CN108976222B - 含杂环的联芳基噁唑烷酮化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ所示的含杂环的联芳基噁唑烷酮类化合物，或其旋光异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。其中取代基R1、R2、R3、R4及A环具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在治疗中作为抗菌药的用途，特别是在治疗革兰阳性菌感染及结核杆菌感染中的用途。

Description

含杂环的联芳基噁唑烷酮化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，涉及含杂环的联芳基噁唑烷酮化合物，还涉及这些化合物的旋光异构体，药学上可接受的盐和/或溶剂化物，以及含有它们的药物组合物，制备方法及应用。
背景技术：
近年来，抗菌药物的广泛使用甚至滥用导致感染性疾病的死亡率急剧上升，在临床上，细菌的耐药性问题日益严重，致使一些抗菌药物疗效降低，甚至无效，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)、耐万古霉素的肺炎肠球菌(VRE)。一些非致病菌变为条件致病菌，如变形杆菌、铜绿假单胞菌等。所有这些耐药菌株的形成和发展，为临床治疗带来极大的困难，现在的抗菌药物已不能满足临床上得需要，因此，开发新型抗耐药的抗菌药物尤其是具有新型作用机制的抗菌药物显得尤为迫切。
噁唑烷酮类抗菌药是一种化学全合成抗菌药药物，能与细菌核糖体50S亚甲基结合，从而抑制细菌蛋白质的合成，与其他抗菌药物很少出现交叉耐药性。第一个噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺(Linezolid)于2000年4月在美国批准上市，用于治疗多重耐革兰阳性菌引起的感染。特地唑胺(Tedizolid)是第二个上市的噁唑烷酮类抗菌药，于2014年6月经美国FDA批准上市用于治疗皮肤感染。雷得唑来(Radezolid，RX-1741)是一种联芳环结构的新型噁唑烷酮抗菌剂，与泰地唑胺结构相似，对多数G+菌和部分G-菌都有较好抗菌活性。目前，雷得唑来已经完成了两个II期临床试验，可用于多药耐药感染，同时副作用也较利奈唑胺少。
Figure BDA0001808157500000011
Figure BDA0001808157500000021
自上市以来，随着它们的广泛使用，其耐药性问题也已出现，需要对其做进一步的优化，设计出更新颖的化合物，以克服耐药性。现有技术中未见含有罗丹宁及其类似结构的新型联芳基噁唑烷酮类化合物，并对其进行抗菌活性特别是抗耐药菌活性研究。
发明内容：
本发明的主要目的在于提供可作为抗菌药的通式I结构的新型化合物。本发明还涉及该类化合物的制备方法和包含上述化合物的组合物，以及它们作为抗菌药在制备治疗感染性疾病药物中的应用。
本发明涉及通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
Figure BDA0001808157500000022
其中，
R1和R2分别独立地选自氢、卤素或卤代C1-C6烷基；
R3选自-NHCOCH3、OH；
A环为任意1-3个R5取代的苯基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；
R5选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基取代或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基；
R4为
Figure BDA0001808157500000031
X为S或NH；Z选自S、O或NH；
R6为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烷基、任意1-3个R5取代的(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、或者R6选自如下结构：
Figure BDA0001808157500000032
m为1-6之间的整数；n为0-6之间的整数；
R7、R8分别独立地选自为H、(C1-C6)烷基，或者与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有0-4个选自N、O和S的杂原子；
R9选自氢、羟基、(C1-C6)烷基、任意1-3个R5取代的(C6-C10)芳基；
R10选自氢、(C1-C6)烷基。
本发明优选涉及通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，
R1和R2分别独立地选自氢、卤素或卤代C1-C6烷基；
R3选自-NHCOCH3、OH；
A环为任意1-3个R5取代的苯基或吡啶基；
R5选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基取代或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基；
R4为
Figure BDA0001808157500000033
X为S或NH；Z选自S、O或NH；
R6为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烷基、任意1-3个R5取代的(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、或者R6选自如下结构：
Figure BDA0001808157500000041
m为1-6之间的整数；n为0-6之间的整数；
R7、R8分别独立地选自为H、(C1-C6)烷基，或者与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有0-4个选自N、O和S的杂原子；
R9选自氢、羟基、(C1-C6)烷基、任意1-3个R5取代的(C6-C10)芳基；
R10选自氢、(C1-C6)烷基。
本发明优选涉及通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，
R1和R2分别独立地选自氢或氟，R1和R2中至少一个为氟；
R3选自-NHCOCH3、OH；
A环为任意1-3个R5取代的苯基或吡啶基；
R5选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基取代或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基；
R4为
Figure BDA0001808157500000042
X为S或NH；Z选自S、O或NH；
R6为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烷基、任意1-3个R5取代的(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、或者R6选自如下结构：
