CN115838383A - 作为axl抑制剂的苯并环庚烷类化合物 - Google Patents
作为axl抑制剂的苯并环庚烷类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115838383A CN115838383A CN202111104565.0A CN202111104565A CN115838383A CN 115838383 A CN115838383 A CN 115838383A CN 202111104565 A CN202111104565 A CN 202111104565A CN 115838383 A CN115838383 A CN 115838383A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- alkyl
- axl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- HEOQXHNKRXRCTO-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulene Chemical class C1CCCCC2=CC=CC=C21 HEOQXHNKRXRCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 benzocycloheptane compound Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 abstract description 27
- 101000807561 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor UFO Proteins 0.000 abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPNHVQYKAPDXJF-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C(C=C1)NC2=NC(=NC=C2Cl)Cl)P(=O)(C)C Chemical compound CC1=CC(=C(C=C1)NC2=NC(=NC=C2Cl)Cl)P(=O)(C)C BPNHVQYKAPDXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091077436 Tam family Proteins 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- RVKDPIRKOIFKBO-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylphosphoryl-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC(=C(C=C1)N)P(=O)(C)C RVKDPIRKOIFKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003649 HTRF KinEASE Methods 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 101150098329 Tyro3 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N dimethyl(oxo)phosphanium Chemical compound C[P+](C)=O WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXMZDGSRSGHMMK-VWLOTQADSA-N 1-(6,7-dihydro-5h-benzo[2,3]cyclohepta[2,4-d]pyridazin-3-yl)-3-n-[(7s)-7-pyrrolidin-1-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl]-1,2,4-triazole-3,5-diamine Chemical compound N1([C@H]2CCC3=CC=C(C=C3CC2)NC=2N=C(N(N=2)C=2N=NC=3C4=CC=CC=C4CCCC=3C=2)N)CCCC1 KXMZDGSRSGHMMK-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Cl)C(Cl)=N1 GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJTUKWIQLKKRHE-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(I)=C1 AJTUKWIQLKKRHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 101150018445 Axl gene Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- MSACNODAXJVUDF-UHFFFAOYSA-N CP(C)[O] Chemical compound CP(C)[O] MSACNODAXJVUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 101150022345 GAS6 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 101000650322 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase Arkadia Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 239000007760 Iscove's Modified Dulbecco's Medium Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 101100154895 Oryzias latipes tyr gene Proteins 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091005729 TAM receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- 108010023337 axl receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 229950009568 bemcentinib Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了作为AXL抑制剂的苯并环庚烷类类化合物,该苯并环庚烷类化合物的结构如通式I所示,各取代基的定义如说明书所述,本发明还提供了其制备方法。本发明的苯并环庚烷类化合物具有显著的AXL抑制活性,能够用作AXL抑制剂。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,特别涉及嘧啶类化合物,所述化合物是AXL激酶抑制剂。本发明还涉及使用该化合物治疗与AXL活性相关的疾病。
