CN112274517A - 一种治疗套细胞淋巴瘤的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种治疗套细胞淋巴瘤的药物组合物。本发明提供了一种用于治疗套细胞淋巴瘤的药物组合物，具体为将HSP90抑制剂和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂组合使用，为套细胞淋巴瘤药物治疗提供新的药物选择。本发明通过生物学活性分析后发现Ibrutinib与Ganetespib联合用药对套细胞淋巴瘤Jeko‑1和Granta‑519有明显抑制作用，效果显著优于单独用药，具有相加或协同效应。相比传统用Ibrutinib单药治疗，可降低Ibrutinib的作用浓度，且能够明显抑制套细胞淋巴瘤增殖，避免由于单药Ibrutinib治疗的复发性以及获得性耐药事件。同时为药物的设计研发提供了新的理论支持，在对套细胞淋巴瘤的研究和治疗方面具有极大的价值。

Description

一种治疗套细胞淋巴瘤的药物组合物
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种治疗套细胞淋巴瘤的药物组合物。
背景技术
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种恶性程度高的B细胞非霍奇金淋巴瘤。临床病症常见侵袭性高，预后不佳。对于MCL的初步治疗，经常使用阿糖胞苷或者 R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）的联合化疗方案，初始响应经常较好。但由于脱靶效应和分子通路之间的相互影响，复发率较高，治愈率差。目前对于MCL的治疗缺乏疗效良好的治疗方案，探索其发病机制，寻找有效治疗方案迫在眉睫。
B细胞受体（BCR）信号通路在包括MCL在内的多种B细胞恶性肿瘤的生长增殖中起着重要作用。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是BCR信号通路的关键调控因子。 BCR受到外界刺激后，会激活BTK，激活后的BTK可以激活下游NF-κB与PI3K/AKT等信号通路，进而影响肿瘤细胞的增殖。依鲁替尼（Ibrutinib）是一种不可逆的小分子BTK抑制剂，阻碍BTK的自身磷酸化，已被FDA批准用于治疗复发或难治性MCL。然而，尽管其初始治疗效果较好，但复发及获得性耐药时常发生，而且约三分之一的MCL患者对依鲁替尼没有响应。依鲁替尼与BTK结合的半胱氨酸-丝氨酸突变（C481S）以及非经典NF-κB途径的激活等是复发或获得性耐药的常见原因。因此，单一BTK抑制剂难以治愈MCL，寻找有效的药物联用对进一步扩展该类药物的应用至关重要。
热休克蛋白90（HSP90）是一种依赖ATP的分子伴侣蛋白，它可以防止蛋白质发生错误折叠或异常聚集，并可维持细胞内环境的稳定。现有研究表明，多种肿瘤的发生发展与HSP90表达有关，Cyclin D1以及BCR信号通路中的AKT与NF-κB等均是HSP90的客户蛋白。Ganetespib是第二代HSP90抑制剂，在骨髓瘤和淋巴瘤异种移植模型中呈现出良好的临床前治疗效果。然而因HSP90抑制剂的临床应用因其不可忽视的副作用而受限，所以HSP90抑制剂一般作为辅助药物使用。随着肿瘤分子生物学的研究进展，肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研究的热点，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用的，因此联合用药针对多靶点进行靶向治疗不仅旨在减少或延缓耐药性的出现、降低毒性，而且通过多种药物对癌细胞杀伤的协同作用取得更好的疗效。目前，还未见关于HSP90抑制剂和BTK抑制剂联合用药用于抗肿瘤的相关研究报道。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的缺陷，改善目前常用治疗方案对套系细胞淋巴瘤治疗效果上的不足，提供一种治疗套细胞淋巴瘤的药物组合物。具体涉及含有有效剂量的BTK抑制剂Ibrutinib和第二代HSP90抑制剂Ganetespib的联合用药。
本发明提供了一种治疗套细胞淋巴瘤的药物组合物，其包含有HSP90抑制剂和BTK抑制剂。
其中，所述的HSP90抑制剂是Ganetespib。
所述的BTK抑制剂选自Ibrutinib。
