマイシン類、ダイネマイシンA、ヘダルシジン、C-1027、N1999A2、エスペラマイシン類、ジノスタチン等が挙げられる。
が含まれる。
が重なるような時間枠の間に投与することを意味する。従って、この用語は、2種又はそ
れ以上の医薬化合物を同一の重なる期間があるように投与する場合並びに逐次的に投与する場合を含む。該複数化合物を、同時に、分離して(時系列的に時差をつけて)、循環的に又は逐次的及び前に又は後に等いかなる順序でも投与することができる。
上記化合物1種以上を投与することを含む。
の間の量であり、さらに典型的な場合としては、患者の体重に対し、例えば、約0.2から
約80 mg/kg、約5から約40 mg/kg、約10から約30 mg/kgの量等を含む、約0.05 mg/kg から100 mg/kgの間の量である。このようにして、単位投与剤型は、上記した好適な範囲と患
者の体重に基づき、製剤処方化される。本出願中において用いられる“単位投与剤型”とは、治療対象患者に適した治療剤の物理的に別々の単位を指す。
も適している。
以下に本発明を具体的に説明する実施例を記載するが、いうまでもなくこれらの実施例は、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するものと解されるべきでない。
い、CDCl3及びDMSO-d6の溶液で記録した。1H NMR スペクトラム中の化学シフトは、内部
標準Me4Si (TMS, δ = 0 ppm)からの低磁場分を100万分の1 (ppm, δ)で記載した。13C NMR スペクトラムの化学シフトは、残りのCHCl3(δ = 77.0 ppm)シグナルから検量して100万分の1 (ppm, δ)で記載し、低磁場側としてメチルとメチン(CH3and CH)シグナルを示し、高磁場側として4級とメチレン(C and CH2)シグナルを示すAPTパルスシーケンスを用い
て記載した。分子量の確認は、アジレント6224タイムーオブーフライトマススペクトロメーター(Agilent 6224 Time-Of-Flight Mass Spectrometer)((TOF, Agilent Technologies, Santa Clara, CA)を用いて行った。流速0.4 mL/minで5.1分流して、水に5 から 100% のアセトニトリルを含む液(0.03% ギ酸)からの3分勾配を用いた。ウオターズアトラン
ティス(Waters Atlantis)T3 C18 カラム (1.8マイクロン, 2.1 x 50 mm) を25℃の温度で用いた。分子式の確認は、アジレントマスハンターソフトウエア(Agilent Masshunter
software)(バージョンB.02)により、エレクトロスプレーイオン化をポジティブモー
ドで用いて行った。
本実施例は、2-アミノ-1-ベンジル-4,5-ジフェニル‐1H-ピロール-3-カルボニトリルA
(本発明の実施態様の一つである化合物の合成中間体)の合成手順を示す。
改良フォークト反応/クネベナーゲル縮合反応の一連反応を、ロス,H. J.ら(Roth, H. J. et al., Arch. Pharmaz. 1975, 308, 179-185)に記載の手順を用いて実施した。ベンゾイン(2.19 g, 10.3 mmol), ベンジルアミン(1.66 g, 15.5 mmol, 1.5 equiv.), 及び塩化亜鉛(0.10 g, 0.73 mmol, 0.07 equiv.)を3時間還流しながら加熱し、この混合物を、
油浴からどけた。まだ暖かいこの混合物に、マロノニトリル(1.35 g, 20.64 mmol, 2.0 equiv.) をDMF (3 mL)に加えた液を添加した。この反応混合物を室温まで冷却し、16時間
撹拌し、粗製ピロールを暗褐色固体として得た。この固体を、水とCH2Cl2で分配し、水相を更にCH2Cl2(2×50 mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥し、真空で溶媒を除き、前記ピロールAを淡褐色固体(1.67 g, 4.78 mmol,収率 46%)として得た。本品は、更
に精製することなく用いた。
Rf = 0.22 (ヘキサン中の20% EtOAc液); 1H NMR δ 4.91 (s, 2 H), 7.06-7.37 (complex, 15 H); 13C NMR δ d (CH, CH3) 125.8 (× 2), 126.3, 127.9, 128.1, 128.2 (× 2), 128.6 (× 2), 128.7 (× 2), 129.2 (× 2), 131.0; u (C, CH2) 46.9, 117.5, 120.9, 125.6, 130.8, 133.1, 136.0, 146.0, 162.5; IR 3329, 3228, 3031, 2195, 1663, 1556 cm-1; HRMS C24H20N3[M + H+]としての計算値350.1657, 実測値350.1648。