背景技术
受体酪氨酸激酶(RTK)是多域跨膜蛋白,可作为细胞外配体的传感器。配体受体结合诱导受体二聚化并激活其胞内激酶结构域,继而导致多个下游信号级联反应的募集、磷酸化和激活(Robinson,D.R.等,Oncogene,19:5548-5557,2000)。迄今为止,已在人类基因组中鉴定出58个RTK,它们可调节多种细胞过程,包括细胞存活、生长、分化、增殖、粘附和运动(Segaliny,A.I.等,J.Bone Oncol,4:1-12,2015)。
AXL(又称为UFO、ARK和Tyro7)属于受体酪氨酸激酶TAM家族,该家族成员还包括Mer和Tyro3。其中,AXL和Tyro3具有最为相似的基因结构,而AXL和Mer具有最为相似的酪氨酸激酶域氨基酸序列。与其他受体酪氨酸激酶(RTKs)一样,TAM家族的结构包含胞外域、跨膜域和保守的胞内激酶域。AXL的细胞外结构域具有独特的使免疫球蛋白和III型纤维连接蛋白重复单元并置的结构并且使人联想到中性细胞粘附分子的结构。TAM家族成员有1个共同配体—生长抑制特异性蛋白6(Gas6),该配体能够与所有TAM受体酪氨酸激酶结合。AXL与Gas6结合后,会导致受体二聚化和AXL自磷酸化,从而激活下游多条信号转导通路,并参与肿瘤发生的多个过程(Linger,R.M等,Ther.Targets,14(10),1073-1090,2010;Rescigno,J.等,Oncogene,6(10),1909-1913,1991)。
AXL广泛表达于人体正常组织,如单核细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞、小脑、心脏、骨骼肌、肝脏和肾脏等,其中心肌和骨骼肌表达最高,骨髓CD34+细胞和基质细胞也有较高的表达,正常淋巴组织表达很低(Wu YM,Robinson DR,Kung HJ,Cancer Res,64(20),7311-7320,2004;hung BI等,DNA Cell Biol,22(8),533-540,2003)。在对许多癌细胞的研究中发现,在造血细胞、间质细胞和内皮细胞中,AXL基因都存在着超表达或异位表达。在各类白血病和多数的实体瘤中,AXL激酶的超表达现象尤为突出。通过抑制AXL受体酪氨酸激酶可以降低肿瘤细胞的促存活信号、阻滞肿瘤的侵袭能力,增加靶向药物治疗和化疗敏感度。因此寻找有效的AXL抑制剂是当前肿瘤靶向药物研发的重要方向。
发明内容
一方面,本发明提供了一种式I所示的苯并环庚烷类化合物或其药学上可接受的盐,
其中,R1、R2为卤素;
R4、R5独立的选自C1-6烷基、羟基、C2-6烯基或C2-6炔基;
m选自1-3的整数。
在一些实施方案中,R1为氟。
在一些实施方案中,R2为氯。
在一些实施方案中,R4、R5独立的选自C1-6烷基。
在一些典型的实施方案中,R4、R5独立的选自C1-3烷基。
在一些更为典型的实施方案中,R4、R5为甲基。
在一些实施方案中,m为1或2。
在一些典型的实施方案中,m为2。
在一些实施方案中,前述式I化合物具有如式II所示的结构或其药学上可接受的盐:
其中,R1、R2、R3的定义与式I化合物中的定义一致;
R6选自:氘、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基,其中所述的C1-6烷基或C1-6烷氧基任选地可以被一个或多个氘、甲氧基、羟基、卤素或氰基所取代。
在一些实施方案中,R6选自:氘、卤素或C1-6烷基。
在一些实施方案中,R6为C1-6烷基。
在一些典型实施方案中,R6为C1-3烷基。
在一些更为典型实施方案中,R6为甲基。
在一些实施方案中,前述式II化合物具有如式Ⅲ所示的结构或其药学上可接受的盐:
其中,R1的定义与式I化合物中的定义一致。
在一些典型的实施方案中,R1为氟。
在一些实施方案中,前述式III化合物具有如式IV所示的结构或其药学上可接受的盐:
其中,R1定义与式I化合物中的定义一致。
在一些典型的实施方案中,R1为氟。在一些实施方案中,前述式III化合物具有如式V所示的结构或其药学上可接受的盐:
其中,R1定义与式I化合物中的定义一致。
在一些典型的实施方案中,R1为氟。
在一些实施方案中,前述式IV化合物具有如式IV-I所示的结构或其药学上可接受的盐:
其中,R1定义与式I化合物中的定义一致。
在一些实施方案中,前述式IV-I的化合物具有如式IV-I-I或IV-I-II所示的结构或其药学上可接受的盐:
其中,R1定义与式I化合物中的定义一致。
在一些实施方案中,前述式IV化合物具有如式IV-II所示的结构或其药学上可接受的盐:
其中,R1定义与式I化合物中的定义一致。
在一些实施方案中,前述式IV-II化合物具有如式IV-II-I或IV-II-II所示的结构或其药学上可接受的盐:
其中,R1定义与式I化合物中的定义一致。
在一些实施方案中,前述式V化合物具有如式V-I所示的结构或其药学上可接受的盐:
其中,R1定义与式I化合物中的定义一致。
在一些实施方案中,前述式V-I化合物具有如式V-I-I或式V-I-II所示的结构或其药学上可接受的盐:
其中,R1定义与式I化合物中的定义一致。
在一些实施方案中,前述式V化合物具有如式V-II所示的结构或其药学上可接受的盐:
其中,R1定义与式I化合物中的定义一致。
在一些实施方案中,前述式V-II化合物具有如式V-II-I或式V-II-II所示的结构或其药学上可接受的盐:
其中,R1定义与式I化合物中的定义一致。
在一些特定的实施方案中,本发明提供了以下化合物,或其药学上可接受的盐,
在一些特定的实施方案中,本发明提供了以下化合物,或其药学上可接受的盐,
