JP6407955B2 - クマリン誘導体、ならびに過剰増殖疾患を治療する際の使用方法 - Google Patents
クマリン誘導体、ならびに過剰増殖疾患を治療する際の使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6407955B2 JP6407955B2 JP2016502351A JP2016502351A JP6407955B2 JP 6407955 B2 JP6407955 B2 JP 6407955B2 JP 2016502351 A JP2016502351 A JP 2016502351A JP 2016502351 A JP2016502351 A JP 2016502351A JP 6407955 B2 JP6407955 B2 JP 6407955B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- compound
- unsubstituted
- dbm
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本出願は、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/788,398号に対する優先権を主張するものであり、当該出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に説明されるクマリン誘導体のクラスは、式I:
本明細書に説明される化合物は、様々な方法で調製され得る。化合物は、種々の合成方法を用いて合成され得る。これらの方法のうちの少なくともいくつかは、有機合成化学の分野で周知のものである。本明細書に説明される化合物は、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。最適反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、このような条件は、ルーチン最適化手順によって当業者が決定できる。
本明細書に説明される化合物またはその誘導体は、薬学的組成物中に提供され得る。薬学的組成物は、局所治療または全身治療が所望されるかどうか、及び治療される領域に依存して、数多くの方法で投与される。薬学的組成物は、局所、経口、非経口、静脈内、関節腔内、腹腔内、筋肉内、皮下、皮内、体腔内(例えば、直腸、膀胱内、膀胱器官の管腔等)、経皮、肝内、頭蓋内、吸入投与/吸引、または気管支鏡検査を介する設置を含む投与のいくつかの経路のうちの任意のものを介して投与される。皮内投与は、リンパ輸送機能不全の部位に対して求心性である部位での投与を含む。随意に、薬学的組成物は、経口吸引、経鼻吸引、鼻腔内粘膜投与、または坐剤によって投与される。薬学的組成物はまた、例えば、炎症関節等の例えば炎症の部位で注射または注入され得る。吸引による薬学的組成物の投与は、例えばエアロゾルの形態で、スプレーまたは小滴機構による送達を介して鼻または口を通ることができる。
本明細書に説明される本方法は、対象の過剰増殖疾患を治療する方法を含む。これらの方法は、本明細書に説明されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を対象に投与するステップを含む。「有効量」という表現は、方法における化合物の量を説明するために使用された場合、所望の薬理学的な効果または他の効果、例えば、腫瘍成長速度の現象をもたらす量を達成する化合物の量を指す。更なるステップが、本明細書に説明される本方法内に含まれ得る。例えば、本方法は、過剰増殖疾患を持つ対象を選択し、本明細書に説明されるような化合物のうちの1つ以上を対象に投与するステップを更に含み得る。本明細書に説明される化合物及び組成物またはその薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが小児及び老年集団を含むヒト、及び例えば、獣医学適用等の動物における過剰増殖疾患を治療するために有用である。随意に、過剰増殖疾患は、癌である。随意に、過剰増殖疾患は、多発性嚢胞腎疾患である。随意に、過剰増殖疾患は、特発性肺線維症である。
V.キット
過剰増殖疾患を治療するための化合物のスクリーニングの方法が、提供される。このような方法は、細胞を候補化合物と接触させてスクリーニングをするステップと、過剰増殖性細胞の増殖において候補化合物の効果を決定するステップと、を含む。本方法は、インビトロまたはインビボで実施され得る。本方法は、少なくとも部分的に、過剰増殖細胞によって引き起こされた疾患または状態を治療することが可能な化合物をスクリーニングするために有効かつ信頼できる手段を提供する。
DBM−308の合成スキームを、スキーム1に示す。
乾燥THF(200mL)中の2−ニトロフェノール(13.9g、10mmol)、2−(ジメチルアミノ)エタノール(10.7g、12mmol)、及びPPh3(29g、11mmol)の溶液に、0℃でDIAD(22g、11mmol)を滴下添加した。次いで、混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を除去した。残渣を1N HCl水溶液中に溶解し、EtOAcで洗浄した。水層を飽和NaHCO3で中和し、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して黄色油としてN,N−ジメチル−2−(2−ニトロフェノキシ)エタンアミン(2.1g、10%)を提供した。ESI−MS(EI+,m/z):211.0[M+1]+。
EtOH(10mL)中のN,N−ジメチル−2−(2−ニトロフェノキシ)エタンアミン(1.0g、4.76mmol)の溶液に、Pd/C(800mg、10%)を添加した。混合物をH2下で50℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、黄色油として2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリン(730mg、85%)を提供した。ESI−MS(EI+,m/z):181.0[M+1]+。
2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリン(550mg、3mmol)及びベンゾイルイソチオシアナート(727mg、3.6mmol)を反応させた。次いで、得られる混合物を濾過によって精製して白色固体としてN−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニルカルバモチオイル)ベンズアミド(360mg、35%)を提供した。ESI−MS(EI+,m/z):344.0[M+1]+。
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニルカルバモチオイル)ベンズアミド(343mg、1.0mmol)をMeOH(1mL、30%)中のNaOMeの溶液と反応させ、得られる混合物を濾過によって精製して白色固体として1−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−フェニル)チオ尿素(160mg、67%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):240.0[M+1]+。
3−(2−ブロモアセチル)−8−クロロ−2H−クロメン−2−オン(約279mg、50%、0.53mmol)及び1−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)チオ尿素(106mg、0.44mmol)を、80℃にてエタノール中で反応させた。次いで、生成物を濾過によって精製して黄色固体として8−クロロ−3−(2−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ)チアゾールl−4−イル)−2H−クロメン−2−オン(60mg、31%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):442.0[M+1]+;1H NMR(500MHz,CF3COOD):δ3.64(s,6H),4.27(s,2H),5.02(s,2H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),7.94−7.99(m,2H),8.12(s,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),8.20(d,J=7.5Hz,1H),8.33(d,J=7.5Hz,1H),9.03(s,1H)
3,5−ジメチルアニリン(2.42g、20mmol)及びアセトニトリル中のベンゾイルイソチオシアナート(4.24g、26mmol)を0℃〜室温の温度にて17時間以上反応させた。次いで、得られる混合物を濾過によって精製して白色固体としてN−(3,5−ジメチルフェニルカルバモチオイル)ベンズアミド(3.5g、61%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):285.1[M+1]+。