本実施例は、(E)-エチルN-(1-ベンジル-3-シアノ-4,5-ジフェニル‐1H-ピロール-2-イ
ル)フォルムイミデートB(本発明の実施態様の一つである化合物の合成用中間体)の合成手順を示す。
2-アミノ-1-ベンジル-4,5-ジフェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリルA(1.07 g, 3.06 mmol)とオルトギ酸トリエチル(4.54 g, 30.6 mmol, 10 equiv.)を75℃で14時間加熱し、
過剰のオルトギ酸トリエチルを真空で除去した。残渣を最少量のCH2Cl2に溶解し、セライト上で吸着させ、シリカ上でのクロマトグラフィーにかけ、該フォルムイミデートBを黄
褐色固体(0.80 g, 1.97 mmol, 収率64%)として得た。
Rf = 0.47 (ヘキサン中の20% EtOAc液); mp = 154-156 ℃; 1H NMR δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.27 (dq, J = 0.8, 8.2 Hz, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 6.86 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2 H), 7.06 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 2 H), 7.14-7.29 (complex, 11 H), 8.51 (s, 1 H); 13C NMR δ d (CH, CH3) 13.9, 126.4 (× 2), 126.5, 127.2, 128.1 (× 2), 128.2, 128.4 (× 4), 129.0 (× 2), 131.2 (× 2), 158.3; u (C, CH2) 46.9, 63.2, 117.9, 123.1, 128.5, 130.8, 132.8, 137.6, 143.9; IR 2208, 1627, 1605 cm-1; HRMS C27H24N3O [M + H+] としての計算値406.1919, 実測値406.1915.
本実施例は、本発明の実施態様の一つである化合物、trans-4-(7-ベンジル-4-イミノ-5,6-ジフェニル‐4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)シクロヘキサノール2の合成手順を示す。
前記フォルムイミデートB(40 mg, 0.099 mmol)とtrans-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩 (23 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv)をMeOH (1.5 mL)に溶解した溶液を、反応バイアル
中で、60oC で、17時間加熱し、その後室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をマス
指向分取逆相HPLCにかけて、所望のピロロピリミジン生成物2を黄褐色固体(16 mg, 0.034
mmol, 収率34%)として得た。
Rf = 0.39 (1% Et3N含有アセトンとCH2Cl2 の1:1混合物); mp = 171-185 ℃; 1H NMR δ
1.66 (m, 4 H), 2.13 (d, J = 8.8 Hz, 4 H), 3.70 (m, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 5.28 (s
, 2 H), 6.45 (br s, 1 H),6.95 (m, 2 H), 7.04 (d, J= 6.8 Hz, 2 H), 7.18-7.26 (complex, 11 H), 7.80 (s, 1 H); 13C NMR δ d (CH, CH3) 52.0, 69.7, 126.7 (× 2), 126.9, 127.3, 128.0, 128.1 (× 2), 128.3 (× 2), 128.4 (× 2), 130.5 (× 2), 131.0 (× 2), 142.3; u (C, CH2) 30.6, 34.7, 46.0, 102.9, 118.1, 130.4, 133.2, 133.6, 137.7, 142.5, 155.1; IR 1625, 1604 cm-1; HRMS C31H31N4O [M + H+]としての計算値475.2498, 実測値475.2492.