优选地，所述的药物组合物包含有Ganetespib和Ibrutinib，组合物中Ganetespib和Ibrutinib的摩尔浓度比为45nM：1~16 μM或15 nM：1 nM ~10 μM。
此外，本发明还请求保护上述的药物组合物在预防和/或治疗套细胞淋巴瘤肿的应用。所述的药物组合物中含有Ganetespib和Ibrutinib，组合物中Ganetespib和Ibrutinib的摩尔浓度比为45nM：1~16 μM或15 nM：1 nM ~10 μM。
有现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供一种用于治疗套细胞淋巴瘤的药物组合物，具体为将HSP90抑制剂和BTK抑制剂组合使用。为套细胞淋巴瘤药物治疗提供新的药物选择。本发明通过生物学活性分析后发现Ibrutinib与Ganetespib联合用药对套细胞淋巴瘤Jeko-1和Granta-519有明显抑制作用，效果显著优于单独用药，具有相加或协同效应。相比传统用Ibrutinib单药治疗，可降低Ibrutinib的作用浓度，且能够明显抑制套细胞淋巴瘤增殖，避免由于只使用单药Ibrutinib治疗的复发性以及获得性耐药事件的发生。同时为药物的设计研发提供了新的理论支持，在对套细胞淋巴瘤的研究和治疗方面具有极大的价值。
附图说明
图1. Ibrutinib对套细胞淋巴瘤Jeko-1增殖的影响；
图2. Ibrutinib对套细胞淋巴瘤Granta-519增殖的影响；
图3. Ganetespib对套细胞淋巴瘤Jeko-1增殖的影响；
图4. Ganetespib对套细胞淋巴瘤Granta-519增殖的影响；
图5.不同浓度的Ibrutinib与15.0 nM的Ganetespib联合作用于Jeko-1细胞对增殖的影响；
图6.不同浓度的Ibrutinib与45.0 nM的Ganetespib联合作用于Granta-519细胞对增殖的影响。
具体实施方式
本发明公开了一种治疗套细胞淋巴瘤的药物组合物。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的，所使用的实验方法均为常规方法，所用材料、试剂等均可从化学试剂公司购买。本发明所涉及的BTK抑制剂Ibrutinib与HSP90抑制剂Ganetespib均购自于Sellect公司，套细胞淋巴瘤（MCL）细胞Jeko-1、Granta-519均来自于美国菌种保藏中心ATCC。本发明所用的术语“布鲁顿酪氨酸激酶”或（“BTK抑制剂”）是指靶向、降低或抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的化合物。该术语包括但不限于Ibrutinib。本发明所用的术语“热休克蛋白90”或（“HSP90抑制剂”）是指靶向、降低或抑制活性的化合物。该术语包括但不限于Ganetespib。
实施例1.Ibrutinib对套细胞淋巴瘤Jeko-1增殖的影响
1、Ibrutinib药物处理：用DMSO将10 mM的Ibrutinib按梯度稀释成不同的浓度，每浓度设置3个复孔。
2、收集培养健康的Jeko-1细胞，300 g离心5 min，培养基重悬，使用细胞计数板进行细胞计数，使用24孔板，根据细胞生长特性，600 μL培养基重悬，每孔含5×104个细胞。
3、每孔中加入配好的不同浓度的Ibrutinib，放入37 ℃、5% CO2的恒温培养箱中培养72 h，分为实验组和空白对照组。
4、采用MTT法进行细胞增殖检测：每孔加5 mg/mL的 MTT 溶液60 μL，于培养箱中孵育1.5 h，显微镜下观察有蓝紫色甲瓒结晶，800 g离心5 min后吸弃上清，加600 μL DMSO溶解结晶，用枪吹匀后，取100 μL放于96孔板，使用酶标仪在550 nm 波长处测定每孔OD值，记录结果。
5、细胞存活率公式为：细胞存活率（%）＝(实验组OD值-空白对照组OD值)/(对照组OD值-空白对照组OD值)× 100％，用CompuSyn软件计算IC50值。
三次平行实验后统计所得生长抑制曲线，具体实验结果见图1；如图1所示，Ibrutinib可以有效抑制Jeko-1增殖，Ibrutinib对Jeko-1细胞生长的抑制呈浓度依赖关系，IC50为6.0 μM。
实施例2.Ibrutinib对套细胞淋巴瘤Granta-519增殖的影响
1、Ibrutinib药物处理：用DMSO将10 mM的Ibrutinib按梯度稀释成不同的浓度，每浓度设置3个复孔。
2、收集培养健康的Granta-519细胞，300 g离心5 min，培养基重悬，使用细胞计数板进行细胞计数，使用24孔板，根据细胞生长特性，600 μL培养基重悬，每孔含10×104个细胞。
