JP2023527242A - Ａｘｌ阻害剤であるピリミジン系化合物 - Google Patents

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Abstract

【要約】本発明は、ＡＸＬ阻害剤であるピリミジン系化合物を開示し、当該ピリミジン系化合物の構造は、式Ｉに示され、各置換基の定義は、明細書に記載される通りである。本発明は、さらに、当該ピリミジン系化合物の調製方法を提供する。本発明に係るピリミジン系化合物は、顕著なＡＸＬ阻害活性を有し、ＡＸＬ阻害剤として有用である。JPEG2023527242000476.jpg5350

Description

本願は、２０２０年０５月２９日に中華人民共和国知的財産局に出願された出願番号が２０２０１０４７１７１２．７、２０２１年０１月０５日に中華人民共和国知的財産局に出願された出願番号が２０２１１０００３５７９．７の中国特許出願に基づく優先権を主張する。ここで、その全内容を、全体として引用により本願に組み込まれている。
本発明は、医薬の技術分野に属し、特にＡＸＬキナーゼ阻害剤であるピリミジン系化合物に関する。本発明は、この化合物を使用してＡＸＬ活性に関連する疾患の治療にも関する。
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）はマルチドメイン膜貫通タンパク質であり、細胞外リガンドのセンサーとして有用である。リガンド受容体が、誘導受容体を二重化し、その細胞内キナーゼドメインを活性化することで、複数の下流シグナルカスケード反応のリクルート、リン酸化、活性化をもたらす（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｄ． Ｒ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９：５５４８－５５５７、２０００）。）。これまで、ヒトゲノムには５８個のＲＴＫが同定されており、これらは、細胞の生存、成長、分化、増殖、接着、移動を含む複数の細胞プロセスを調節することができる（Ｓｅｇａｌｉｎｙ、Ａ．Ｉ．ら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｏｎｃｏｌ、４：１－１２、２０１５）。
ＡＸＬ（別名：ＵＦＯ、ＡＲＫ及びＴｙｒｏ７）は、受容体チロシンキナーゼＴＡＭファミリーに属し、当該ＴＡＭファミリーは、さらにＭｅｒ及びＴｙｒｏ３を含む。ＡＸＬとＴｙｒｏ３は、最も似た遺伝子構造を持ち、ＡＸＬとＭｅｒは最も似たチロシンキナーゼ領域のアミノ酸配列を持つ。他の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）と同様に、ＴＡＭファミリーの構造は、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、保存された細胞内キナーゼドメインを含む。ＡＸＬの細胞外ドメインは、好中球接着分子を思い付かせる免疫グロブリンとＩＩＩ型フィブロネクチンの繰り返し単位を並べた独特の構造を有する。ＴＡＭファミリーのメンバーは、成長抑制特異的タンパク質６（Ｇａｓ６）という１つの共通リガンドを持ち、このリガンドは、すべてのＴＡＭ受容体チロシンキナーゼに結合し得る。ＡＸＬがＧａｓ６に結合すると、受容体の二量化とＡＸＬの自己リン酸化を引き起こし、下流の複数のシグナル伝達経路を活性化し、腫瘍発生の複数の過程に関与する（Ｌｉｎｇｅｒ、Ｒ．Ｍら、Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、１４（１０）、１０７３－１０９０、２０１０；Ｒｅｓｃｉｇｎｏ Ｊ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、６（１０）、１９０９－１９１３、１９９１）。
ＡＸＬは、ヒトの正常組織、例えば、単核細胞、マクロファージ、血小板、内皮細胞、小脳、心臓、骨格筋、肝臓、腎臓などに広く発現しているが、心筋と骨格筋では最も高い発現を示し、骨髄ＣＤ３４＋細胞、基質細胞においても高い発現を示し、正常なリンパ組織では低い発現を示している。（Ｗｕ ＹＭ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ＤＲ、Ｋｕｎｇ ＨＪ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、６４（２０）、７３１１－７３２０、２００４、ｈｕｎｇ ＢＩら、ＤＮＡ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ、２２（８）、５３３－５４０，２００３）。多くのがん細胞の研究では、造血細胞、間質細胞、内皮細胞において、ＡＸＬ遺伝子が超発現または異所発現していることがわかっている。ＡＸＬキナーゼの超発現は、白血病および多数の固形腫瘍において特に顕著である。ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼを阻害することにより、腫瘍細胞の生存促進シグナルを低下させ、腫瘍の侵襲能力をブロックし、標的薬治療および化学療法の感度を高めることができる。従って、効果的なＡＸＬ阻害剤を見つけることは、現在の腫瘍標的薬の開発において重要な方向である。
一態様において、本発明は、式Ｉで示されるピリミジン系化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 2023527242000002
（式Ｉにおいて、Ｘは、ＣＨ又はＮである。
Ｒ１は、５～１２員飽和複素環又は５～８員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、シアン、重水素又はヒドロキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000003
Ｒ２は、ハロゲンであり、
環Ａは、フェニル、５～６員ヘテロアリール又は９～１２員ベンゾヘテロシクリルから選ばれ、フェニル、５～６員ヘテロアリールは、任意に１つ又は複数のＲ３に置換され、９～１２員ベンゾヘテロシクリルは、任意に下記の式で示される基、又は１つ又は複数のＲ３に置換される。
Figure 2023527242000004
Ｒ３は、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキルオキシ、下記の式で示される基から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ又は４～７員ヘテロシクロアルキルに置換される。）
Figure 2023527242000005
一実施態様において、Ｒ３は、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、下記の式で示される基から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ又は４～７員ヘテロシクロアルキルに置換される。
Figure 2023527242000006
Ｒ４、Ｒ５は、独立にＣ１～６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ又はＣ３～１０シクロアルキルから選ばれ、前記Ｃ１～６アルキルは、任意に重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はＣ１～３アルコキシに置換され、或いは、Ｒ４、Ｒ５は、隣接するＰ原子とともに３～６員リン含有飽和単環を形成してもよい。
Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル又は５～７員ヘテロアリールから選ばれる。
Ｒ７、Ｒ８は、独立に水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル又は５～７員ヘテロアリールから選ばれ、前記Ｃ１～６アルキルは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はＣ１～３アルコキシに置換され、或いは、Ｒ７、Ｒ８は、隣接するＮ原子とともに３～６員窒素含有飽和単環を形成してもよい。
Ｒ９、Ｒ１０は、独立にＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル又はＣ３～１０シクロアルキルから選ばれる。
Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル又は５～７員ヘテロアリールから選ばれる。
Ｒ１２は、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル又は５～７員ヘテロアリールから選ばれ、任意に１つ又は複数のヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル又は３～７員ヘテロシクロアルキルに置換される。
いくつかの実施態様において、Ｘは、ＣＨである。
いくつかの実施態様において、Ｘは、Ｎである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～１２員飽和複素環又は５～７員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、重水素又はヒドロキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000007
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～８元飽和複素環又は５～８員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、重水素又はヒドロキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000008
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～８員飽和複素環又は５～８員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、重水素又はヒドロキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000009
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～８員飽和複素環又は５～８員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のメチル、メトキシ、クロロ、シアノ、重水素又はヒドロキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000010
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～８員飽和複素環又は５～８員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のメトキシ、フルオロ、シアノ又はヒドロキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000011
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～８員飽和複素環又は５～８員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のフルオロ、シアノ又は重水素に置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000012
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～８員飽和複素環又は５～８員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のフルオロ又はシアノに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000013
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～８員飽和複素環又は５～８員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数の重水素に置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000014
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～８員飽和複素環又は５～８員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のメトキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000015
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～８員飽和複素環又は５～８員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のヒドロキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000016
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～８員飽和複素環又は５～８員飽和炭素環であり、任意に２つのフルオロに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000017
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～８員飽和複素環又は５～８員飽和炭素環であり、任意に１つのシアノに置換され、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000018
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～８員飽和複素環又は５～８員飽和炭素環であり、任意に１つのメトキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000019
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～８員飽和複素環又は５～８員飽和炭素環であり、任意に１つのヒドロキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000020
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～８員飽和複素環又は５～８員飽和炭素環であり、任意に１つのフルオロに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000021
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、非置換の５～８員飽和複素環又は非置換の５～８員飽和炭素環であり、Ｒ１は、下記の式で示される基ではない。
Figure 2023527242000022
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、非置換の５～８員飽和複素環であり、Ｒ１は、下記の式で示される基ではない。
Figure 2023527242000023
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～７員飽和複素環又は５～７員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、重水素又はヒドロキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000024
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～７員飽和複素環又は５～７員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、重水素又はヒドロキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000025
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～７員飽和複素環又は５～７員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のメチル、メトキシ、クロロ、シアノ、重水素又はヒドロキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000026
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～７員飽和複素環又は５～７員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のメトキシ、フルオロ、シアノ又はヒドロキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000027
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～７員飽和複素環又は５～７員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のフルオロ、シアノ又は重水素に置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000028
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～７員飽和複素環又は５～７員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のフルオロ又はシアノに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000029
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～７員飽和複素環又は５～７員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数の重水素に置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000030
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～７員飽和複素環又は５～７員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のメトキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000031
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～７員飽和複素環又は５～７員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のヒドロキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000032
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～７員飽和複素環又は５～７員飽和炭素環であり、任意に２つのフルオロに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000033
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～７員飽和複素環又は５～７員飽和炭素環であり、任意に１つのシアノに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000034
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～７員飽和複素環又は５～７員飽和炭素環であり、任意に１つのメトキシであり、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000035
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～７員飽和複素環又は５～７員飽和炭素環であり、任意に１つのヒドロキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000036
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、５～７員飽和複素環又は５～７員飽和炭素環であり、任意に１つのフルオロに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
Figure 2023527242000037
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、非置換の５～７員飽和複素環又は非置換の５～７員飽和炭素環であり、Ｒ１は、下記の式で示される基ではない。
Figure 2023527242000038
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、非置換の５～７員飽和複素環であり、Ｒ１は、下記の式で示される基ではない。
Figure 2023527242000039
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000040
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000041
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000042
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000043
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000044
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000045
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000046
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000047
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000048
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000049
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000050
いくつかの典型的な実施態様において、は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000051
いくつかの典型的な実施態様において、は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000052
いくつかのより典型的な実施態様において、は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000053
いくつかのより典型的な実施態様において、は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000054
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000055
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ２は、Ｃｌである。
いくつかの実施態様において、環Ａは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾ五員複素環基又はベンゾ六員複素環の基であり、前記基は任意に１つ又は複数のＲ３に置換される。
いくつかの実施態様において、環Ａは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、下記の式で示される基であり、前記基は、任意に１つ又は複数のＲ３に置換される。
Figure 2023527242000056
いくつかの典型的な実施態様において、環Ａは、フェニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、下記の式で示される基であり、前記基は、任意に１つ又は複数のＲ３に置換される。
Figure 2023527242000057
いくつかの典型的な実施態様において、環Ａは、フェニル、ピリジル、下記の式で示される基であり、前記基は、任意に１つ又は複数のＲ３に置換される。
Figure 2023527242000058
いくつかの典型的な実施態様において、環Ａは、フェニル又はピリジルであり、前記基は、任意に１つ又は複数のＲ３に置換される。
いくつかのより典型的な実施態様において、環Ａは、フェニルであり、前記基は、任意に１つ又は複数のＲ３に置換される。
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキルオキシ、下記の式で示される基から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ又は４～７員ヘテロシクロアルキルに置換される。
Figure 2023527242000059
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、下記の式で示される基から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ又は４～７員ヘテロシクロアルキルに置換される。
Figure 2023527242000060
Ｒ３は、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキルオキシ、下記の式で示される基から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ又は４～７員ヘテロシクロアルキルに置換される。
Figure 2023527242000061
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ３は、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、下記の式で示される基から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意にヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ又は４～７員ヘテロシクロアルキルに置換される。
Figure 2023527242000062
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、下記の式で示される基から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意にメトキシ、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ又は下記の式で示される基に置換される。
Figure 2023527242000063
Figure 2023527242000064
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、下記の式で示される基から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意にヒドロキシ、フルオロ、シアノ又は下記の式で示される基に置換される。
Figure 2023527242000065
Figure 2023527242000066
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、下記の式で示される基から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意にメトキシ、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ又は下記の式で示される基に置換される。
Figure 2023527242000067
Figure 2023527242000068
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、下記の式で示される基から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意にヒドロキシ、フルオロ、シアノ又は下記の式で示される基に置換される。
Figure 2023527242000069
Figure 2023527242000070
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000071
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000072
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000073
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000074
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000075
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000076
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000077
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000078
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000079
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、メチル、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000080
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキルオキシ、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000081
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルオキシ、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000082
いくつかの実施態様において、Ｒ４、Ｒ５は、独立にＣ１～６アルキル又はＣ３～１０シクロアルキルから選ばれ、前記Ｃ１～６アルキルは、任意に重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はＣ１～３アルコキシに置換され、或いは、Ｒ４、Ｒ５は、隣接するＰ原子とともに３～６員リン含有飽和単環を形成する。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ４、Ｒ５は、独立にＣ１～６アルキルから選ばれ、前記Ｃ１～６アルキルは、任意に重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はＣ１～３アルコキシに置換される。
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ４、Ｒ５は、独立にＣ１～６アルキルから選ばれ、前記Ｃ１～６アルキルは、任意に重水素に置換される。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ４、Ｒ５は、独立にメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ＣＤ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨ（ＣＤ３）２又はＣＤ（ＣＤ３）２から選ばれる。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ４、Ｒ５は、独立にメチル又はＣＤ３から選ばれる。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ４、Ｒ５は、いずれもメチルである。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ４、Ｒ５は、いずれもＣＤ３である。
いくつかの実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル又は４～７員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～１０シクロアルキルである。
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ６は、メチル、イソプロピル又はシクロプロピルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ７、Ｒ８は、独立に水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル又は４～７員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、前記Ｃ１～６アルキルは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はＣ１～３アルコキシに置換され、或いは、Ｒ７、Ｒ８は、隣接するＮ原子とともに３～６員窒素含有飽和単環を形成する。
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ７、Ｒ８は、独立に水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル又は５員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル任意にヒドロキシ、Ｆ、シアノ又はＣ１～３アルコキシに置換され、或いは、Ｒ７、Ｒ８は、隣接するＮ原子とともに下記の式で示される基を形成する。
Figure 2023527242000083
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ７、Ｒ８は、独立に水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、下記の式で示される基から選ばれ、或いは、Ｒ７、Ｒ８は、隣接するＮ原子とともに下記の式で示される基を形成する。
Figure 2023527242000084
Figure 2023527242000085
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ７は、水素又はメチルであり、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＦ３、下記の式（上）で示される基から選ばれ、或いは、Ｒ７、Ｒ８は、隣接するＮ原子とともに下記の式（下）で示される基を形成する。
Figure 2023527242000086
Figure 2023527242000087
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、水素、メチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３又は下記の式（上）で示される基から選ばれ、或いは、Ｒ７、Ｒ８は、隣接するＮ原子とともに下記の式（下）で示される基を形成する。
Figure 2023527242000088
Figure 2023527242000089
いくつかの最も典型的な実施態様において、Ｒ７は、水素であり、Ｒ８は、水素、メチル、シクロプロピル又は下記の式（上）で示される基から選ばれ、或いは、Ｒ７、Ｒ８は、隣接するＮ原子とともに下記の式（下）で示される基を形成する。
Figure 2023527242000090
Figure 2023527242000091
いくつかの実施態様において、Ｒ９、Ｒ１０は、独立にＣ１～６アルキル又はＣ３～１０シクロアルキルから選ばれる。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ９、Ｒ１０は、独立にＣ１～６アルキルから選ばれる。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ９、Ｒ１０は、独立にメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルから選ばれる。
いくつかの最も典型的な実施態様において、Ｒ９、Ｒ１０は、いずれもメチルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１１は、４～７員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ１１は、５員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１２は、Ｃ３～１０シクロアルキル又は５～７員ヘテロアリールであり、任意に１つ又は複数のＣ１～６アルキルに置換される。
いくつかの実施態様において、Ｒ１２は、５～７員ヘテロアリールであり、任意に１つ又は複数のＣ１～６アルキルに置換される。
いくつかの実施態様において、Ｒ１２は、シクロプロピル又は５員ヘテロアリールであり、任意に１つ又は複数のメチルに置換される。
いくつかの実施態様において、Ｒ１２は、５員ヘテロアリールであり、任意に１つ又は複数のメチルに置換される。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ１２は、シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル又はテトラゾリルであり、任意に１つ又は複数のメチルに置換される。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ１２は、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル又は１，２，４－トリアゾリルであり、任意に１つ又は複数のメチルに置換される。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ１２は、シクロプロピル、イミダゾリル、オキサゾリル、１，２，４－トリアゾリル又はテトラゾリルであり、任意に１つ又は複数のメチルに置換される。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ１２は、イミダゾリル、オキサゾリル又は１，２，４－トリアゾリルであり、任意に１つ又は複数のメチルに置換される。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ１２は、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000092
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ１２は、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000093
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ１２は、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000094
いくつかの最も典型的な実施態様において、Ｒ１２は、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000095
いくつかの最も典型的な実施態様において、Ｒ１２は、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000096
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000097
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000098
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000099
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000100
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000101
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000102
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000103
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000104
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、メチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000105
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、メチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000106
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、メチル、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000107
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000108
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ３は、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000109
いくつかの実施態様において、前記式（Ｉ）で示される化合物は、下記の式（Ｉ－１）で示される化合物に示される構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する。
Figure 2023527242000110
式において、Ｒ１、Ｒ２、環Ａの定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。
いくつかの実施態様において、環Ａは、フェニル、ピリジル、下記の式で示される基から選ばれ、前記基は、任意に１つの又は２つのＲ３に置換され、Ｒ３の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。
Figure 2023527242000111
いくつかの実施態様において、環Ａは、フェニル、ピリジル、下記の式で示される基から選ばれ、前記基は、任意に１つの又は２つのＲ３に置換され、Ｒ３の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。
Figure 2023527242000112
いくつかの実施態様において、前記式（Ｉ）で示される化合物は、下記の式（Ｉ－２）で示される化合物に示される構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する。
Figure 2023527242000113
式において、Ｒ１、Ｒ２、環Ａの定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000114
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000115
いくつかの実施態様において、前記式（Ｉ）で示される化合物は、下記の式（ＩＩ）で示される化合物に示される構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する。
Figure 2023527242000116
式において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。ｎは、０～４の整数である。
いくつかの実施態様において、Ｒａは、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキルオキシ、下記の式で示される基であり、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意に１つ又は複数の重水素、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノに置換され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。
Figure 2023527242000117
いくつかの実施態様において、Ｒａは、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、下記の式で示される基であり、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意に１つ又は複数の重水素、ハロゲン又はシアノに置換され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。
Figure 2023527242000118
いくつかの実施態様において、Ｒａは、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、下記の式で示される基であり、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意に１つ又は複数の重水素、ハロゲン又はシアノに置換される。
Figure 2023527242000119
いくつかの実施態様において、ｎは、０、１又は２である。
さらに、いくつかの実施態様において、ｎは、０又は１である。
いくつかのより典型的な実施態様において、ｎは、１である。
いくつかの実施態様において、Ｒａは、重水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、下記の式で示される基、任意に１つ又は複数のハロゲンに置換されるメチル又はメトキシであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。
Figure 2023527242000120
いくつかの実施態様において、Ｒａは、重水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、下記の式で示される基、任意に１つ又は複数のハロゲンに置換されるメチル又はメトキシであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。
Figure 2023527242000121
いくつかの実施態様において、Ｒａは、重水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、又は任意に１つ又は複数のハロゲンに置換されるメチル又はメトキシである。
いくつかの実施態様において、Ｒａは、重水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、下記の式で示される基、任意に１つ又は複数のフルオロに置換されるメチル又はメトキシであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。
Figure 2023527242000122
いくつかの実施態様において、Ｒａは、重水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ又は任意に１つ又は複数のフッ素に置換されるメチル又はメトキシである。
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒａは、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000123
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒａは、重水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000124
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒａは、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000125
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒａは、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000126
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒａは、フルオロ、クロロ、メチル、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000127
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒａは、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ又は下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000128
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒａは、重水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル又はメトキシである。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒａは、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシである。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒａは、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ又はメチルである。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒａは、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、下記の式で示される基又はメチルである。
Figure 2023527242000129
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒａは、下記の式で示される基又はメチルである。
Figure 2023527242000130
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒａは、メチルである。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒａは、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000131
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、下記の式で示される基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。
Figure 2023527242000132
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、下記の式で示される基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。
Figure 2023527242000133
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、下記の式で示される基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。
Figure 2023527242000134
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、下記の式で示される基であり、任意に１つ又は複数の重水素に置換される。
Figure 2023527242000135
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、下記の式で示される基であり、任意に１つ又は複数の重水素に置換される。
Figure 2023527242000136
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000137
いくつかの実施態様において、Ｒ３は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000138
いくつかの実施態様において、前記式（ＩＩ）で示される化合物は、下記の式（ＩＩ－１）で示される化合物に示される構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する。
Figure 2023527242000139
（式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｎの定義は、式（ＩＩ）で示される化合物と同様である。）
いくつかの実施態様において、前記式（ＩＩ）で示される化合物は、下記の式（ＩＩＩ）で示される化合物示される構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する。
Figure 2023527242000140
（式において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａの定義は、式（ＩＩ）で示される化合物と同様である。）
いくつかの実施態様において、前記式（ＩＩ）で示される化合物は、下記の式（ＩＩＩ－１）で示される化合物に示される構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する。
Figure 2023527242000141
（式においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａの定義は、式（ＩＩ）で示される化合物と同様である。）
いくつかの実施態様において、前記式（Ｉ）で示される化合物は、下記の式（ＩＶ）で示される化合物に示される構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する。
Figure 2023527242000142
（式において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。ｎは、０～４の整数である。
環Ｂは、フェニル、５～６員ヘテロアリール又は任意に下記の式で示される基に置換される９～１２員ベンゾヘテロシクリルから選ばれる。
Figure 2023527242000143
Ｒｂは、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキルオキシ、下記の式で示される基であり、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意に１つ又は複数のメトキシ、ヒドロキシ、重水素、ハロゲン又はシアノに置換され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。）
Figure 2023527242000144
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、下記の式で示される基であり、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意に１つ又は複数の重水素、ハロゲン又はシアノに置換され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。
Figure 2023527242000145
いくつかの実施態様において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。ｎは、０～４の整数である。
環Ｂは、フェニル、５～６員ヘテロアリール又は任意に下記の式で示される基に置換される９～１２員ベンゾヘテロシクリルから選ばれ、Ｒｂは、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、下記の式で示される基であり、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意に１つ又は複数の重水素、ハロゲン又はシアノに置換される。
Figure 2023527242000146
Figure 2023527242000147
いくつかの実施態様において、ｎは、０、１、２又は３である。
さらに、いくつかの実施態様において、ｎは、０、１又は２である。
よりさらに、いくつかの実施態様において、ｎは、０又は１である。
いくつかのより典型的な実施態様において、ｎは、１である。
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、重水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、下記の式で示される基又は任意に１つ又は複数のハロゲンに置換されるメチル又はメトキシであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。
Figure 2023527242000148
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、重水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、下記の式で示される基又は任意に１つ又は複数のフルオロに置換されるメチル又はメトキシであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。
Figure 2023527242000149