本実施例は、2-アミノ-1-フェネチル-4,5-ジフェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリルC(本発明の実施態様の一つである化合物の合成用中間体)の合成手順を示す。
ベンゾイン(4.35g, 20.5 mmol), フェネチルアミン(3.73 g, 30.7 mmol)及び塩化亜鉛(0.10 g, 0.73 mmol, 0.07 equiv.)を、還流下、3時間加熱し、得られた混合物を油浴から離した。まだ温かい混合物に、マロノニトリル(2.71 g, 41.0 mmol, 2.0 equiv.)をDMF (3 mL)に加えた液を添加した。この反応混合物を放置して室温まで冷却し、16時間撹拌し
た。このようにして、粗製の該ピロール化合物を暗褐色固体として得た。この固体を、水とCH2Cl2で分配し、水相をさらに追加のCH2Cl2(2× 50 mL)で抽出した。有機相を合わせ
、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空で除去して、ピロール生成物C (3.50 g, 9.63 mmol,収率 47%)を、淡褐色固体として得た。
Rf = 0.13 (ヘキサン中の20% EtOAc液); mp = 144-149℃; IR 3330, 2199, 1634, 1601,
1502 cm-1; HRMS C25H23N3 [M + H+]としての計算値364.1814, 実測値364.1827.
本実施例は、PNC検出のためのハイコンテント分析を例示する。
本分析の定量的アウトプットは、PNCの蔓延割合の低減である。PNCは、生体細胞中で、PNCが局在化したタンパク質PTBに標識として付された緑色蛍光発光性タンパク質(GFP)の
発現によって、検出することができる。PNCをマークするGFP-PTBを安定的に発現するPC3M
セルラインを使用した。この方法では、免疫蛍光染色の必要がなくなる。以前の研究から、融合タンパク質は、内因性の対応物と似た挙動を示すことが分かっており、融合タンパク質の一時的で安定な過剰発現は、細胞形態や細胞成長に検出できるほどの悪い影響を及ぼさなかった。処理後、細胞を固定して、ヘキスト(Hoechst)33342染料を用いて、核を対比染色した。その後細胞は分析に供された。
×対物で、475/20nm 励起フイルター、535/50nm HQ放射フイルター、Q505LP 二色性フイ
ルターを用い、カメラのビニングなしで100から150分の露出時間(〜200から1750の動的範囲を得られるように調節)で得た。該装置は、レーザーによる自動焦点システムにより、1536ウエルプレート中の各ウエルの画像を得た。ハイコンテント情報量で、PNC蔓延割合を評価するために、個々の細胞とこれらの細胞内の顆粒同定のため、多数標的分析(Multi-Target Analysis)(MTA)アルゴリズム(GE Healthcare, Investigator v3.5)を用いた。核は、領域成長法(50 μm2 の最小面積)により、“接触する”核を分離するように、遮光遮音下、分けた。核内の顆粒(PNCs)は、1から2μmの大きさの顆粒が測定できるマルチスケ
ールトップハット法を用いて分け、各分けられた顆粒の境界線を同定するためには、スマートマスキング法を採用した。該アルゴリズムは、ポジティブコントロールとネガティブコントロール(それぞれ、50μMのカンプトテシンとDMSO)を用いて最適化と検証を行っ
た。特に、MTAアルゴリズムにより、多数の細胞内コンパートメントとこれらのコンパー
トメント内の細胞内小器官(又は顆粒)の同定が可能になる。この場合、大きさか蛍光強度のみが異なる同色のチャンネル内の対象を同定することが出来る該アルゴリズムの能力も利用した。また、このアルゴリズムによれば、部分母集団をふるい分け、定義づけするための該アルゴリズム内のアウトプット手段を用いて、複雑な階層的分類システムの構築も可能になる。この特定の分析においては、核当たり1から3のPNC顆粒が検出された時に