另一方面,本发明还提供了一种药物组合物,其包含治疗有效量的式I、II、III、IV、IV-I、IV-II、IV-I-I、IV-I-II、IV-II-I、IV-II-II、V、V-I、V-II、V-I-I、V-I-II、V-II-I或V-II-II化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,本发明还提供了一种药物组合物,其包含治疗有效量的式I、II、III、IV、IV-I、IV-II、IV-I-I、IV-I-II、IV-II-I、IV-II-II、V、V-I、V-II、V-I-I、V-I-II、V-II-I或V-II-II化合物或其药学上可接受的盐,以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物可以通过任何适用的途径或方法给药,例如通过口服或肠胃外(例如,静脉内)给药。式I、II、III、IV、IV-I、IV-II、IV-I-I、IV-I-II、IV-II-I、IV-II-II、V、V-I、V-II、V-I-I、V-I-II、V-II-I或V-II-II化合物的治疗有效量为从约0.001mg到50mg/Kg体重/天,优选从0.01mg到50mg/Kg体重/天。
对于口服途径给药,本发明的药物组合物通常以片剂、胶囊剂或溶液的形式提供。片剂可以包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。所述载体包括但不限于稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂或防腐剂。胶囊剂包括硬胶囊剂和软胶囊剂。
对于胃肠道外途径给药,本发明的药物组合物可以通过静脉内注射、肌内注射或皮下注射给药。其通常以无菌水溶液或混悬液或冻干粉末提供,并调节合适的pH和等渗性。
另一方面,本发明还提供了式I、II、III、IV、IV-I、IV-II、IV-I-I、IV-I-II、IV-II-I、IV-II-II、V、V-I、V-II、V-I-I、V-I-II、V-II-I或V-II-II化合物在制备用于预防和/或治疗AXL蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
另一方面,本发明还提供了用于预防和/或治疗AXL蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的方法,其包括向有需要的个体给予本发明的式I、II、III、IV、IV-I、IV-II、IV-I-I、IV-I-II、IV-II-I、IV-II-II、V、V-I、V-II、V-I-I、V-I-II、V-II-I或V-II-II化合物或本发明的药物组合物。
另一方面,本发明还提供了用于预防和/或治疗AXL蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的本发明的式I、II、III、IV、IV-I、IV-II、IV-I-I、IV-I-II、IV-II-I、IV-II-II、V、V-I、V-II、V-I-I、V-I-II、V-II-I或V-II-II化合物或本发明的药物组合物。
所述AXL蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的实例包括但不限于自身免疫性疾病。
另一方面,本发明提供一种制备式I、II、III、IV、IV-I、IV-II、IV-I-I、IV-I-II、IV-II-I、IV-II-II、V、V-I、V-II、V-I-I、V-I-II、V-II-I或V-II-II化合物的方法,包括但不限于以下合成方案:
其中,R1、R2、R3、m的定义与式I化合物中的定义一致,
Ra、Rb独立的选自卤素。
在一些实施方案中Ra为氯。
在一些实施方案中Rb为氯。
式H-1、式H-2的化合物在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)、碱(例如N,N-二异丙基乙基胺或六甲基二硅基胺基锂)的条件下制备式H-3化合物,H-4化合物在溶剂(例如乙腈中)制备发生氟代反应制备H-5化合物,H-5化合物在还原剂(例如钯碳)发生反应制备H-6化合物,化合物H-3与化合物H-6在溶剂(例如异丙醇)发生亲核取代反应生成H-7化合物,H-7在溶剂(例如二氯甲烷)中与吡咯烷反应制备式I化合物。
进一步的,本发明提供以下化合物作为合成式I化合物的中间体:
相关定义
除非有特定说明,下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义:
本发明“化合物”可以是不对称的,例如,具有一个或多个手性中心。除非另有说明,本发明的“化合物”指的是任意一种立体异构体或两种或两种以上的立体异构体的混合物。立体异构体包括但不限于对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或两种或两种以上的立体异构体的混合物的形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从两种或两种以上的立体异构体的混合物中进行拆分,或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明,当式I化合物的m为2或3时,R3可以独立的选自相同或者不同的基团,例如,m为2时,一个R3可以为甲基,另一个R3可以为氯。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生,该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
本文中的数字范围,是指给定范围中的各个整数。例如,“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“取代”是指特定原子或基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代,只要特定原子或基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
当任何变量(例如R3)在化合物的组成或结构中出现一次以上时,其在每一种情况下的定义都是独立的。因此,例如,如果一个基团被一个或多个R3所取代,则在每种情况下的R3都有独立的选项。例如,当式I化合物的m为2时,一个R3可以为甲基,另一个R3可以为氯。此外,取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