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、重水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000150
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000151
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000152
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ又は下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000153
いくつかの実施態様において、Ｒｂは、重水素、クロロ、フルオロ、シアノ又は任意に１つ又は複数のハロゲンに置換されるメチル又はメトキシである。
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒｂは、重水素、クロロ、フルオロ、シアノ又は任意に１つ又は複数のフッ素に置換されるメチル又はメトキシである。
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒｂは、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000154
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、メチル、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000155
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、メチル、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000156
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、重水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル又はメトキシである。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル又はメトキシである。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、クロロ、フルオロ、シアノ、下記の式で示される基又はメチルである。
Figure 2023527242000157
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、クロロ、フルオロ、シアノ又はメチルである。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、メチルである。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000158
いくつかの実施態様において、環Ｂは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾ五員複素環又はベンゾ六員複素環基である。
いくつかの実施態様において、環Ｂは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000159
いくつかの典型的な実施態様において、環Ｂは、フェニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000160
いくつかの典型的な実施態様において、環Ｂは、フェニル、ピリジル、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000161
いくつかの典型的な実施態様において、環Ｂは、フェニル、ピリジル又は下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000162
いくつかの典型的な実施態様において、環Ｂは、フェニル、ピリジル又は下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000163
いくつかのより典型的な実施態様において、環Ｂは、フェニル又はピリジルである。
いくつかのより典型的な実施態様において、環Ｂは、フェニルである。
いくつかの実施態様において、下記の式（上）で示される基と下記の式（下）で示される基とのＢ環における位置は隣接する。
Figure 2023527242000164
Figure 2023527242000165
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000166
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000167
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000168
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000169
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000170
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基から選ばれる。
Figure 2023527242000171
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000172
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000173
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000174
いくつかの実施態様において、前記式（ＩＶ）で示される化合物は、下記の式（ＩＶ－１）で示される化合物に示される構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する。
Figure 2023527242000175
（式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、ｎ及び環Ｂの定義は、式（ＩＶ）で示される化合物と同様である。）
いくつかの実施態様において、前記式（ＩＶ）で示される化合物は、下記の式（Ｖ）で示される化合物に示される構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する。
Figure 2023527242000176
（式において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、ｎの定義は、式（ＩＶ）で示される化合物と同様である。）
いくつかの実施態様において、前記式（ＩＶ）で示される化合物は、下記の式（ＶＩ）で示される化合物に示される構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する。
Figure 2023527242000177
（式において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂの定義は、式（ＩＶ）で示される化合物と同様である。）
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000178
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000179
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000180
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000181
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000182
いくつかの典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000183
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒ１は、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000184
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、フルオロ、クロロ、メチル、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000185
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、重水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000186
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000187
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000188
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000189
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ又は下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000190
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、メチルである。
いくつかのより典型的な実施態様において、Ｒｂは、下記の式で示される基である。
Figure 2023527242000191
いくつかの特定な実施態様において、本発明は、下記の化合物，又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 2023527242000192
Figure 2023527242000193
Figure 2023527242000194
Figure 2023527242000195
Figure 2023527242000196
Figure 2023527242000197
Figure 2023527242000198
Figure 2023527242000199
Figure 2023527242000200
さらに、いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１．９６ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー分割条件は、下記の通りである。
コラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（１０ｍＭ アンモニア－メタノール）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１８ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１６ｍｉｎの内、５０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ二波長検出；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000201
さらに、いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は３．５８ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー分割条件は、下記の通りである。
コラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（１０ｍＭ アンモニア－メタノール）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１８ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１６ｍｉｎの内、５０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ二波長検出；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000202
さらに、いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は８．１０ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ，充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエタノールアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：２１分間の内、２０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ二波長検出；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000203
いくつかの特定な実施態様において、化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１．６７ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＭ アンモニア－メタノール）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１０ｍｉｎの内、２０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ二波長検出；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000204
いくつかの特定な実施態様において、化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は９．８ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（１０ｍＭ アンモニア－メタノール）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１２ｍｉｎの内、５０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000205
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１３．５ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＭ アンモニア－メタノール）、移動相Ｂ：メタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：２７ｍｉｎの内、１０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000206
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１０．８ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＭ アンモニア－メタノール）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：２４ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000207
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は６．５ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｎＭ アンモニア－メタノールの溶液）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１１ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000208
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１２．４ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）移動相Ｂ：エタノール；
流速：１８ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１７ｍｉｎの内、２０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000209
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１２．１ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１８ｍｉｎの内、５０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000210
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１６．０ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：２３ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000211
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１８．４ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、３ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：２１ｍｉｎの内、５０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000212
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１６．４ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：２１ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000213
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１２．７ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１６ｍｉｎの内、５０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000214
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１３．７ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、５ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１５ｍｉｎの内、２５％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000215
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１３．７ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：２０ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000216
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１７．９ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、５ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：２９ｍｉｎの内、２０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000217
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は３．６５ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：２０ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000218
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は２３．７ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、３ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：３２ｍｉｎの内、５０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000219
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１．８５ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１４ｍｉｎの内、５０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000220
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１５．７ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、３ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：２０ｍｉｎの内、２０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000221
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１３．５ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：２１ｍｉｎの内、１０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000222
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１１．４ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：２４ｍｉｎの内、１０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000223
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１１．７ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１８ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000224
いくつかの特定な実施態様において、 下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１１．７ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１８ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000225
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は８．６ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１３ｍｉｎの内、２５％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000226
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１０．８ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１３ｍｉｎの内、２５％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000227
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１３．４ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、５×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１７．５分間の内、２０％Ｂなどの勾配；
検出波長： ２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000228
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１６．２ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、５×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１７．５分間の内、２０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000229
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１３．４ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、５×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１７．５分間の内、２０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000230
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１６．２ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、５×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１７．５分間の内、２０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000231
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は５．９ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１９ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１１分間の内、３５％Ｂなどの勾配；
検出波長： ２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000232
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は９．０ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１９ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１１分間の内、３５％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000233
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は９．１ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１９ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１２分間の内、３５％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000234
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１０．６ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１９ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１２分間の内、３５％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000235
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は７．９ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１２分間の内、２５％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000236
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１０．０ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：１２分間の内、２５％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000237
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１３．２ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：２０分間の内、３０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000238
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１７．９ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：２０分間の内、３０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000239
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は６．７ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：２０分間の内、３０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000240
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は８．４５ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：２０分間の内、３０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000241
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１３．２ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：２０分間の内、３０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000242
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１７．９ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：２０分間の内、３０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000243
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は７．５ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：９分間の内、２５％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000244
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は１１．２ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、充填材：５ μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：９分間の内、２５％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000245
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は６．７ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１９ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：９分間の内、３０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000246
いくつかの特定な実施態様において、下記化合物の異性体は、キラル液体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、キラルＨＰＬＣの保持時間は７．８ｍｉｎであり、具体的なクロマトグラフィー条件は、下記の通りである。
コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；
移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール；
流速：１９ｍｌ／ｍｉｎ；
勾配：９分間の内、３０％Ｂなどの勾配；
検出波長：２２０／２５４ｎｍ；
カラム温度：２５℃。
Figure 2023527242000247
別の態様として、本発明は、治療有効量の式Ｉ、Ｉ－１、Ｉ－２、ＩＩ、ＩＩ－１、ＩＩＩ、ＩＩＩ－１、ＩＶ、ＩＶ－１、Ｖ、又はＶＩで示される化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は治療有効量の式Ｉ、Ｉ－１、Ｉ－２、ＩＩ、ＩＩ－１、ＩＩＩ、ＩＩＩ－１、ＩＶ、ＩＶ－１、Ｖ、又はＶＩで示される化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、並びに一種又は多種の薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物をさらに提供する。
本発明の医薬組成物は例えば経口又は非経口（例えば、静脈内）投与など、任意の適用可能な経路又は方法によって投与することができる。式Ｉ、Ｉ－１、Ｉ－２、ＩＩ、ＩＩ－１、ＩＩＩ、ＩＩＩ－１、ＩＶ、ＩＶ－１、Ｖ、又はＶＩＩで示される化合物の治療有効量は約０．００１ｍｇから５０ｍｇ／Ｋｇ体重／日であるが、０．０１ｍｇから５０ｍｇ／Ｋｇ体重／日であることが好ましい。
経口投与の場合、本発明の医薬組成物は通常、錠剤、カプセル剤又は溶液の形式で提供される。錠剤は本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、並びに薬学的に許容可能な担体を含みうる。前記担体には希釈剤、崩壊剤、粘着剤、潤滑剤、着色剤又は防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。カプセル剤にはハードカプセルとソフトカプセルが含まれる。
非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は静脈内注射、筋肉内注射又は皮下注射で投与できる。それらは通常、適宜なｐＨ及び等張性に調整された無菌水溶液、混濁液又は凍結乾燥粉末として提供される。
別の態様として、本発明は、ＡＸＬプロテインキナーゼにより媒介された病患又は病患状態を予防及び／又は治療する医薬品の調製における式Ｉ、Ｉ－１、Ｉ－２、ＩＩ、ＩＩ－１、ＩＩＩ、ＩＩＩ－１、ＩＶ、ＩＶ－１、Ｖ、又はＶＩで示される化合物の使用をさらに提供する。
別の態様として、本発明は、治療を必要とする対象に本発明の式Ｉ、Ｉ－１、Ｉ－２、ＩＩ、ＩＩ－１、ＩＩＩ、ＩＩＩ－１、ＩＶ、ＩＶ－１、Ｖ、又はＶＩで示される化合物、又は本発明の医薬組成物を投与することを含む、ＡＫＴプロテインキナーゼにより媒介された病患又は病患状態を予防及び／又は治療する方法をさらに提供する。
別の態様として、本発明は、ＡＸＬプロテインキナーゼにより媒介された病患又は病患状態を予防及び／又は治療するための、本発明の式Ｉ、Ｉ－１、Ｉ－２、ＩＩ、ＩＩ－１、ＩＩＩ、ＩＩＩ－１、ＩＶ、ＩＶ－１、Ｖ、又はＶＩで示される化合物、又は本発明の医薬組成物をさらに提供する。
前記ＡＸＬプロテインキナーゼにより媒介された病患又は病患状態の例として、自己免疫疾患が含まれるが、これらに限定されない。
別の態様として、本発明は下記の合成経路を含む式Ｉ、Ｉ－１、Ｉ－２、ＩＩ、ＩＩ－１、ＩＩＩ、ＩＩＩ－１、ＩＶ、ＩＶ－１、Ｖ、又はＶＩで示される化合物を調製する方法を提供するが、これらに限定されない。
合成経路１：
Figure 2023527242000248
（式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及び環Ａの定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。）
式Ｈ－１－１で示される化合物及びＨ－１－２で示される化合物から、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）において、塩基（例えば、水素化ナトリウム又はヘキサメチルジシラザンリチウム）の存在下で式Ｈ－１－３で示される化合物を調製し、式Ｈ－１－３で示される化合物及び式Ｈ－１－４で示される化合物から、溶媒（例えば、ｎ－ブタノール）において、酸（例えば、トリフルオロ酢酸又はｐ－トルエンスルホン酸）の存在下で式Ｉで示される化合物を調製する。
別の態様として、本発明は下記の合成経路を含む式Ｉ－１、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１又はＩＶ－１で示される化合物を調製する方法を提供するが、これらに限定されない。
合成経路２：
Figure 2023527242000249
（式において、Ｒ２及び環Ａの定義は、式（Ｉ－１）で示される化合物と同様であり、Ｒ１の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。）
式Ｈ－２－１で示される化合物及び式Ｈ－２－２で示される化合物から、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン）において、塩基（例えば、水素化ナトリウム又はヘキサメチルジシラザンリチウム）の存在下で式Ｈ－２－３で示される化合物を調製し、式Ｈ－２－３で示される化合物及び式Ｈ－２－４で示される化合物から、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）において、酸（例えば、塩酸）の存在下で反応させ、式Ｈ－２－５で示される化合物を調製し、式Ｈ－２－５で示される化合物を溶媒（例えば、ジクロロメタン）、還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下でＲ１Ｈ又はその酸付加塩（例えば、塩酸塩、Ｒ１Ｈ酸付加塩の具体例として、例えば、２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩）と反応させ、式Ｈ－２－６で示される化合物を得る。任意にキラル分割を行い、光学的に純粋な目的生成物を得る。
さらに、本発明は、式Ｉで示される化合物を合成する中間体として、下記の化合物を提供する。
Figure 2023527242000250
さらに、本発明は、式Ｉで示される化合物を合成する中間体として、下記の化合物を提供する。
Figure 2023527242000251
関連定義
特に断らない限り、明細書と特許請求の範囲に用いる下記の用語は下記の意味を有する。
本発明において、「化合物」は非対称なもの、例えば、１つ又は複数のキラル中心を有するものであってもよい。別に断らない限り、本発明に係る「化合物」とは、立体異性体のいずれかの一種、又は、二種類又は二種類以上の立体異性体の混合物を指す。立体異性体は、エナンチオマーとジアステレオマーを含むが、これらに限らない。本発明の不斉炭素原子を有する化合物は、光学活性上純粋な形態、又は、二種類又は二種類以上の立体異性体の混合物の形態として単離されうる。光学活性上純粋な形態は二種類又は二種類以上の立体異性体の混合物から分割され、又は、キラル原料やキラル試薬で合成されうる。
本発明の化合物はさらに互変異性体の形態を含む。互変異性体の形態は、１つの単結合と、それと隣接する二重結合との交換、及びそれに伴う１つのプロトンの転移から由来する。例えば、式（ｉ）で示される化合物を特定の条件で式（ｉｉ）で示される化合物に変化させる。
Figure 2023527242000252
用語「任意」又は「任意に」とは、その後に述べた事項又は状況が発生する又は発生しない可能性があることを指し、この表現は、前記事項又は状況が発生する場合、及び発生しない場合を含む。
本明細書における数字の範囲は、指定された範囲の中の各整数を指す。例えば、「Ｃ１～６」はその基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子又は６つの炭素原子を有しうることを指す。
用語「員」とは、環を構成する骨格原子の数を指す。例えば、「５～７員」とは、環を構成する骨格原子の数は、５個、６個又は７個を指す。従って、例を挙げると、ピリジンは、六員環であるが、チオフェンは、五員環である。
用語「置換された」とは、特定の原子又は基における任意の１つ又は複数の水素が置換基で置換されたことを指し、その特定の原子又は基の原子価が正常であり、置換されて得られた化合物が安定であればよい。置換基が、
Figure 2023527242000253
である場合、２つの水素が置換されることを意味する。別に断らない限り、置換基の種類と数は化学上実現できれば任意なものであってもよい。
ある変数（例えば、Ｒ３）が化合物の組成又は構造において一回以上現れる場合、それが種々の状況における定義はいずれも独立している。従って、例えば、１つの基が１つ又は複数のＲ３で置換されると、その種々の状況におけるＲ３は独立した選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物を生成する場合のみ、許容される。
用語「アルキル」とは飽和の脂肪族炭化水素基を指し、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を含み、前記炭化水素基は示された炭素数を有する。例えば、用語「Ｃ１～６アルキル」は、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキルを含み、その具体例はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ｎ―ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。これらは二価のもの、例えば、メチレン、エチレンであってもよい。
用語「アルコキシ」とは、アルキル－Ｏ－構造を有する基を指し、アルキルは直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基を含む。例えば、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシを含む。
用語「Ｃ２～６アルケニル」とは、直鎖又は分岐鎖の、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有し、２～６個の炭素原子からなる炭化水素基を表し、炭素－炭素二重結合が、当該基のいずれかの部位に位置してもよい。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。
用語「Ｃ２～６アルキニル」とは、直鎖又は分岐鎖の、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有し、２～６個の炭素原子からなる炭化水素基を表し、炭素－炭素三重結合が、当該基のいずれかの部位に位置してもよい。具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含むが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、シクロ炭素原子と１～２個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有する飽和単環系を指し、ヘテロ原子は、独立して窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれる。１つ又は複数の窒素原子を含むヘテロシクロアルキルにおいて、原子価が許容される限り、結合点は炭素原子又は窒素原子であってもよい。具体例として、
Figure 2023527242000254
を含むが、これらに限定されない。
用語「飽和炭素環」とは、飽和のシクロアルカンを指す。
用語「５～１２員飽和複素環」とは、シクロ炭素原子と１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有する５～１２員飽和非芳香性系を指し、ここでヘテロ原子又はヘテロ原子基は、独立して窒素原子、硫黄原子、酸素原子、スルホキシド、スルホン、
Figure 2023527242000255
から選ばれる。１つ又は複数の窒素原子を含む複素環基において、原子価が許容される限り、結合点は炭素原子又は窒素原子であってもよい。複素環は単環又は多環例えば二環であってもよい。ここで、２つ又は２つ以上の環は、縮合環、橋かけ環又はスピロ環として存在し、その中で、少なくとも１つの環は１、２又は３個のヘテロ原子を有する。具体例は、
Figure 2023527242000256
を含むが、これらに限定されない。
用語「５～８員飽和複素環」とは、シクロ炭素原子と１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有する５～８員飽和非芳香性系を指し、その他の定義は、５～１２員飽和複素環と同様である。
用語「５～７員飽和複素環」とは、シクロ炭素原子と１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有する５～７員飽和非芳香性系を指し、その他の定義は、５～１２員飽和複素環と同様である。
用語「５～７員ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から独立して選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ含む、５－、６－、７－員環の一価アリールを指す。具体例は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリルを含むが、これらに限定されない。
用語「５～６員ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から独立して選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ含む、５－、６－員環の一価アリールを指す。具体例は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリルを含むが、これらに限定されない。
用語「９～１２員ベンゾヘテロシクリル」とは、９～１２個の環形成原子を有する二環系を指し、そのうちの１つの環は、ベンゼン環であり、その他の環は、飽和、部分不飽和、又は不飽和であり、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１～２個含む５～６員ヘテロール基であり、両者は、隣接している環形成原子対を共有する。具体例は、
Figure 2023527242000257
を含むが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」とは、ヘテロ原子がなく、二重結合もない単環式飽和炭化水素系を指す。用語「３～１０員シクロアルキル」の具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルを含むが、これらに限定されることはない。
Figure 2023527242000258
例えば、
Figure 2023527242000259
は、結合点が二環におけるベンゼン環の任意の炭素原子に限られることを表し、原子価への要求を満たす必要がある。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
原子価が許容される限り、置換基Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂは、環における任意の原子に結合してもよい。置換基及び／又はその変形の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物を生成する場合のみ、許容される。当業者であれば、１つ又は複数のＲ３置換基を含む任意な基に対して、空間に存在し得ない及び／又は合成し得ない任意の置換又は置換態様を導入しないと理解できる。
用語「重水素置換」とは、化合物又は基における１つ又は複数のＣ－Ｈ結合がＣ－Ｄ結合に置換されることを指し、重水素置換は、単置換、二置換、多置換又は完全置換であってもよい。前記「重水素置換」方法として、当分野の通常の方法が使用され、例えば、市販される重水素置換用素材が使用され、或いは、先行技術に開示の方法に従い、重水素を化合物に導入する。
用語「有効量」又は「治療有効量」とは、無毒であるが、所望の効果を達成できる、医薬品又は薬剤の十分の用量を指す。
用語「薬学的に許容可能な担体」とは、生体に顕著な刺激がなく、しかも当該活性化合物の生物活性及び性能を損なわないものを指す。担体は、中国国家食品医薬品監督管理局に許可されたいずれのヒト又は動物に用いられる希釈剤、崩壊剤、粘着剤、流動化剤、濡れ剤を含むが、これらに限定されない。
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、特定の化合物の遊離の酸と塩基の生物学的な有効性を保ちながら、生物学上の不良作用がない塩を指す。例えば、酸（有機酸と無機酸を含む）付加塩、又は塩基（有機塩基と無機塩基を含む）付加塩である。
特に断らない限り、本発明に用いられる略称の意味は下記である。
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ
ｍＭ：ｍｍｏｌ／Ｌ
ｎＭ：ｎｍｏｌ／Ｌ
１Ｈ ＮＭＲ：核磁気共鳴水素スペクトル
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：質量分析
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＳＥＢ：Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｂｕｆｆｅｒ（補充酵素緩衝液）
ＩＭＤＭ（Ｉｓｃｏｖｅ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ）： Ｉｓｃｏｖｅ（ヒトの名前）改良Ｄｕｌｂｅｃｃｏ（ヒトの名前）培地。
室温：２５℃。
以下、本発明の調製方法をより具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの具体的な調製方法に限定されるものではない。また、例えば、反応物、溶媒、塩基、使用する化合物の量、反応温度、反応時間などの反応条件は、下記の例に限定されるものではない。
本発明の化合物は、任意に明細書に記載されている又は当分野の既知の種々の合成方法を組み合わせて調製してもよく、このような組み合わせは当業者により容易に行える。
第一部分 調製
調製例１ ７－アミノ－２－メチルイソインドリン－１－オン
Figure 2023527242000260
ａ）２－メチル－７－ニトロイソインドール－１－オンの調製
７－ニトロイソインドール－１－オン（４５０ ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（６９０ ｍｇ）及びヨードメタン（４３０ ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した後、反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）： １９３．０２（Ｍ＋Ｈ）．
ｂ）７－アミノ－２－メチルイソインドリン－１－オンの調製
２－メチル－７－ニトロイソインドール－１－オン（３００ｍｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム－炭素（３０ｍｇ）及ヒドラジン水和物（４３８ｍｇ）を加えた後、室温で６時間攪拌し、その後、反応液を珪藻土でろ過し、乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（２４５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）： １６２．９８（Ｍ＋Ｈ）．
調製例２ Ｎ－（２－アミノフェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2023527242000261
フラスコにオルトフェニレンジアミン（５００ｍｇ）、トリエチルアミン（１４０３ｍｇ）、無水ジクロロメタン１０ｍＬを加え、すべて溶解した後、０℃でメタンスルホニルクロライド（１０９５ｍｇ）のジクロロメタン溶液を滴下し、滴下終了後、徐々に室温に上昇し、１２時間反応させた。反応終了後、メタノール１ｍｌで反応液をクェンチングさせ、さらに１Ｍの塩酸で反応系をｐＨ８に調整調製した後、乾固まで濃縮し、粗生成物を得た。当該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物５０５ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）： １８７．１（Ｍ＋Ｈ）．
調製例３ ３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－７－アミン
Figure 2023527242000262
ａ）７－ニトロ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピンの合成
７－ニトロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン（１９２０ｍｇ）、テトラヒドロピラン－４－オン（１１００ｍｇ）、酢酸（１１１０ｍｇ）をメタノール３０ｍｌに溶解させ、１時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８０ｍｇ）を少しずつ加え、一晩反応させ、反応終了後、ろ過し、ろ液を乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物１３８０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ２７７．２（Ｍ＋Ｈ）．
ｂ）３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－７－アミンの合成
７－ニトロ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン（１３８０ｍｇ）をメタノール５０ｍｌに溶解させ、窒素雰囲気で、１０％パラジウム－炭素（１５０ｍｇ）を加え、８０％のヒドラジン水和物（２ｍｌ）を滴下し、反応させてガスを放出し、３時間反応後、ろ過し、ろ液を乾固まで減圧濃縮し、表題化合物１２００ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ２４７．２（Ｍ＋Ｈ）．
調製例４ ２－アミノ－５－シアノ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023527242000263
２－アミノ－５－シアノ－Ｎ－メチル安息香酸（５００ｍｇ）、メチルアミン溶液（６．２ｍｍｏｌ、３．１ｍｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（２．３６ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で４時間攪拌し、その後、反応液に酢酸エチル８０ｍＬを加え、希釈した後、飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで３回洗浄し、有機層を乾固まで濃縮し、表題化合物（５５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）： １７６．１（Ｍ＋Ｈ）．
調製例５ ２－アミノ－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2023527242000264
０℃で、２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（１００ｍｇ）及びメチルアミン（３１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（２８５ｍｇ）を加え、添加終了後、室温で２．０時間反応させた。反応終了後、水２０ｍｌを加え、分液を行い、酢酸エチルで有機層を抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で回転蒸発して除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物７６ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１９．１（Ｍ＋Ｈ）．
調製例６ ２－アミノ－５－クロロ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023527242000265
フラスコに２－アミノ－５－クロロ－安息香酸（２５０ｍｇ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（６６５ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７７ｍｇ）を順に加え、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解させ、室温で１０分間活性化させた後、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１．７５ｍｍｏｌ，０．９ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル１００ｍＬを加え、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、有機層を合併し、乾固まで減圧濃縮し、表題化合物の粗生成物４９５ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１８５．１（Ｍ＋Ｈ）．