、PNC-陽性細胞として評価した。細胞が顆粒を含んでいないとき、PNC陰性と評価し、3を超える顆粒を持つ細胞は、偽陽性と推察され(一つの焦点平面内に3を超えるPNCを含む細胞はほとんどない)、やはりPNC陰性と評価した。本分析は、表1に記載のひと続きのも
のを用いて行った。
本実施例は、アデノシン三リン酸(ATP)定量分析を示す。
本追跡分析は、ATPレベルを測定する(ATPLiteTM)ことにより、化合物の細胞健康度へ及ぼす影響を測定するために行った。ATPLiteTMは、ホタル(Photinus pyralis)のルシフェ
ラーゼに基づくATPのモニタリングシステムである。代謝的に活性な細胞のATPレベルは、
細胞の生存力の一般的マーカーである。ATPレベルは、しぱしば壊死や細胞死の間、低下
する。本分析において、ルシフェラーゼ酵素は、添加した基質D-ルシフェリンがオキシルシフェリンに変換し、ATPの介在で発光するのを触媒する。このようにして、放たれる光
は、ATP濃度に比例する。この分析のために、PTB-GFPを安定的に発現させる高い転移性を示すPC3Mレポーターセルラインは、ノースウエスタン大学のスイファン(Sui Huang)教
授から提供を受けた。培地と細胞培養試薬類はインビトロジェン(Invitrogen) (Carlsbad, CA)より購入し、ATPLiteTMは、パーキンエルマー(PerkinElmer)から得た。本分析
は表2に記載のひと続きのものを用いて行った。
本実施例は、腫瘍細胞移動分析を示す。
3次元細胞外マトリックスにおけるハイコンテント腫瘍細胞移動分析は、転移プロセスにおける重要なステップの生物学をモデル化し、理解するうえで有力なツールである。しかしながら、ほとんどの利用可能な方法は、対比的薬理学研究や小規模スクリーニングに必要なスループットにはそのままでは適応できない。このような理由から、化合物は、ベルブルック研究所(BellBrook LabsTM)自動ハイコンテント腫瘍細胞浸潤分析で試験された。マイクロチャンネルを中に組み込んだアレイを有する標準的なスクリーニングサイズのプレートを設計し、普通の熱可塑性プラスチックから構築した。
全て、0.1% DMSOの存在下で行った。すべての試験濃度について、4回反復して実施した。各プレートは、4種の用量応答曲線を持つとともに化合物を何も含まない16のチャンネル
と50 μMのブレビスタチン(blebbistatin)(ポジティブコントロールとして)を含む16のチャンネルを有するものを用いた。分析は、チャンネルの末端で各画像を自動的に得て、メタモルホ(Metamorph)(Molecular Devices)上での核勘定機能を通じて、細胞を勘定して行った。グラフパッドプリズム(GraphPad Prism)を用いて、非線形退行分析を行った。結果を表3に示す。
本実施例は、本発明の実施態様の一つがPC3M細胞のコロニー形成に及ぼす効果を示す。
in vitroでの細胞の悪性転換を検出する厳密な方法である軟寒天分析におけるアンカレージ非依存性生育への影響力を確認するために、化合物2を試験した。化合物2は、極めて低い濃度で(3.8, 18.6 nM)、細胞生存力には影響を及ぼすことなく、14日後のコロニー数を用量依存的に低減する効果を示した。従って、本化合物は、PC3M細胞において、強力なアンカレッジ非依存的生育阻害力を発揮する。図1の左側は、異なる2種の濃度の化合物2で処理した14日後のPC3M軟寒天コロニーの数と大きさを表す柱状グラフを示す。PC3M細胞のコロニー数が明確に減少していること、とりわけ18.6 nMの濃度の化合物で減少してい
ることが観察された。図1の右側は、DMSO(ビヒクル)(最上列)、3.8 nMの濃度での化合物2(中間列)及び18.6 nMの濃度での化合物2(最下列)でそれぞれ処理した後の軟寒
天培地の2つの異なる領域で採取した2つの代表的な画像を示す。
本実施例は、本発明の実施態様の生物学的活性を示す。実施例5に記載のPNC検出のた
めのハイコンテント分析を用いて、 PNC AC50 の結果を得た。実施例6に記載のATP定量