3、每孔中加入配好的不同浓度的Ibrutinib，放入37 ℃、5% CO2的恒温培养箱中培养72 h，分为实验组和空白对照组。
4、采用MTT法进行细胞增殖检测：每孔加5 mg/mL的 MTT 溶液60 μL，于培养箱中孵育1.5 h，显微镜下观察有蓝紫色甲瓒结晶，800 g离心5 min后吸弃上清，加600 μL DMSO溶解结晶，用枪吹匀后，取100 μL放于96孔板，使用酶标仪在550 nm 波长处测定每孔OD值，记录结果。
5、计算细胞存活率的计算公式为：细胞存活率（%）＝(实验组OD值-空白对照组OD值)/(对照组OD值-空白对照组OD值)× 100％，用CompuSyn软件计算IC50值。
三次平行实验后统计所得生长抑制曲线，实验结果见图2；如图2所示，Ibrutinib可以有效抑制Granta-519增殖，Ibrutinib对Granta-519细胞生长的抑制呈浓度依赖关系，IC50为6.1 μM。
实施例3.Ganetespib对套细胞淋巴瘤Jeko-1增殖的影响
1、Ganetespib药物处理：用DMSO将10 mM的Ganetespib按梯度稀释成不同的浓度，每浓度设置3个复孔。
2、收集培养健康的Jeko-1细胞，300 g离心5 min，培养基重悬，使用细胞计数板进行细胞计数，使用24孔板，根据细胞生长特性，600 μL培养基重悬，每孔含5×104个细胞。
3、每孔中加入配好的不同浓度的Ganetespib，放入37 ℃、5% CO2的恒温培养箱中培养72 h，分为实验组和空白对照组。
4、采用MTT法进行细胞增殖检测：每孔加5 mg/mL的 MTT 溶液60 μL，于培养箱中孵育1.5 h，显微镜下观察有蓝紫色甲瓒结晶，800 g离心5 min后吸弃上清，加600 μL DMSO溶解结晶，用枪吹匀后，取100 μL放于96孔板，使用酶标仪在550 nm 波长处测定每孔吸光值，记录结果。
5、利用如实施例1所述公式计算细胞存活率。
三次平行实验后统计所得生长抑制曲线，具体实验结果如图3所示：Ganetespib可以有效抑制Jeko-1细胞增殖，Ganetespib对Jeko-1细胞生长的抑制呈浓度依赖关系，IC50为15.0 nM。
实施例4.Ganetespib对套细胞淋巴瘤Granta-519增殖的影响
1、Ganetespib药物处理：用DMSO将10 mM的Ganetespib按梯度稀释成不同的浓度，每浓度设置3个复孔。
2、收集培养健康的Granta-519细胞，300 g离心5 min，培养基重悬，使用细胞计数板进行细胞计数，使用24孔板，根据细胞生长特性，600 μL培养基重悬，每孔含10×104个细胞。
3、每孔中加入配好的不同浓度的Ganetespib，放入37 ℃、5% CO2的恒温培养箱中培养72 h，分为实验组和空白对照组。
4、采用MTT法进行细胞增殖检测：待检测孔每孔加5 mg/mL的 MTT 溶液60 μL，于培养箱中孵育1.5 h，显微镜下观察有蓝紫色甲瓒结晶，800 g离心5 min后吸弃上清，加600μL DMSO溶解结晶，用枪吹匀后，取100 μL放于96孔板，使用酶标仪在550 nm 波长处测定每孔OD值，记录结果。
5、利用如实施例1所述公式计算细胞存活率。
三次平行实验后统计所得生长抑制曲线，具体实验结果见图4；如图4所示，Ganetespib可以有效抑制Granta-519细胞增殖。Ganetespib对Granta-519细胞生长的抑制呈浓度依赖关系，IC50为45.7 nM。
实施例5.不同浓度的Ibrutinib与15 nM的Ganetespib联合作用于Jeko-1细胞对增殖的影响
将底面直径6 cm培养皿的套细胞淋巴瘤Jeko-1细胞培养和传代良好后，300 g离心5min，弃上清，加含10%胎牛血清，100 U/ml青霉素及100 μg/ml链霉素的RMPI-1640培养基吹打混匀，用枪吸取10 μL于细胞计数板上计数或稀释相应倍数后计数。取底面直径6 cm的细胞培养皿，每皿接种3× 105个细胞，种2皿，一个为Ganetespib处理组（Ganetespib+Ibrutinib联合应用），另外一个为对照组（Ibrutinib单药）；Ganetespib处理组加入浓度为15 nM的Ganetespib；对照组加入等体积的DMSO，放入CO2恒温培养箱静置培养12 h；各组分别300 g离心后，用培养基重悬均分到6个24孔板中，每孔600 μL；之后每孔加入不同浓度的Ibrutinib，使其作用浓度分别为0，1 nM，10 nM，100 nM，1 μM，10 μM；放入CO2恒温培养箱37 ℃静置培养60 h。