Figure BDA0001808157500000043
m为1-6之间的整数；n为0-6之间的整数；
R7、R8分别独立地选自为H、(C1-C6)烷基，或者与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有0-4个选自N、O和S的杂原子；
R9选自氢、羟基、(C1-C6)烷基、任意1-3个R5取代的(C6-C10)芳基；
R10选自氢、(C1-C6)烷基。
本发明优选涉及通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，
R1和R2分别独立地选自氢或氟，R1和R2中至少一个为氟；
R3选自-NHCOCH3、OH；
A环为任意1-3个R5取代的苯基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；
R5选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基取代或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基；
R4为
Figure BDA0001808157500000051
X为S或NH；Z为S；
R6为H、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C6)环烷基、任意1-3个R5取代的苯基(C1-C4)烷基、或者R6选自如下结构：
Figure BDA0001808157500000052
m为1-4之间的整数；n为0-4之间的整数；
R7、R8分别独立地选自为H、(C1-C4)烷基；或者与和它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基；
R9选自氢、(C1-C4)烷基、任意1-3个R5取代的苯基；
R10选自氢、(C1-C4)烷基。
本发明优选涉及通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，
R1和R2分别独立地选自氢或氟，R1和R2中至少一个为氟；
R3选自-NHCOCH3；
A环为任意1-3个R5取代的苯基或吡啶基；
R5选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基取代或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基；
R4为
Figure BDA0001808157500000061
X为S或NH；Z选自S、O或NH；
R6为H、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C6)环烷基、任意1-3个R5取代的苯基(C1-C4)烷基、或者R6选自如下结构：
Figure BDA0001808157500000062
m为1-4之间的整数；n为0-4之间的整数；
R7、R8分别独立地选自为H、(C1-C4)烷基；或者与和它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基；
R9选自氢、(C1-C4)烷基、任意1-3个R5取代的苯基；
R10选自氢、(C1-C4)烷基。
本发明优选涉及通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，R1和R2分别独立地选自氢或氟，R1和R2中至少一个为氟；
R1和R2分别独立地选自氢或氟，R1和R2中至少一个为氟；
R3选自-NHCOCH3；
A环为任意1-3个R5取代的苯基；
R5选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基取代或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基；
R4为
Figure BDA0001808157500000071
X为S或NH；Z为S；
R6为H、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C3-C6)环烷基、任意1-3个R5取代的苯基(C1-C4)烷基、或者R6选自如下结构：
Figure BDA0001808157500000072
m为1-4之间的整数；n为0-4之间的整数；
R7、R8分别独立地选自为H、(C1-C4)烷基；或者与和它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基；
R9选自氢、(C1-C4)烷基、任意1-3个R5取代的苯基；
R10选自氢、(C1-C4)烷基。
本发明优选涉及通式(Ⅰ)的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-甲基-4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-乙基-4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-丙基-4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(二乙基氨基)-丙基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷}甲烯基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺
(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(哌啶-1-基)-丙基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷}甲烯基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺
(S,Z)-N-[3-(2-氟-4'-{[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-氧代-2-硫代噻唑烷]甲烯基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-乙基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-丙基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-异丙基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(二乙基氨基)-丙基]-4-氧代-2-硫代咪唑烷}甲烯基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺
(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(哌啶-1-基)-丙基]-4-氧代-2-硫代咪唑烷}甲烯基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺
(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(吗啉-1-基)-丙基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷}甲烯基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺
(S,Z)-N-[3-(2-氟-4'-{[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-氧代-2-硫代咪唑烷]甲烯基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-[3-(2-氟-4'-{[3-(1-羧乙基)-4-氧代-2-硫代噻唑烷]甲烯基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[羧基(苯基)甲基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷}甲烯基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。
本发明还包括通式I化合物的溶剂化物，如乙醇、水等，其中，可含有不同量的水，如一水合物、半水合物、一个半水合物、二水合物或者三水合物。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式Ⅰ化合物可以与酸生成其药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸和天冬氨酸。
本发明还包括通式I化合物的前药。依据本发明，前药是通式Ⅰ化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明还包括通式I化合物的外消旋体、旋光活性异构体、多晶型形式或其混合物，它们具备本发明所述的有用性质。本发明通式Ⅰ化合物含有手性中心(噁唑烷酮环的C-5位)，因此存在两种对映体或二者的外消旋混合物。本发明涉及有用性质的两种对映体以及含有两种异构体的混合物。
除非另外指出，本发明所用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基；“烷氧基”是指直链或支链的烷氧基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；5-10元杂芳基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，一共含有5-10个原子，可以举出例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、三氮唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异喹啉基、吲哚基、萘基等。
本发明还包括药物组合物，该组合物包括通式Ⅰ化合物及它们药学上可接受的盐和/或溶剂化物作为活性成分以及药学上可接受的载体；本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明还包括其在制备用于治疗哺乳动物微生物特别是细菌感染的药物中的应用。该应用方法给以有效量的通式Ⅰ化合物，可以将化合物在药物组合物中对哺乳动物口服、肠胃外、透皮或局部给药。
本发明的通式Ⅰ的噁唑烷酮类化合物具有抗微生物感染特别是抗细菌活性。进一步的，本发明的通式Ⅰ的噁唑烷酮类化合物可以显示对包括革兰阳性菌如葡萄球菌(Staphylococi)、肠道球菌(Enterococci)和链球菌(Streptococi)，厌氧菌如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)以及结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)在内的人和动物病原菌的有力抗菌活性。因此，它可以用作制备治疗哺乳动物细菌感染的药物，根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗哺乳动物细菌感染的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的化合物。
治疗微生物特别是细菌感染所需的本发明化合物的精确量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般条件、所治疗疾病的严重性、所用特定化合物和给药方式，例如给药的途径和频率等等。本领域普通技术人员仅仅利用常规实验方法即可确定适当的有效量。
化合物的给药量可以从约0.1～100mg/kg体重每天，优选1～50mg/kg体重/天。可以理解的是，剂量可以因患者的需求，所治疗的细菌感染的严重性和所使用的特定化合物而异。而且，可以理解的是，所给药的最初剂量可以增加超出上限，目的是迅速达到所需血液水平，或者最初剂量可以小于最佳值，每日剂量可以在治疗期间逐渐增加，这依赖于具体的情况。如果需要的话，每日剂量也可以分为多剂量给药，例如每天2-4次。
哺乳动物表示人或动物。
活性成分，也就是根据本发明的化合物在药物组合物及其单位剂型中的量可以各不相同，依赖于特定应用、特定化合物的效力和所需浓度。一般而言，活性成分的含量将在0.5％～90％之间，按组合物的总重量计。
在联合疗法中，本发明化合物和其它化合物可以被同时或间隔给药，在同时给药时，本发明化合物和其他化合物可以被结合在单一的药物组合物中或者在分开的组合物中。
下面的合成路线A，B，C，D描述了本发明的通式Ⅰ的制备，所有的原料都是通过这些合成路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
Figure BDA0001808157500000111
路线A中间体A的合成
路线A中，以R1和R2取代的苯胺为起始原料，与氯甲酸甲酯发生亲核取代得到中间体A1，继而与氢碘酸发生反应制得中间体A2。在叔丁基锂存在下，化合物A2与(S)-N-乙酰基-2-乙酰氧基-3-氯丙胺发生环合反应制得中间体A3，经与甲酰基取代的芳基硼酸发生Sizuki偶联制得中间体A。
Figure BDA0001808157500000112
路线B中间体B的合成
路线B中，以甘氨酸为起始原料，与硫氰酸铵发生环合反应制得1-乙酰基-2-硫代咪唑烷-4-酮(B)
Figure BDA0001808157500000121
路线C化合物Ⅰ-i的合成
路线C中，以罗丹宁或其类似物1-乙酰基-2-硫代咪唑烷-4-酮为起始原料，与中间体A发生Knoevenagel反应制得中间体C-1和C-2，继而与卤代烃发生取代反应制得通式I的化合物I-a和I-b。
Figure BDA0001808157500000122
路线D化合物Ⅱ-i的合成
路线D中，以取代苯胺为起始原料，与二硫化碳反应生成硫代异氰酸酯D2，继而与巯基乙酸乙酯或甘氨酸发生扣环反应制得中间体D3和D4，继而与中间体A发生Knoevenagel反应制得通式Ⅱ的化合物Ⅱ-a和Ⅱ-a。
具体实施方式：
以下实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-300测定，质谱用Agilent1100四级杆液相色谱质谱联用仪测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
表1部分实施例化合物对革兰阳性菌及结核杆菌的活性MIC：ug/mL
Figure BDA0001808157500000123
Figure BDA0001808157500000131
Figure BDA0001808157500000141
实施例1(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
1.1(S)-N-[3-(2-氟代-4'-甲酰基联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(中间体A)的制备
1.1.1(3-氟苯基)氨基甲酸甲酯(A1)的制备
冰盐浴下，将44.4g(0.40mol)间氟苯胺、31.6g(0.40mol)吡啶加入到266mL二氯甲烷中，搅拌至全溶。控制温度为-5～0℃，向反应液中滴加41.4g(0.44mol)氯甲酸甲酯的二氯甲烷(50mL)溶液，1.5h滴毕，室温反应2h。反应完毕，将反应液依次用水(150mL×2)、1M盐酸(150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液减压蒸干，40℃真空干燥24h，得A1为类白色粉末65.4g，收率为96.7％。MS(ESI),m/z:170.1[M+H]+。
1.1.2(3-氟-4-碘苯基)氨基甲酸甲酯(A2)的制备
室温下，将54.8g(0.33mol)碘化钾、60.0g(0.45mol)N-氯代丁二酰亚胺加入到350mL水中，加热至32℃后加入34.1mL(0.18mol)氢碘酸(45％，ρ＝1.5g/cm3)，搅拌10min，向反应液中加入50.7g(0.30mol)A1的二氯甲烷(200mL)溶液，30℃反应3h。反应完毕，将反应液降至室温，加入58.0g亚硫酸钠水溶液(300mL)淬灭，搅拌30min，静置分层，水层用二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并有机层，依次用水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液减压浓缩至200mL，加入150mL正庚烷，-5℃静置析晶0.5h，析出大量白色晶体。抽滤，滤饼用冷却的正庚烷淋洗(100mL×2)，40℃真空干燥24h，得A2为白色晶体77.1g，收率为87.1％。MS(ESI),m/z:295.9[M+H]+。
1.1.3(S)-N-[3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(A3)的制备
室温下，氮气保护下，将59.0g(0.20mol)A2、51.3g(0.64mol)叔丁醇锂加入到240mL干燥的DMF中，将反应液升温至30～35℃，搅拌1h。将反应液冷却到5～10℃，滴加13.4g(0.42mol)无水甲醇，搅拌1.5h，向反应液中缓慢滴加81.1g(0.42mol)(S)-N-乙酰基-2-乙酰氧基-3-氯丙胺的DMF溶液(170mL)，滴毕，室温反应24h。反应完毕，将反应液降温至0～5℃，向反应液中滴加21.4g氯化铵水溶液(200mL)，并控制滴加速度使温度低于10℃，滴毕，0～5℃下搅拌2h，有白色固体析出。将该混合物倒入800mL水中，搅拌15min，抽滤，滤饼用水淋洗(150mL×2)。干燥，得A3粗品为类白色粉末63.3g，纯度为93.1％。将粗品加入到60mL二氯甲烷中搅拌2h，抽滤，40℃真空干燥24h，得Ⅰc为白色粉末60.1g，总收率为79.5％。MS(ESI),m/z:378.9[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25(t,J＝5.6Hz,1H),7.83(t,J＝8.2Hz,1H),7.55(dd,J＝10.8,2.3Hz,1H),7.19(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.74(m,1H),4.11(t,J＝9.0Hz,1H),3.73(dd,J＝9.0,6.6Hz,1H),3.42(t,J＝5.4Hz,2H),1.83(s,3H).
1.1.4(S)-N-[3-(2-氟代-4'-甲酰基联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(中间体A)的制备
室温下，氮气保护下，将45.0g(0.12mol)A3、28.8g(0.13mol)对甲酰基苯硼酸、49.7g(0.36mol)碳酸钾和2.5g(0.0036mol)Pd(PPh3)2Cl2加入到250mL甲苯/乙醇/水(3:1:1)(V/V)的混合溶剂中，搅拌下缓慢升温至回流，反应6h。反应完毕，将反应液趁热抽滤，滤饼依次用甲苯(50mL×3)、乙醇溶液(50mL×3)淋洗，最后用水(250mL)淋洗至pH为7，40℃真空干燥24h，得A为白色粉末39.3g，收率为86.8％。MS(ESI),m/z(％):357.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.06(s,1H),8.28(t,J＝5.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.71-7.62(m,2H),7.47(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.78(m,1H),4.19(t,J＝9.1Hz,1H),3.80(dd,J＝9.1,6.4Hz,1H),3.45(t,J＝5.4Hz,2H),1.85(s,3H).
1.2(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
室温下，将2.64g(0.02mol)中间体C1、5.6g(0.068mol)乙酸钠、6.1g(0.017mol)中间体C加入到60mL冰乙酸中，100℃反应2h，反应毕，将反应液趁热抽滤，滤饼用30mL水洗涤，得黄褐色固体末5.74g，产率71.1％。MS(ESI)m/z:470.2,[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28(t,J＝5.8Hz,1H),7.77–7.60(m,6H),7.59(s,1H),7.45(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),4.78(dd,J＝8.3,5.9Hz,1H),4.17(d,J＝9.0Hz,1H,),3.80(dd,J＝9.0,6.5Hz,1H),3.44(t,J＝5.4Hz,2H,),1.85(s,3H).
实施例2(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
室温下，将0.47g(0.001mol)中间体C、0.054g(0.001mol)KOH加入到2mL DMF中，35℃反应10min，加入0.14g(0.001mol)碘甲烷，55℃反应2h。反应毕，将反应液冷却到室温，缓慢加入到30mL水中，搅拌30min，水层用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有机层，依次用水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓得到黄褐色固体0.41g，收率85.2％。MS(ESI)m/z:484.2,[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.29(t,J＝5.8Hz,1H),7.88(s,1H,7.77(s,4H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H,),7.64(dd,J＝13.7,1.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),4.78(dd,J＝8.4,5.9Hz,1H),4.19(t,J＝9.0Hz,1H),3.81(dd,J＝8.9,6.6Hz,1H),3.44(d,J＝10.5Hz,5H),1.85(s,3H).
目标化合物均可按照以上合成通法制备。
实施例3(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-乙基-4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
以间氟苯胺为起始原料，按照实施例2中的合成通法制得(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-乙基-4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。产率81.3％。MS(ESI)m/z:498.3,[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.29(t,J＝5.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.75(s,3H),7.71–7.60(m,2H),7.51–7.39(m,2H),4.85–4.71(m,1H),4.17(d,J＝8.8Hz,1H),4.08(q,J＝6.7Hz,2H),3.79(d,J＝8.6Hz,1H),3.44(t,J＝5.0Hz,2H),1.85(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例4(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-丙基-4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
以间氟苯胺为起始原料，按照实施例2中的合成通法制得(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-丙基-4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。产率60.6％。MS(ESI)m/z:514.2,[M+H]+,536.2,[M+Na]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.29(t,J＝5.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.75(s,3H),7.70–7.58(m,2H),7.46(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.78(dq,J＝11.3,5.5Hz,1H),4.18(t,J＝9.0Hz,1H),4.08–3.96(m,1H),3.91–3.69(m,1H),3.44(t,J＝5.3Hz,3H),1.85(s,3H),1.68(q,J＝7.5Hz,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例5(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(二乙基氨基)-丙基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷}甲烯基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺的制备
以间氟苯胺为起始原料，按照实施例2中的合成通法制得(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(二乙基氨基)-丙基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷}甲烯基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺。产率90.2％。MS(ESI)m/z:585.3,[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.29(t,J＝5.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.80-7.70(m,4H),7.70–7.60(m,2H),7.46(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.78(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),4.18(t,J＝9.0Hz,1H),4.15–4.01(m,2H),3.80(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.44(t,J＝5.4Hz,3H),3.28(dd,J＝12.4,7.4Hz,1H),2.61–2.51(m,3H),1.85(s,3H),1.84–1.72(m,2H),0.96(t,J＝7.0Hz,6H).
实施例6(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(哌啶-1-基)-丙基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷}甲烯基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺的制备
以间氟苯胺为起始原料，按照实施例2中的合成通法制得(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(哌啶-1-基)-丙基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷}甲烯基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺。产率87.1％。MS(ESI)m/z:595.4,[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.30(t,J＝5.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.79-7.65(m,3H),7.72–7.59(m,2H),7.46(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),4.78(dq,J＝11.3,5.7Hz,1H),4.28–3.98(m,3H),3.81(dd,J＝9.3,6.3Hz,1H),3.51–3.43(m,2H),2.45–2.20(m,5H),1.99(dt,J＝17.9,7.2Hz,1H),1.85(s,3H),1.44(h,J＝5.6,4.8Hz,4H),1.35-1.22(m,3H),0.85(t,J＝6.7Hz,1H).
实施例7(S,Z)-N-[3-(2-氟-4'-{[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-氧代-2-硫代噻唑烷]甲烯基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺的制备
以间氟苯胺为起始原料，按照实施例2中的合成通法制得(S,Z)-N-[3-(2-氟-4'-{[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-氧代-2-硫代噻唑烷]甲烯基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。产率73.4％。MS(ESI)m/z:556.3,[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28(t,J＝5.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.82–7.72(m,3H),7.72–7.61(m,2H),7.46(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.78(dd,J＝8.3,5.9Hz,1),4.40(s,1H),4.23–4.09(m,3H),3.80(dd,J＝8.9,6.6Hz,1H),3.45(t,J＝5.4Hz,2H),3.33(s,1H),1.85(s,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例8(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
8.1 1-乙酰基-2-硫代咪唑啉-4-酮(中间体B)的制备
室温下，将10.00g(0.13mol)甘氨酸、15.00g(0.20mol)硫氰酸铵加入到100mL乙酸酐中，100℃反应2h，反应毕，将反应液冷却到室温，倒入100mL冰水中，析出黄色固体，抽滤，烘干，得B 12.30g淡黄色固体，收率63％。MS(ESI)m/z:159.0[M+H]+。
8.2(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
以间氟苯胺为起始原料，按照实施例1的合成通法制得(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。产率52.6％。MS(ESI)m/z:453.3,[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.29(t,J＝5.8Hz,1H),7.80–7.58(m,7H),7.46(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),4.77(dt,J＝11.4,5.7Hz,1H),4.18(t,J＝9.0Hz,1H),3.80(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.45(t,J＝5.4Hz,2H),1.85(s,3H).
实施例9(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
以间氟苯胺为起始原料，按照实施例2中的合成通法制得(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。产率91.3％。MS(ESI)m/z:460.3,[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.43(s,1H),8.27(t,J＝5.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.72–7.58(m,4H),7.45(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.68(s,1H),4.80–4.75(m,1H),4.18(t,J＝9.0Hz,1H),3.80(dd,J＝9.1,6.4Hz,1H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H),3.22(s,3H),1.85(s,3H).
实施例10(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-乙基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
以间氟苯胺为起始原料，按照实施例2中的合成通法制得(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-乙基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。产率86.8％。MS(ESI)m/z:481.3,[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.84(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,2H),7.79–7.58(m,4H),7.44(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),6.78(s,1H),4.77(dq,J＝11.3,5.6Hz,1H),4.37(t,J＝5.1Hz,1H),3.80(dd,J＝9.0,6.6Hz,1H),3.44(p,J＝7.0Hz,4H),1.85(s,3H),1.06(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例11(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-丙基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
以间氟苯胺为起始原料，按照实施例2中的合成通法制得(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-丙基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。产率84.2％。MS(ESI)m/z:495.3,[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.86(s,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.75–7.56(m,4H),7.44(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.78(s,1H),4.77(dt,J＝11.3,5.6Hz,2H),4.18(t,J＝9.0Hz,1H),3.93–3.74(m,1H),3.44(t,J＝5.4Hz,2H),3.29(t,J＝7.1Hz,2H),1.85(s,3H),1.80(dd,J＝14.5,7.3Hz,2H),1.04(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例12(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-异丙基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
以间氟苯胺为起始原料，按照实施例2中的合成通法制得(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-异丙基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。产率56.8％。MS(ESI)m/z:495.3,[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.80(s,1H),8.27(t,J＝6.6Hz,2H),7.74–7.54(m,4H),7.44(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.79(s,1H),4.78(dd,J＝8.6,6.2Hz,1H),4.24-4.16(m,2H),3.80(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.44(t,J＝5.4Hz,2H),1.85(s,3H),1.47(dd,J＝26.7,6.8Hz,6H).
实施例13(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(二乙基氨基)-丙基]-4-氧代-2-硫代咪唑烷}甲烯基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺的制备
以间氟苯胺为起始原料，按照实施例2中的合成通法制得(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(二乙基氨基)-丙基]-4-氧代-2-硫代咪唑烷}甲烯基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺。产率88.1％。MS(ESI)m/z:566.4,[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.28(t,J＝5.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.71–7.54(m,4H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),6.46(s,1H),4.78(dq,J＝11.5,5.4Hz,1H),4.17(d,J＝8.8Hz,1H),3.81(q,J＝8.2,6.9Hz,3H),3.56–3.40(m,3H),2.75-2.60(m,4H),2.64–2.51(m,2H),1.85(s,3H),1.79(d,J＝7.4Hz,1H),1.02(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例14(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(哌啶-1-基)-丙基]-4-氧代-2-硫代咪唑烷}甲烯基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺的制备
以间氟苯胺为起始原料，按照实施例2中的合成通法制得(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(哌啶-1-基)-丙基]-4-氧代-2-硫代咪唑烷}甲烯基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺。产率68.4％。MS(ESI)m/z:578.4,[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.29(dd,J＝10.9,7.2Hz,3H),7.64(q,J＝9.6,7.7Hz,4H),7.50–7.40(m,1H),6.78(s,1H),4.77(dq,J＝11.1,5.6Hz,1H),4.22-4.10(m,1H),3.87–3.76(m,1H),3.44(t,J＝5.1Hz,2H),3.40-3.20(m,4H),2.65-2.54(m,3H),2.09–1.99(m,2H),1.85(s,3H),1.67–1.51(m,4H),1.47–1.32(m,2H),1.29–1.16(m,1H).
实施例15(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(吗啉-1-基)-丙基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷}甲烯基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺的制备
以间氟苯胺为起始原料，按照实施例5中的合成通法制得(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(吗啉-1-基)-丙基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷}甲烯基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺。产率81.3％。MS(ESI)m/z:580.4,[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.87(s,1H),8.52–8.07(m,3H),7.64(dt,J＝13.1,7.2Hz,4H),7.45(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.79(s,1H),4.78(dt,J＝11.1,5.4Hz,1H),4.19(t,J＝9.1Hz,1H),3.80(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.65-3.54(m,4H),3.44(t,J＝5.5Hz,2H),3.33–3.28(m,2H),2.47–2.29(m,6H),2.05–1.94(m,2H),1.85(s,3H).
实施例16(S,Z)-N-[3-(2-氟-4'-{[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-氧代-2-硫代咪唑烷]甲烯基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺的制备
以间氟苯胺为起始原料，按照实施例2中的合成通法制得(S,Z)-N-[3-(2-氟-4'-{[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-氧代-2-硫代咪唑烷]甲烯基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺。产率75.6％。MS(ESI)m/z:539.3,[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.95(s,1H),8.26(dd,J＝17.3,6.9Hz,2H),7.79–7.57(m,4H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(s,1H),4.87–4.71(m,1H),4.30–4.07(m,5H),3.83–3.77(m,1H),3.47–3.42(m,2H),1.85(s,3H),1.29–1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例17(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
17.1中间体取代硫代异氰酸酯(D2)的制备
将5mmol取代的胺溶于40mL乙酸乙酯水(2:1)溶液中，依次加入50mmol二硫化碳和10mmol三乙胺，室温反应1h。反应完毕，向反应液中加入0.25mmol五水硫酸铜，室温反应1h。反应完毕，垫硅藻土抽滤，少量水洗滤饼，滤液用3×20mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，蒸除有机溶剂，柱层析得取代的硫代异氰酸酯。17.2中间体3-取代罗丹宁(D3)的制备
将5mmol取代的硫代异氰酸酯溶于40mL二氯甲烷中，依次加入5mmol巯基乙酸乙酯和5.5mmol三乙胺，室温反应2h。反应完毕。蒸除溶剂后，加入10mL甲醇搅拌10min，抽滤，干燥得3-取代的罗丹宁。
17.3(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺的制备
以间氟苯胺为起始原料，按照实施例5中的合成通法制得(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。产率83.5％。MS(ESI)m/z:528.1,[M-H]-。
实施例18(S,Z)-N-[3-(2-氟-4'-{[3-(1-羧乙基)-4-氧代-2-硫代噻唑烷]甲烯基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
以间氟苯胺为起始原料，按照实施例5中的合成通法制得(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。产率83.5％。MS(ESI)m/z:604.1,[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(t,J＝5.7Hz,1H),7.79–7.71(m,4H),7.71–7.60(m,2H),7.46(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),5.35(d,J＝7.2Hz,1H),4.78(td,J＝11.4,5.5Hz,1H),4.18(t,J＝9.0Hz,1H),3.82(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.44(t,J＝5.4Hz,1H),1.85(s,3H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例19(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[羧基(苯基)甲基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷}甲烯基)联苯-4-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺
以间氟苯胺为起始原料，按照实施例5中的合成通法制得(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。产率83.5％。MS(ESI)m/z:580.4,[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(t,J＝5.8Hz,1H),7.78–7.53(m,9H),7.45(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.25(dt,J＝21.1,6.9Hz,3H),6.47(s,1H),4.77(td,J＝11.3,5.4Hz,1H),4.18(t,J＝9.0Hz,1H),3.81(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.43(dd,J＝12.8,7.4Hz,3H),1.84(s,3H)。
实施例20(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
20.1中间体2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)乙酸(D4)的制备
将5mmol 2-异硫氰酸乙酯乙酯溶于40mL N,N-二甲基甲酰胺水(4:1)溶液中，依次加入5mmol甘氨酸和5.5mmol三乙胺，室温反应1h。反应完毕，冷却至室温，反应液用3×20mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，蒸除溶剂，干燥得2-(5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)乙酸。
20.2(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
以间氟苯胺为起始原料，按照实施例5中的合成通法制得(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。产率83.5％。MS(ESI)m/z:511.1,[M-H]-。
本发明产物的生物学活性研究
对本发明的化合物进行了体外抗菌活性研究，结果如下：
供试样品除菌后用M-H肉汤对倍稀释成一系列浓度，最高浓度为128mg/L。在96微孔稀释板每排第12孔中加入100μLM-H肉汤培养基作为空白对照，第11孔加入50μLM-H肉汤，按照从低至高的顺序从第10孔至第1孔依次加入50μL样品供试液。
挑取适量受试菌及标准菌株接种在适合其生长的Mueller-Hinton(M-H)营养肉汤培养基中，于37℃培养16-18h，生长后的菌液用生理盐水校正浓度至0.5麦氏比浊标准，再用M-H肉汤1∶100稀释，此液作为供试菌液。然后在第1～11孔接种50μL试验菌液，振摇混合后置于垫有湿纱布的有盖方盘内，37℃培养18-20h。
在有黑色背景的光源下观察结果，有菌生长的孔内会有弥漫性混浊或孔底部呈扣子样沉淀，无菌生长的孔内无此现象。在无菌生长的孔内所含的最低药物浓度即为最低抑菌浓度(MIC)。试验结果见表2。
表2部分实施例化合物对金黄色葡萄球菌的活性MIC：ug/mL
Figure BDA0001808157500000241
注：S.aureus为金黄色葡萄球菌标准菌株，MRSA为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，MSSA为甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌，LDZ-R1为利奈唑胺耐药的粪肠球菌，VRE为万古霉素耐药的屎肠球菌，M.tuberculosis为结核分枝杆菌。
初步的体外抗菌活性测试结果表明，本发明中的化合物具有比利奈唑胺更为优良的抗菌活性，并且对耐药菌抗菌活性显著。

Claims (14)

1.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
Figure 4635DEST_PATH_IMAGE002
其中，
R1和R2分别独立地选自氢、卤素或卤代C1-C6烷基；
R3选自-NHCOCH3、OH；
A环为任意1-3个R5取代的苯基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；
R5选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷氧基、任选被羟基、氨基取代或卤代的（C1-C6）烷基或（C1-C6）烷氧基、被单或二（C1-C6烷基）取代的氨基、（C1-C6）烷基酰氨基、游离的、成盐的羧基、（C1-C6）烷基亚磺酰基、（C1-C6）烷基磺酰基、（C1-C6）烷基酰基、氨基甲酰基；
R4为
Figure 390617DEST_PATH_IMAGE004
；
X为S或NH；Z选自S、O或NH；
R6为H、（C1-C6）烷基、（C2-C6）烯基、（C3-C6）环烷基、任意1-3个R5取代的（C6-C10）芳基(C1-C4）烷基、或者R6选自如下结构：
Figure 639196DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 234738DEST_PATH_IMAGE008
；
m为1-6之间的整数；n为0-6之间的整数；
R7、R8分别独立地选自为H、（C1-C6）烷基，或者与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有0-4个选自N、O和S的杂原子；
R9选自氢、羟基、（C1-C6）烷基、任意1-3个R5取代的（C6-C10）芳基；
R10选自氢、（C1-C6）烷基。
2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐：
其中，
R1和R2分别独立地选自氢或氟，R1和R2中至少一个为氟。
3.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
A环为任意1-3个R5取代的苯基或吡啶基。
4.权利要求1-3任何一项的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
R6为H、（C1-C3）烷基、（C2-C4）烯基、（C3-C6）环烷基、任意1-3个R5取代的苯基(C1-C4）烷基、或者R6选自如下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure DEST_PATH_IMAGE012
；
m为1-4之间的整数；n为0-4之间的整数；
R7、R8分别独立地选自为H、（C1-C4）烷基；或者与和它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基；
R9选自氢、（C1-C4）烷基、任意1-3个R5取代的苯基；
R10选自氢、（C1-C4）烷基。
5.权利要求1-3任何一项的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
R4为
Figure 986793DEST_PATH_IMAGE004
；
X为S或NH；Z为S。
6.权利要求4的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
R4为
Figure 278097DEST_PATH_IMAGE004
；
X为S或NH；Z为S。
7.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐：
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-甲基-4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-乙基-4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-丙基-4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(二乙基氨基)-丙基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷}甲烯基)联苯-4-基] -2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺
(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(哌啶-1-基)-丙基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷}甲烯基)联苯-4-基] -2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺
(S,Z)-N-[3-(2-氟-4'-{[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-氧代-2-硫代噻唑烷]甲烯基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-乙基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-丙基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-异丙基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(二乙基氨基)-丙基]-4-氧代-2-硫代咪唑烷}甲烯基)联苯-4-基] -2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺
(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(哌啶-1-基)-丙基]-4-氧代-2-硫代咪唑烷}甲烯基)联苯-4-基] -2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺
(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[3-(吗啉-1-基)-丙基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷}甲烯基)联苯-4-基] -2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺
(S,Z)-N-[3-(2-氟-4'-{[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-氧代-2-硫代咪唑烷]甲烯基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代噻唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺
(S,Z)-N-[3-(2-氟-4'-{[3-(1-羧乙基)-4-氧代-2-硫代噻唑烷]甲烯基}联苯-4-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺
(S,Z)-N-{3-[2-氟-4'-({3-[羧基(苯基)甲基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷}甲烯基)联苯-4-基] -2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺
(S,Z)-N-(3-{2-氟-4'-[(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷)甲烯基]联苯-4-基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺。
8.权利要求1~3、6~7中任何一项的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
9.权利要求4的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
10.权利要求5的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
11.一种药物组合物，所述组合物含有权利要求1-10中任何一项的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐。
12.权利要求1-10中任一项所述的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求11所述的组合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
13.权利要求12所述的应用，其中所述的微生物感染是细菌感染。
14.权利要求13所述的应用，其中所述的细菌感染是革兰氏阳性球菌感染或结核杆菌感染。
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CN107721943A (zh) * 2017-10-26 2018-02-23 沈阳药科大学 含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法

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Title
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