調製例７ Ｎ－（２－アミノフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2023527242000266
フラスコにオルトフェニレンジアミン（５００ｍｇ）、トリエチルアミン（１４０３ｍｇ）、無水ジクロロメタン１０ｍＬを加え、溶解させた後、０℃でシクロプロパンスルホニルクロライド（７１５ｍｇ）を滴下し、滴下終了後、徐々に室温に昇温し、１２時間反応させた。反応終了後、メタノール１ｍｌで反応液をクェンチングさせ、１Ｍの塩酸で反応系をｐＨ８に調整した後、乾固まで濃縮し、粗生成物を得た。当該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（１．０９４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１３．１（Ｍ＋Ｈ）．
調製例８ ４－アミノ－２－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド
Figure 2023527242000267
４－アミノ－２－メトキシニコチンアミド（１６８０ｍｇ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（４１８０ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５８０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、２Ｍのメチルアミン溶液（５ｍＬ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を水３０ｍＬに注入し、酢酸エチル（１５ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物（９００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１８２．１（Ｍ＋Ｈ）．
調製例９ ４－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド
Figure 2023527242000268
４－アミノ－６－メトキシニコチンアミド（１６８０ｍｇ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（４１８０ｍｇ）及Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５８０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、２Ｍのメチルアミン溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を水３０ｍＬに注入し、酢酸エチル（１５ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行い、黄色の油状物（５６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）： １８２．１（Ｍ＋Ｈ）．
調製例１０ ６－アミノ－Ｎ－メチルキノキサリン－５－カルボキサミド
Figure 2023527242000269
ａ）Ｎ，Ｎ－ジ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－ブロモキノキサリン－６－アミン（２）の調製
６－アミノ－５－ブロモキノキサリン（１．０ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）、炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブヂル（２．２４ｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させ、４０℃で４時間攪拌した後、反応液を水５０ｍＬに注入し、希釈し、そして、酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）で精製し、表題化合物（１．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２４．１（Ｍ＋Ｈ）．
ｂ）６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）キノキサリン－５－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブヂルの調製
Ｎ，Ｎ－ジ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－ブロモキノキサリン－６－アミン（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、温度を－７８℃に低下させた後、窒素雰囲気で、ｎ－ブチルリチウム（０．７４ｍＬ）を加え、３０分間後、反応が終了した。飽和塩化アンモニウム溶液５ｍＬで反応液をクェンチングさせ、テトラヒドロフラン層を乾固まで濃縮し、表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４６．２（Ｍ＋Ｈ）．
ｃ）６－アミノキノキサリン－５－カルボン酸の調製
６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アミノキノキサリン－５－カルボン酸－ｔｅｒｔ－ブヂル（１００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１６４ｍｇ）を加えた後、室温で８時間反応させた。反応終了後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）で精製し、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９０．１（Ｍ＋Ｈ）．
ｄ）６－アミノ－Ｎ－メチルキノキサリン－５－カルボキサミドの調製
６－アミノキノキサリン－５－カルボン酸（４０ｍｇ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１６１ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、２Ｍのメチルアミン溶液（０．２１ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を水３０ｍＬに注入し、酢酸エチル（１５ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（２８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０３．１（Ｍ＋Ｈ）．
調製例１１ （２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000270
化合物４－フルオロ－２－ヨードアニリン（２．０ｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（０．７９ｇ）、リン酸カリウム（２．１４ｇ）、［トリス（ジベンジリデンアセトン）］ジパラジウム（０．１５３ｇ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０９７ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気で、１００℃に加熱し１６時間反応させた後、反応液を冷却し、ろ過し、ろ液を回転蒸発し、その後、１Ｍの塩酸溶液（３０ｍＬ）を加えてｐＨ１～２に調整し、吸引ろ過して不溶物を除去した。ろ液をジクロロメタン（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ８～９に調整し、そして、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３回）で抽出し、ジクロロメタンを回転蒸発し、粗生成物を得た。３０ｍＬの酢酸エチルと石油エーテルとの混合溶媒（５：１）でスラリ化し、表題化合物（１．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）： １８８．０８（Ｍ＋Ｈ）．
調製例１２ （２－アミノ－５－クロロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000271
フラスコに４－クロロ－２－ヨードアニリン（１ｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（３６８ｍｇ）、リン酸カリウム（９９６ ｍｇ）、［トリス（ジベンジリデンアセトン）］ジパラジウム（３６６ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２３２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（３：１、１０ｍｌ）を順に加え、窒素で５回置換し、１００℃のオイルバスに置いて、３時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧で回転蒸発して除去し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物６８５ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ２０４．１ （Ｍ＋Ｈ）．
調製例１３ （２－アミノ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000272
フラスコに２－ヨード－４－メチルアニリン（１ｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（５０５ｍｇ）、酢酸パラジウム（９７ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２４９ｍｇ）、リン酸カリウム（１．３５ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１５ｍＬ及び水３ｍＬを順に加え、溶解させた。窒素雰囲気で温度を１１０℃に上昇し、３時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、不溶性無機塩及び触媒をろ過することで除去した。ろ液を減圧濃縮した後、水３０ｍＬを加えて希釈し、１Ｍの塩酸で反応系をｐＨ２に調整し、ろ過して不溶物を除去した。ろ液をジクロロメタンで洗浄し、その後、水層を分離し、水層を１Ｍの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９に調整し、その後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。吸引ろ過し、乾固まで減圧濃縮し、表題化合物１．６ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１８４．０７（Ｍ＋Ｈ）．
調製例１４ （２－アミノ－５－シアノフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000273
化合物４－シアノ－２－ヨードアニリン（０．９８ｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（０．３７６ｇ）、リン酸カリウム（１．０２ｇ）、［トリス（ジベンジリデンアセトン）］ジパラジウム（０．０７３ｇ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０４６ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気で、１００℃に加熱して１６時間反応させた後、反応液を冷却し、ろ過し、ろ液を乾固まで濃縮し、１Ｍの塩酸溶液（３０ｍＬ）を加えてｐＨ１～２に調整し、吸引ろ過して不溶物を除去した。ろ液をジクロロメタン（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ８～９に調整し、そして、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３回）で抽出し、乾固まで濃縮し、表題化合物（０．７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９５．０８（Ｍ＋Ｈ）．
調製例１５ （２－アミノ－５－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000274
化合物４－メトキシ－２－ヨードアニリン（１．０ｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（０．３７６ｇ）、リン酸カリウム（１．０２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０７３ｇ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０４６ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気で、１００℃に加熱して１６時間反応させた後、反応液を冷却し、ろ過し、ろ液を乾固まで濃縮し、１Ｍの塩酸溶液（３０ｍＬ）を加えてｐＨ１～２に調整し、吸引ろ過して不溶物を除去した。ろ液をジクロロメタン（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ８～９に調整し、そして、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３回）で抽出し、乾固まで濃縮し、表題化合物（０．７ｇ）。を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ２００．８（Ｍ＋Ｈ）．
調製例１６ （２－アミノフェニル）ジ（メチル－ｄ３）ホスフィンオキシド
Figure 2023527242000275
ａ）ジ（メチル－ｄ３）ホスフィンオキシドの調製
三つ口フラスコにマグネシウムの粉末（３．６ｇ）を加え、窒素で３回置換した後、無水エチルエーテル３０ｍｌを加え、－１０℃に冷却し、攪拌した。重水素化ヨードメタン（２０ｇ）をエチルエーテル３０ｍｌで希釈した後、ゆっくりとフラスコに滴下し、滴下終了後、３時間還流・反応させた。還流終了後、０℃に冷却し、ゆっくりと亜リン酸ジエチル（６．３５ｇ）のエチルエーテル希釈液２０ｍｌを滴下し、滴下終了後、飽和炭酸カリウムの氷冷水溶液（１９．２ｇ、２０ｍｌ）でクェンチングさせ、生成した固体をろ過除去し、ろ過ケーキをエタノールで２回洗浄し、ろ液を－０．８Ｍｐａ、５０℃で濃縮した。再度固体をろ過除去し、ろ液を表題化合物（１２ｇ）とした。
ｂ）（２－アミノフェニル）ジ（メチル－ｄ３）ホスフィンオキシドの調製
１００ｍｌ三つ口フラスコに、２－ヨードアニリン（２．１９ｇ）、ジ（メチル－ｄ３）ホスフィンオキシド（１．６８ｇ）、リン酸カリウム（３．１７ｇ）、酢酸パラジウム（９１６ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５７８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１５ｍｌ、水３ｍｌを加え、窒素で３回置換した後、１１０℃で３時間反応させた。反応終了後、減圧で回転蒸発した。シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）を行い、表題化合物１．３ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１７６．１（Ｍ＋Ｈ）．
調製例１７ （２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジ（メチル－ｄ３）ホスフィンオキシド
Figure 2023527242000276
１００ｍｌ三つ口フラスコに４－フルオロ－２－ヨードアニリン（１．１８ｇ）、ジ（メチル－ｄ３）ホスフィンオキシド（１．６８ｇ）、リン酸カリウム（２．１２ｇ）、酢酸パラジウム（９２ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１５ｍｌ、水３ｍｌを加え、窒素で３回置換した後、１１０℃で３時間反応させた。反応終了後、固体をろ過除去し、ろ液を乾固まで減圧濃縮し、残留物に２Ｍの塩酸１５ｍｌを加え、黄色固体が析出した。吸引ろ過して不溶物を除去した。水相をジクロロメタン１５ｍｌで２回洗浄した後、水相に飽和炭酸カリウム溶液でｐＨ１０に調整し、さらにジクロロメタン１５ｍｌで２回抽出し、有機層を乾固まで濃縮し、表題化合物（１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９３．１（Ｍ＋Ｈ）．
調製例１８ （４－アミノ－１，３－フェニレン）ビス（ジメチルホスフィンオキシド）
Figure 2023527242000277
１００ｍｌ三つ口フラスコに２，４－ジヨードアニリン（２ｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（１．６ｇ）、リン酸カリウム（２．１２ｇ）、酢酸パラジウム（９２ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１５ｍｌを加え、窒素で３回置換した後、１１０℃で５時間反応させた。反応終了後、固体をろ過除去し、ろ液を乾固まで減圧濃縮し、残留物に２Ｍの塩酸３ｍｌを加え、黄色固体が析出した。吸引ろ過して不溶物を除去した。水相を１５ｍｌジクロロメタンで２回洗浄した後、水相に飽和炭酸カリウム溶液でｐＨ７に調整した。水相を乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（１．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ２４６．１（Ｍ＋Ｈ）．
調製例１９ （２－アミノ－５－ジフルオロメトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000278
化合物４－ジフルオロメトキシ－２－ヨードアニリン（１．０ｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（０．３６６ｇ）、リン酸カリウム（１．００ｇ）、［トリス（ジベンジリデンアセトン）］ジパラジウム（０．０７３ｇ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０４６ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気で、１００℃に加熱して１６時間反応させた後、反応液を冷却してろ過し、ろ液を乾固まで濃縮し、１Ｍの塩酸溶液（３０ｍＬ）を加えてｐＨ１～２に調整し、吸引ろ過して不溶物を除去した。ろ液をジクロロメタン（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ８～９に調整し、そして、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３回）で抽出し、乾固まで濃縮し、表題化合物（０．７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３５．２（Ｍ＋Ｈ）．
調製例２０ （２－アミノ－５－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000279
１）２－ヨード－４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アニリン
化合物４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アニリン（０．９７ｇ）を氷酢酸（３０ｍｌ）に溶解させ、０℃で攪拌して冷却し、Ｎ－ヨードコハク酸イミド（１．５７ｇ）を少しずつ加え、１５分間反応させた。そして、反応液に水（１００ｍｌ）、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、炭酸カリウム固体を加えてｐＨ９に調整し、分液を行った後、有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾固まで濃縮し、表題化合物１．８ｇを得た。
２）（２－アミノ－５－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
化合物２－ヨード－４－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アニリン（１．６８ｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（０．６８５ｇ）、リン酸カリウム（２．４８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２６７ｇ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．３３８ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気で、１００℃に加熱して８時間反応させた。反応液を冷却してろ過し、ろ液を乾固まで濃縮した。２Ｍの塩酸溶液（３０ｍＬ）でｐＨ２～３に調整し、吸引ろ過して不溶物を除去した。炭酸カリウムを加えてｐＨ９に調整し、そして、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を乾固まで濃縮し、表題化合物（０．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３８．２（Ｍ＋Ｈ）．
調製例２１ ３－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－７－アミン
Figure 2023527242000280
１）７－ニトロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン
１００ｍｌフラスコにジクロロメタン（４０ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。７－ニトロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．９ｇ）、３－ケトテトラヒドロフラン（０．８６ｇ）、酢酸（１．１ｇ）を順に加え、１時間攪拌した。そして、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．２ｇ）を少しずつ加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）を加えてクェンチングさせた。その後、分液を行い、ジクロロメタン相を乾固まで減圧濃縮し、得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１ ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物２．５ｇを得た。
２）３－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－７－アミン
１００ｍｌフラスコにメタノール（４０ｍｌ）を加え、窒素で３回置換した後、室温で時間攪拌し、ヒドラジン水和物（１０ｍｌ、８０％ｗ／ｗ）、パラジウム－炭素（０．２５ｇ、１０％ｗ／ｗ）を順に加え、１時間攪拌した。そして、ろ過し、ろ液を乾固まで減圧濃縮し、得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物１．５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３３．２（Ｍ＋Ｈ）．
調製例２２ （２－アミノ－５－トリフルオロメトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000281
化合物４－トリフルオロメトキシ－２－ヨードアニリン（１．０ｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（０．３６６ｇ）、リン酸カリウム（１．００ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０７３ｇ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０４６ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気で、１００℃に加熱して１６時間反応させた後、反応液を冷却してろ過し、ろ液を乾固まで濃縮し、１Ｍの塩酸溶液（３０ｍＬ）を加えてｐＨ１～２に調整し、吸引ろ過して不溶物を除去した。ろ液をジクロロメタン（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ８～９に調整した。その後、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３回）で抽出し、乾固まで濃縮し、表題化合物（０．７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５４．１（Ｍ＋Ｈ）．
調製例２３ （２－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000282
１）２－ヨード－４－シクロプロピルアニリン
化合物４－シクロプロピルアニリン（１．０ｇ）を氷酢酸（３０ｍｌ）に溶解させ、０℃で攪拌して冷却し、Ｎ－ヨードコハク酸イミド（１．５７ｇ）を少しずつ加え、１５分間反応させた。そして、反応液に水（１００ｍｌ）、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、炭酸カリウム固体を加えてｐＨ９に調整し、分液を行った後、有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾固まで濃縮し、表題化合物１．２ｇを得た。
２）（２－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
化合物２－ヨード－４－シクロプロピルアニリン（１．２ｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（０．６８５ｇ）、リン酸カリウム（２．４８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２６７ｇ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．３３８ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気で、１００℃に加熱して８時間反応させた。反応液を冷却してろ過し、ろ液を乾固まで濃縮し、２Ｍの塩酸溶液（３０ｍＬ）を加えてｐＨ２～３に調整し、吸引ろ過して不溶物を除去した。ろ液に炭酸カリウムを加えてｐＨ９を加え、そして、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を乾固まで濃縮し、表題化合物（０．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１０．１（Ｍ＋Ｈ）．
調製例２４ （２－アミノ－５－イソプロポキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000283
１）２－ヨード－４－イソプロポキシアニリン
化合物４－イソプロポキシアニリン（１．０ｇ）を氷酢酸（３０ｍｌ）に溶解させ、０℃で攪拌して冷却し、Ｎ－ヨードコハク酸イミド（１．５７ｇ）を少しずつ加え、１５分間反応させた。そして、反応液に水（１００ｍｌ）、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、炭酸カリウム固体を加えてｐＨ９に調整し、分液を行った後、有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾固まで濃縮し、表題化合物１．２ｇを得た。
２）（２－アミノ－５－イソプロポキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
化合物２－ヨード－４－イソプロポキシアニリン（１．２ｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（０．６８５ｇ）、リン酸カリウム（２．４８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２６７ｇ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．３３８ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気で、１００℃に加熱して８時間反応させた。反応液を冷却してろ過し、ろ液を乾固まで濃縮し、２Ｍの塩酸溶液（３０ｍＬ）を加えてｐＨ２～３に調整し、吸引ろ過して不溶物を除去した。ろ液に炭酸カリウムを加えてｐＨ９に調整し、そして、酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を乾固まで濃縮し、表題化合物（０．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２６．１（Ｍ＋Ｈ）．
調製例２５ （２－アミノ－４－メトキシ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000284
化合物２－ブロモ－４－フルオロ－５－メトキシアニリン（２ｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（０．８５ｇ）、リン酸カリウム（２．４８ｇ）、酢酸パラジウム（０．１０ｇ）及４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．２６６ｇ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気で、１２０℃に加熱して４８ｈ反応させた。反応液を乾固まで濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０：１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（０．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ２１８．１（Ｍ＋Ｈ）．
調製例２６ （２－アミノ－５－フルオロ－６－クロロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000285
化合物２－ヨード－３－クロロ－４－フルオロアニリン（１．５ｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（０．２４ｇ）、リン酸カリウム（０．６５ｇ）、酢酸パラジウム（０．０６ｇ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０９ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気で、１２０℃に加熱して２時間反応させた。反応液を乾固まで濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１ ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（０．３５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２２．１（Ｍ＋Ｈ）．
調製例２７ （２－アミノ－５－フルオロ－６－クロロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000286
ａ）Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルプロピオンアミド
室温で、窒素雰囲気において、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に４－フルオロ－３－メトキシアニリン（５ｇ）、トリエチルアミン（３．９４ｇ）を加え、そして、攪拌するとともに、２，２－ジメチルプロピオニルクロライド（４．２７ｇ）を滴下し、得られた混合物を１時間攪拌した。室温で水（１００ｍＬ）を加えて反応をクェンチングさせ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３回）で抽出した。合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル：酢酸エチル＝（１：１ｖ／ｖ）で溶出し、表題化合物（７．７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２６．１（Ｍ＋Ｈ）．
ｂ）Ｎ－（４－フルオロ－２－ヨード－３－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルプロピオンアミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）にＮ－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルプロピオンアミド（１ｇ）を加え、０℃で、窒素雰囲気において、ｎ－ブチルリチウム（０．７１ｇ）を滴下し、０℃で、窒素雰囲気において、得られた混合物を２時間攪拌した。－７８℃で前記混合物にヨウ素（１．４１ｇ、テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解させたもの）を一滴ずつ３０分間滴下した。得られた混合物を－７８℃でさらに２時間攪拌した。０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応をクェンチングさせた。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出した。合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル：酢酸エチル＝（１：１ｖ／ｖ）で溶出し、表題化合物（１．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１８．１（Ｍ＋Ｈ）．
ｃ） Ｎ－［２－（ジメチルホスホリル）－４－フルオロ－３－メトキシフェニル］－２，２－ジメチルプロピオンアミド
化合物Ｎ－（４－フルオロ－２－ヨード－３－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルプロピオンアミド（０．５５ｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（０．１５ｇ）、リン酸カリウム（１．０ｇ）、酢酸パラジウム（０．０４ｇ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．１８ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気で、１２０℃に加熱して２時間反応させた。反応液を乾固まで濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（０．３１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０２．１（Ｍ＋Ｈ）．
ｄ）（２－アミノ－５－フルオロ－６－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Ｎ－［２－（ジメチルホスホリル）－４－フルオロ－３－メトキシフェニル］－２，２－ジメチルプロピオンアミド（２９０ｍｇ）を塩酸（６Ｍ、６ｍＬ）に加え、１００℃で、窒素雰囲気において、一晩攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液で混合物をｐＨ８に中和させた。水層をジクロロメタン（５ｍＬ×３回）で抽出した。合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１８．１ （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１ （Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2023527242000287
ａ）２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
フラスコに無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（１８３ｍｇ）を順に加え、０℃で水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、６０％）を加え、０℃で３時間反応させた。反応終了後、水２０ｍｌを加えてクェンチングさせ、反応液を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、有機層を乾固まで濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、表題化合物（２２３ｍｇ）を得た。
ｂ）（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
フラスコにｎ－ブタノール（１０ｍｌ）、２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド（２２３ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍｌ）、（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミン（１１５ｍｇ）を順に加え、１１０℃で５時間反応させた。反応終了後、乾固まで濃縮し、残留物に酢酸エチル２０ｍｌを加え、そして、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で３回洗浄し、有機層を乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４， １．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、 ７．５６（ｍ，Ｊ＝８．７，７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６－３．１５（ｍ，５Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，９Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．０９－１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２ （Ｓ）－３－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2023527242000288
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを３－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３－７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６－３．１１（ｍ，５Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，９Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．０８－１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３ （Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2023527242000289
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを４－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８７－７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８－３．１４（ｍ，５Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，９Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４ （Ｓ）－５－クロロ－Ｎ２－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－Ｎ４－（２－（ピロリジン－１－イルスルホ）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 2023527242000290
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを１－（２－アミノフェニルスルホン）ピロリジンに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，５Ｈ）、２．８９（ｓ，６Ｈ）、２．７３－２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，２Ｈ）、１．７９（ｓ，４Ｈ）、１．７３－１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５ （Ｓ）－５－クロロ－Ｎ２－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－Ｎ４－（３－（ピロリジン－１－イルスルホ）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 2023527242000291
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを３－（１－ピロリルスルホニル）アニリンに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２７（ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，５Ｈ）、３．０４－２．７６（ｍ，６Ｈ）、２．６５－２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，４Ｈ）、１．６９－１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2023527242000292
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを（２－アミノフェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノンに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０－３．４１（ｍ，５Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．４５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３１．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７ （Ｓ）－３－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルフラン－２－ホルムアミド
Figure 2023527242000293
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを３－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルフラン－２－カルボキサミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ）、δ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９－７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６－３．１１（ｍ，１０Ｈ）、２．９５－２．６８（ｍ，５Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８ （Ｓ）－５－クロロ－４－（２－イソプロポキシ）アニリノ－２－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）ピリミジン
Figure 2023527242000294
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－（１－メチルエトキシ）アニリンに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７０－４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５４－３．００（ｍ，５Ｈ）、２．９６－２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９ （Ｓ）－４－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－４－イル）－５－クロロ－２－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 2023527242000295
実施例１の調製方法に従って調製した。ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを４－アミノ－１，３－ベンゾジオキソールに変更した以外。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９－５．９３（ｍ，２Ｈ）、３．５６－３．０５（ｍ，５Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．６０－１．４７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000296
ａ）（２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
フラスコに無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、（２－アミノフェニル）ジメチルホスフィンオキシド（１６９ｍｇ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（１８３ｍｇ）を順に加え、０℃で水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、６０％）を加え、０℃で３時間反応させた。反応終了後、水２０ｍｌを加えてクェンチングさせ、反応液を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、有機層を乾固まで濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
ｂ）（Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
フラスコにｎ－ブタノール１０ｍｌ、（２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（１５８ｍｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１９０ｍｇ）、（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミン（１１５ｍｇ）を順に加え、１１０℃で５時間反応させた。反応終了後、乾固まで濃縮し、残留物に酢酸エチル２０ｍｌを加え、そして、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で３回洗浄し、有機層を乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物（１１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６２－８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５１－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５－３．１９（ｍ，５Ｈ）、２．９１－２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｍ，６Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１ （Ｓ）－２－（３－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アセトニトリル
Figure 2023527242000297
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを３－アミノフェニルアセトニトリルに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８－６．８８（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，４Ｈ）、２．３９（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｓ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２ （Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023527242000298
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ１１．０２（ｓ，１Ｈ）、８．７４－８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１４－６．９３（ｍ，３Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，４Ｈ）、３．０２（ｍ，３Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７７－２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３ （Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2023527242000299
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－アミノ－ベンズアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８－７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８－３．１２（ｍ，５Ｈ）、２．９３－２．６５（ｍ，５Ｈ）、２．３８－２．０２（ｍ，７Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４ （Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2023527242000300
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－アミノ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４－７．１１（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．３５－３．０４（ｍ，５Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．０１－１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５ （Ｓ）－２－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）プロパン－２－オール
Figure 2023527242000301
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－（２－アミノフェニル）プロパン－２－オールに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１－３．０８（ｍ，５Ｈ）、２．９６－２．６３（ｍ，５Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｓ，６Ｈ）、１．５８－１．４４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１６ （Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－フルオロベンズアミド
Figure 2023527242000302
ａ）２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－５－フルオロ－ベンズアミド
１００ｍＬ三つ口フラスコに２，４，５－トリクロロピリミジン（１．３３ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－フルオロ－ベンズアミド（１．１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、攪拌するとともに、温度を－２０℃に低下し、ヘキサメチルジシラザンリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１．６５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、室温に自然昇温し、８時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクェンチングさせ、酢酸エチル３０ｍＬ及び水３０ｍＬで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固まで減圧濃縮し、表題化合物（４７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３００．９（Ｍ＋Ｈ）．
ｂ）（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－フルオロベンズアミド
５０ｍＬ三つ口フラスコに２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－５－フルオロ－ベンズアミド（０．９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミン（１．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０９ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン）－ジフェニル（０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８ｍｍｏｌ）、２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加えた。その後、窒素雰囲気において、７６℃で２４時間反応させた。水相を酢酸エチル３０ｍＬで抽出し、有機層を乾固まで減圧濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物２８ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６－２．７１（ｍ，７Ｈ）、２．６８－２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｂｒ，２Ｈ）、１．７８（ｂｒ，４Ｈ）、１．４７（ｂｒ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７ （Ｓ）－５－クロロ－Ｎ４－（２－（５－メチルオキサゾール－２－イル）フェニル）－Ｎ２－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 2023527242000303
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－（５－メチル－２－オキサゾリル）アニリンに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６－２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６９－２．５４（ｍ，７Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｂｒ，２Ｈ）、１．７１（ｂｒ，４Ｈ）、１．５２（ｂｒ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１８ （Ｓ）－Ｎ４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）－５－クロロ－Ｎ２－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 2023527242000304
ａ）Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）－２，５－ジクロロピリミジン－４－アミンの調製
フラスコに２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アニリン（２００ｍｇ）及び２，４，５－トリクロロピリミジン（２００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９０ｍｇ）を順に加え、８０℃のオイルバスにおいて、５．０時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍｌ）を加え、水層を酢酸エチル（５ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製し、表題化合物（１５２ｍｇ）を得た。