术语“烷基”指饱和的脂族烃基团,包括直链的或支链的饱和烃基,所述烃基具有所示出的碳原子数。如术语“C1-6烷基”包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基,实例包括,但不限于,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基、3-己基等。其可以是二价的,例如亚甲基、亚乙基。
术语“烷氧基”指具有烷基-O-结构的基团,烷基为包括直链的或支链的饱和一价烃基。如“C13烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
术语“C2-6烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团,碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
术语“C2-6炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团,碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。术语“氘取代”是指化合物或基团中的一个或多个C-H键被C-D键取代,氘取代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。所述“氘代”方法采用本领域的常规方法,例如,可使用商品化氘代原料,或按照现有技术中公开的方法在化合物中引入氘。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。
术语“药学上可接受的载体”是指对机体无明显刺激作用,而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可于人或动物的任何稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润湿剂。
术语“药学上可接受盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱(包括有机碱和无机碱)加成盐。
如无特殊说明,本发明的简称具有如下含义:
M:mol/L
mM:mmol/L
nM:nmol/L
1H NMR:核磁共振氢谱
MS(ESI+):质谱
DMSO-d6:氘代二甲基亚砜
CDCl3:氘代氯仿
DTT:二硫苏糖醇
SEB:Supplemented Enzymatic Buffer(补充酶缓冲液)
IMDM(Iscove's Modified Dulbecco's Medium):Iscove(人名)改良的Dulbecco(人名)培养基。
室温:25℃。
具体实施方式
下面更具体地描述本发明的化合物的制备方法,但这些具体的制备方法不对本发明的范围构成任何限制。此外,反应条件如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于下面的实例。
本发明的化合物还可以任选地将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便制得,这样的组合可由本领域的技术人员容易地进行。
第一部分制备
制备例1(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化膦的制备
a)(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦的制备
依次向反应瓶中加入2-碘-4-甲基苯胺(1g),二甲基氧化磷(505mg),醋酸钯(97mg),4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(249mg),磷酸钾(1.35g),15mL N,N-二甲基甲酰胺和3mL水溶解,氮气保护升温至110℃反应3h。反应完毕后冷却至室温,过滤除去不溶性无机盐和催化剂,滤液减压浓缩后加入30mL水稀释,用1M的盐酸调节pH至2,过滤除去不溶物,滤液经二氯甲烷洗涤后分出水层,水层以1M的氢氧化钠溶液调节pH至9后以二氯甲烷萃取,分出有机相,无水硫酸钠干燥,抽滤,减压浓缩至干,得标题产物0.6g。MS(ESI+):184.1(M+H).
b)(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化膦的制备
依次向反应瓶中加入(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦(0.55g),2,4,5-三氯嘧啶(0.73g),N,N-二异丙基乙基胺(0.65g),N,N-二甲基甲酰胺(20ml),80℃下搅拌反应5小时,反应完减压蒸馏蒸干,残余物用乙醇(8ml)结晶得到标题产物(0.6g)。MS(ESI+):330.1(M+H).
制备例2 2-氨基-8-氟-5,6,8,9-四氢-7H-苯并[7]轮烯-7-酮和2-氨基-6-氟-5,6,8,9-四氢-7H-苯并[7]轮烯-7-酮的制备
a)8-氟-2-硝基-5,6,8,9-四氢-7H-苯并[7]轮烯-7-酮和6-氟-2-硝基-5,6,8,9-四氢-7H-苯并[7]轮烯-7-酮的制备
室温下向反应瓶中加入2-硝基-5,6,8,9-四氢苯并[7]环烯-7-酮(3.0g),乙腈(45ml),1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(15.54g),80℃条件下搅拌过夜。反应液在室温下用水(200ml)淬灭,然后用乙酸乙酯萃取3次(60mL×3),乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤3次(15mL×3),有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩至干得标题化合物的混合物(2.0g)。MS(ESI+):224.1(M+H)。
b)2-氨基-8-氟-5,6,8,9-四氢-7H-苯并[7]轮烯-7-酮和2-氨基-6-氟-5,6,8,9-四氢-7H-苯并[7]轮烯-7-酮的制备
向反应瓶中加入甲醇(6ml),8-氟-2-硝基-5,6,8,9-四氢-7H-苯并[7]轮烯-7-酮和6-氟-2-硝基-5,6,8,9-四氢-7H-苯并[7]轮烯-7-酮的混合物(200mg),钯碳(40mg,10%w/w),反应液在40℃、氢气氛围下搅拌3小时。反应液冷却至室温后用硅藻土过滤,乙酸乙酯洗涤滤饼(3ml×3),滤液减压条件下浓缩,再用乙酸乙酯(10ml)稀释,氯化氢水溶液(1M)调节至pH=3,减压浓缩,得到标题产物的混合物(100mg)。MS(ESI+):194.1(M+H).