分析を用いて、ATP AC50 の結果を得た。結果を表4に示す。
て同範囲が包含される。
値の範囲を記載することは、別な様に示されていない限り、当該範囲に入る個々の別々の数値に言及する簡潔な表現としての役割を果たすことを単に意図しており、個々の別々の数値も、あたかも本書中で個別的に列挙されているかのように、本明細書に含まれる。本出願中に記載される全ての方法は、別な様に示されているか或いは前後関係からみて明確に他の異なる意味であることが示されていない限り、いずれかの好適な順序で実施される。本出願中で、いずれか又は全ての例を用いること、或いは例示的な言葉(例えば、“〜のような”)が示される場合、別な様に主張されていない限り、単に本発明をより具体的に示すことを意図するものであり、本発明の範囲を限定する意味でない。明細書中のいかなる言語も、本発明を実施するのに必須の権利主張されない要素を示すと解釈されるべきでない。
Claims (9)
- 式(I)
(式中、R2が、フェニルであり、R3が、フェニルであり、R4が、ベンジルであり、R1が、以下:
からなる群から選択される。)
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する哺乳類の癌の治療のための医薬であって、該癌が、乳癌、卵巣癌、結直腸癌、脳癌、前立腺癌及び膵臓癌から成る群から選択される転移性癌である、医薬。 - R1が、
である請求項1の医薬。 - 式(I)
(式中、R2が、フェニルであり、R3が、フェニルであり、R4が、4-メトキシベンジルであり、R1が、以下:
からなる群から選択される。)
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する哺乳類の癌の治療のための医薬であって、該癌が、乳癌、卵巣癌、結直腸癌、脳癌、前立腺癌及び膵臓癌から成る群から選択される転移性癌である、医薬。 - 式(I)
(式中、R2が、フェニルであり、R3が、フェニルであり、R4が、フェニルエチルであり、R1が、以下:
からなる群から選択される。)
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する哺乳類の癌の治療のための医薬であって、該癌が、乳癌、卵巣癌、結直腸癌、脳癌、前立腺癌及び膵臓癌から成る群から選択される転移性癌である、医薬。 - 式(I)
(式中、R2は、フェニルであり、R3は、フェニルであり、R4は、
であり、R1は、以下:
から成る群から選択される。)
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する哺乳類の癌の治療のための医薬であって、該癌が、乳癌、卵巣癌、結直腸癌、脳癌、前立腺癌及び膵臓癌から成る群から選択される転移性癌である、医薬。 - 式(I)
(式中、R2は、フェニルであり、R3は、フェニルであり、R4は、4-トリフルオロメトキシベンジルであり、R1は、以下:
から選択される。)
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する哺乳類の癌の治療のための医薬であって、該癌が、乳癌、卵巣癌、結直腸癌、脳癌、前立腺癌及び膵臓癌から成る群から選択される転移性癌である、医薬。 - 式(I)
(式中、R2は、フェニルであり、R3は、フェニルであり、R4は、シクロプロピルメチルであり、R1は、以下:
から選択される。)
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する哺乳類の癌の治療のための医薬であって、該癌が、乳癌、卵巣癌、結直腸癌、脳癌、前立腺癌及び膵臓癌から成る群から選択される転移性癌である、医薬。 - 該癌が膵臓癌である請求項1−7いずれか1項の医薬。
- 化学療法剤または放射線治療の使用と組合わせて使用するための、請求項1−7いずれか1項の医薬。
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