N−(3,5−ジメチルフェニルカルバモチオイル)ベンズアミド(3.5g、12.3mmol)及びMeOH(4mL、30%)中のNaOMeの溶液を室温にて2時間混合した。次いで、得られる混合物を濾過によって精製して白色固体として1−(3,5−ジメチルフェニル)チオ尿素(1.1g、51%)を提供した。ESI−MS(EI+,m/z):181.0[M+1]+。
3−(2−ブロモアセチル)−8−クロロ−2H−クロメン−2−オン(約1g、50%、1.67mmol)及び1−(3,5−ジメチルフェニル)チオ尿素(600mg、3.33mmol)を、80℃にてエタノール中で反応させた。次いで、生成物を濾過によって精製して黄色固体として8−クロロ−3−(2−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)チアゾールl−4−イル)−2H−クロメン−2−オン(500mg、78%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):383.0[M+1]+。
乾燥DMF(10mL)中の8−クロロ−3−(2−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)チアゾールl−4−イル)−2H−クロメン−2−オン(150mg、0.39mmol)溶液に、0℃でNaH(31mg、60%、0.78mmol)を添加した。次いで、混合物を0℃で15分間撹拌した。MeI(56mg、0.39mmol)を添加して、混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を、飽和NH4Cl溶液を使って反応を停止させ、EtOAc(80mL)で希釈し、H2O(2x)及びブライン(2x)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して黄色固体として8−クロロ−3−(2−((3,5−ジメチルフェニル)(メチル)アミノ)チアゾールl−4−イル)−2H−クロメン−2−オン(60mg、39%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):397.0[M+1]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ2.31(s,6H),3.56(s,3H),6.98(s,1H),7.13(s,2H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=7.5Hz,1H),8.69(s,1H)。
オーブン乾燥マイクロウェーブバイアルに、3−(2−ブロモアセチル)−8−クロロ−2H−クロメン−2−オン(600mg、50%、1mmol)、尿素(90mg、1.5eq)、及び乾燥NMP(2mL)を添加した。バイアルにキャップをし、窒素でパージした。反応混合物を、マイクロ波照射下で30分間150℃に加熱した。次いで、混合物を冷却させ、分取HPLCで精製して、淡黄色固体として3−(2−アミノオキサゾール−4−イル)−8−クロロ−2H−クロメン−2−オン(150mg、57%)を得た。ESI−MS(EIEI+,m/z):263.0[M+1]+
オーブン乾燥マイクロウェーブバイアルに、3−(2−アミノオキサゾール−4−イル)−8−クロロ−2H−クロメン−2−オン(100mg、0.38mmol)、1−ブロモ−3,5−ジメチルベンゼン(702mg、3.8mmol)、Cs2CO3(249mg、0.76mmol)、Pd2(dba)3(35mg、0.038mmol)、キサントホス(44mg、0.076mmol)、及び乾燥ジオキサン(3mL)を添加した。バイアルにキャップをし、窒素でパージした。反応混合物を、マイクロ波照射下で1時間100℃に加熱した。混合物を冷却させ、EtOAc(100mL)で希釈し、H2O(2x)及びブライン(2x)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=0〜10%)によって精製して粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCで精製して、黄色固体として8−クロロ−3−(2−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)−オキサゾール−4−イル)−2H−クロメン−2−オン(17mg、12%)を得た。ESI−MS(EIEI+,m/z):367.1[M+1]+;1HNMR (400MHz,DMSO−d6):δ2.30(s,6H),6.64(s,1H),7.34(s,1H),7.41(t,J=8.0Hz,2H),7.77〜7.79(m,1H),7.95(d,J=7Hz,1H),8.20(s,1H),8.50(s,1H),10.18(s,1H)。
乾燥DMF(60mL)中の2−アミノ−3−クロロベンゾニトリル(5.0g、32.9mmol)の溶液に、0℃でNaH(1.97g、60%、49.3mmol)を添加した。次いで、混合物を、0℃で15分間撹拌した。MeI(4.67g、32.9mmol)を添加して、混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を、飽和NH4Cl溶液を使って反応を停止させ、EtOAc(200mL)で希釈し、H2O(2x)及びブライン(2x)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=0〜5%)によって精製して白色固体として3−クロロ−2−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(4.8g、88%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):167.0[M+1]+。
乾燥DCM(50mL)中の3−クロロ−2−(メチルアミノ)ベンゾニトリル(4g、24mmol)の溶液に、マイナス78℃でDIBAL−H(1M、36mL、36mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で17時間攪拌した。反応混合物を、飽和クエン酸溶液を使って反応を停止させ、DCM(150mL)で希釈し、H2O(2x)及びブライン(2x)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=0〜3%)によって精製して黄色油として3−クロロ−2−(メチルアミノ)ベンズアルデヒド(1.4g、34%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):170.0[M+1]+。
キシレン(30mL)中の3−クロロ−2−(メチルアミノ)ベンズアルデヒド(800mg、4.7mmol)の溶液を、120℃で2,2,6−トリメチル−4H−1,3−ダイオキシン−4−オン(6.7g、47mmol)を使って処置した。反応混合物を、2時間120℃に加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=0〜3%)によって精製して黄色固体として3−アセチル−8−クロロ−1−メチルキノリン−2(1H)−オン(500mg、45%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):236.0[M+1]+ ; 1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ2.61(s,3H),3.86(s,3H),7.31(t,J=8Hz,1H),7.79〜7.81(m,1H),7.92〜7.94(m,1H),8.41(s,1H)。
CHCl3(20mL)中の3−アセチル−8−クロロ−1−メチルキノリン−2(1H)−オン(432mg、1.84mmol)の溶液に、室温でCuBr2(404mg、1.84mmol)を添加した。混合物を、70℃で17時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2x)、ブライン(2x)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して3−(2−ブロモアセチル)−8−クロロ−1−メチルキノリン−2(1H)−オン(約500mg、50%)を提供し、それを直接次のステップで使用した。ESI−MS(EI+,m/z):313.9[M+H]+。
3−(2−ブロモアセチル)−8−クロロ−1−メチルキノリン−2(1H)−オン(約200mg、50%、0.32mmol)及び1−(3,5−ジメチルフェニル)チオ尿素(115mg、0.64mmol)を、80℃にてエタノール中で反応させた。次いで、生成物を濾過によって精製して黄色固体として8−クロロ−3−(2−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)チアゾールl−4−イル)−1−メチルキノリン−2(1H)−オン(50mg、50%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):396.0[M+1]+;1HNMR(500MHz,DMSO−d6):δ2.31(s,6H),3.94(s,3H),6.64(s,1H),7.29〜7.35(m,3H),7.69〜7.71(m,1H),7.81(d,J=7.0Hz,1H),7.99(s,1H),8.58(s,1H),10.16(s,1H)。