ｂ）２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミンの調製
フラスコにＮ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）－２，５－ジクロロピリミジン－４－アミン（１５０ｍｇ）、ジヒドロピラン（８４ｍｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸（１９ｍｇ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）を順に加えた。５０℃で３．５時間反応させた。反応終了後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固まで減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ｃ）５－クロロ－Ｎ２－（（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－Ｎ４－（２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミンの調製
フラスコに（２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン）（１２０ｍｇ）、５（（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミン）（１８５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４８ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン）－ジフェニル（２０ｍｇ）、炭酸セシウム（４６０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）を順に加え、窒素で５回置換し、マイクロ波により１３０℃で１時間反応させた。反応終了後、吸引ろ過して固体を除去し、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固まで減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（９５ｍｇ）を得た。
ｄ）（Ｓ）－Ｎ４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）－５－クロロ－Ｎ２－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの調製
フラスコに５－クロロ－Ｎ２－（（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－Ｎ４－（２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン（９５ｍｇ）、カンファースルホン酸（１８７ｍｇ）、ジクロロメタン／メタノール（５ｍｌ：５ｍｌ）を順に加え、室温で一晩攪拌し、反応終了後、水を加えて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥し、得られた固体をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１７（ｓ，１Ｈ）、８．７５－８．５８（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２５－７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，４Ｈ）、２．７１（ｍ，５Ｈ）、２．２３（ｍ，４Ｈ）、１．５６－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５００．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９ （Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023527242000305
ａ）２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－５－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンズアミドの調製
１００ｍＬ三つ口フラスコに２，４，５－トリクロロピリミジン（１．２ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンズアミド（１．０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、－２０℃でヘキサメチルジシラザンリチウム（２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温に昇温し、８時間攪拌した。原料が完全に反応した後、反応を終止させた。飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクェンチングさせた。反応液に酢酸エチル３０ｍＬ及び水３０ｍＬを加え、攪拌して抽出した。水層を酢酸エチル３０ｍＬでさらに抽出した。有機層を合併し、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を乾固まで減圧濃縮し、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
ｂ）（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドの調製
５０ｍＬ三つ口フラスコに２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－５－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンズアミド（０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミン（０．３８ｍｍｏｌ）、［トリス（ジベンジリデンアセトン）］ジパラジウム（０）（０．０４ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン）－ジフェニル（０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７６ｍｍｏｌ）、２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加えた。その後、窒素雰囲気において、７６℃で２４時間反応させた。水相を酢酸エチル３０ｍＬで抽出し、有機層を乾固まで濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５－８．６６（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６－７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６－２．７６（ｍ，５Ｈ）、２．７０－２．５３（ｍ，７Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｂｒ，４Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０９．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０ （Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
Figure 2023527242000306
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを４－アミノ－Ｎ－メチルニコチンアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２１ （Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルニコチンアミド
Figure 2023527242000307
ａ）２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ニコチン酸エチルの調製
０℃で２－アミノニコチン酸エチル（５４３．５９ｍｇ）を溶解したＮ，Ｎジメチルホルムアミド溶液（１５ｍＬ）に水素化ナトリウム（１３０．８３ｍｇ）を加えた。反応混合物を２０分間攪拌した。０℃で２，３，５－トリクロロピリミジン（５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて抽出した。有機層に飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×３回）を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固まで減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー用シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（０．２ｇ）を得た。
ｂ）（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ニコチン酸エチルの調製
２０℃で２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）ニコチン酸エチル（２００ｍｇ）を溶解したジメチルスルホキシド溶液（１０ｍＬ）に（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミン（２２０．６８ｍｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸（２１９．９７ｍｇ）を加えた。反応混合物を１５０℃、マイクロ波により１時間攪拌した。反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて抽出した。有機層に飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×３回）を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発した。生成物をクロマトグラフィー用シリカプレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物（０．２ｇ）を得た。
ｃ）（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ニコチン酸の調製
２０℃で（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ニコチン酸エチル（２００ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（７８．８９ｍｇ）及び水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応液を乾固まで濃縮し、表題化合物（０．１５ｇ）を得た。
ｄ）（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルニコチンアミドの調製
２０℃で（Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ニコチン酸（１５０ｍｇ）を溶解したＮ，Ｎジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に２Ｍメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（０．１８ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２１．４３ｍｇ）を加えた。反応混合物を２分間攪拌した。Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１４２．８９ｍｇ）を加え、反応混合物を２０℃で３時間攪拌した。反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて抽出した。有機層に飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×３回）を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固まで濃縮した。生成物をクロマトグラフィー用シリカプレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．９６－７．０５（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０－２．９８（ｍ，９Ｈ）、１．９７－２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．４１－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２ （Ｓ）－５－クロロ－Ｎ４－（２－（イソプロピルスルホ）フェニル）－Ｎ２－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 2023527242000308
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－（イソプロピルスルホニル）アニリンに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．６２－８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ）、７．１０－６．９２（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．９６－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８９－２．６７（ｍ，４Ｈ）、１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２３ （Ｓ）－５－クロロ－Ｎ４－（２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ２－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 2023527242000309
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－（メチルスルホニル）アニリンに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２４ （Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピルベンゼンスルホンアミド
Figure 2023527242000310
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－アミノ－Ｎ－シクロプロピルベンゼンスルホンアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，２Ｈ）、７．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０－７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，４Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝６．８，３．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，２Ｈ）、０．５４－０．２６（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２５ （Ｓ）－Ｎ４－（２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル）－５－クロロ－Ｎ２－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 2023527242000311
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－（１Ｈ－１，２，４－チアゾール－５－イル）アニリンに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４８（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，７Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２６ （Ｓ）－５－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルチアゾール－４－ホルムアミド
Figure 2023527242000312
ａ）５－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）チアゾール－４－カルボン酸エチルの調製
１００ｍＬ一つ口フラスコに５－アミノチアゾール－４－カルボン酸エチル（１．２７ｍｍｏｌ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（１．９０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた。攪拌するとともに、温度を低下させた（外部の温度：－２０℃）。次に、反応液に水素化ナトリウム（３．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。徐々に室温に昇温し、８時間攪拌した。原料が完全に反応した後、反応を終止させた。飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクェンチングさせた。酢酸エチル３０ｍＬ及び水３０ｍＬを反応液に加え、攪拌して抽出した。水層を酢酸エチル３０ｍＬでさらに抽出した。有機層を合併し、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を乾固まで濃縮し、表題化合物（２３６ｍｇ）を得た。
ｂ）（Ｓ）－５－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）チアゾール－４－カルボン酸エチルの調製
５－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）チアゾール－４－カルボン酸エチル（０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミン（０．３４ｍｍｏｌ）、ｎ－ブタノール（４ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を１０ｍＬマイクロ波管に加え、その後、窒素雰囲気において、１２０℃でマイクロ波により２時間反応させた。乾固まで濃縮し、表題化合物（１９６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１３．１（Ｍ＋Ｈ）．
ｃ）（Ｓ）－５－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）チアゾール－４－カルボン酸の調製
５０ｍＬ三つ口フラスコに（Ｓ）－５－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）チアゾール－４－カルボン酸エチル（０．３８ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、攪拌した。その後、水酸化リチウム溶液を滴下し、一晩攪拌した。反応終了後、乾固まで溶媒を脱出する。残留物に水３ｍＬを加え２Ｎの塩酸でｐＨ２程度に調整し、冷凍乾燥させ、表題化合物が得られ、直接に次のステップに供する。
ｄ）（Ｓ）－５－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルチアゾール－４－ホルムアミドの調製
５０ｍＬ一つ口フラスコに（Ｓ）－５－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）チアゾール－４－カルボン酸（０．１６ｍｍｏｌ）、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。その後、カストロ試薬（０．３２ｍｍｏｌ）を加え、１時間反応させた。反応終了後、水３０ｍＬ及び酢酸エチル３０ｍＬを加え、攪拌して抽出し、有機層を乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６－２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８９－２．６０（ｍ，１０Ｈ）、２．２４（ｂｒ，２Ｈ）、１．８７（ｓ，４Ｈ）、１．５０（ｂｒ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９８．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２７ （Ｓ）－３－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルイソニコチンアミド
Figure 2023527242000313
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを３－アミノイソニコチン酸メチルに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９８（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５－８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２５－７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．８１－２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８９－２．６０（ｍ，７Ｈ）、１．８１－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．４４－１．５９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２８ （Ｓ）－７－（（５－クロロ－２－（（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ））ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチルイソインドール－１－オン
Figure 2023527242000314
ａ）７－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチルイソインドール－１－オンの調製
７－アミノ－２－メチルイソインドリン－１－オン（５０ｍｇ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（１１３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、温度を－２０℃に低下させた後、水素化ナトリウム（３７．２ｍｇ）を加え、３時間後、反応を終了させた。反応液を氷水に注ぐことでクェンチングさせ、そして、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）で精製し、表題化合物（６５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０８．９６（Ｍ＋Ｈ）．
ｂ）（Ｓ）－７－（（５－クロロ－２－（（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ））ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチルイソインドール－１－オンの調製
７－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチルイソインドール－１－オン（５５ｍｇ）及び（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミン（４１ｍｇ）をｎ－ブタノール（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた後、窒素雰囲気で、１２０℃に加熱して８時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液２ｍＬに加え、有機層を乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．５３－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．９７－２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．６９－２．５６（ｍ，７Ｈ）、１．９７（ｓ，２Ｈ）、１．８０－１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２９ （Ｓ）－７－（（５－クロロ－２－（（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ））ピリミジン－４－イル）アミノ）イソインドール－１－オン
Figure 2023527242000315
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを７－アミノ－イソインドリン－１－オンに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、２．９３－２．７５（ｍ，７Ｈ）、２．７３－２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，２Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）、１．５０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８９．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３０ （Ｓ）－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2023527242000316
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドをＮ－（２－アミノフェニル）メタンスルホンアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６－７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．３１－７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１－２．７２（ｍ，８Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．０８（ｓ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，４Ｈ）、１．４１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３１ ２－（（５－クロロ－２－（（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023527242000317
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
ステップｂ）における（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミンを３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－７－アミンに変更すると、目的生成物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．９１－２．５９（ｍ，１２Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３２ ２－（（５－クロロ－２－（（３－シクロペンチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023527242000318
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
ステップｂ）における（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミンを３－シクロペンチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－７－アミンに変更すると、目的生成物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．２４－８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，１Ｈ）、２．９６－２．７５（ｍ，１１Ｈ）、１．８８（ｓ，２Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝２６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３３ （Ｓ）－３－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルピリジンアミド
Figure 2023527242000319
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを３－アミノ－Ｎ－メチル－２－ピリジンカルボキサミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４ （Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－シアノ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023527242000320
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－アミノ－５－シアノ－Ｎ－メチルベンズアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６（ｍ，４Ｈ）、１．９３（ｓ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１６．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３５ （Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2023527242000321
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－アミノ－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｍ，２Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．７８－２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，２Ｈ）、１．８５（ｓ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３６ （Ｓ）－５－クロロ－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023527242000322
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－アミノ－５－クロロ－Ｎ－メチルベンズアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５１（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，５Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，５Ｈ）、２．７０－２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，２Ｈ）、１．８１（ｓ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２５．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３７ （Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ））ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023527242000323
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－アミノ－５－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８９－２．７１（ｍ，１０Ｈ）、２．６２－２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｂｒ，２Ｈ）、１．７５（ｂｒ，４Ｈ）、１．４９（ｂｒ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３８ （Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド
Figure 2023527242000324
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３５．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３９ ２－（（５－クロロ－２－（（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンズアミド
Figure 2023527242000325
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－アミノ－Ｎ－（テトラヒドロ－３－フリル）ベンズアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４０ （Ｓ）－５－クロロ－Ｎ４－（２－（モルホリノメチル）フェニル）－Ｎ２－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 2023527242000326
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－（モルホリン－４－メチル）アニリンに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．３３－８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３８－７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６Ｈ）、３．１０－２．７５（ｍ，６Ｈ）、２．６７（ｓ，１Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，４Ｈ）、２．０９（ｓ，２Ｈ）、１．７９（ｓ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４１ （Ｓ）－Ｎ－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2023527242000327
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドをＮ－（２－アミノフェニル）シクロプロパンスルホンアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，６Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，３Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４２ （Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチル－２－オキサ－１，２－ジヒドロピリジン－３－ホルムアミド
Figure 2023527242000328
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを４－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製し、この生成物は調製実施例４４の脱メチル化副生成物である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．３０（ｓ，１Ｈ）、１１．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．６９（ｄ，１Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、２．９２－２．８３（ｍ，５Ｈ）、２．６８－２．３３（ｍ，７Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４３ （Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド
Figure 2023527242000329
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを４－アミノ－６－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４４ （Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド
Figure 2023527242000330
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを４－アミノ－２－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．９８－２．８３（ｍ，６Ｈ）、２．４０－２．６１（ｍ，５Ｈ）、１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４５ （Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023527242000331
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－アミノ－５－ヒドロキシ－Ｎ－メチルベンズアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２－６．９１（ｍ，２Ｈ）、３．００－２．７０（ｍ，７Ｈ）、２．６５－２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１４－１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，４Ｈ）、１．５８－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４６ ２－（（５－クロロ－２－（（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023527242000332
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを２－アミノ－５－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
ステップｂ）における（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミンを３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－７－アミンに変更すると、目的生成物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、．３９（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、２．８１－２．７８（ｍ，５Ｈ）、２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，４Ｈ）、１．６３－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５４－１．４５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４７ （Ｓ）－（６－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000333
ａ）５－ヨードキノキサリン－６－アミンの調製
キノキサリン－６－アミン（２９００ｍｇ）をジクロロメタン５０ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム８０ｍｌとの混合液に溶解させ、０℃で塩化ヨウ素（３９００ｍｇ）を滴下し、１時間反応させた後、分液を行い、有機層を減圧で回転蒸発し、得られた粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３ｇ）を得た。
ｂ）（６－アミノキノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシドの調製
１００ｍｌ三つ口フラスコに５－ヨードキノキサリン－６－アミン（２７１０ｍｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（７８０ｍｇ）、リン酸カリウム（３１８０ｍｇ）、酢酸パラジウム（１１２ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５１８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３０ｍｌ、水６ｍｌを加え，窒素で３回置換した後、１２０℃で２４時間反応させた。反応終了後、ジクロロメタン２００ｍｌ、水１００ｍｌを加え、分液を行い、得られた有機層をろ過し、乾固まで減圧濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物（１．３ｇ）を得た。
ｃ）６－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシドの調製
（６－アミノキノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド（１８３ｍｇ）及２，４，５－トリクロロピリミジン（２２１ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、温度を－２０℃に低下させた後、水素化ナトリウム（８０ｍｇ、６０％）を加え、３０分間後、室温に移行し、反応を５時間継続させた。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液５ｍＬを加えてクェンチングさせ、酢酸エチル１０ｍｌを加えて抽出し、有機層を乾固まで濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ｄ）（Ｓ）－（６－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシドの調製
６－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）キノキサリン－５－イル）ジメチルホスフィンオキシド（２５ｍｇ）及び（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミン（１６．５ｍｇ）をｎ－ブタノール（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えた後、１２０℃で４時間反応させた。反応液に２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加えて中和する。分液を行い、水相を酢酸エチルで抽出した後、有機層を合併し、乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．７８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３－８．６５（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，４Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８２－２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２０－２．０３（ｍ，６Ｈ）、１．９６（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４８ （Ｓ）－６－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルキノキサリン－５－カルボキサミド
Figure 2023527242000334
ａ）６－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルキノキサリン－５－カルボキサミドの調製
６－アミノ－Ｎ－メチルキノキサリン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ）及び２，４，５－トリクロロピリミジン（６８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、温度を－２０℃に低下させた後、水素化ナトリウム（１５ｍｇ）を加え、３０分間後、室温に移行し、反応を５時間継続させた。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液５ｍＬを加えてクェンチングさせ、テトラヒドロフラン層を取り、水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を合併し、乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。ＭＳ：１／２［Ｍ＋Ｈ］＋：１７５．１．
ｂ）（Ｓ）－６－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルキノキサリン－５－カルボキサミドの調製
６－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルキノキサリン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ）及び（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミン（１６．５ｍｇ）をｎ－ブタノール（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えた後、１２０℃で４時間反応させた。反応液に２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加えて中和し、分液を行い，水相を酢酸エチルで抽出した後、有機層を合併し、乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（１．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４９ ７－（（５－クロロ－２－（（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アザ－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチルイソインドール－１－オン
Figure 2023527242000335
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを７－アミノ－２－メチルイソインドリン－１－オンに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
ステップｂ）における（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミンを３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－７－アミンに変更すると、目的生成物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４－７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．８９－２．７４（ｍ，８Ｈ）、１．７５－１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｑｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５０ （２－（（５－クロロ－２－（（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）（イミノ）（メチル）－λ６－スルファノン
Figure 2023527242000336
ａ）２－アミノチオアニソールの調製
０℃の条件で、２－ニトロチオアニソール（１６９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に三塩化チタン（５ｍｌ）を滴下し、滴下終了後、室温に移行し、４．０時間反応させた。反応終了後、水酸化ナトリウム（２Ｍ）を加えてｐＨ９に調整し、酢酸エチルで有機層を抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で回転蒸発して除去し、表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１４０．１（Ｍ＋Ｈ）．
ｂ）２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（メチルチオ）フェニル）ピリミジン－４－アミンの調製
０℃の条件で、２－アミノチオアニソール（１２０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（７２ｍｇ）を加え、１０分間攪拌し、さらに２，４，５－トリクロロピリミジン（３２９ｍｇ）を加え、そして、室温に移行し、３．０時間反応させた。反応終了後、１ｍｌ塩化アンモニウムでクェンチングさせ、分液を行い、酢酸エチルで有機層を抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で回転蒸発して除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で精製し、表題化合物（６５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８６．２（Ｍ＋Ｈ）．
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）（２－（メチルチオ）フェニル）カルバメートの調製
２，５－ジクロロ－Ｎ－（２－（メチルチオ）フェニル）ピリミジン－４－アミン（６５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液にジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカルボネート（９９ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ）を加え、室温で２時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧で回転蒸発して除去し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）で精製し、表題化合物（７２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８６．１（Ｍ＋Ｈ）．
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）（２－（Ｓ－メタンスルホニルイミノ）フェニル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）（２－（メチルチオ）フェニル）カルバメート（７２ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に酢酸アンモニウム（５７ｍｇ）、ヨードベンゼンジアセテート（１２２ｍｇ）を加え、室温で２時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧で回転蒸発して除去し、粗生成物カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、表題化合物（５５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１７．１（Ｍ＋Ｈ）．
ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）（２－（Ｓ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロアセチル）スルホニルイミン）フェニル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）（２－（Ｓ－メタンスルホニルイミノ）フェニル）カルバメート（５５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（５５ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）、トリエチルアミン（３３ｍｇ）を加え、室温で３．０時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧で回転蒸発して除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、表題化合物（４２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１３．１（Ｍ＋Ｈ）．
ｆ）Ｎ－（（２－（（５－クロロ－２－（（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）（メチル）（オキシ）－λ６－スルファニルアミド）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）（２－（Ｓ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロアセチル）スルホニルイミン）フェニル）カルバメート（４２ｍｇ）のｎ－ブタノール（３ｍｌ）溶液に（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミン（２８ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を加え、マイクロ波により１２０℃で２．０時間反応させ、反応終了後、溶媒を減圧で回転蒸発して除去し、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０７．１（Ｍ＋Ｈ）．
ｇ）（２－（（５－クロロ－２－（（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）（イミノ）（メチル）－λ６－スルファノンの調製
フラスコにＮ－（（２－（（５－クロロ－２－（（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）（メチル）（オキシ）－λ６－スルファニルアミド）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２５ｍｇ）、エタノール（３ｍｌ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ）を順に加え、室温で３時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧で回転蒸発して除去し、シリカカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１－７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４６－７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、３．１２（ｓ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．０４－１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．５８－１．４３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５１ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000337
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，７Ｈ）、１．８７（ｓ，２Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．５０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５２ （Ｓ）－（５－クロロ－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－クロロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000338
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを（２－アミノ－５－クロロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１２（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，２Ｈ）、２．９５－２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６４－２．５３（ｍ，５Ｈ）、１．９１（ｓ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，４Ｈ）、１．５２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５３（Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000339