采用与实施例1相同的MTT法进行细胞增殖检测：使用酶标仪在550 nm 波长处测定每孔OD值，记录结果。细胞存活率（%）＝(实验组OD值-空白对照组OD值)/(对照组OD值-空白对照组OD值)× 100％，用CompuSyn软件计算IC50值。
实验结果如图5所示，经计算，Ibrutinib单药组IC50为6.0 μM，加入Ganetespib前处理12 h后，Ganetespib处理组的 IC50为2.4 μM。分别用1、10、100、1000、10000 nMIbrutinib处理Jeko-1细胞72h后细胞生存率分别为96.9%、86.4%、79.4%、65.0%、38.5%；用15 nM Ganetespib前处理12h后所测细胞生存率分别为86.5%、76.4%、70.0%、55.9%、23.2%。说明Ganetespib能增强Ibrutinib对Jeko-1的生长抑制作用，Ganetespib和Ibrutinib联合应用能显著增强套细胞淋巴瘤Jeko-1细胞的增殖抑制作用。
实施例6.不同浓度的Ibrutinib与45 nM的Ganetespib联合作用于Granta-519细胞对增殖的影响
将底面直径6 cm培养皿的套细胞淋巴瘤Granta-519细胞培养和传代良好后，300 g离心5 min，弃上清，加含10%胎牛血清，100 U/ml青霉素及100 μg/ml链霉素的RMPI-1640培养基吹打混匀，用枪吸取10 μL于细胞计数板上计数或稀释相应倍数后计数。取底面直径6 cm的细胞培养皿，每皿种6× 105个细胞，种2皿。一个为Ganetespib处理组（Ganetespib+Ibrutinib联合应用），另外一个为对照组（Ibrutinib单药）；Ganetespib处理组加入浓度为45 nM的Ganetespib；对照组加入等体积的DMSO，放入CO2恒温培养箱静置培养12 h。各组分别300 g离心后，用培养基重悬均分到6个24孔板中，每孔600 μL；之后加入不同浓度的Ibrutinib，使其作用浓度分别为0，1 μM，2 μM，4 μM，8 μM，16 μM；放入CO2恒温培养箱37℃静置培养60 h。
采用与实施例1相同的MTT法进行细胞增殖检测：使用酶标仪在550 nm 波长处测定每孔OD值，记录结果。细胞存活率（%）＝(实验组OD值-空白对照组OD值)/(对照组OD值-空白对照组OD值)× 100％，用CompuSyn软件计算IC50值。
实验结果如图6所示，经计算，Ibrutinib单药组IC50为6.1 μM，加入Ganetespib前处理12 h后，Ganetespib处理组的IC50为3.3 μM。用1、2、4、8、16 μM Ibrutinib处理Granta-519细胞72h后细胞生存率分别为85.7%、81.0%、68.5%、46.5%、13.7%；用15nM Ganetespib前处理12h后所测细胞生存率分别为76.1%、65.1%、54.0%、31.9%、8.7%。说明Ganetespib处理能增强Ibrutinib对Granta-519的生长抑制作用。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种治疗套细胞淋巴瘤的药物组合物，其特征在于，所述的组合物包含有HSP90抑制剂和BTK抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的HSP90抑制剂为Ganetespib。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的BTK抑制剂是Ibrutinib。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物中包含有Ganetespib和Ibrutinib，组合物中Ganetespib和Ibrutinib的摩尔浓度比为45 nM：1~16 μM或15 nM：1nM ~10 μM。
5.HSP90抑制剂联合BTK抑制剂在制备预防和/或治疗套细胞淋巴瘤药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的HSP90抑制剂是Ganetespib，所述的BTK抑制剂是Ibrutinib。
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