3−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1g、6.4mmol)及びAc2O(45mL)中のCH3COOH(1.3g、12.8mmol)の混合物を、6時間175℃に加熱した。次いで、混合物を室温に冷却した。形成された沈殿物を回収して褐色固体として8−クロロ−2H−クロメン−2−オン(1.02g、88%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):181.0[M+1]+。
3−ブロモ−8−クロロ−2H−クロメン−2−オン(620mg、2.4mmol)、2−(トリブチルスタンニル)チアゾール(1.8g、4.8mmol)、及び乾燥ジオキサン(20mL)中のPd(PPh3)4(276mg、0.24mmol)の混合物を、6時間100℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=0〜30%)によって精製して黄色固体として8−クロロ−3−(チアゾールl−2−イル)−2H−クロメン−2−オン(500mg、79%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):264.0[M+1]+。
8−クロロ−3−(チアゾールl−2−イル)−2H−クロメン−2−オン(400mg、1.52mmol)及びCH3COOH(15ml)中のCH3COOK(447mg、4.56mmol)の混合物中に、Br2(479mg、3.04mmol)を添加した。次いで、次いで、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)中に注ぎ、濾過して褐色固体を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=0〜20%)によって精製して黄色固体として3−(5−ブロモチアゾールl−2−イル)−8−クロロ−2H−クロメン−2−オン(250mg、48%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):342.0[M+1]+。
3−(5−ブロモチアゾールl−2−イル)−8−クロロ−2H−クロメン−2−オン(100mg、0.3mmol)及び3,5−ジメチルアニリン(182mg、1.5mmol)を、Cs2CO3(293mg、0.9mmol)、Pd2(dba)3(21mg、0.03mmol.)、キサントホス(52mg、0.09mmol)、及びジオキサン(2mL)の存在下で150℃にて25分間マイクロウェーブ内で反応させた。混合物を、分取HPLCによって精製して黄色固体として8−クロロ−3−(5−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)チアゾールl−2−イル)−2H−クロメン−2−オン(25mg、22%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):383.1[M+1]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ2.25(s,6H),6.56(s,1H),6.74(s,2H),7.43(t,J=8Hz,1H),7.63(s,1H),7.79〜7.81(m,1H),7.93〜7.94(m,1H),8.81(s,1H),9.15(s,1H)。
2−ブロモチアゾール(3.26g、20mmol)、3,5−ジメチルアニリン(3.6g、30mmol)、及びp−トルエンスルホン酸(1.7g、10mmol)を、i−プロパノール(50mL)中に溶解した。混合物を、80℃で17時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(200mL)で希釈し、H2O(2x)及びブライン(2x)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=0〜20%)によって精製して白色固体としてN−(3,5−ジメチルフェニル)チアゾールl−2−アミン(1.1g、27%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):205.0[M+1]+。
N−(3,5−ジメチルフェニル)チアゾールl−2−アミン(1.02g、5mmol)、(Boc)2O(5.45g、25mmol)、及びt−BuOH(20mL)中のDMAP(1.52g、12.5mmol)の混合物を、36時間80℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=0〜5%)によって精製して白色固体としてtert−ブチル3,5−ジメチルフェニル(チアゾールl−2−イル)カルバメート(360mg、24%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):305.0[M+1]+。
THF(15mL)中のtert−ブチル3,5−ジメチルフェニル(チアゾールl−2−イル)カルバメート(390mg、1.28mmol)の混合物に、室温でNBS(252mg、1.41mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=0〜5%)によって精製して黄色固体としてtert−ブチル5−ブロモチアゾールl−2−イル(3,5−ジメチルフェニル)カルバメート(445mg、90%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):385.0[M+1]+。
tert−ブチル5−ブロモチアゾールl−2−イル(3,5−ジメチルフェニル)カルバメート(445mg、1.17mmol)、1,1,1,2,2,2−ヘキサメチルジスタンナン(579mg、1.76mmol)、及びジオキサン(15mL)中のPd(PPh3)2Cl2(83mg、0.12mmol)の混合物を、100℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、飽和KF溶液を使って反応を停止させた。混合物を室温で1時間攪拌し、EtOAc(100mL)で希釈し、H2O(2x)及びブライン(2x)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物tert−ブチル3,5−ジメチルフェニル(5−(トリメチルスタンニル)チアゾールl−2−イル)カルバメート(約500mg)を、次のステップで直接使用した。ESI−MS(EIEI+,m/z):469.0[M+1]+。
tert−ブチル3,5−ジメチルフェニル(5−(トリメチルスタンニル)チアゾールl−2−イル)
カルバメート(約500mg)、3−ブロモ−8−クロロ−2H−クロメン−2−オン(300mg、1.16mmol)、及びジオキサン(15mL)中のPd(PPh3)2Cl2(83mg、0.12mmol)の混合物を、100℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、H2O(2x)及びブライン(2x)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して黄色固体としてtert−ブチル5−(8−クロロ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)チアゾールl−2−イル(3,5−ジメチルフェニル)カルバメート(2つのステップのための30mg、10%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):483.0[M+1]+。
ジオキサン(2mL)中のtert−ブチル−5−(8−クロロ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)チアゾールl−2−イル(3,5−ジメチルフェニル)カルバメート(25mg、0.05mmol)の溶液に、ジオキサン(4M、60mL)中のHClの溶液を添加した。混合物を、25℃で17時間攪拌した。次いで、溶媒を除去した。固体を、Et2Oで洗浄して黄色固体として8−クロロ−3−(2−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)チアゾールl−5−イル)−2H−クロメン−2−オン(17mg、71%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):383.1[M+1]+;1H NMR(400MHz,CF3COOD):δ2.91(s,6H),7.58(s,2H),7.71(s,1H),7.96(t,J=8.0Hz,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.82(s,1H)。
2−ニトロフェノール(3g、21.6mmol)、1−ブロモプロパン(3.9g、32.4mmol)、及びDMF(50mL)中のK2CO3(8.9g、64.8mmol)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(150mL)で希釈し、H2O(2x)及びブライン(2x)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE=0〜3%)によって精製して黄色油として1−ニトロ−2−プロポキシベンゼン(3.36g、86%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):182.0[M+1]+。