实施例1化合物1-8的制备
a)2-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)-4-甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-8-氟-5,6,8,9-四氢-7H-苯并[7]轮烯-7-酮和2-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)-4-甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-氟-5,6,8,9-四氢-7H-苯并[7]轮烯-7-酮的制备
向反应瓶中依次加入异丙醇(10ml),2,5-二氯-N-[2-(二甲基磷酰基)-4-甲基苯基]嘧啶-4-胺(300mg),2-氨基-8-氟-5,6,8,9-四氢-7H-苯并[7]轮烯-7-酮和2-氨基-6-氟-5,6,8,9-四氢-7H-苯并[7]轮烯-7-酮的混合物(220mg),搅拌下滴入氯化氢的二氧六环溶液(0.5ml,4N),氮气保护,反应混合物在130℃下用微波辐射照射30分钟,减压浓缩得标题产物的混合物(370mg)。MS(ESI+):487.2(M+H).
b)(2-((5-氯-2-((7S,8S)-8-氟-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化膦和(2-((5-氯-2-((7S,8S)-6-氟-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化膦的制备
向反应瓶中依次加入2-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)-4-甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-8-氟-5,6,8,9-四氢-7H-苯并[7]轮烯-7-酮和2-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)-4-甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-氟-5,6,8,9-四氢-7H-苯并[7]轮烯-7-酮的混合物(370mg),二氯甲烷(8ml),吡咯烷(108mg),无水硫酸镁(300mg),氮气保护,35℃反应1小时,向反应液中加入氰基硼氢化钠(143mg),室温下搅拌2小时。过滤所得混合物,用二氯甲烷(3x10mL)洗涤滤饼。母液减压浓缩,所得残余物采用反相高效液相色谱法纯化(柱:XBridge-Prep-OBD C18柱,30×150mm,填料粒径5μm;流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液,流动相B:乙腈;流速:60mL/min;梯度:25%B~53%B,10min;检测波长:220nm;,得到了标题产物的混合物A(4个异构体混合物,保留时间:9.57min)和混合物B(4个异构体混合物,保留时间:10.07min)。
混合物A:MS(ESI+):542.2(M+H)
混合物B:MS(ESI+):542.2(M+H)
步骤c)异构体的拆分
异构体混合物A用手性液相色谱进行了手性拆分(柱:Chiralpak IF,2x25cm,填料粒径5μm;流动相A:甲基叔丁基醚(0.1%二乙胺),流动相B:甲醇;流速:20ml/min;梯度:9min内50%B等梯度;检测波长:220/254nm),分别得到了异构体1,异构体2,以及异构体3、4的混合物30mg。
异构体1(13.5mg),手性HPLC保留时间为4.6min。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.94(s,1H),9.28(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.46(m,1H),7.41(m,1H),7.34(m,2H),6.98(m,1H),4.96(m,1H),3.23(m,1H),2.95–2.76(m,2H),2.64(m,6H),2.34(s,3H),1.76(m,7H),1.68(s,5H).MS(ESI+):542.2(M+H)
异构体2(7.6mg),手性HPLC保留时间为5.9min。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.92(s,1H),9.29(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.53–7.38(m,2H),7.31(m,2H),7.02(m,1H),4.95(m,1H),3.30(m,1H),3.00–2.80(m,1H),2.74(m,1H),2.68–2.56(m,5H),2.34(m,4H),1.76(m,7H),1.68(m,5H).MS(ESI+):542.2(M+H)
异构体3、4的混合物30mg用手性液相色谱进行了手性拆分(Chiralpak IF,2x25cm,填料粒径5μm;流动相A:甲基叔丁基醚(0.1%二乙胺),流动相B:乙醇;流速:20ml/min;梯度:25min内10%B等梯度;检测波长:220/254nm),分别得到了异构体3,异构体4。
异构体3(11.2mg),手性HPLC保留时间为18.2min。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.94(s,1H),9.29(s,1H),8.41(s,1H),8.15(s,1H),7.53–7.39(m,2H),7.34(m,2H),6.98(m,1H),5.10–4.81(m,1H),3.24(m,1H),2.96–2.75(m,2H),2.71–2.55(m,6H),2.34(s,3H),1.76(m,7H),1.68(s,5H).MS(ESI+):542.2(M+H)
异构体4(4.4mg),手性HPLC保留时间为22.2min。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.92(s,1H),9.29(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.53–7.38(m,2H),7.31(m,2H),7.02(m,1H),4.95(m,1H),3.30(m,1H),3.00–2.80(m,1H),2.74(m,1H),2.68–2.56(m,6H),2.34(s,3H),1.76(m,7H),1.68(m,5H).MS(ESI+):542.2(M+H)
异构体混合物B用手性液相色谱进行了手性拆分(Chiralpak IF,2x25cm,填料粒径5μm;流动相A:甲基叔丁基醚(0.1%二乙胺),流动相B:甲醇;流速:20ml/min;梯度:17min内50%B等梯度;检测波长:220/254nm),分别得到了异构体5,异构体6,以及异构体7、8的混合物30mg。
异构体5(16.9mg),手性HPLC保留时间为4.9min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.90(s,1H),9.29(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),7.43(m,2H),7.36–7.25(m,2H),7.04(m,1H),4.72(m,1H),3.18(m,1H),3.06–3.02(m,1H),2.98-2.85(m,2H),2.70-2.80(m,1H),2.68–2.56(m,4H),2.34(s,3H),1.83-1.74(m,7H),1.69(m,5H).MS(ESI+):542.2(M+H).
异构体6(10.5mg),手性HPLC保留时间为6.3min。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.90(s,1H),9.29(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),7.43(m,2H),7.36–7.25(m,2H),7.04(m,1H),4.72(m,1H),3.18(m,2H),3.06–3.02(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.70-2.80(m,1H),2.68–2.56(m,4H),2.34(s,3H),1.90-1.82(m,1H),1.78(m,3H),1.75(m,3H),1.69(m,5H).MS(ESI+):542.2(M+H)
异构体7、8的混合物用手性液相色谱进行了手性拆分(Chiralpak ID,2x25cm,填料粒径5μm;流动相A:甲基叔丁基醚(0.1%二乙胺),流动相B:甲醇;流速:20ml/min;梯度:19min内10%B等梯度;检测波长:220/254nm),分别得到了异构体7,异构体8。
异构体7(7.9mg),手性HPLC保留时间为14.0min。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.90(s,1H),9.29(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),7.43(m,2H),7.36–7.25(m,2H),7.04(m,1H),4.72(m,1H),3.18(m,1H),3.06–2.94(m,1H),2.87(m,1H),2.74(m,1H),2.68–2.56(m,4H),2.42(m,1H),2.34(s,3H),1.83(m,1H),1.78(s,3H),1.74(s,3H),1.69(s,5H).MS(ESI+):542.2(M+H)
异构体8(13.5mg),手性HPLC保留时间为16.8min。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.93(s,1H),9.29(s,1H),8.39(s,1H),8.16(s,1H),7.50(m,1H),7.43(m,1H),7.33(m,2H),6.97(m,1H),4.89–4.55(m,1H),3.12(m,1H),2.92(m,2H),2.76(m,1H),2.69–2.57(m,5H),2.33(s,3H),1.90-1.82(m,1H),1.78(m,3H),1.75(m,3H),1.69(m,5H).MS(ESI+):542.2(M+H)。
第二部分生物活性测试
活性测试中所使用的阳性药(BGB324)具体结构如下:
以上化合物均从上海升泓生物科技有限公司购买。
测试1:化合物AXL激酶抑制活性
1.实验流程
a)AXL酶(Carna,08-107)配置及加入:用1×酶缓冲液(用200μL的Enzymaticbuffer kinase 5X,10μL的500mM的MgCl2,10μL的100mM的DTT,6.26μL的2500nM的SEB,加入773.75μL的H2O,配置成1ml的1×酶缓冲液。)将AXL酶33.33ng/uL稀释到0.027ng/μL(1.67×,final conc.=0.016ng/uL),使用BioTek(MultiFlo FX)自动分液仪,化合物孔和阳性对照孔分别加6μL的1.67倍终浓度的酶溶液;在阴性对照孔中加6μL的1×Enzymaticbuffer。
b)化合物配制及加入:使用DMSO将实施例中制备的化合物及阳性药从10mM稀释到100μM,用化合物滴定仪(Tecan,D300e)进行滴定,滴定仪自动喷入每孔所需浓度,第1个浓度为1μM,1/2log梯度稀释,共8个浓度。2500rpm离心30s,室温孵育15min。
c)ATP、底物配制及加入:ATP(Sigma,A7699)用1×酶缓冲液进行稀释,从10mM稀释到75μM(5×),终浓度为15μM;底物TK Substrate 3-biotin(Cisbio,61TK0BLC)用1×酶缓冲液,从500μM稀释到5μM(5×),终浓度为1μM,;ATP同底物等体积混合,使用BioTek自动分液仪4μL加入每孔;2500rpm离心30s,25℃反应45min。
d)检测试剂配制及加入:Streptavidin-XL665(Cisbio,610SAXLG)用HTRFKinEASE detection buffer(cisbio)从16.67μM稀释到250nM(4×),终浓度为62.5nM;TKAntibody-Cryptate(Cisbio)用HTRF KinEASE detection buffer(cisbio)从100×稀释到5×,终浓度为1×;XL665同Antibody等体积混合,使用BioTek自动分液仪10μL加入每孔,2500rpm离心30s,25℃反应1小时。反应结束后,用多功能读板仪HTRF进行检测。
2.数据分析
使用GraphPad Prism 5软件log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线,得到化合物对AXL激酶抑制的IC50值。
抑制率计算公式如下:
Conversion%_sample:是样品的转化率读数;
Conversion%_min:代表没有酶活孔的转化率读数;
Conversion%_max:代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
3.实验结果
实验结果如表1所示。
表1.AXL IC50数据
测试2:化合物对细胞增殖抑制检测
MV-4-11(人髓性单核细胞白血病细胞株,培养基:IMDM+10%胎牛血清),置于37℃,5%CO2的培养箱中培养。取对数生长期的细胞分别以8000个/孔、6000个/孔、2000个/孔、2000个/孔和3000个/孔的细胞密度铺在96孔板中,并同时设置空白对照组。
将待测化合物以及阳性药溶解在二甲基亚砜中以制备10mM的储液,并置于-80℃冰箱中长期保存。细胞铺板24h后,用二甲基亚砜稀释10mM的化合物储液得到200倍浓度的工作液(最高浓度200或2000μM,3倍梯度,共10个浓度),每个浓度各取3μL加入到197μL的完全培养基中,稀释得到3倍浓度的工作液,然后取50μL加入到100μL的细胞培养液中,每个浓度设置两个复孔。加药处理72h后,每孔加入50μl的按照说明书的操作流程在Envision(PerkinElmer)上测定荧光信号,使用计算机软件拟合量效曲线,得到化合物对细胞增殖抑制的IC50值。
实施例1的异构体1-8对MV-4-11细胞有好的抗增殖活性。
测试3化合物的MV4-11体内药效
测试化合物以及阳性药对人急性单核细胞白血病细胞MV-4-11裸鼠移植瘤模型肿瘤体内生长的抑制作用。
1.小鼠模型的构建
收取对数生长期MV-4-11细胞,细胞计数后重悬后,调整细胞浓度至7.0×107细胞/mL;注射到裸鼠前右侧腋窝皮下,每只动物接种200μL(14×106细胞/只),建立MV-4-11移植瘤模型。待瘤体积达到100~300mm3,挑选健康状况良好、肿瘤体积相近的荷瘤鼠。
2.化合物的配置
将化合物以及阳性药,用适当的溶剂涡旋振荡后超声使化合物完全溶解后缓慢加入适量体积缓冲液,涡旋振荡,使液体混合均匀,得到不同浓度的给药制剂。
溶剂对照组:缓冲液(20:80,v:v)。
3.动物分组及给药
将建模的小鼠随机分组(n=6),于分组当天开始给予相关化合物和阳性药,21天后或溶剂对照组肿瘤体积达到2000mm3结束实验(以先达到指标为准),给药体积均为10mL·kg-1。化合物以及阳性药均采取灌胃方式给予,每天给予一次。实验开始后每周测量2次瘤径和动物体重,计算肿瘤体积。
实施例1的异构体1-8有较好的体内活性。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的式I化合物,其特征在于,R1为氟,R2为氯。
10.一种药物组合物,其包含治疗有效量的式I、II、III、IV的化合物或其药学上可接受的盐。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111104565.0A CN115838383A (zh) | 2021-09-22 | 2021-09-22 | 作为axl抑制剂的苯并环庚烷类化合物 |
PCT/CN2022/118860 WO2023045816A1 (zh) | 2021-09-22 | 2022-09-15 | 作为axl抑制剂的苯并环庚烷类化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111104565.0A CN115838383A (zh) | 2021-09-22 | 2021-09-22 | 作为axl抑制剂的苯并环庚烷类化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115838383A true CN115838383A (zh) | 2023-03-24 |
Family
ID=85574331
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111104565.0A Pending CN115838383A (zh) | 2021-09-22 | 2021-09-22 | 作为axl抑制剂的苯并环庚烷类化合物 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115838383A (zh) |
WO (1) | WO2023045816A1 (zh) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008051547A1 (en) * | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Cephalon, Inc. | Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors |
WO2015038868A1 (en) * | 2013-09-13 | 2015-03-19 | Cephalon, Inc. | Fused bicyclic 2,4-diaminopyrimidine derivatives |
JP7025426B2 (ja) * | 2016-11-30 | 2022-02-24 | アリアド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 造血前駆体キナーゼ1(hpk1)阻害剤としてのアニリノピリミジンas |
WO2021088787A1 (zh) * | 2019-11-07 | 2021-05-14 | 南京正大天晴制药有限公司 | 作为axl抑制剂的喹唑啉类化合物 |
US20230227484A1 (en) * | 2020-05-29 | 2023-07-20 | Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compound as axl inhibitor |
-
2021
- 2021-09-22 CN CN202111104565.0A patent/CN115838383A/zh active Pending
-
2022
- 2022-09-15 WO PCT/CN2022/118860 patent/WO2023045816A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2023045816A1 (zh) | 2023-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111704611B (zh) | 一类芳基螺环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途 | |
JP6165977B2 (ja) | ヘテロアリールピリドン及びアザ−ピリドンアミド化合物 | |
CN113454083A (zh) | Kras突变蛋白抑制剂 | |
WO2021121327A1 (en) | Substituted straight chain spiro derivatives | |
CN101511842B (zh) | 作为akt蛋白激酶抑制剂的二氢呋喃并嘧啶 | |
KR20160039187A (ko) | Raf 키나아제 및/또는 raf 키나아제 이량체 저해제로서 융합 트리시클릭 우레아 화합물 | |
CA2866086A1 (en) | Serine/threonine kinase inhibitors | |
EP4092024A1 (en) | Pyrimidine-4(3h)-ketone heterocyclic compound, preparation method therefor and use thereof in medicine and pharmacology | |
CN112771049B (zh) | Fgfr4抑制剂及其应用 | |
CN115697993A (zh) | 作为axl抑制剂的嘧啶类化合物 | |
JP7218431B2 (ja) | 環状ジヌクレオチド類似体、その医薬組成物及び使用 | |
KR20180039117A (ko) | 아릴-치환된 디히드로퀴놀리논, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도 | |
WO2022057894A1 (en) | Heteroaryl heterocyclic compounds and uses thereof | |
CN111094314A (zh) | 含有葡糖苷酸衍生物jak抑制剂的前药及其制备方法和应用 | |
CN111836819A (zh) | 一种含有芳胺基取代的吡咯并嘧啶类化合物、制备方法及其应用 | |
KR102653823B1 (ko) | Cd73 억제제, 그 제조 방법 및 용도 | |
KR101767260B1 (ko) | 피리미도 옥사진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
CN115838383A (zh) | 作为axl抑制剂的苯并环庚烷类化合物 | |
CN113004282B (zh) | 取代的炔基杂环化合物 | |
CN110283174B (zh) | 一类PI3Kδ抑制剂及其用途 | |
CN117327101A (zh) | 取代的杂环化合物 | |
EP4317143A1 (en) | Bicyclic heterocyclic fgfr4 inhibitor, pharmaceutical composition and preparation comprising same, and application thereof | |
EP4378943A1 (en) | 8-oxo-3-azabicyclo[3.2.1]octane compound or salt thereof, and preparation method therefor and use thereof | |
KR20220159457A (ko) | Fgfr4 억제제의 염 형태, 결정 형태 및 그 용도 | |
WO2020200154A1 (zh) | 一类噻吩并氮杂环类化合物、制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication |