JP7223842B2 - 選択的a2a受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Description
(ただし、
n=0又は1であり、好ましくは1であり、
m=1又は2であり、好ましくは1であり、
Aが窒素原子又は炭素原子であり、
Xがそれぞれ独立に-R1COOR2又はテトラゾール-5-イルであり、好ましくは-R1COOR2であり、
R1が直接結合又はC1-4アルキレンであり、好ましくは直接結合又はC1-2アルキレンであり、
R2がH又はC1-4アルキルであり、好ましくはH又はC1-2アルキルであり、
Aが窒素原子である場合、XがAと結合しない。)
本発明の一実施形態において、一般式(I)では、n=1であり、R1が直接結合であり、R2がH、メチル、エチル又はプロピルである。
本発明の別の実施形態において、前記実施形態のいずれか1つに記載の一般式(I)の化合物、又は好ましい化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む医薬組成物が提供される。好ましくは、医薬組成物が経口医薬組成物である。
本開示で使用される用語は、特に反対の記載がない限り、以下の意味を有する。
本発明の選択的A2A受容体アンタゴニストは、一般式(I)の化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶、若しくはプロドラッグである。
n=0又は1であり、好ましくは1であり、
m=1又は2であり、好ましくは1であり、
Aが窒素原子又は炭素原子であり、
Xがそれぞれ独立に-R1COOR2又はテトラゾール-5-イルであり、好ましくは-R1COOR2であり、
R1が直接結合又はC1-4アルキレンであり、好ましくは直接結合又はC1-2アルキレンであり、
R2がH又はC1-4アルキルであり、好ましくはH又はC1-2アルキルであり、
Aが窒素原子である場合、XがAと結合しない。
本発明の医薬組成物は、(i)前記一般式(I)の化合物又は具体的化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、共結晶もしくはプロドラッグと、(ii)薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む。
本発明の第2の態様によれば、SCH-58261の経口バイオアベイラビリティを向上させる、及び/又はその半減期を延長させる方法が提供される。
本発明の第3の態様によれば、経口投与用A2A受容体アンタゴニストを製造する方法が提供される。前記経口投与用A2A受容体アンタゴニストは、好ましくは経口投与用選択的A2A受容体アンタゴニストである。
本発明の化合物、特にSCH-58261を前記の方法で修飾した化合物は、著しく向上した経口バイオアベイラビリティ及び血漿中濃度、並びに著しく延長したインビボ半減期を有するため、経口投与に適している。
実施例1:例示的な化合物HZ10126の合成
1.1 HZ10328の合成
ステップS1:化合物1(423.7g)を窒素保護下で反応器に添加し、NMP(2.1L)及びCuCN(214g)を加え、200℃まで加熱し還流させ、同温度で4時間撹拌し(この段階の生成物をIPCで分析し)、室温まで冷却し、酢酸エチル(2.1L)及び飽和NH4Cl水溶液(2.1L)を加え、ろ過し、有機層を分離して飽和NH4Cl(2.1L)で洗浄し、水層を合わせて1.2Lの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて1.2Lの飽和NaCl水溶液で洗浄し、層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、200mlの酢酸エチル及び2LのPEを加え、30分間撹拌し、ろ過し、乾燥して、化合物2(220g、収率67.9%、IPC保持時間:2.19min)を褐色固体として得た。
HZ10328(23.7g)を窒素保護下で反応器に添加し、メタノール(240ml)、THF(240ml)、水(480ml)及びLiOH(23.8g)を順次添加し、室温で16時間撹拌し、6NHClを加えpH4-5に調整し、室温で2時間撹拌し、多量の沈殿物が得られ、ろ過し、水(500ml)で洗浄し、メタノール(30ml)及び酢酸エチル(300ml)を加え、室温で4時間撹拌し、ろ過し、酢酸エチル(150ml)で洗浄し、40°Cのオーブンで16時間乾燥して、生成物のHZ10126を44.5g得た。
HPLC保持時間:2.218min
LC-MS保持時間:2.077min
MS:m/z=390.85[M+H]+
1.3 HZ10330の合成
HZ10328(100mg)を窒素保護下で反応器に添加し、THF(2ml)およびLiAlH4(5.0mg)を順次添加し、室温で1~3時間撹拌し、水でクエンチし、分取HPLCで精製し、HZ10330を50mg得た。
実施例2:経口投与後のバイオアベイラビリティ
HZ10126又はその他の被検化合物を2mg/kgの用量でマウスに経口投与し、経口投与後のバイオアベイラビリティ、AUC、血漿中濃度、脳透過レベル(すなわち、脳濃度)及び肝臓濃度を測定した結果を表1に示す。測定方法は、いずれも当業者に公知の方法である。
例示的な化合物HZ10126及びいくつかの参照化合物のラットA2A受容体に対するIC50(nM)値を、インビトロアッセイにおいて測定した結果を表2に示す。具体的には、各被検化合物を、384ウェルプレートOpti-Plate(PerkinElmer、6007290)に所定の濃度で加え、ラップで密封した。1mlの測定緩衝液(50mM Tris-HCl、pH 7.4、10 mM MgCl2、1mM EDTA、1μg/mlアデノシンデアミナーゼ(Diazyme)、4°C)に、20UA2A膜(ヒトアデノシンA2Aレセプター膜、PerkinElmer、RBHA2AM400UA)を最終濃度が25nMとなるように添加したものを、Opti-plateに50μlを添加し、25℃で90分間インキュベートした。UNIFILTER-96GF/Bフィルタープレート(PerkinElmer、6005177)に0.5%PEI溶液100μlを加え、4℃で90分間浸漬し、1ウェル当たり500μlの洗浄緩衝液(50mM Tris-HCl、pH7.4、154 mM NaCl)で2回洗浄した。Opti-plate中の混合物をUNIFILTER-96GF/Bフィルタープレートに移し、さらに洗浄緩衝液(500μl/ウェル)で9回洗浄し、55℃で10分間インキュベートした。ULTIMA GOLDシンチレーター(PerkinElmer、77-16061)を各ウェルに40μlずつ加え、TopCount(PerkinElmer、NTX)でCPM(1分あたりの放射線計測回数)値を読み取った。化合物ごとに一連の濃度勾配を作り、CPMを濃度に対してプロットし、得られた曲線からIC50値を算出した。参照化合物は、[3H]-CGS 21680、250μCi(30.7Ci/mM)(PerkinElmer、NET1021)であった。
腫瘍転移を有したマウスモデルに、例示的な化合物HZ10126を2mg/kg/日の用量で経口投与したところ、優れた腫瘍抑制効果を示した。
5週齢C57BL/6Nマウスを、雄と雌とが半分ずつで、1群10匹、4群に分けた。B16-F10細胞を消化して遠心し、生理食塩水に再懸濁し、1回洗浄し、細胞数をカウントし、細胞密度を30×104細胞/mlに調整し、容量を12mlとした。各マウスに200μlの細胞懸濁液(1日目)を尾静脈内注射し、3日毎にマウスの体重を記録した。18日目に、マウスをすべて処分し、肺を摘出して腫瘍転移巣数をカウントし、重さを秤量した。肝臓、腎臓、脾臓を摘出してHE染色を行い、各臓器に対する薬物の毒性を評価した。肺をCD11b、F4/80及びCD8に対して免疫組織染色を行った。
被検薬のHZ10126について、2mgのHZ10126を80μlのDMSOに溶解し、50%PEG-400 10mlにボルテックスしながら滴下し、濃度0.2mg/mlの溶液とした。
その結果、18日目には、試験群は、対照群に比べて肺転移巣数が明らかに少なかったことが確認され(図2及び図3)、HZ10126がマウスの体内でメラノーマの転移を有意に抑制できたことが示唆される。
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Claims (17)
- R1が直接結合であり、
R2がH、メチル、エチル又はプロピルである、請求項1に記載の一般式(I)の化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。 - R2がH、メチル又はエチルである、請求項1又は2に記載の一般式(I)の化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
- Xが-COOHである、請求項1又は2に記載の一般式(I)の化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
- m=1である、請求項1又は2に記載の一般式(I)の化合物、又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
- 請求項1、2及び6の何れか1項に記載の化合物又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む医薬組成物。 - 前記医薬組成物は、経口医薬組成物である、請求項7に記載の医薬組成物。
- A2A受容体関連疾患の治療及び予防のための医薬品の製造における、請求項1、2及び6の何れか1項に記載の化合物又はその立体異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩の使用。
- 前記疾患は、腫瘍、腫瘍転移、臓器線維症、又は感染症である、請求項9に記載の使用。
- 前記臓器線維症は、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚および肺の線維症から選ばれ、
前記腫瘍は、メラノーマであり、
前記腫瘍転移は、メラノーマ転移である、請求項10に記載の使用。 - 前記医薬品は、経口医薬品及び/又は腫瘍免疫療法薬である、請求項9に記載の使用。
- SCH-58261分子のベンゼン環に1又は2個の置換基Xを導入することを含む、化合物SCH-58261の経口バイオアベイラビリティを向上させる、及び/又はその半減期を延長させる方法であって、
前記置換基Xが-R1COOR2であり、
ただし、
R1が直接結合又はC1-2アルキレンであり、
R2がH又はC1-4アルキルである、方法。 - SCH-58261分子のベンゼン環に1又は2個の置換基Xを導入することを含む、経口投与用A2A受容体アンタゴニストを製造する方法であって、
前記置換基Xが-R1COOR2であり、
ただし、
R1が直接結合又はC1-2アルキレンであり、
R2がH又はC1-4アルキルである、方法。 - 前記置換基Xが-COOH、-COOCH3又は-COOC2H5である、請求項13又は14に記載の方法。
- 前記置換基Xの数が1であり、且つ前記置換基Xが-COOHであり、前記ベンゼン環のパラ位又はメタ位にある、請求項13又は14に記載の方法。
- 前記置換基Xが前記ベンゼン環のパラ位にある、請求項16に記載の方法。
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