1−ニトロ−2−プロポキシベンゼン(1.5g、8.3mol)、Fe(2.32g、41.5mmol)、EtOH(20mL)中のNH4Cl(2.19g、41.5mmol)、及びH2O(2mL)の混合物を、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、DCM(100mL)で希釈し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮させて黄色油として2−プロポキシアニリン(1.16g、93%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):152.0[M+1]+。
2−プロポキシアニリン(1.16g、7.68mmol)及びベンゾイルイソチオシアナート(1.63g、10.0mmol)を、アセトニトリル中で0℃〜室温の温度にて3時間以上反応させた。混合物を、濾過によって精製して白色固体としてN−(2−プロポキシフェニルカルバモチオイル)ベンズアミド(1.36g、56%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):315.0[M+1]+。
N−(2−プロポキシフェニルカルバモチオイル)ベンズアミド(1.36g、4.3mmol)を、MeOH(4mL、30%)中のNaOMeの溶液と反応させた。次いで、得られる混合物を濾過によって精製して白色固体として1−(2−プロポキシフェニル)チオ尿素(650mg、71%)を提供した。ESI−MS(EI+,m/z):211.0[M+1]+。
3−(2−ブロモアセチル)−8−クロロ−2H−クロメン−2−オン(約300mg、50%、0.5mmol)及び1−(2−プロポキシフェニル)チオ尿素(158mg、0.75mmol)を、80℃にてエタノール中で反応させた。次いで、生成物を濾過によって精製して黄色固体として8−クロロ−3−(2−(2−プロポキシフェニルアミノ)チアゾールl−4−イル)−2H−クロメン−2−オン(115mg、56%)を提供した。ESI−MS(EI+,m/z):413.0[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ0.99(t,J=7.2Hz,3H),1.78〜1.84(m,2H),4.03(t,J=6.8Hz,2H),7.01〜7.05(m,3H),7.39(t,J=8Hz,1H),7.76〜7.79(m,2H),7.93(d,J=7.6Hz,1H),8.41〜8.44(m,1H),8.64(s,1H),9.49(s,1H)。
2−メトキシ−5−メチルアニリン(500mg、3.65mmol)及びベンゾイルイソチオシアナート(773mg、4.74mmolを、アセトニトリル中で0℃〜室温の温度にて2時間以上反応させた。次いで、混合物を、濾過によって精製して白色固体としてN−(2−メトキシ−5−メチルフェニルカルバモチオイル)ベンズアミド(600mg、55%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):301.1[M+1]+。
N−(2−メトキシ−5−メチルフェニルカルバモチオイル)−ベンズアミド(600mg、2mmol)を、MeOH(0.7mL、30%)中のNaOMeの溶液と反応させた。次いで、得られる混合物を濾過によって精製して白色固体として1−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)チオ尿素(300mg、76%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):197.0[M+1]+。
3−(2−ブロモアセチル)−8−クロロ−2H−クロメン−2−オン(約300mg、50%、0.5mmol)及び1−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)チオ尿素(197mg、1mmol)を、80℃にてエタノール中で反応させた。次いで、生成物を濾過によって精製して黄色固体として8−クロロ−3−(2−(2−メトキシ−5−メチルフェニルアミノ)チアゾールl−4−イル)−2H−クロメン−2−オン(60mg、30%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):399.0[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ2.36(s,3H),3.84(s,3H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.75〜7.77(m,2H),7.83(d,J=7.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.58(s,1H),9.62(s,1H)。
3−(2−ブロモアセチル)−8−クロロ−2H−クロメン−2−オン(約1.4g、50%、2.33mmol)及びEtOH(25mL)中のチオ尿素(355mg、4.67mmol)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。形成された沈殿物を回収して黄色固体として3−(2−アミノチアゾールl−4−イル)−8−クロロ−2H−クロメン−2−オン(630mg、96%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):279.0[M+1]+。
3−(2−アミノチアゾールl−4−イル)−8−クロロ−2H−クロメン−2−オン(100mg、0.36mmol)及び4−ブロモ−3−メトキシピリジン(methoxypyridine)塩酸塩(80mg、0.36mmol)を、Cs2CO3(351mg、1.08mmol)、Pd2(dba)3(25mg、0.036mmol)、キサントホス(41mg、0.072mmol)、及び乾燥ジオキサン(2mL)の存在下で150℃にて1.5時間マイクロウェーブ内で反応させた。次いで、混合物を、分取HPLCによって精製して黄色固体として8−クロロ−3−(2−(3−メトキシピリジン−4−イルアミノ)チアゾールl−4−イル)−2H−クロメン−2−オン(45mg、33%)を提供した。ESI−MS(EIEI+,m/z):386.1[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ3.98(s,3H),7.42(t,J=8Hz,1H),7.77〜7.79(m,1H),7.92(s,1H),8.00(d,J=7Hz,1H),8.21〜8.26(m,2H),8.68〜8.74(m,2H),10.27(s,1H)。
本明細書に説明される化合物は、過剰増殖細胞型において細胞増殖を阻害するために有効である。これらの化合物の効果を研究するために、アッセイを開発して、コンフルエント細胞に対して増殖性細胞における化合物の効果を分化した。アッセイ設計は、播種の24時間後に増殖性密度を生成し、本明細書に説明される化合物の抗増殖性効果を計測する3日の活性細胞成長/倍加ウインドウを提供する。増殖性細胞の実験については、96ウェルのフルエリアウェルプレートの1ウェル当たり1,000〜2,000のヒト過剰増殖細胞の播種密度を示し、増殖を開始する前に細胞を付着させる24時間の播種期間の後に3日(72時間)の活性細胞成長/倍加期間にわたって細胞数の倍加において直線性を提供した。この3日の成長ウインドウでは、細胞数は、72時間にわたって1日毎に倍加して増加する(図1を参照)。
正常な細胞を、選択の場合に必要な播種密度のいくつかの調整を伴って、同じ様式で処理した。このアッセイ設計は、下記に提示されるデータ系列を保持する。
本明細書に説明される化合物は、過剰増殖癌細胞の成長抑止を引き起こす際にナノモル(nM)選択性を示すが、中間のマイクロモル(μM)濃度まで「正常な」非癌性ヒト細胞の成長及び生存率に対して効果がない。2つの早期の類似体である化合物DBM 227及び化合物DBM 228を、NCI Developmental Therapeutics Programによって外部から評価し、検証したが、それらは、NCI−60細胞パネルにおいて250nMの平均GI50を有するnM効力を示した(22の細胞株がGI50値≦100nMを有した)。例えば、化合物DBM−228をNCI 60ヒト癌細胞株パネルにおいてプロファイリングした(表1を参照)。GI50は、50%の成長阻害を意味し、薬物インキュベーション中、対照細胞における(CELLTITER−GLO(登録商標)(Promega,Madison,WI)によって測定される)正味細胞質ゾルATP増加の50%減少をもたらす薬物濃度を表わす。TGIは、完全な成長阻害または「細胞分裂停止」をもたらす薬物濃度を意味する。LC50は、治療に続く細胞の正味損失(「細胞毒性」)を示す、最初の時点のものと比較した、薬物治療の終了時に測定された細胞質ゾルATPの50%減少をもたらす薬物の濃度である。
本明細書に説明されるような化合物を、一次ヒトADPKD嚢胞性上皮細胞株ならびに前立腺(ARCaP−M)及び腎臓(CAKI−1)からの2つの一般的な癌細胞株において試験した。図2を参照されたい。ナノモル範囲は、細胞が成長抑止されるが死滅細胞分裂停止CRCを生成する。この増量された12ポイントCRCの1マイクロモル用量で及び約1マイクロモル用量で、細胞分裂停止プラトーが存在する。より高い中間のマイクロモル濃度では、細胞毒性効果が存在する。
本明細書に説明されるような化合物を、コンフルエント嚢胞性ADPKD細胞、増殖性嚢胞性ADPKD細胞、コンフルエント正常な腎細胞、及び増殖性の正常な腎細胞において試験した。表3を参照されたい。
本明細書に説明される化合物は、著しい効力及び有効性(1uM GI50)を示す。化合物を特定するための典型的なスクリーニング実験については、細胞を、各細胞株に関して所定のプレーティング密度で96または384ウェルのマイクロタイタープレート内に播種して、培養密度に達するずっと前に増殖期中に薬物曝露が起こることを確実にした。播種の後、細胞を、実験薬物の添加前に24時間インキュベートした。24時間後、試験プレートをアッセイして(CellTiterGlo−細胞質ゾルATPの測定)、薬物添加の時点で各細胞株に関して細胞集団のベースライン測定値を決定した。次いで、実験薬物を添加し、細胞を、48時間の薬物曝露ウインドウのために培養した。48時間後、細胞をアッセイし、各実験薬剤のために次の3つの用量反応パラメータについて計算した:(1)50%の成長阻害(GI50)は、薬物インキュベーション中、対照細胞における(CellTiterGloによって測定される)正味細胞質ゾルATP増加の50%減少をもたらす薬物濃度である、(2)完全な成長阻害(TGI)または「細胞分裂停止」をもたらす薬物濃度、(3)LC50、または治療に続く細胞の正味損失(「細胞毒性」)を示す、最初の時点のものと比較した、薬物治療の終了時に測定された細胞質ゾルATPの50%減少をもたらす薬物の濃度。活性のレベルに到達した場合、これら3つのパラメータのうちの各々に関して値を計算したが、効果に到達しなかったかまたは超えなかった場合、そのパラメータの値は、試験した最大または最小濃度よりも大きいかまたはそれ未満として表現される。結果を、図4及び表2に示す。
化合物DBM 228、化合物DBM 308、化合物DBM 101、及び化合物DBM 328の濃度応答効果を、非嚢胞性腎臓組織に対して、嚢胞性腎臓組織からの「クローン」として由来する一次培養において決定した。CRCグラフ、IC50値、及び効果がない最低用量に対するパーセント最大阻害を、GraphPad Prismソフトウェアを使って計算した。化合物DBM 308は、この72時間の治療において及び細胞分裂停止効果に関して強力かつ有効な類似体として現れた。過剰増殖PKD細胞(表5A及び表3)とWT細胞(表5B及び表4)との間の効果において標識された分離がまた存在した。
化合物DBM 228、DBM 308、DBM 318、DBM 701、DBM 707、DBM 715、及びDBM 328の抗増殖性効果を、ヒト特発性肺線維症筋線維芽細胞において決定した。化合物DBM 328は、負の対照として機能し、CRC全体で効果がなかった。結果を、表6に示す。
一次ヒト特発性肺線維症(IPF)筋線維芽細胞の成長における化合物DBM 701の効果の分離を決定し、一次ヒトCOPD線維芽細胞のそれと比較した。結果を、図7及び表5に示す。IPF過剰増殖筋線維芽細胞とCOPD肺から隔離された線維芽細胞との間の効果において少ない分離が存在したが、著しい分離を観察した。
具体的には有糸分裂阻害薬との及び一般的には従来の化学療法における重大な制限は、それらの、適応性/内在性多剤耐性の細胞機構に対する感受率(すなわち、p−糖タンパク質、MRP1等のMDR排出ポンプ)である。しかしながら、化合物DBM 227及び化合物DBM 228を含む本明細書に説明される化合物は、NCI−ADR/RES細胞株(それぞれ、100nM及び44.5nM)において優れた効力を示した。この細胞株は、MDR1及びP−糖タンパク質の高いレベルを表現し、癌多剤耐性のインビトロの細胞モデルの化合物をプロファイリングするための良好なモデルを表わす。NCI−60パネル内に見出された薬物応答性の細胞では、パクリタキセル及びビンクリスチン等の薬剤は、しばしば1〜10nMの範囲であるGI50値を持つ強力な細胞毒性を示す。しかしながら、多剤耐性NCI−ADR/RES細胞株では、これらの一般的な薬物の効力が有意に右方移動であるが、化合物DBM 228は、強力なまま残った(図9)。化合物はまた、アドリアマイシン、メルファラン、及びシスプラチンを含むいくつかの臨床的に関連する薬物に対して耐性を示すとして知られているOVCAR−3及びSK−OV−3細胞株(それぞれ、50nM及び330nM GI50)において著しい効力を示した。したがって、本明細書に説明される化合物は、多剤耐性癌を治療する際に効果的であり得る。
本明細書に説明される化合物は、細胞毒性のみ及び高マイクロモル用量であったテモゾロミド(TMZ)等の知られている第一選択抗癌薬物よりも更により強力である。図10に示されるように、化合物DBM 308は、3D神経球においてインビトロで成長した一次ヒト多形性膠芽腫(GBM)細胞の細胞毒性効果に対する用量依存成長抑止を示す。化合物DBM 308は、ナノモル用量の細胞分裂停止効果及びTMZ(しかしながら3マイクロモル対500マイクロモルのもの)に対する当量の細胞毒性効果を有する。データを平均±平均値の標準誤差として表記し、データは、試料の複写物を使って少なくとも2つの独立した実験を表わす。
細胞周期分析を、U251−MG細胞において実施し、細胞周期内のどの地点で本明細書に説明される化合物が作用していたかを決定した。U251MG神経膠芽腫細胞を、増加する濃度の化合物DBM 228を使って24時間治療した。ヨウ化プロピジウムベースの細胞周期分析は、G2/M抑止を明らかにした(図11A及び表6を参照されたい)。
細胞内シグナリング分子リン酸アレイを、化合物治療ヒト過剰増殖GBM癌細胞及びビヒクル治療ヒト過剰増殖GBM癌細胞において実施した。試験した化合物は、化合物DBM 228(002−N8−28)、化合物DBM 328(003−8COOH)、及び化合物DBM 308(003−8Cl)を含んだ。DMSOは、ビヒクル対照として機能した。結果を、図12に示す。数は、主要キナーゼ及び他のシグナリングタンパク質に対応する典型的なドットブロットにおける点の組を反映する。化合物DBM 328(003−8COOH)は、DMSOビヒクル対照を補完するこのアレイ実験のための負の対照である。用量反応効果を、c−Junリン酸化の増強のための化合物DBM 228(002−N8−28)(図12の右上のパネルを参照)ならびに24時間を必要とする効果の時間依存(図12の右下のパネルを参照)に関して提供する。
ビメンチンは、間葉細胞及び腫瘍細胞を含む様々な培養細胞において広く発現する中間体線維のクラスである。それらは、細胞骨格の裏打ちネットワークの部分を構成し、それらの役割としては、細胞形状の維持、分裂、遊走、分泌、分子分布のシグナリング、創傷治癒、及び平滑筋力の発達が挙げられる。線維状ビメンチンネットワークの細胞内組織化は、一連のタンパク質キナーゼ及び脱リン酸化酵素によるリン酸化現象によって調節される。
プロテオミクスデータは、Cdk5等のいくつかのキナーゼが、対照に対して化合物DBM 308 治療の細胞において差次的に調節されたことを明らかにした。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
対象の過剰増殖疾患の治療のための方法であって、
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を対象に投与することを含み、式中、
R 1 が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルコキシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のC 1−6 アルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルであり、
R 2 が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、チオシアナト、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換のアルコキシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルボニル、または置換もしくは非置換のC 1−6 アルキルであり、
R 3 が、水素または置換もしくは非置換のC 1−6 アルキルであり、
R 4 が、置換もしくは非置換のC 1−6 アルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Xが、SまたはOであり、
Yが、O、NH、またはNCH 3 である、方法。
(項目2)
前記化合物が、
からなる群から選択され、式中、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 が、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換のカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のC 1−6 アルキル、置換もしくは非置換のC 2−6 アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のスルホンアミド、置換もしくは非置換のスルホニル、または置換もしくは非置換のチオから選択され、