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを（２－アミノ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５５－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．１，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６－２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．７０－２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５４ （Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－（ジメチルホスホリル）ベンゾニトリル
Figure 2023527242000340
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを（２－アミノ－５－シアノフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１７－８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，４Ｈ）、２．３２（ｐ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｓ，２Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）、１．５２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５５ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000341
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを（２－アミノ－５－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．４７－２．４（ｍ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．５０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５６ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジ（メチル－ｄ３）ホスフィンオキシド
Figure 2023527242000342
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを（２－アミノフェニル）ジ（メチル－ｄ３）ホスフィンオキシドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１１（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，４Ｈ）、１．８５（ｓ，２Ｈ）、１．７３－１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１６．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５７ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）ジ（メチル－ｄ３）ホスフィンオキシド
Figure 2023527242000343
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジ（メチル－ｄ３）ホスフィンオキシドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３－２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．６２－２．５３（ｍ，７Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５８ 化合物５８－１～５８－４の調製
Figure 2023527242000344
ａ）（２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
化合物（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド（１．１ｇ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（１．１８ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５２ｇ）を加え、７０℃に加熱して５時間反応させた。反応液に水５０ｍＬを加えて希釈し、すそして、酢酸エチル（８０ｍＬ×３回）で希釈液を抽出し、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で３回（５０ｍＬ×３回）洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾固まで濃縮し、得られた粗生成物をエタノール（２０ｍＬ）でスラリ化し、表題化合物（１．０８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３４．０６（Ｍ＋Ｈ）．
ｂ）２－（（５－クロロ－４－（（２－（ジメチルホスホリル）－４－フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５，６，８，９－テトラヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－７－オンの調製
フラスコにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）、２－アミノ－５，６，８，９－テトラヒドロベンゾ［７］アヌレン－７－オン（２００．００ｍｇ）、２，５－ジクロロ－Ｎ－［２－（ジメチルホスホリル）－４－フルオロフェニル］ピリミジン－４－アミン（３４３．２０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気で、攪拌するとともに、４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（８０．００ｍｇ）を加えた。反応混合物を１３０℃でマイクロ波により１０分間放射して照射し、減圧濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）で希釈した。ろ過して固体沈殿を回収し、石油エーテル／酢酸エチル（５：１）（５ｍＬ×２回）で洗浄し、表題化合物のろ液を得た。ろ液を５ｍｌに減圧濃縮し、分取液体クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤＣ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１０ｍｉｎの内、２５％Ｂ～６５％Ｂ、紫外検出波長：２２０ｎｍ；生成物の保持時間：７．５３ｍｉｎ）で精製し、表題化合物の純品（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７３．０５（Ｍ＋Ｈ）．
ｃ）化合５８－１、５８－２、５８－３、５８－４の調製
２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（７５．８７ｍｇ）及び硫酸マグネシウム（１０１．８１ｍｇ）を攪拌して混合し、ジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、窒素雰囲気において、室温でトリエチルアミン（８５．５９ｍｇ）を加え、１０分間攪拌した。混合物に２－［（５－クロロ－４－［［２－（ジメチルホスホリル）－４－フルオロフェニル］アミノ］ピリミジン－２－イル）アミノ］－５，６，８，９－テトラヒドロベンゾ［７］アヌレン－７－オン（１００．００ｍｇ）を加え、３５℃で１時間攪拌した。混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３９．８７ｍｇ）を加え、３５℃で３時間攪拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）で洗浄した。母液を減圧濃縮し、得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：２５％Ｂ～６５％Ｂ、１０分間、検出波長：２２０ｎｍ、異性体の混合物の保持時間：８．６２分間）で精製し、表題化合物（４種の異性体の混合物）を得た。
キラル液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（１０ｍＭアモニア－メタノール）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１８ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１６ｍｉｎの内、５０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行った。
異性体５８－１（１２．２ｍｇ）：キラルＨＰＬＣの保持時間は１．９６ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．８４（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９－７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５－２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．７１－２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４８－２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９－１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｓ，１Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．７７－１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６９－１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，１Ｈ）、０．６２（ｑ，Ｊ＝４．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．０９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０．１５（Ｍ＋Ｈ）．
異性体５８－２（１０．６ｍｇ）：キラルＨＰＬＣの保持時間は３．５８ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．８３（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５－２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，８Ｈ）、１．７０－１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，１Ｈ）、０．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．０９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０．１５（Ｍ＋Ｈ）．
異性体５８－３（１２．７ｍｇ）：キラルＨＰＬＣの保持時間は１．３９ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．８２（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６－２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９－１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，８Ｈ）、１．６５（ｓ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，１Ｈ）、０．６２（ｓ，１Ｈ）、０．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０．１５（Ｍ＋Ｈ）．
異性体５８－４（１２．２ｍｇ）：キラルＨＰＬＣの保持時間は１．５８ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．８４（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４－２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．０５－１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，８Ｈ）、１．６６（ｓ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，１Ｈ）、０．６３（ｓ，１Ｈ）、０．１０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０．１５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５９ 化合物５９－１、５９－２の調製
Figure 2023527242000345
ステップｂ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：２５Ｂ～６５Ｂ、１０ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ、異性体の混合物の保持時間：８．６２分間）で精製し、異性体の混合物を得た。
キラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエタノールアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２１分間の内、２０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ；カラム温度：２５℃）で異性体の混合物をキラル分割し、下記の化合物を得た。
異性体５９－１（１６．８ｍｇ）：キラルＨＰＬＣの保持時間は８．１０ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８３（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｑ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５－２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．３１－２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．７７－１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，１Ｈ）、０．６０（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．３１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０．１５（Ｍ＋Ｈ）
異性体５９－２（１５．３ｍｇ）：キラルＨＰＬＣ保持時間は１０．２９ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８３（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｑ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，４Ｈ）、１．７６－１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６９－１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，２Ｈ）、０．５９（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．３１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０．１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例６０ 化合物６０－１、６０－２の調製
Figure 2023527242000346
ステップｂ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：２５％Ｂ～６５％Ｂ、１０分間、検出波長：２２０ｎｍ、異性体の混合物の保持時間：８．６２分間）で精製し、異性体の混合物を得た。
キラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ；移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＭ アンモニア－メタノール）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１０ｍｉｎの内、２０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）で異性体の混合物をキラル分割し、下記の化合物を得た。
異性体６０－１（２８．７ｍｇ）：キラルＨＰＬＣの保持時間は１．６７ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８４（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝３７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３－２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｓ，２Ｈ）、１．４８－１．２０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０．１５（Ｍ＋Ｈ）
異性体６０－２（２７．７ｍｇ）：キラルＨＰＬＣの保持時間は２．３１ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８４（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．７４－２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８－１．２１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０．１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例６１ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－ヒドロキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000347
２５ｍＬ一つ口フラスコに（Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド（１４０ｍｇ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、攪拌した。そして、温度を－２０℃に低下させた。反応液に三臭化ホウ素（１５０ｍｇ）滴下した。滴下終了後、徐々に室温に昇温し、一晩攪拌した。そして、温度を－２０℃に低下させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を滴下し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併し、乾固まで濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物１６ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ）、９．６９（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８－７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６２ 化合物６２－１、６２－２の調製
Figure 2023527242000348
ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を５－アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（コラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤコラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：２５％Ｂ～５５％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、異性体の混合物６０ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（１０ｍＭ アンモニア－メタノール）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１２ｍｉｎの内、５０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、下記の化合物を得た。
異性体６２－１（２７．２ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は７．９ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８４（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．９０－１．６８（ｍ，１１Ｈ）、１．５０（ｓ，２Ｈ）、０．５１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）
異性体６２－２（２８．２ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は９．８ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８４（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，２Ｈ）、２．５１－２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．９２－１．６８（ｍ，１１Ｈ）、１．５０（ｓ，２Ｈ）、０．５６－０．４５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例６３ 化合物６３－１、６３－２、６３－３、６３－４の調製
Figure 2023527242000349
ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨ－ＯＢＤコラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内２０％Ｂ～５３％Ｂ、波長：２１０ｎｍ、保持時間：７．０２ｍｉｎ）で精製し、白色の４種の異性体の混合物を得た。
４種の異性体の混合物をキラル高速液相コラム（ＩＣコラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ（充填材：５μｍ）、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＭ アンモニア－メタノール）、移動相Ｂ：メタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２７分間の内、１０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、以下の化合物を得た。
異性体６３－１（２０ｍｇ）：ＨＰＬＣの保持時間は１３．５ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８３（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，２Ｈ）、７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５６．２（Ｍ＋Ｈ）；
異性体６３－２（１４．７ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１６．８ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８３（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５６．２（Ｍ＋Ｈ）；
並びに、異性体６３－３と異性体６３－４との混合物（４２ｍｇ）
異性体６３－３と異性体６３－４との混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＭ アンモニア－メタノール）、移動相Ｂ：イソプロピルアルコール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２１ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃））でさらに精製し、以下の化合物を得た。
異性体６３－３（１４．７ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は９．２ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８４（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５７－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３９－７．２４（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５６．２（Ｍ＋Ｈ）；
異性体６３－４（１５ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１８．９ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８４（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３９－７．２２（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７１－３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６４ （２－（（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）（メチル）（メチルイミノ）－λ６－スルファノンの調製
Figure 2023527242000350
ａ）２－メチルチオニトロベンゼン
フラスコに１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（１．４ｇ）、イソプロピルアルコール（１５ｍｌ）、ナトリウムメタンチオラート（２．１ｇ）を順に加え、室温で３時間反応させた。反応終了後、反応液を０℃に冷却し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水（１０ｍｌ×２回）で洗浄し、乾燥し、表題化合物１．６２ｇを得た。
ｂ）イミノ（メチル）（２－ニトロフェニル）－λ６－スルファノンの調製
フラスコに化合物２－メチルチオニトロベンゼン（４００ｍｇ）、エタノール（１５ｍｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（１．５ｇ）、酢酸アンモニウム（０．７４ｇ）を順に加え、室温で２時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し。シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物３７４ｍｇを得た。
ｃ）メチル（メチルイミノ）（２－ニトロフェニル）－λ６スルファノンの調製
フラスコにイミノ（メチル）（２－ニトロフェニル）－λ６－スルファノン（３７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、水素化ナトリウム（８９ｍｇ，６０％ｗ／ｗ）を順に加え、ヨードメタン（３１５ｍｇ）を滴下し、室温で１時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去した。シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物２８９ｍｇを得た。
ｄ）（２－アミノフェニル）（メチル）（メチルイミノ）－λ６スルファノンの調製
氷浴の条件でメチル（メチルイミノ）（２－ニトロフェニル）－λ６スルファノン（２３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に三塩化チタン（６ｍｌ）を滴下し、滴下終了後、徐々に室温に昇温し、２時間反応させた。反応終了後、２Ｍ水酸化ナトリウムを滴下し、反応液を弱アルカリ性に中和させた。反応液を吸引ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で洗浄し、有機層を合併し、乾燥して濃縮し、表題化合物１８２ｍｇを得た。
ｅ）（２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）（メチル）（メチルイミノ）－λ６スルファノンの調製
０℃の条件で、フラスコに２，４，５－トリクロロピリミジン（２１７ｍｇ）、（２－アミノフェニル）（メチル）（メチルイミノ）－λ６スルファノン（１８２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）、水素化ナトリウム（４８ｍｇ、６０％ｗ／ｗ）を順に加えた。徐々に室温に昇温し、２時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液でクェンチングさせ、分液を行い、酢酸エチルで水層を抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物１７０ｍｇを得た。
ｆ）（２－（（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）（メチル）（メチルイミノ）－λ６－スルファノンの調製
フラスコに（２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）（メチル）（メチルイミノ）－λ６スルファノン（１７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）、（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミン（１１８ｍｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１９４ｍｇ）を順に加え、４００Ｗのマイクロ波により１２０℃で１時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物４６ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８３（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６７－２．５２（ｍ，７Ｈ）、１．９２（ｓ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６５ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－フルオロ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000351
ステップａ）におけるキノキサリン－６－アミンを２－フルオロ－４－メチルアニリンに変更した以外、実施例４７の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝２８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５－２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，７Ｈ）、１．８９（ｓ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６６ ２－（（５－クロロ－２－（（３－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－７－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000352
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
ステップｂ）における（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミンを３－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－７－アミンに変更すると、目的生成物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８７（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５６－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３７－７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６－３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．６７－３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．２２（ｂｒ，１Ｈ）、２．８５－２．６８（ｍ，５Ｈ）、２．６４－２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．０１－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３０．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６７ 化合物６７－１、６７－２の調製
Figure 2023527242000353
ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨ－ＯＢＤコラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：在８分間の内４０％Ｂ～７０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、２種の異性体の混合物２００ｍｇを得た。
２種の異性体の混合物をキラル高速液相コラム（ＩＣ：コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ、２×２５ｃｍ（充填材：５μｍ）、移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（１０ｍＭ アンモニア－メタノール）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：在１２分間の内３０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ；カラム温度：２５℃）で精製し、以下の化合物を得た。
異性体６７－１（９１ｍｇ，３６．９８％）：ＨＰＬＣ保持時間は１１．２ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８４（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７６．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体６７－２（９３．４ｍｇ，３７．９６％）：ＨＰＬＣ保持時間は８．６ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８４（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６８ 化合物６８－１、６８－２の調製
Figure 2023527242000354
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨ－ＯＢＤコラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：在８分間の内４５％Ｂ～７５％Ｂ、波長：２１０ｎｍ、異性体の混合物の保持時間：６．５７ｍｉｎ）で精製し、２種の異性体の混合物を得た。
２種の異性体の混合物をキラル高速液相コラム（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ（充填材：５μｍ）、移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（１０ｍＭ アンモニア－メタノール）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：在２５分間の内５０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ；カラム温度：２５℃）で精製し、以下の化合物を得た。
異性体６８－１（８５ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１９．４ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８６（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｍ，５Ｈ）、１．７６（ｍ，８Ｈ）、１．５４（ｍ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体６８－２（８５ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１４．９ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８３（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｍ，５Ｈ）、１．７６（ｍ，８Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６９ 化合物６９－１、６９－２の調製
Figure 2023527242000355
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を５－アザスピロ［２．４］ヘプタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤコラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：４５％Ｂ～７５％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２１０ｎｍ、保持時間：６．５７ｍｉｎ）で精製し、異性体の混合物６０ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＭ アンモニア－メタノール）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２４ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体６９－１（７６ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１０．８ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９３（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４９－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，５Ｈ）、２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０１－１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，９Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．５３（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５０．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体６９－２（９０ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１９．６ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９３（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４９－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，５Ｈ）、２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０１－１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，９Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．５３（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７０ 化合物７０－１、７０－２
Figure 2023527242000356
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨ－ＯＢＤコラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：１０分間の内、１０％Ｂ～４０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、２種の異性体の混合物１６０ｍｇを得た。
２種の異性体の混合物をキラル高速液相コラム（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ）、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｎＭ アンモニア－メタノールの溶液）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１１分間の内、３０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、以下の化合物を得た。
異性体７０－１（ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は６．５ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５０－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．２，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝３５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｄｔ，Ｊ＝６．５，３．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．６４－２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．６４（ｓ，２Ｈ）、１．５４－１．１９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体７０－２（ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は９．２ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．１，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、２．７７－２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．６５－２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．６４（ｓ，２Ｈ）、１．５４－１．２１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７１ 化合物７１－１、７１－２の調製
Figure 2023527242000357
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨ－ＯＢＤコラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内、３５％Ｂ～８５％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、２種の異性体の混合物１４０ｍｇを得た。
２種の異性体の混合物をキラル高速液相コラム（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ）、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１８ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１７分間の内、２０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、以下の化合物を得た。
異性体７１－１（４５．８ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１２．４ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９０（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４７－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．４２－２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｍ，８Ｈ）、１．５２（ｓ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，２Ｈ）、０．６０（ｍ，１Ｈ）、０．３２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体７１－２（４６．２ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１４．５ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９０（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４７－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０－２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｍ，８Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４１－１．３５（ｍ，２Ｈ）、０．６０（ｍ，１Ｈ）、０．３２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７２ 化合物７２－１、７２－２、７２－３、７２－４
Figure 2023527242000358
ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：２５％Ｂ～５０％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、異性体の混合物２７５ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＭ アンモニア－メタノール）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：４５ｍｉｎの内、１５％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）キラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体７２－１（３６．４ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１．６７ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９０（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４７－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．３，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．５９－３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，４Ｈ）、１．８３－１．７１（ｍ，９Ｈ）、１．６５－１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．２７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体７２－２（５６．８ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は６．１１９ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９０（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．３，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，４Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，９Ｈ）、１．６５－１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体７２－３（６０．３ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は７．２２４ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２－１０．８７（ｍ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４７－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．３，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０－２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，４Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，９Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５２（Ｍ＋Ｈ）
異性体７２－４（３２．２ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は９．４１２ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８９（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．３，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，１Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，９Ｈ）、１．６６－１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７３ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－メチルピリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000359
ステップａ）におけるキノキサリン－６－アミンを２－アミノ－５－メチルピリジンに変更した以外、実施例４７の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，７Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２５．４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７４ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000360
ステップａ）におけるキノキサリン－６－アミンを４－トリフルオロメチルアニリンに変更した以外、実施例４７の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ９．７４（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，７Ｈ）、２．６２（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，２Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．７７（ｓ，４Ｈ）、１．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７５ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000361
ステップａ）における（２－アミノフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－ジフルオロメトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更した以外、実施例１０の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，０．５Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５２－７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．２５Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，０．２５Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７－２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，７Ｈ）、１．９１（ｓ，２Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７６ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000362
ステップａ）における（２－アミノフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－トリフルオロメトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更した以外、実施例１０の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１８（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝７５．５Ｈｚ，７Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，２Ｈ）、１．９１－１．６９（ｍ，１０Ｈ）、１．４９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７７ （Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－（ジメチルホスホリル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023527242000363
ステップｂ）における５－ヨードキノキサリン－６－アミンを４－アミノ－３－ヨード－Ｎ－メチルベンズアミドに変更した以外、実施例４７におけるステップｂ）～ステップｄ）の調製方法に従った。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０９－７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，５Ｈ）、２．７６（ｓ，５Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，２Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７８ （Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－（ジメチルホスホリル）ベンズアミド
Figure 2023527242000364
３０ｍＬマイクロ波管に（Ｓ）－４－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－（ジメチルホスホリル）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）及びエタノール（１０ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気において、１５０℃でマイクロ波により４時間反応させた後、反応を終止させた。反応液を乾固まで濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物４０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．３５（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０９－７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、２．９１－２．５５（ｍ，９Ｈ）、２．０８（ｂｒ，２Ｈ）、１．８７－１．７１（ｍ，１０Ｈ）、１．５２（ｂｒ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７９ （Ｓ）－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（ジメチルホスホリル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023527242000365
ステップｂ）における５－ヨードキノキサリン－６－アミンを２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－メチルベンズアミドに変更した以外、実施例４７におけるステップｂ）～ステップｄ）の調製方法に従った。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，５Ｈ）、２．７１（ｓ，５Ｈ）、２．５７（ｓ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，２Ｈ）、１．８１－１．７０（ｍ，７Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８０ （Ｓ）－（５－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチルピリジン－４－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000366
ステップｂ）における５－ヨードキノキサリン－６－アミンを４－ヨード－６－メチルピリジン－３－アミンに変更した以外、実施例４７におけるステップｂ）～ステップｄ）の調製方法に従った。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，３Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．８７（ｍ，６Ｈ）、１．６５－１．５１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２５．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８１ （Ｓ）－（３－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000367
ステップｂ）における５－ヨードキノキサリン－６－アミンを４－ヨード－６－メチルピリジン－３－アミンに変更した以外、実施例４７におけるステップｂ）～ステップｄ）の調製方法に従った。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔｄ，Ｊ＝５．４，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，５Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，１０Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２５．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８２ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000368
ステップａ）におけるキノキサリン－６－アミンを５－トリフルオロメチルピリジンジアミンに変更した以外、実施例４７の方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６０－７．４９（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，５Ｈ）、１．８９（ｍ，８Ｈ）、１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８３ 化合物８３－１、８３－２
Figure 2023527242000369
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－ジフルオロメトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。
粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内１５％Ｂ～４７％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、２種の異性体の混合物８７ｍｇを得た。
２種の異性体の混合物をキラル高速液相コラム（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ）、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１２分間の内２０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、以下の化合物を得た。
異性体８３－１（２３．８ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は６．４ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９６（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５０－７．４２（ｍ，１．２５Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４－７．２３（ｍ，２．５Ｈ）、７．０８（ｓ，０．２５Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、２．７６－２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，２Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．６３（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ）、１．２４（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８８．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体８３－２（２３．８ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１０．４ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９６（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．２５Ｈ）、７．３２－７．２５（ｍ，２．５Ｈ）、７．０８（ｓ，０．２５Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、２．７５－２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５－１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．６４（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、１．２４（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８４ 化合物８４－１、８４－２
Figure 2023527242000370
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－ジフルオロメトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相コラム（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：１２分間の内１７％Ｂ～４５％Ｂ、異性体の混合物の保持時間：１１．５７ｍｉｎ、波長：２５４／２２０ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、２種の異性体の混合物を得た。
２種の異性体の混合物をキラル高速液相コラム（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ）、移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１８分間の内５０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、以下の化合物を得た。
異性体８４－１（２４ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１２．１ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９４（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５４－７．０６（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４０－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，８Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０４．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体８４－２（２３ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１５．５ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９４（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５４－７．０６（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４０－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，８Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８５ 化合物８５－１、８５－２
Figure 2023527242000371
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－ジフルオロメトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：２０％Ｂ～６０％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ、異性体の混合物の保持時間：６．１２分間、カラム温度：２５℃）で精製し、異性体の混合物７５ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２３ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体８５－１（２２．３ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１６．０ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９５（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１－７．４２（ｍ，１．３Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３４－６．９８（ｍ，２．５Ｈ）、７．０７（ｓ，０．３Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３－３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，２Ｈ）、２．５１－２．３９（ｍ，３Ｈ）１．８１（ｍ，７Ｈ）、１．７９－１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．６３－１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１８．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体８５－２（２２．０ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は２０．２ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９５（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５２－７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３－７．０６（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｓ，０．４Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，７Ｈ）、１．７９－１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．６７－１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８６ 化合物８６－１、８６－２
Figure 2023527242000372
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－シアノフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（０．０５％塩酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：５％Ｂ～５０％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２１０ｎｍ、異性体の混合物の保持時間：６．０２分間）で精製し、異性体の混合物７０ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、３ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２１ｍｉｎの内、５０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体８６－１（２４．８ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１４．６ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．７４（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，１Ｈ）、３．０２－２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，７Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４７．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体８６－２（２４．９ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１８．４ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．７４（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８－７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝４８．５Ｈｚ，５Ｈ）、２．６２（ｓ，２Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，７Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝５１．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４－１．２７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８７ 化合物８７－１、８７－２
Figure 2023527242000373
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－シアノフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（０．０５％塩酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：５％Ｂ～３０％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２１０ｎｍ、異性体の混合物の保持時間：７．０５分間、カラム温度：２５℃）で精製し、異性体の混合物を得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２１ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体８７－１（２３ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１６．４ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．７１（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８－７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３－７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．１４（ｓ，１Ｈ）、２．８８－２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，１Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，８Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６３．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体８７－２（２３．５ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１８．９ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．７１（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５－７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．１５（ｓ，１Ｈ）、２．８８－２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，１Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，８Ｈ）、１．７０（ｓ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８８ 化合物８８－１、８８－２
Figure 2023527242000374
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－シアノフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：２０％Ｂ～６０％Ｂ、６ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、異性体の混合物６５ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１６ｍｉｎの内、５０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体８８－１（２２．６ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は９．５５ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．７１（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８－７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３－７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．１４（ｓ，１Ｈ）、２．８８－２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，８Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７７．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体８８－２（２３．５ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１２．７ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．７１（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５－７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．１５（ｓ，１Ｈ）、２．８８－２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，８Ｈ）、１．７０（ｓ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８９ 化合物８９－１、８９－２
Figure 2023527242000375
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：１５％Ｂ～５０％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ、異性体の混合物の保持時間：８．１分間、カラム温度：２５℃）で精製し、異性体の混合物９２ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、５ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１５ｍｉｎの内、２５％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体８９－１（２１．７ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１３．７ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９３（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４８－７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．３０－７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，４Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，９Ｈ）、１．０９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５２．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体８９－２（２１．１ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１９．５ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．２１－３．０７（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，４Ｈ）、１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．１Ｈｚ，９Ｈ）、１．０９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９０ 化合物９０－１、９０－２
Figure 2023527242000376
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：２５％Ｂ～６０％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ、異性体の混合物の保持時間：５．１５分間）で精製し、異性体の混合物６３ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２０ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体９０－１（２９．５ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１３．７ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５０－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，４Ｈ）、３．０４（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，４Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１２Ｈ）、１．５８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６６．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体９０－２（２０．２ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１６．６ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４７－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，４Ｈ）、３．０４（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，４Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１２Ｈ）、１．５９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９１ 化合物９１－１、９１－２
Figure 2023527242000377
ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤＣ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：１５％Ｂ～５２％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ）で精製し、異性体の混合物７０ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ、５ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２９ｍｉｎの内、２０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体９１－１（２５．５ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１７．９ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｔ，Ｊ＝１８．０，６．２Ｈｚ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．０８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５６．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体９１－２（３０．３ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は２４．２ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｔ，Ｊ＝１８．０，６．２Ｈｚ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．０８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９２ 化合物９２－１、９２－２
Figure 2023527242000378
ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤＣ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：１５％Ｂ～５０％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ）で精製し、異性体の混合物１３０ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２０ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体９２－１（２８．９ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は３．６５ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ１０．８６（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９－７．２１（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，４Ｈ）、３．０４（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０－１．５６（ｍ，１４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７０．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体９２－２（２８．９ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は４．８５ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ１０．８６（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，４Ｈ）、３．０４（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０－１．５６（ｍ，１４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９３ 化合物９３－１、９３－２
Figure 2023527242000379
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－クロロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤＣ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：２０％Ｂ～５５％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ）で精製し、異性体の混合物６０ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、３ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：３２ｍｉｎの内、５０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体９３－１（２３．７ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は２３．７ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１１（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３－３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，８Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３－１．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体９３－２（２２．３ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は２７．９ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１１（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３－３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，８Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３－１．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９４ 化合物９４－１、９４－２
Figure 2023527242000380
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－クロロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤコラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：２５％Ｂ～６５％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、異性体の混合物６５ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１４ｍｉｎの内、５０％Ｂなどの勾配、検出波長：２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体９４－１（２５．１ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１．８５ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，４Ｈ）、３．０４（ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，１２Ｈ）、１．７７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）．
異性体９４－２（２３．４ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は２．７３ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，４Ｈ）、３．０４（ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，１２Ｈ）、１．７７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９５ 化合物９５－１、９５－２
Figure 2023527242000381
ステップｂ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－ニトリルに変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：３０％Ｂ～６８％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ、異性体の混合物の保持時間：７．８５分間）で精製し、異性体の混合物を得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、５ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１７．５ｍｉｎの内、２０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体９５－１（２１．７ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１３．４ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６－２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９１－２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．７３（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６５．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体９５－２（２１．１ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１６．２ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．８２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７－２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９４－２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．１５（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．７３（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９６ 化合物９６－１、９６－２
Figure 2023527242000382
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－クロロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－ニトリルに変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤＣ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：４５％Ｂ～８５％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２５４ｎｍ）で精製し、異性体の混合物５８ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：３７ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体９６－１（１７．４ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は２３ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，９Ｈ）、１．４９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８１．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体９６－２（２３．１ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は３０．８ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７（ｓ，１Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．７７－１．６４（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９７ 化合物９７－１、９７－２
Figure 2023527242000383
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－シアノフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニトリルに変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：４５％Ｂ～７５％Ｂ、１０ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ、異性体の混合物の保持時間：８．７２分間）で精製し、異性体の混合物４８ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、３ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２６ｍｉｎの内、１０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体９７－１（２０ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１６．２ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．７２（ｓ，１Ｈ）、９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０－７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．６９－２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，７Ｈ）、１．７５（ｓ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体９７－２（２０．２ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は２３ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．７２（ｓ，１Ｈ）、９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２－７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、２．６９－２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，７Ｈ）、１．７５（ｓ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９８ 化合物９８－１、９８－２
Figure 2023527242000384
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－ニトリルに変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：５０％Ｂ～６６％Ｂ、１０ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ、異性体の混合物の保持時間：８．７２分間）で精製し、異性体の混合物６３ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、３ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２７ｍｉｎの内、２０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体９８－１（２０．５ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１９．１ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４７－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，２Ｈ）、２．６９－２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，１Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，８Ｈ）、１．４９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６１．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体９８－２（２０．４ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は２５．１ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３－２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，１Ｈ）、１．８４－１．６６（ｍ，８Ｈ）、１．４９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９９ 化合物９９－１、９９－２
Figure 2023527242000385
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－ジフルオロメトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－ニトリルに変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：３５％Ｂ～６４％Ｂ、１０ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ、異性体の混合物の保持時間：９．６分間）で精製し、異性体の混合物を得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２４ｍｉｎの内、１０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体９９－１（２２．５ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１４．３ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９６（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．１６（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７（ｓ，１Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１３．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体９９－２（２２．４ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は２１．２５ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９６（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２－７．２１（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７（ｓ，１Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１００ 化合物１００－１、１００－２
Figure 2023527242000386
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－トリフルオロメトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：３０％Ｂ～６０％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ）で精製し、異性体の混合物７０ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２５ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体１００－１（１８．４ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１７．１ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１５（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７－３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｓ，１Ｈ）、２．９１－２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５－１．７８（ｍ，８Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２２．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体１００－２（１８．２ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は２２．４ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１５（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７－３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｓ，１Ｈ）、２．９１－２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５－１．７８（ｍ，８Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０１ 化合物１０１－１、１０１－２
Figure 2023527242000387
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－トリフルオロメトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：４０％Ｂ～７０％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ）で精製し、異性体の混合物６３ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ、移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２３ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体１０１－１（２３．８ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１５．３ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１６（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，２Ｈ）、２．４７－２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｓ，７Ｈ）、１．８２（ｓ．４Ｈ）、１．７６－１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３６．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体１０１－２（１８．６ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１９．７ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１６（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，２Ｈ）、２．４７－２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｓ，７Ｈ）、１．８２（ｓ．４Ｈ）、１．７６－１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０２ 化合物１０２－１、１０２－２
Figure 2023527242000388
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－トリフルオロメトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を３－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：２０％Ｂ～６０％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長、２５４ｎｍ）で精製し、異性体の混合物７５ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、３ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２０ｍｉｎの内、２０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体１０２－１（１８．６ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１５．７ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１６（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３－３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，８Ｈ）、１．６１（ｓ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０６．０５（Ｍ＋Ｈ）．
異性体１０２－２（１８．７ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１８．３ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１６（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，８Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０６．１０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０３ 化合物１０３－１、１０３－２
Figure 2023527242000389
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－トリフルオロメトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤコラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：３０％Ｂ～６５％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ、異性体の混合物の保持時間：６．６５分間）で精製し、異性体の混合物７０ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２１ｍｉｎの内、１０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体１０３－１（２１．２ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１３．５ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１４（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，８Ｈ）、１．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５－１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．２８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２２．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体１０３－２（２１．７ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１７．８ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１１（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）、２．６８（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，１Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，８Ｈ）、１．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０４ 化合物１０４－１、１０４－２
Figure 2023527242000390