随意に、R 1 及びR 2 、R 5 及びR 6 、R 6 及びR 7 、R 7 及びR 8 、またはR 8 及びR 9 が、組み合わさって、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルを形成する、項目1に記載の方法。
(項目3)
対象の過剰増殖疾患の治療のための方法であって、
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を対象に投与することを含み、式中、
Lが、ヘテロアリールであり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、方法。
(項目4)
対象の過剰増殖疾患の治療のための方法であって、
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を対象に投与することを含み、式中、
X 1 、X 2 、X 3 、及びX 4 が、各々独立して、CH及びNから選択され、
Yが、OまたはNRであり、式中、Rが、水素またはメチルであり、
R 2 が、水素、C 1−6 アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロアルキルであり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、方法。
(項目5)
対象の過剰増殖疾患の治療のための方法であって、
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を対象に投与することを含み、式中、
X 1 が、OまたはNCH 3 であり、
X 2 が、CHまたはNであり、
Yが、O、NH、またはNCH 3 であり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、方法。
(項目6)
対象の過剰増殖疾患の治療のための方法であって、
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を対象に投与することを含み、式中、
R 1 及びR 2 が、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアミノ、及び置換もしくは非置換のカルボニルから選択される、方法。
(項目7)
対象の過剰増殖疾患の治療のための方法であって、
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を対象に投与することを含み、式中、
Xが、CH 2 、NH、またはOである、方法。
(項目8)
前記過剰増殖疾患が癌である、項目1〜7のいずれかに記載の方法。
(項目9)
前記過剰増殖疾患が、多発性嚢胞腎疾患である、項目1〜7のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記過剰増殖疾患が、線維症である、項目1〜7のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記線維症が、特発性肺線維症である、項目10に記載の方法。
(項目12)
細胞内の2つ以上の熱ショックタンパク質シャペロン間の相互作用を阻害する方法であって、
細胞を、以下の式の化合物、
R 1 が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルコキシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のC 1−6 アルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルであり、
R 2 が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、チオシアナト、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換のアルコキシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルボニル、または置換もしくは非置換のC 1−6 アルキルであり、
R 3 が、水素または置換もしくは非置換のC 1−6 アルキルであり、
R 4 が、置換もしくは非置換のC 1−6 アルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Xが、SまたはOであり、
Yが、O、NH、またはNCH 3 である、方法。
(項目13)
前記化合物が、
からなる群から選択され、式中、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 が、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換のカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のC 1−6 アルキル、置換もしくは非置換のC 2−6 アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のスルホンアミド、置換もしくは非置換のスルホニル、または置換もしくは非置換のチオから選択され、
随意に、R 1 及びR 2 、R 5 及びR 6 、R 6 及びR 7 、R 7 及びR 8 、またはR 8 及びR 9 が、組み合わさって、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルを形成する、項目12に記載の方法。
(項目14)
細胞内の2つ以上の熱ショックタンパク質シャペロン間の相互作用を阻害する方法であって、
細胞を、以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量と接触させることを含み、式中、
Lが、ヘテロアリールであり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、方法。
(項目15)
細胞内の2つ以上の熱ショックタンパク質シャペロン間の相互作用を阻害する方法であって、
細胞を、以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量と接触させることを含み、式中、
X 1 、X 2 、X 3 、及びX 4 が、各々独立して、CH及びNから選択され、
Yが、OまたはNRであり、式中、Rが、水素またはメチルであり、
R 2 が、水素、C 1−6 アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロアルキルであり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、方法。
(項目16)
細胞内の2つ以上の熱ショックタンパク質シャペロン間の相互作用を阻害する方法であって、
細胞を、以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量と接触させることを含み、式中、
X 1 が、OまたはNCH 3 であり、
X 2 が、CHまたはNであり、
Yが、O、NH、またはNCH 3 であり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、方法。
(項目17)
細胞内の2つ以上の熱ショックタンパク質シャペロン間の相互作用を阻害する方法であって、
細胞を、以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量と接触させることを含み、式中、
R 1 及びR 2 が、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアミノ、及び置換もしくは非置換のカルボニルから選択される、方法。
(項目18)
細胞内の2つ以上の熱ショックタンパク質シャペロン間の相互作用を阻害する方法であって、
細胞を、以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量と接触させることを含み、式中、
Xが、CH 2 、NH、またはOである、方法。
(項目19)
前記2つ以上の熱ショックタンパク質シャペロンが、Hsp−90、Hsp−70、Hsc−70、及びHsp−40からなる群から選択される、項目12〜18のいずれかに記載の方法。
(項目20)
前記方法が、インビトロで実施される、項目12〜19のいずれかに記載の方法。
(項目21)
前記方法が、インビボで実施される、項目12〜19のいずれかに記載の方法。
Claims (7)
- 対象の過剰増殖疾患の治療のための組成物であって、
該組成物が、以下の式の化合物、
式中、
R1が、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換のC1−6アルキルであり、
R2が、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換のアルコキシル、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換のC1−6アルキルであり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 が、各々独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルコキシ、トリフルオロメチル、または置換もしくは非置換のC 1−6 アルキルから選択される、
組成物。 - R 2 が、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルであり、
R5、R6、R7、R8、及びR9が、各々独立して、水素およびメトキシから選択される、請求項1に記載の組成物。 - 前記化合物が、以下:
- 前記過剰増殖疾患が癌である、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記過剰増殖疾患が、多発性嚢胞腎疾患である、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記過剰増殖疾患が、線維症である、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記線維症が、特発性肺線維症である、請求項6に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361788398P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/788,398 | 2013-03-15 | ||
PCT/US2014/027154 WO2014152278A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Coumarin derivatives and methods of use in treating hyperproliferative diseases |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016513685A JP2016513685A (ja) | 2016-05-16 |
JP2016513685A5 JP2016513685A5 (ja) | 2017-04-20 |
JP6407955B2 true JP6407955B2 (ja) | 2018-10-17 |
Family
ID=51581693
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016502351A Active JP6407955B2 (ja) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | クマリン誘導体、ならびに過剰増殖疾患を治療する際の使用方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10369145B2 (ja) |
EP (1) | EP2970249A4 (ja) |
JP (1) | JP6407955B2 (ja) |
KR (1) | KR20150132483A (ja) |
CN (1) | CN105246887B (ja) |
AU (1) | AU2014240003B2 (ja) |
CA (1) | CA2903107C (ja) |
HK (1) | HK1218537A1 (ja) |
MX (1) | MX2015013175A (ja) |
WO (1) | WO2014152278A2 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9221840B2 (en) | 2011-05-17 | 2015-12-29 | Discoverybiomed Inc. | Treating protein folding disorders with small molecule CFTR correctors |
AU2013348019A1 (en) | 2012-11-20 | 2015-06-04 | Discoverybiomed, Inc. | Small molecule bicyclic and tricyclic CFTR correctors |
US9676779B2 (en) | 2012-11-20 | 2017-06-13 | Discoverybiomed, Inc. | Small molecule CFTR correctors |
CA2903107C (en) | 2013-03-15 | 2021-11-02 | Discoverybiomed, Inc. | Coumarin derivatives and methods of use in treating hyperproliferative diseases |
KR20150131309A (ko) * | 2013-03-15 | 2015-11-24 | 디스커버리바이오메드 인코포레이티드 | 쿠마린 유도체 및 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 미스폴딩된 단백질 장애의 치료에서의 사용 방법 |
CN105541852B (zh) * | 2016-01-29 | 2017-09-15 | 扬州大学 | 2‑(香豆素‑3‑基)‑6‑甲基吡啶并[5,4‑c]香豆素的合成方法 |
CN107098895B (zh) * | 2016-02-19 | 2020-01-07 | 湖南大学 | 苯氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其制备方法与应用 |
EP3641763A4 (en) * | 2017-06-21 | 2021-03-24 | The Johns Hopkins University | MUCOVISCIDOSIS TRANSMEMBRANE CONTROL REGULATOR MODULATORS FOR TREATMENT OF AUTOSOMAL DOMINANT POLYCYSTIC RENAL DISEASES |
CN109464440A (zh) * | 2019-01-17 | 2019-03-15 | 北京大学 | 3-乙酰氨基香豆素在制备治疗或预防肾脏纤维化及慢性肾病的药物中的应用 |
CN112274517A (zh) * | 2020-10-30 | 2021-01-29 | 江苏大学 | 一种治疗套细胞淋巴瘤的药物组合物 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5566580A (en) * | 1978-11-11 | 1980-05-20 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Coumarin derivative, its preparation and antiallergic agent containing the same as effective component |
DE10133665A1 (de) | 2001-07-11 | 2003-01-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung |
US20030055263A1 (en) | 2001-07-11 | 2003-03-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production |
US6822097B1 (en) * | 2002-02-07 | 2004-11-23 | Amgen, Inc. | Compounds and methods of uses |
US20060122387A1 (en) | 2002-06-13 | 2006-06-08 | Cti Europe S.R.L. | Derivatives of chromen-2-one as inhibitors of vegf production in mammalian cells |
AR051387A1 (es) | 2004-10-13 | 2007-01-10 | Wyeth Corp | Analogos de anilino-pirimidina |
CN101076703A (zh) | 2004-10-13 | 2007-11-21 | Ptc医疗公司 | 用于无义抑制的化合物及其使用方法 |
EP1799212A2 (en) | 2004-10-13 | 2007-06-27 | PTC Therapeutics, Inc. | Compounds for nonsense suppression, and methods for their use |
CN101351208A (zh) * | 2005-11-01 | 2009-01-21 | 康乃尔研究基金会有限公司 | 减少细胞胆固醇水平和/或治疗或预防磷脂质病 |
US20090012148A1 (en) * | 2005-11-01 | 2009-01-08 | Maxfield Frederick R | Reducing cellular cholesterol levels and/or treating or preventing phospholipidosis |