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－トリフルオロメトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤコラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：３０％Ｂ～６５％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ、異性体の混合物の保持時間：６．６５分間）で精製し、異性体の混合物７５ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２４ｍｉｎの内、１０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体１０４－１（２１．６ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１１．４ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．２９（ｓ，１Ｈ）、，９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｑ，Ｊ＝７．９，６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４１．１，２６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３－３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５－２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｓ，２Ｈ）、２．１７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．６６－１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｐ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２２．１（Ｍ＋Ｈ）．
異性体１０４－２（２２．８ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は２１．３ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１５（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，８Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５－１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．３３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２２．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０５ 化合物１０５－１、１０５－２
Figure 2023527242000391
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－クロロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤコラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：３％Ｂ～７３％Ｂ、６ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ、異性体の混合物の保持時間：７．０５分間）で精製し、異性体の混合物７０ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１８ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体１０５－１（２６．４ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１１．７ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８－７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，１Ｈ）、２．６４－２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，８Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２．１０（Ｍ＋Ｈ）．
異性体１０５－２（２３．０ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１６．０ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．０９（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝３１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，８Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６－１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２．１０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０６ 化合物１０６－１、１０６－２
Figure 2023527242000392
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－クロロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤコラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：３％Ｂ～７３％Ｂ、６ｍｉｎ；検出波長、２２０ｎｍ、異性体の混合物の保持時間：７．０５分間）で精製し、異性体の混合物８０ｍｇを得た。
異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２ｃｍ×２５ｃｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１８ｍｉｎの内、３０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体１０６－１（２５．６ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１１．７ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１－４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，１Ｈ）、３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝６１．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、２．３７－２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，８Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２．１０（Ｍ＋Ｈ）．
異性体１０６－２（２７．９ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１６．０ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１－４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，１Ｈ）、３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝６１．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、２．３７－２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，８Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７２．１０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０７ （Ｓ）－（４－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシドの調製
Figure 2023527242000393
ａ）２，５－ジクロロ－Ｎ－（３－ヨードピリジン－４－イル）ピリミジン－４－アミンの調製
フラスコに２，４，５－トリクロロピリミジン（２００ｍｇ）、３－ヨードピリジン－４－アミン（２５４ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を順に加え、－１０℃の条件で、リチウムビストリメチルシリルアミド（２．２ｍｌ、１Ｍ）を滴下し、１時間反応させた。反応終了後、塩化アンモニウムの飽和溶液（５ｍｌ）を加えてクェンチングさせ、酢酸エチル（５ｍｌ×２回）で抽出した。分液を行った後、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を乾固まで濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製し、表題化合物２１６ｍｇを得た。
ｂ）（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ４－（３－ヨードピリジン－４－イル）－Ｎ２－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの調製
フラスコに化合物２，５－ジクロロ－Ｎ－（３－ヨードピリジン－４－イル）ピリミジン－４－アミン（１７６ｍｇ）、（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミン（１１０ｍｇ）、ｎ－ブタノール（５ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を順に加え、４００Ｗマイクロ波により１２０℃で５時間反応させた。反応終了後、乾固まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製し、表題化合物８６ｍｇを得た。
ｃ）（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシドの調製
フラスコに（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ４－（３－ヨードピリジン－４－イル）－Ｎ２－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（４０ｍｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（１１ｍｇ）、リン酸カリウム（２２ｍｇ）、酢酸パラジウム（２ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を順に加え、窒素雰囲気において、１００℃に加熱して３時間反応させた。反応終了後、乾固まで濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物４０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，７Ｈ）、２．６２（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，２Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．７７（ｓ，４Ｈ）、１．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０８ （Ｓ）－（４－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１，３－フェニレン）ビス（ジメチルホスフィンオキシド）
Figure 2023527242000394
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（４－アミノ－１，３－フェニレン）ビス（ジメチルホスフィンオキシド）に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４－７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６３－７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７－７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｍ，４Ｈ）、２．９１－２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，４Ｈ）、２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８６．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０９ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000395
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを（２－アミノ－５－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．２３（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８１－７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０－７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．８９－２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７８－２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１０ （Ｓ）－（５－ブロモ－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000396
ａ）（２－アミノ－５－ブロモフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
１００ｍＬ一つ口フラスコに中間体４－ブロモ－２－ヨードアニリン（１．５ｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（５００ｍｇ）、［トリス（ジベンジリデンアセトン）］ジパラジウム（４８０ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（９００ｍｇ）、トリエチルアミン（１０１ｍｇ）及びジオキサン（３０ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気において、反応液を６０℃で３時間反応させた。反応液を乾固まで濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物９２７ｍｇを得た。
ｂ）（５－ブロモ－２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
窒素雰囲気で、中間体（２－アミノ－５－ブロモフェニル）ジメチルホスフィンオキシド（１．３６ｇ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（１．３ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６００ｍｇ）を３０ｍＬマイクロ波管に仕込んだ。反応液を１１０℃でマイクロ波により１．５時間反応させた後、反応を終止させた。反応液を乾固まで濃縮し、残留物をメタノール１０ｍＬでスラリ化し、吸引ろ過し、表題化合物４１１ｍｇを得た。
ｃ）（Ｓ）－（５－ブロモ－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
中間体（５－ブロモ－２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（１２０ｍｇ）、（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミン（６９ｍｇ）、ｎ－ブタノール（４ｍＬ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１２０ｍｇ）を１０ｍＬマイクロ波管に加えた。窒素雰囲気において、１２０℃でマイクロ波により１時間反応させた。反応液を乾固まで濃縮し、残留物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、そして、２Ｎの水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を乾固まで濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物２００ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１１（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６－２．６６（ｍ，５Ｈ）、２．５９－２．５４（ｍ，４Ｈ）、１．８７（ｓ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１７１－１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｂｒ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８８．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１１ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル－５－重水素化）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000397
２５ｍＬ一つ口フラスコに中間体（Ｓ）－（５－ブロモ－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（１００ｍｇ）、重水素化メタノール（０．５ｍＬ）、酢酸パラジウム（４ｍｇ）、ｎ－ブチルジ（１－アダマンチル）ホスフィン（１２ｍｇ）、リン酸カリウム（７２ｍｇ）及びトルエン（４ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気において、反応液を８０℃で８時間反応させた。反応液から乾固まで溶媒を除去した。反応液を乾固まで濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物４０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．６９－７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４－２．７４（ｍ，５Ｈ）、２．６１－２．５５（ｍ，４Ｈ）、１．９４－１．７３（ｍ，８Ｈ）、１．７３－１．６２（ｓ，４Ｈ）、１．５４－１．４７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１２ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－シクロプロピルフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000398
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを（２－アミノ－５－シクロプロピルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９１（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，６Ｈ）、２．６２－２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．０５－１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．７７（ｍ，１０Ｈ）、１．５１（ｓ，２Ｈ）、１．０１－０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．７６－０．７０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１３ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000399
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを（２－アミノ－６－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ１１．９６（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、２．９３－２．７２（ｍ，６Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｓ，５Ｈ）、１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１４ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（イソプロポキシ）フェニルジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000400
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを（２－アミノ－５－イソプロポキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．４２（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，７Ｈ）、２．７１－２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，２Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６８．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１５ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（メトキシメチル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000401
ａ）２－ヨード－４－（メトキシメチル）アニリン
ジクロロメタン（２６１ｍＬ）／水（１３５ｍＬ）の溶液に４－（メトキシメチル）アニリン（９ｇ）、ヨウ素（１６．６５ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（１６．５３ｇ）を加え、２２℃で１６時間攪拌した。反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム（１０ｍｌ）により室温でクェンチングさせた。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を合併し、有機層をさらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（１６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６４．０（Ｍ＋Ｈ）．
ｂ）（２－アミノ－５－（メトキシメチル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
窒素雰囲気において、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２４ｍＬ）に２－ヨード－４－（メトキシメチル）アニリン（１６ｇ、６０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、リン酸カリウム（１４．２０ｇ）、酢酸パラジウム（０．６８ｇ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１．７６ｇ）を加え、攪拌した。溶液にジメチルホスフィンオキシド（５．２２ｇ）を加え、１２０℃で攪拌し、２時間反応させた。混合物を室温に冷却した。得られた混合物をろ過した後、ろ過ケーキをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３×５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（１２．９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１４．１（Ｍ＋Ｈ）．
ｃ）（２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（メトキシメチル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）に（２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（メトキシメチル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（１．１０ｇ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（１．２３ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．００ｇ）を加え、３時間攪拌した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。０℃で水（１０ｍｌ）を加えて反応をクェンチングさせる。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（１．２８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６０．０（Ｍ＋Ｈ）．
ｄ）（Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（メトキシメチル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
イソプロピルアルコール（２ｍＬ）に（Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（メトキシメチル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（５０．００ｍｇ）及び（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミン（３１．９８ｍｇ）を加え、そして、塩化ナトリウムの１，４－ジオキサン溶液（１０滴、４Ｍ）を加え、１３０℃でマイクロ波により３．５時間放射した。その後、混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＹＭＣ Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：２０％Ｂ至５０％Ｂ、８ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ、保持時間：６．８３ｍｉｎ、カラム温度：２５℃）で精製し、表題化合物（２０．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．０７（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０１－２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，５Ｈ）、２．５０（ｓ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，２Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｑ，Ｊ＝３．６，３．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．５４（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１６ 化合物１１６－１、１１６－２
Figure 2023527242000402
ａ）２－［（５－クロロ－４－［［２－（ジメチルホスホリル）－４－（メトキシメチル）フェニル］アミノ］ピリミジン－２－イル）アミノ］－５，６，８，９－テトラヒドロベンゾ［７］アヌレン－７－オン
イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）に（２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（メトキシメチル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（１．１０ｇ）及び２－アミノ－５，６，８，９－テトラヒドロベンゾ［７］アヌレン－７－オン（０．５４ｇ）を加え、そして、塩化ナトリウムの１，４－ジオキサン溶液（１０滴、４Ｍ）を加え、１３０℃でマイクロ波により０．５時間放射した。その後、混合物を室温に冷却し、ろ過し、固体沈殿を収集し、イソプロピルアルコール（１×１０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９９．２（Ｍ＋Ｈ）．
ｂ）（２－（（２－（（７－（２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（メトキシメチル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩に変更した以外、実施例５８におけるステップｃ）の調製方法に従って調製した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：５％Ｂ～４５％Ｂ、８ｍｉｎ、検出波長：２２０ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、異性体の混合物を得た。
ｃ）異性体の混合物をキラル液体クロマトグラフィー（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、充填材の粒子径５μｍ、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１３ｍｉｎの内、２５％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）でキラル分割を行って、以下の化合物を得た。
異性体１１６－１（４７．４ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は８．６ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１－４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，１Ｈ）、３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝６１．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、２．３７－２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，８Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６６．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体１１６－２（３８．２ｍｇ）．ＨＰＬＣ保持時間は１０．８ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．０７（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｔ，Ｊ＝５．０，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、２．７５－２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，１Ｈ）、１．９１（ｓ，２Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．６２（ｓ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１７ （Ｓ）－（４－クロロ－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000403
ステップａ）における４－（メトキシメチル）アニリンを５－クロロ－３－メチルアニリンに変更した以外、実施例１１５の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１２．１１（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７－２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．６２（ｓ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、１．７８－１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１８ （Ｓ）－（４－クロロ－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000404
ステップｂ）における２－ヨード－４－（メトキシメチル）アニリンを５－クロロ－４－フルオロ－２－ヨードアニリンに変更した以外、実施例１１５の調製方法に従って調製した（ステップｂ～ｄ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．０９（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２－２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．７０－２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｂｒ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｂｒ，４Ｈ）、１．４９（ｂｒ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６２．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１９ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000405
１，４－ジオキサン（５ｍｌ）に（Ｓ）－（５－ブロモ－２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（５０ｍｇ）、２－オキシ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１８ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（６ｍｇ）、［トリス（ジベンジリデンアセトン）］ジパラジウム（６ｍｇ）、炭酸セシウム（５５ｍｇ）を加え、窒素雰囲気において、１００℃で３時間反応させた。反応終了後、吸引ろ過して固体を除去した。ろ過ケーキをジクロロメタン（１０ｍｌ×２回）で２回洗浄し、有機層を合併し、反応液から乾固まで溶媒を除去した。反応液を乾固まで濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物３５ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１０－８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６－６．５９（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，４Ｈ）、４．０２（ｓ，４Ｈ）、２．９１－２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．５９（ｂｒ，４Ｈ）、２．４４－２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｂｒ，２Ｈ）、１．７５－１．６５（ｍ，１０Ｈ）、１．５２（ｂｒ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２０ 化合物１２０－１、１２０－２の調製
Figure 2023527242000406
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を（３Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニトリル基塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤコラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：在８分間の内３０％Ｂ～６８％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、２種の異性体の混合物を得た。
２種の異性体の混合物をキラル高速液相コラム（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、５×２５ｃｍ、充填材：５μｍ、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１７．５分間の内、２０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、以下の化合物を得た。
異性体１２０－１（２０ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１３．４ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９４－２．６９（ｍ，５Ｈ）、２．６２－２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２３－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９９－１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．５２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４９．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体１２０－２（２０ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１６．２ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９３（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４７－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３－３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９５－２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２３－２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．５１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２１ 化合物１２１－１、１２１－２の調製
Figure 2023527242000407
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤコラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内、３０％Ｂ～６８％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、２種の異性体の混合物を得た。
２種の異性体の混合物をキラル高速液相コラム（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、５×２５ｃｍ、充填材：５μｍ）、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１７．５分間の内、２０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、以下の化合物を得た。
異性体１２１－１（２０ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１３．４ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５１－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９９－２．６９（ｍ，５Ｈ）、２．５７（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，１４．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ＝２６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．４９（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体１２１－２（２０ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１６．２ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝５６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７－２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１９－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．４９（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２２ 化合物１２２－１、１２２－２の調製
Figure 2023527242000408
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を（３Ｓ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内、２０％Ｂ～５８％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、２種の異性体の混合物（６３ｍｇ）を得た。
２種の異性体の混合物をキラル高速液相コラム（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１９ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１１分間の内、３５％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、以下の化合物を得た。
異性体１２２－１（１５．２ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は５．９ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５１－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９９－２．６９（ｍ，５Ｈ）、２．５７（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，１４．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ＝２６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．４９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体１２２－２（２０．２ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間９．０ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝５６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７－２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１９－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．４９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２３ 化合物１２３－１、１２３－２の調製
Figure 2023527242000409
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を２－オキソ－６－アザスピロ［３．４］オクタンシュウ酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内、２０％Ｂ～５８％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、２種の異性体の混合物（６３ｍｇ）を得た。
２種の異性体の混合物をキラル高速液相コラム（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ）、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１９ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１２分間の内、３５％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、以下の化合物を得た。
異性体１２３－１（１８．９ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は９．１ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７－４．３４（ｍ，４Ｈ）、２．９７－２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．６２－２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．１１－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，８Ｈ）、１．５１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６６．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体１２３－２（１９．６ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１０．６ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５３－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８－４．３０（ｍ，４Ｈ）、２．９８－２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．６２－２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，８Ｈ）、１．５２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２４ 化合物１２４－１、１２４－２の調製
Figure 2023527242000410
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内、１０％Ｂ～４５％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、２種の異性体の混合物（７１ｍｇ）を得た。
２種の異性体の混合物をキラル高速液相コラム（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：１２分間の内、２５％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、以下の化合物を得た。
異性体１２４－１（１５．７ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は７．９ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５４－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝２９．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．７３－２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｄ，Ｊ＝４０．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１２－１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体１２４－２（１８．３ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１０．０ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４９－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，１１．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．６７（ｄｔ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２５ 化合物１２５－１、１２５－２の調製
Figure 2023527242000411
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を（３Ｓ）－ピロリジン－３－オール塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内、１５％Ｂ～６０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、２種の異性体の混合物（５６ｍｇ）を得た。
２種の異性体の混合物をキラル高速液相コラム（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ）、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２０分間の内、３０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、以下の化合物を得た。
異性体１２５－１（２１．１ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１３．２ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δδ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５７－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｓ，２Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝３０．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体１２５－２（２１．１ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１７．９ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４８－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．２６－４．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｓ，２Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝３０．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２６ 化合物１２６－１、１２６－２の調製
Figure 2023527242000412
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内、１０％Ｂ～５５％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、２種の異性体の混合物を得た。
２種の異性体の混合物をキラル高速液相コラム（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ）、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：２０分間の内、３０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、以下の化合物を得た。
異性体１２６－１（１８．３ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は６．７ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．９５－２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．６９－２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０４－１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．６６（ｓ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体１２６－２（１６．７ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は８．４５ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４９－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．６９－２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０２－１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｓ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２７ 化合物１２７－１、１２７－２の調製
Figure 2023527242000413
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内、１５％Ｂ～６０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、２種の異性体の混合物（５６ｍｇ）を得た。
２種の異性体の混合物をキラル高速液相コラム（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１５ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：在２０分間の内３０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、以下の化合物を得た。
異性体１２７－１（２４．５ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１３．２ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４８－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ＝１４．８，８．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０３－１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．６６（ｓ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体１２７－２（２２．３ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１７．９ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ＝１４．８，８．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０３－１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．６５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２８ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－シクロプロポキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシドの調製
Figure 2023527242000414
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを（２－アミノ－５－シクロプロポキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．５６（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｍ，３Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．７３（ｍ，３Ｈ）１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．７０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２９ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－フルオロ－４－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000415
ステップａ）における４－（メトキシメチル）アニリンを４－フルオロ－２－ヨード－５－メチルアニリンに変更した以外、実施例１１５の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．７９（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、２．５６－２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，８Ｈ）、１．７２－１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２，２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３０ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000416
ステップａ）における４－（メトキシメチル）アニリンを２－ヨード－５－メチルアニリンに変更した以外、実施例１１５の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３９－８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，４Ｈ）、２．９０－２．６５（ｍ，５Ｈ）、２．３２（ｓ，５Ｈ）、１．９５（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．５８－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｐ，Ｊ＝７．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３１ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－フルオロ－４－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000417
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを（２－アミノ－４－メトキシ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤコラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内、１５％Ｂ～５０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、表題化合物（６５ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間７．６５ｍｉｎを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｓ，２Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３２ （Ｓ）－（２－クロロ－６－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000418
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを（２－アミノ－５－フルオロ－６－クロロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内、１５％Ｂ～５５％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、表題化合物（２８．３ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間７．０７ｍｉｎを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．５５－２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．４９－２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．８６（ｓ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．５２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３３ 化合物１３３－１、１３３－２
Figure 2023527242000419
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－シクロプロポキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内、２０％Ｂ～５５％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、２種の異性体の混合物（６５ｍｇ）を得た。
２種の異性体の混合物をキラル高速液相コラム（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：９分間の内、２５％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、以下の化合物を得た。
異性体１３３－１（２１．５ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は７．５ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．５３（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８－７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｔｔ，Ｊ＝６．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｄｔ，Ｊ＝６．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．６２（ｓ，２Ｈ）、１．４０－１．３０（ｍ，５Ｈ）、０．８３（ｔｔ，Ｊ＝４．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．６９（ｐ，Ｊ＝３．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７８．２（Ｍ＋Ｈ）．
異性体１３３－２（２１．８ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は１１．２ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．５５（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９－７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｔｔ，Ｊ＝６．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、２．７４－２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｓ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．６２（ｓ，２Ｈ）、１．３７－１．３０（ｍ，５Ｈ）、０．８２（ｔｄ，Ｊ＝５．５，４．６，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．６９（ｐ，Ｊ＝３．８，３．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３４ （Ｓ）－（６－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000420
ステップａ）における２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミドを（６－アミノ－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更した以外、実施例１の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤコラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内、１５％Ｂ～６０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、表題化合物（２６ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間７．３３ｍｉｎを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１２．０６（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４３－７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，８Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．５３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３５ （Ｓ）－（６－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000421
ステップａ）における５－ヨードキノキサリン－６－アミンを３－メチル－４－フルオロアニリンに変更した以外、実施例４７の調製方法に従って調製した。
粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤコラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内、１５％Ｂ～５０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、表題化合物（１２．２ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間７．６５ｍｉｎを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．２９（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，４Ｈ）、２．４８（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，８Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ）、１．４８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３６ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－シアノ－５－メトキシフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000422
ステップａ）における５－ヨードキノキサリン－６－アミンを３－シアノ－４－メトキシアニリンに変更した以外、実施例４７の調製方法に従って調製した。
粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内、２０％Ｂ～４５％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、表題化合物（９．６ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間６．９５ｍｉｎを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．７１（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝６０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１－２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．８４－１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．６９（ｐ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４Ｈ）、１．５０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３７ 化合物１３７－１、１３７－２
Figure 2023527242000423
ステップａ）における（２－アミノ－５－フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２－アミノ－５－メチルフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに変更し、ステップｃ）における２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を（３Ｒ）－ピロリジン－３－シアノ塩酸塩に変更した以外、実施例５８の調製方法に従って調製した。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内、２０％Ｂ～６５％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、２種の異性体の混合物（５０ｍｇ）を得た。
２種の異性体の混合物をキラル高速液相コラム（コラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、充填材：５μｍ；移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（０．１％ジエチルアミン）、移動相Ｂ：エタノール、流速：１９ｍｌ／ｍｉｎ、勾配：在９分間の内３０％Ｂなどの勾配、検出波長：２２０／２５４ｎｍ、カラム温度：２５℃）で精製し、以下の化合物を得た。
異性体１３７－１（１０．５ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は６．７ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９３（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、２．８９－２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．９，８．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４－１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．５１（ｓ，２Ｈ）．
異性体１３７－２（１０．６ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間は７．８ｍｉｎである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１０．９３（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６－３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８９－２．７０（ｍ，６Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．９，８．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４－１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．５１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３８ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル））ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000424
ステップａ）における５－ヨードキノキサリン－６－アミンを２－（４－アミノフェニル）プロパン－２－オールに変更した以外、実施例４７の調製方法に従って調製した。
粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内、１０％Ｂ～５０％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、表題化合物（１１ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間６．７３ｍｉｎを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．００（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，６Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，５Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５６８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３９ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（２－メトキシプロパン－２－イル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000425
ステップａ）における５－ヨードキノキサリン－６－アミンを４－（２－メトキシプロパン－２－イル）アニリンに変更した以外、実施例４７の調製方法に従って調製した。
粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（コラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８コラム、３０×１５０ｍｍ、充填材の粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍｌ／分間、勾配：８分間の内、１５％Ｂ～５５％Ｂ、波長：２５４／２２０ｎｍ）で精製し、表題化合物（１９．３ｍｇ）：ＨＰＬＣ保持時間６．４２ｍｉｎを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１１（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５２－７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５Ｈ）、２．４８（ｓ，２Ｈ）、１．８５（ｓ，２Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、１．５６（ｓ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４０ （Ｓ）－１－（４－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－（ジメチルホスホリル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2023527242000426
ステップａ）における５－ヨードキノキサリン－６－アミンを１－（４－アミノフェニル）シクロプロパンカルボニトリルに変更した以外、実施例４７の調製方法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．１３（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８－７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５－２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．７２－２．５５（ｍ，６Ｈ）、２．００－１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．７７－１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．６２－１．４８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５７５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４１ （Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（ヒドロキシメチル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023527242000427
（Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－メトキシメチル）ジメチルホスフィンオキシド（５００ｍｇ）に酢酸（１０ｍｌ）、臭化水素の酢酸溶液（１ｍｌ、３０％ｗ／ｗ）を加え、１００℃、密閉条件で１６時間反応させ、反応終了下後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９に調整し、粘着性固形物を析出させ、粘着性固形物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０９－７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６－２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ）、１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４０．３（Ｍ＋Ｈ）．
第二部分
生物学的活性の試験
生物学的活性の試験に使用の陽性対照薬１（ＢＧＢ３２４）の具体的な構造は下記の通りである。
Figure 2023527242000428
陽性対照薬２（ＴＰ０９０３）の具体的な構造は下記の通りである。
Figure 2023527242000429
前記化合物はいずれも上海昇泓生物科技有限公司から入手する。
試験１：化合物のＡＸＬキナーゼ阻害活性
１．実験の手順
ａ）ＡＸＬキナーゼ（Ｃａｒｎａ，０８－１０７）調製及び添加：
１×酵素バッファー溶液（Ｅｎｚｙｍａｔｉｃｂｕｆｆｅｒｋｉｎａｓｅ５Ｘ ２００μＬ、５００ｍＭのＭｇＣｌ２ １０μＬ、１００ｍＭのＤＴＴ １０μＬ、２５００ｎＭのＳＥＢ ６．２６μＬを使用し、Ｈ２Ｏ ７７３．７５μＬを加え、１×酵素バッファー溶液１ｍｌを調製した。）で、ＡＸＬ酵素を３３．３３ｎｇ／μＬから０．０２７ｎｇ／μＬ（１．６７×，ｆｉｎａｌｃｏｎｃ．＝０．０１６ｎｇ／μＬ）に希釈した。ＢｉｏＴｅｋ（ＭｕｌｔｉＦｌｏＦＸ）自動分液装置を使用し、化合物ウェル及び陽性対照薬ウェルに、それぞれ最終濃度の１．６７倍である酵素溶液６μＬを加え、陰性対照薬ウェルに１×Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｂｕｆｆｅｒ ６μＬを加えた。
ｂ）化合物の調製及び添加：
ＤＭＳＯで実施例に調製された化合物及び陽性対照薬を１０ｍＭから１００μＭに希釈し、デジタルディスペンサー（Ｔｅｃａｎ，Ｄ３００ｅ）を使用して滴定し、デジタルディスペンサーによってウェルあたり必要な濃度を自動的にスプレーし、１番目の濃度を１μＭとし、１／２ｌｏｇ勾配で希釈し、合計８個の濃度とした。２５００ｒｐｍで３０ｓ遠心分離し、室温で１５分間インキュベートした。
ｃ）ＡＴＰ、基質の調製及び添加：
ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，Ａ７６９９）を１×酵素バッファー溶液で希釈し、１０ｍＭから７５μＭ（５×）に希釈し、最終濃度を１５μＭとした。基質ＴＫＳｕｂｓｔｒａｔｅ ３－ｂｉｏｔｉｎ（Ｃｉｓｂｉｏ，６１ＴＫ０ＢＬＣ）を１×酵素バッファー溶液で５００μＭから５μＭ（５×）に希釈し、最終濃度を１μＭとした。ＡＴＰと基質とを同体積で混合し、ＢｉｏＴｅｋ自動分液装置を使用し、各ウェルに４μＬを加えた。２５００ｒｐｍで３０ｓ遠心分離し、２５℃で４５分間反応させた。
ｄ）検出試薬の調製及び添加：
Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ，６１０ＳＡＸＬＧ）をＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ（ｃｉｓｂｉｏ）で１６．６７μＭから２５０ｎＭ（４×）に希釈し、最終濃度を６２．５ｎＭとした。ＴＫ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｃｒｙｐｔａｔｅ（Ｃｉｓｂｉｏ）をＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ（ｃｉｓｂｉｏ）で１００×から５×に希釈し、最終濃度を１×とした。ＸＬ６６５とＡｎｔｉｂｏｄｙとを同体積で混合し、ＢｉｏＴｅｋ自動分液装置を使用し、各ウェルに１０μＬを加えた。２５００ｒｐｍで３０ｓ遠心分離し、２５℃で１時間反応させた。反応終了後、多機能マイクロプレートリーダーＨＴＲＦで検出した。
２．データ分析
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを使用し、ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅで用量応答曲線をフィッティングし、化合物のＡＸＬキナーゼを阻害するＩＣ５０値を得た。
阻害率の計算式は、下記の通りである。
Figure 2023527242000430
Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｓａｍｐｌｅは、サンプルの転換率の読み取り値を表す。
Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｍｉｎは、酵素活性なしウェルの転換率の読み取り値を表す。
Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ％＿ｍａｘは、化合物の阻害なしウェルの転換率の読み取り値を表す。
３．実験の結果
実験の結果を表１に示す。化合物のＩＣ５０は、「＜」（未満）特定の数値として表現される。これは、ＩＣ５０値が使用された試験の検出限界より低いことを意味する。
Figure 2023527242000431
Figure 2023527242000432
Figure 2023527242000433
試験２：化合物の細胞増殖阻害に対する検出
１．実験の手順
南京科佰生物技術有限公司からＭＶ－４－１１（ヒト骨髓性単球性白血病細胞株、培地：ＩＭＤＭ＋１０％ウシ胎児血清）を購入し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで培養した。対数増殖期の細胞をそれぞれ８０００個／ウェル、６０００個／ウェル、２０００個／ウェル、２０００個／ウェル及び３０００個／ウェルの細胞密度で９６ウェルプレートに接種するとともに、ブランク対照群を設定した。
被検化合物及び陽性対照薬をジメチルスルホキシドに溶解させ、１０ｍＭのストック溶液を調製し、－８０℃の冷蔵庫に長時間保存した。プレートに接種してから２４時間後、ジメチルスルホキシドで１０ｍＭの化合物ストック溶液を希釈し、２００倍濃度の作業溶液（最高の濃度：２００又は２０００μＭ、３倍勾配、合計１０個の濃度）を得た。各濃度に対して、それぞれ３μＬを完全培地１９７μＬに加え、希釈し、３倍の濃度の作業溶液を得た。そして、５０μＬを細胞培養液（ジメチルスルホキシドの最終濃度：０．５％，ｖ／ｖ）１００μＬに加え、各濃度に対して、２つの複製ウェルを設置した。薬物を加えて７２時間処理させた後、各ウェルに５０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａから購入）を加え、取扱書の操作フローに従い、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で蛍光シグナルを測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅｓｌｏｐｅを用いて、用量応答曲線をフィッティングし、化合物の細胞増殖阻害に対するＩＣ５０値を計算した。
阻害率の計算式は、下記の通りである。
Figure 2023527242000434
式において、受験化合物のシグナル値は、細胞＋培地＋化合物群の蛍光シグナル平均値を表す。
ブランク群のシグナル値は、培地群（含０．５％ＤＭＳＯ）の蛍光シグナル平均値を表す。
陰性対照群のシグナル値は、細胞＋培地群（含０．５％ＤＭＳＯ）の蛍光シグナル平均値を表す。
２．実験の結果
実験の結果を表２に示す。
Figure 2023527242000435
Figure 2023527242000436
Figure 2023527242000437
試験３ ＭＶ４－１１に対する化合物のインビボ薬効
化合物及び陽性対照薬の、ヒト急性単球性白血病細胞ＭＶ－４－１１のヌードマウス移植モデルの腫瘍のインビボ増殖に対する阻害作用を測定した。
１、マウスモデルの構築
対数増殖期のＭＶ－４－１１細胞を取り、細胞数をカウントした後、懸濁させた。その後、細胞の濃度を７．０×１０７個の細胞／ｍＬに調整し、ヌードマウス前右側背部の皮下に注射し、１匹あたり２００μＬ（１４×１０６個の細胞／匹）接種し、ＭＶ－４－１１移植腫瘍モデルを構築した。腫瘍の体積が１００～３００ｍｍ３に達すると、健康な、腫瘍体積が同程度の担癌マウスを選択した。
２、化合物の調製
化合物及び陽性対照薬を適切な溶媒でボルテックスシェイクした後、超音波で化合物を完全に溶解させ、適切な体積のクエン酸緩衝液をゆっくりと加え、ボルテックスシェイクすることで液体を均一に混合し、濃度が０．１、０．５、１ｍｇ・ｍＬ－１である投与製剤を得た。
溶媒対照群：ＰＥＧ４００＆クエン酸緩衝液（２０：８０、ｖ：ｖ）。
３、動物の群分け及び投与
モデルマウスを無作為に群分け（ｎ＝６、群を分ける日に、相関化合物及び陽性対照薬を投与し始め、投与から２１日後、或いは、溶媒対照群の腫瘍の体積が２０００ｍｍ３に達すると、実験を終了させ（両指標のいずれかを先に満たす場合を標準とする）、投与体積は、いずれも１０ｍＬ・ｋｇ－１であった。化合物及び陽性対照薬は、いずれも１回／日の頻度で胃内投与の方式で投与した。実験を開始してから２回／日の頻度で腫瘍の直径及び動物の体重を測定し、腫瘍の体積を計算した。
４、データ分析
腫瘍の体積（ＴＶ）の計算式は下記の通りである。
腫瘍の体積（ｍｍ３）＝ｌ×ｗ２／２
式において、ｌは、腫瘍の長径（ｍｍ）を表す。ｗは、腫瘍の短径（ｍｍ）を表す。
相対腫瘍体積（ＲＴＶ）の計算式は下記の通りである。
ＲＴＶ＝ＴＶｔ／ＴＶｉｎｉｔｉａｌ
式において、ＴＶｉｎｉｔｉａｌは、動物群分け及び投与をするときに測定された腫瘍の体積である。ＴＶｔは、投与期間で毎回測定した腫瘍の体積である。
腫瘍増殖阻害率ＴＧＩ（％）の計算式は下記の通りである。
ＴＧＩ＝１００％×［１－（ＴＶｔ（Ｔ）－ＴＶｉｎｉｔｉａｌ（Ｔ））／（ＴＶｔ（Ｃ）－ＴＶｉｎｉｔｉａｌ（Ｃ））］
式において、ＴＶｔ（Ｔ）は、治療群において毎回測定した腫瘍の体積を表す。ＴＶｉｎｉｔｉａｌ（Ｔ）は、動物の群分け及び投与をするときの治療群の腫瘍の体積を表す。ＴＶｔ（Ｃ）は、毎回測定した溶媒対照群の腫瘍の体積を表す。ＴＶｉｎｉｔｉａｌ（Ｃ）は、動物の群分け及び投与をするときの溶媒対照群の腫瘍の体積を表す。
相対腫瘍増殖率（％Ｔ／Ｃ）の計算式は下記の通りである。
％Ｔ／Ｃ＝１００％×（ＲＴＶＴ／ＲＴＶＣ）
式において、ＲＴＶＴは治療群のＲＴＶを表す。ＲＴＶＣは、媒対照群のＲＴＶを表す。
実験データは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｅｘｃｅｌ２００７ソフトウェアで計算し、関連する統計処理は行われる。
５、実験の結果
実験の結果を表３に示す。
Figure 2023527242000438
注：表における実験データは、実験終了（実験終了の定義は下記の通りである。投与から２１日後、或いは、溶媒対照群の腫瘍の体積が２０００ｍｍ３に達すると、実験を終了させた（両指標のいずれかを先に満たす場合を標準とする））場合に取得した関連データ
試験４ 化合物のＩＣＲマウスの薬物動態学
１、化合物の胃内投与の処方の調製
各化合物を用いてＤＭＳＯで１０ｍｇ／ｍＬのストック溶液を調製した。
混合溶媒の調製：Ｔｗｅｅｎ８０：ＰＥＧ４００：Ｗａｔｅｒ＝１：９：９０（ｖ／ｖ／ｖ）
化合物のＤＭＳＯストック溶液４５０μｌ（濃度：１０ｍｇ／ｍＬ）をガラス瓶にそれぞれ正確に吸引し、適切な体積のＤＭＳＯ及び混合溶媒を加え、最終の製剤における溶媒の割合をＤＭＳＯ：混合溶媒（ｖ／ｖ）＝１０：９０とし、ボルテックスシェイク（又は超音波）により均一に分散させ、それぞれ濃度１ｍｇ／ｍＬの投与試薬液４．５ｍＬを得た。
２、試験方法
６～１０週齢のオスＩＣＲマウス（マウスの由来：北京維通利華実験動物技術有限会社から購入）を用い、群あたり６匹とし、マウスを一晩絶食させた後、投与４時間後、食事をさせた。実験当日、マウスにそれぞれ１０ｍｇ・ｋｇ－１化合物の試薬液を胃内投与した。投与した後、マウスに対して、０、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈの時刻に眼窩から血液を約１００μＬ採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに投入した。全血サンプルを１５００～１６００ｇで１０分間遠心分離して血漿を分離し、生物サンプル分析用のために、－４０～－２０℃の冷蔵庫で保存した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法で血中薬物濃度を測定した。
３、データ分析及び結果
Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｐｈｏｅｎｉｘ ７．０における非コンパートメントモデルで薬物動態学パラメータを計算し、具体的な結果を下記の表に示す。
Figure 2023527242000439

ｃ）（２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（メトキシメチル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）に（２－アミノ－５－（メトキシメチル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（１．１０ｇ）、２，４，５－トリクロロピリミジン（１．２３ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．００ｇ）を加え、３時間攪拌した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。０℃で水（１０ｍｌ）を加えて反応をクェンチングさせる。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１ｖ／ｖ）で精製し、表題化合物（１．２８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６０．０（Ｍ＋Ｈ）．
ｄ）（Ｓ）－（２－（（５－クロロ－２－（（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（メトキシメチル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
イソプロピルアルコール（２ｍＬ）に（２－（（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）アミノ）－５－（メトキシメチル）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（５０．００ｍｇ）及び（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－アミン（３１．９８ｍｇ）を加え、そして、塩化ナトリウムの１，４－ジオキサン溶液（１０滴、４Ｍ）を加え、１３０℃でマイクロ波により３．５時間放射した。その後、混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（コラム：ＹＭＣ Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、粒子径：５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、勾配：２０％Ｂ至５０％Ｂ、８ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ、保持時間：６．８３ｍｉｎ、カラム温度：２５℃）で精製し、表題化合物（２０．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ１１．０７（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０１－２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，５Ｈ）、２．５０（ｓ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，２Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｑ，Ｊ＝３．６，３．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．５４（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）．
試験２：化合物の細胞増殖阻害に対する検出
１．実験の手順
南京科佰生物技術有限公司からＭＶ－４－１１（ヒト骨髓性単球性白血病細胞株、培地：ＩＭＤＭ＋１０％ウシ胎児血清）を購入し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで培養した。対数増殖期の細胞をそれぞれ８０００個／ウェル、６０００個／ウェル、５０００個／ウェル、４０００個／ウェル及び３０００個／ウェルの細胞密度で９６ウェルプレートに接種するとともに、ブランク対照群を設定した。
被検化合物及び陽性対照薬をジメチルスルホキシドに溶解させ、１０ｍＭのストック溶液を調製し、－８０℃の冷蔵庫に長時間保存した。プレートに接種してから２４時間後、ジメチルスルホキシドで１０ｍＭの化合物ストック溶液を希釈し、２００倍濃度の作業溶液（最高の濃度：２００又は２０００μＭ、３倍勾配、合計１０個の濃度）を得た。各濃度に対して、それぞれ３μＬを完全培地１９７μＬに加え、希釈し、３倍の濃度の作業溶液を得た。そして、５０μＬを細胞培養液（ジメチルスルホキシドの最終濃度：０．５％，ｖ／ｖ）１００μＬに加え、各濃度に対して、２つの複製ウェルを設置した。薬物を加えて７２時間処理させた後、各ウェルに５０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａから購入）を加え、取扱書の操作フローに従い、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で蛍光シグナルを測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅｓｌｏｐｅを用いて、用量応答曲線をフィッティングし、化合物の細胞増殖阻害に対するＩＣ５０値を計算した。

Claims (14)

  1. 式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 2023527242000440
    （式において、Ｘは、ＣＨ又はＮである。
    Ｒ１は、５～１２員飽和複素環又は５～８員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、重水素又はヒドロキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
    Figure 2023527242000441
    Ｒ２は、ハロゲンである。
    環Ａは、フェニル、５～６員ヘテロアリール又は９～１２員ベンゾヘテロシクリルから選ばれ、フェニル、５～６員ヘテロアリールは、任意に１つ又は複数のＲ３に置換され、９～１２員ベンゾヘテロシクリルは、任意に下記の式で示される基、又は１つ又は複数のＲ３に置換される。
    Figure 2023527242000442
    Ｒ３は、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキルオキシ、下記の式で示される基から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ又は４～７員ヘテロシクロアルキルに置換される。
    Figure 2023527242000443
    Ｒ４、Ｒ５は、独立にＣ１～６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ又はＣ３～１０シクロアルキルから選ばれ、前記Ｃ１～６アルキルは、任意に重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はＣ１～３アルコキシに置換され、或いは、Ｒ４、Ｒ５は、隣接するＰ原子とともに３～６員リン含有飽和単環を形成してもよい。
    Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル又は５～７員ヘテロアリールから選ばれる。
    Ｒ７、Ｒ８は、独立に水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル又は５～７員ヘテロアリールから選ばれ、前記Ｃ１～６アルキルは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はＣ１～３アルコキシに置換され、或いは、Ｒ７、Ｒ８は、隣接するＮ原子とともに３～６員窒素含有飽和単環を形成してもよい。
    Ｒ９、Ｒ１０は、独立にＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル又はＣ３～１０シクロアルキルから選ばれる。
    Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル又は５～７員ヘテロアリールから選ばれる。
    Ｒ１２は、Ｃ３～１０シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル又は５～７員ヘテロアリールから選ばれ、任意に１つ又は複数のヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル又は３～７員ヘテロシクロアルキルに置換される。）
  2. Ｒ１は、５～８員飽和複素環又は５～８員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、重水素又はヒドロキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない。
    Figure 2023527242000444
    或いは、Ｒ１は、５～１２員飽和複素環又は５～７員飽和炭素環であり、任意に１つ又は複数のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、重水素又はヒドロキシに置換され、Ｒ１は、下記の式で示される基のいずれかではない、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
    Figure 2023527242000445
     、
  3. 環Ａは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾ五員複素環基又はベンゾ六員複素環基であり、前記基は任意に１つ又は複数のＲ３に置換される、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
  4. Ｒ３は、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキルオキシ、下記の式で示される基から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ又は４～７員ヘテロシクロアルキルに置換され、
    Figure 2023527242000446
    或いは、Ｒ３は、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、下記の式で示される基から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ又は４～７員ヘテロシクロアルキルに置換され、
    Figure 2023527242000447
    好ましくは、Ｒ３は、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、下記の式で示される基から選ばれ、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ又は４～７員ヘテロシクロアルキルに置換される、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
    Figure 2023527242000448
  5. 下記のＩ－１又はＩ－２化合物に示される構造を有する、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
    Figure 2023527242000449
    （式において、Ｒ１、Ｒ２、環Ａの定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。）
  6. 式ＩＩで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 2023527242000450
    （式において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。
    ｎは、０～４の整数である。
    Ｒａは、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキルオキシ、下記の式で示される基であり、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意に１つ又は複数の重水素、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノに置換される。
    Figure 2023527242000451
    好ましくは、Ｒａは、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、下記の式で示される基であり、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意に１つ又は複数の重水素、ハロゲン又はシアノに置換される。
    Figure 2023527242000452
    好ましくは、Ｒａは、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、下記の式で示される基であり、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意に１つ又は複数の重水素、ハロゲン又はシアノに置換される。
    Figure 2023527242000453
    式において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。）
    好ましく、前記式ＩＩ化合物は、下記のＩＩ－１化合物に示される構造を有する。
    Figure 2023527242000454
    （式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、ｎの定義は、式（ＩＩ）で示される化合物における定義と同様である。）
  7. 前記のＩＩＩ化合物に示される構造を有する、請求項６に記載の式ＩＩで示される化合物。
    Figure 2023527242000455
    （式において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａの定義は、式（ＩＩ）で示される化合物と同様である。）
    好ましく、前記式ＩＩ化合物は、下記のＩＩＩ－１化合物に示される構造を有する。
    Figure 2023527242000456
    （式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａの定義は、式（ＩＩ）で示される化合物と同様である。）
  8. 式（ＩＶ）で示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 2023527242000457
    （式において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。
    ｎは、０～４的整数；
    環Ｂは、フェニル、５～６員ヘテロアリール又は任意に下記の式で示される基に置換された９～１２員ベンゾヘテロシクリルから選ばれる。
    Figure 2023527242000458
    Ｒｂは、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキルオキシ、下記の式で示される基であり、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意に１つ又は複数のメトキシ、ヒドロキシ、重水素、ハロゲン又はシアノに置換される。
    Figure 2023527242000459
    好ましくは、Ｒｂは、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、下記の式で示される基であり、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意に１つ又は複数の重水素、ハロゲン又はシアノに置換される。
    Figure 2023527242000460
    好ましくは、Ｒｂは、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、下記の式で示される基であり、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、任意に１つ又は複数の重水素、ハロゲン又はシアノに置換される。
    Figure 2023527242000461
    式において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。）
    好ましく、前記式ＩＶ化合物は、式ＩＶ－１で示される構造を有する。
    Figure 2023527242000462
    （式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、ｎ及び環Ｂの定義は、式（ＩＶ）で示される化合物における定義と同様である。）
    好ましく、前記式ＩＶ化合物は、式Ｖで示される構造を有する。
    Figure 2023527242000463
    （式において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、ｎの定義は、式（ＩＶ）で示される化合物における定義と同様である。）
    好ましく、前記式ＩＶ化合物は、式ＶＩで示される構造又はその薬学的に許容可能な塩を有する。
    Figure 2023527242000464
    （式において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂの定義は、式（ＩＶ）で示される化合物における定義と同様である。）
  9. 下記の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 2023527242000465
    Figure 2023527242000466
    Figure 2023527242000467
    Figure 2023527242000468
    Figure 2023527242000469
    Figure 2023527242000470
    Figure 2023527242000471
    Figure 2023527242000472
    Figure 2023527242000473
  10. 式Ｈ－１－１で示される化合物及びＨ－１－２で示される化合物から、溶媒において、塩基の存在下で式Ｈ－１－３で示される化合物を調製し、式Ｈ－１－３で示される化合物及び式Ｈ－１－４で示される化合物から、溶媒において、酸の存在下で式Ｉで示される化合物を調製するステップを含む、式Ｉで示される化合物の調製方法。
    合成経路１：
    Figure 2023527242000474
    （式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及び環Ａの定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。）
  11. 式Ｈ－２－１で示される化合物及び式Ｈ－２－２で示される化合物から、溶媒において、塩基の存在下式Ｈ－２－３で示される化合物を調製し、式Ｈ－２－３で示される化合物及び式Ｈ－２－４で示される化合物から、溶媒において、酸の存在下で反応させ、式Ｈ－２－５で示される化合物を調製し、式Ｈ－２－５で示される化合物を溶媒、還元剤の存在下でＲ１Ｈ又はその酸付加塩と反応させ、式Ｈ－２－６で示される化合物を得、任意にキラル分割を行って、光学的に純粋な目的生成物を得るステップを含む、式Ｉ－１、ＩＩ－１、ＩＩＩ－１又はＩＶ－１の化合物の調製方法。
    合成経路２：
    Figure 2023527242000475
    （式において、Ｒ２及び環Ａの定義は、式（Ｉ－１）で示される化合物と同様であり、Ｒ１の定義は、式（Ｉ）で示される化合物と同様である。）
  12. 治療有効量の前記式Ｉ、Ｉ－１、Ｉ－２、ＩＩ、ＩＩ－１、ＩＩＩ、ＩＩＩ－１、ＩＶ、ＩＶ－１、Ｖ、又はＶＩ化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、
    好ましくは、一種又は多種の薬学的に許容可能な担体をさらに含み、好ましくは、経口により投与され、例えば、錠剤、カプセル剤又は溶液の形態であり、好ましくは、非経口により投与され、例えば、無菌水溶液、混濁液又は凍結乾燥粉末である医薬組成物。
  13. ＡＸＬプロテインキナーゼにより媒介された病患又は病患状態を予防及び／又は治療する医薬品の調製における、式Ｉ、Ｉ－１、Ｉ－２、ＩＩ、ＩＩ－１、ＩＩＩ、ＩＩＩ－１、ＩＶ、ＩＶ－１、Ｖ、又はＶＩで示される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、
    好ましくは、前記ＡＸＬプロテインキナーゼにより媒介された病患又は病患状態は、自己免疫疾患を含む、使用。
  14. ＡＸＬプロテインキナーゼにより媒介された病患又は病患状態を予防及び／又は治療する方法であって、
    治療を必要とする対象に前記式Ｉ、Ｉ－１、Ｉ－２、ＩＩ、ＩＩ－１、ＩＩＩ、ＩＩＩ－１、ＩＶ、ＩＶ－１、Ｖ、又はＶＩで示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを含み、
    好ましくは、前記ＡＸＬプロテインキナーゼにより媒介された病患又は病患状態は、自己免疫疾患を含む、方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2022147622A1 (en) * 2021-01-07 2022-07-14 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Isoindolinone aminopyrimidine compounds as inhibitors of nuak kinases, compositions and uses thereof
CN115838383A (zh) * 2021-09-22 2023-03-24 南京正大天晴制药有限公司 作为axl抑制剂的苯并环庚烷类化合物
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI432427B (zh) * 2006-10-23 2014-04-01 Cephalon Inc 作為ＡＬＫ及ｃ-ＭＥＴ抑制劑之２，４-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物
CN101796046A (zh) * 2007-07-16 2010-08-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 嘧啶衍生物934
JP5802136B2 (ja) * 2009-01-23 2015-10-28 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
AU2011282742B2 (en) * 2010-07-28 2015-08-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20130310340A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
CN106458914B (zh) * 2014-03-28 2020-01-14 常州捷凯医药科技有限公司 作为axl抑制剂的杂环化合物
WO2018102366A1 (en) * 2016-11-30 2018-06-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Anilinopyrimidines as haematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) inhibitors

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