WO2009076665A1 (en) | 2007-12-13 | 2009-06-18 | Indiana University Research And Technology Corporation | Materials and methods for inhibiting mammalian s-nitrosoglutathione reductase |
WO2010111713A2 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Zacharon Pharmaceuticals, Inc. | N-linked glycan biosynthesis modulators |
ITMI20111068A1 (it) | 2011-06-14 | 2012-12-15 | Azienda Ospedaliera Universitaria I Ntegrata Di Ve | Trimetilangelicina come correttore di cftr in cellule dell'epitelio bronchiale |
CA2903107C (en) | 2013-03-15 | 2021-11-02 | Discoverybiomed, Inc. | Coumarin derivatives and methods of use in treating hyperproliferative diseases |
KR20150131309A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-24 | 디스커버리바이오메드 인코포레이티드 | 쿠마린 유도체 및 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 미스폴딩된 단백질 장애의 치료에서의 사용 방법 |
-
2014
- 2014-03-14 CA CA2903107A patent/CA2903107C/en active Active
- 2014-03-14 KR KR1020157029644A patent/KR20150132483A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-14 CN CN201480015013.4A patent/CN105246887B/zh active Active
- 2014-03-14 EP EP14768111.8A patent/EP2970249A4/en active Pending
- 2014-03-14 WO PCT/US2014/027154 patent/WO2014152278A2/en active Application Filing
- 2014-03-14 US US14/775,050 patent/US10369145B2/en active Active
- 2014-03-14 MX MX2015013175A patent/MX2015013175A/es unknown
- 2014-03-14 JP JP2016502351A patent/JP6407955B2/ja active Active
- 2014-03-14 AU AU2014240003A patent/AU2014240003B2/en active Active
-
2016
- 2016-06-07 HK HK16106496.8A patent/HK1218537A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2903107C (en) | 2021-11-02 |
KR20150132483A (ko) | 2015-11-25 |
EP2970249A2 (en) | 2016-01-20 |
EP2970249A4 (en) | 2017-03-15 |
CA2903107A1 (en) | 2014-09-25 |
US20160038475A1 (en) | 2016-02-11 |
AU2014240003B2 (en) | 2017-12-14 |
JP2016513685A (ja) | 2016-05-16 |
CN105246887B (zh) | 2018-05-11 |
US10369145B2 (en) | 2019-08-06 |
WO2014152278A2 (en) | 2014-09-25 |
WO2014152278A3 (en) | 2014-11-13 |
HK1218537A1 (zh) | 2017-02-24 |
MX2015013175A (es) | 2016-04-04 |
CN105246887A (zh) | 2016-01-13 |
AU2014240003A1 (en) | 2015-09-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6407955B2 (ja) | クマリン誘導体、ならびに過剰増殖疾患を治療する際の使用方法 | |
CN110062754B (zh) | 作为选择性Janus激酶抑制剂的氨基吡唑类化合物 | |
JP6726640B2 (ja) | 腫瘍転移及び腫瘍形成の予防及び治療のための化合物並びに方法 | |
JP6524470B2 (ja) | 重水素化フェニルアミノピリミジン化合物およびこの化合物を含む薬物組成物 | |
US11192900B2 (en) | Substituted 1,6-dihydropyridinones and 1,2-dihydroisoquinolinones as bet inhibitors | |
US20190077772A1 (en) | Chemical modulators of immune checkpoints and therapeutic use | |
KR20120032574A (ko) | 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법 | |
JP7128345B2 (ja) | ジアリール大員環化合物、医薬組成物及びその用途 | |
JP6684831B2 (ja) | 化合物 | |
BR112016003247B1 (pt) | Composto substituído por quinolina, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e seu uso | |
US11254680B2 (en) | Cyclic iminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors | |
TW201625620A (zh) | 作為蛋白去乙醯酶抑制劑及雙蛋白去乙醯酶蛋白激酶抑制劑之雜環氧肟酸及其使用方法 | |
WO2022002018A1 (zh) | 一种用于抑制krasg12c突变蛋白的化合物及其制备方法和用途 | |
WO2017083756A1 (en) | Heterocyclic compounds for the treatment of disease | |
CA3174266A1 (en) | Grk2 inhibitors and uses thereof | |
CA3221651A1 (en) | Heteroaryl compounds as inhibitors of tyk2, composition and application thereof | |
US8916572B2 (en) | Bis-quinazoline derivatives as inhibitors for epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase | |
CN108341774B (zh) | 取代的喹啉酮类抑制剂 | |
RU2801302C2 (ru) | Производные циклического иминопиримидина в качестве ингибиторов киназ | |
JP2024521946A (ja) | Tyk2阻害剤としてのヘテロアリール化合物、その組成物及び用途 | |
TW202413326A (zh) | Stat3抑制劑的前藥 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170313 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170313 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180418 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180911 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180919 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6407955 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |