CN117683028A - 用作泛素-特异性蛋白酶抑制剂的取代嘌呤衍生物 - Google Patents
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Abstract
本公开属于药物化学领域，涉及用作泛素‑特异性蛋白酶抑制剂的取代嘌呤衍生物，具体涉及式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
Description
技术领域
本公开属于药物化学领域，涉及用作泛素-特异性蛋白酶抑制剂的取代嘌呤衍生物，具体涉及式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
背景技术
USP1(ubiquitin specific peptidase 1)全称泛素特异性肽酶1，是去泛素化酶家族的一员。USP1与其辅因子UAF1(USP1-associated factor 1)形成USP1-UAF1复合物，对FA和TLS通路中的2个关键蛋白Ub-FANCD2和Ub-PCNA去泛素化，进而激活DNA交联损伤修复，促进癌细胞存活。USP1在多种人类肿瘤中高表达，与肿瘤的发生发展密切相关，其作为肿瘤治疗靶点受到广泛关注。
基于CRISPR技术的全基因组靶点敲除研究显示，USP1与BRCA1/2突变或其它同源重组修复缺陷(HRD)存在合成致死效应。从作用机制来看，USP1和PARP分属DNA交联损伤和单链损伤修复通路中的关键调控蛋白，两者互为补充促进DNA损伤修复以免产生具有细胞致死毒性的DNA双链断裂。因此，USP1是DNA损伤修复领域极具临床价值的重要靶点。
发明详述
本公开涉及式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
X1、X2和X3分别独立地选自C(R1)或N；
X4、X5、X6和X7分别独立地选自C(R5)或N；
每个R1和R5分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代；
或者两个碳原子上的R1和其所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的C5-7环烯基、5-7元杂环烯基、苯基或5-7元杂芳基；
或者相邻两个碳原子上的R5和其所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个取代基取代的C5-7环烯基、5-7元杂环烯基、苯基或5-7元杂芳基；
R2选自C3-12环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基或C5-7环烯基，所述C3-12环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和C5-7环烯基任选独立地被一个或多个R2a取代；
L选自-(C(R3R4))m-、-O-、-S-、-N(R7)-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)2-；
每个R3和R4分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代；
或R3和R4以及其共同连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
或相邻两个碳原子上的R3和R3、R3和R4、R4和R3、R4和R4和其所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
R6选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选独立地被一个或多个R6a取代；
每个R2a和R6a分别独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代；
R7选自氢或C1-12烷基，所述C1-12烷基任选地被一个或多个取代基取代；
m选自1、2或3。
在本公开的一些实施方案中，所述X1、X2和X3中至少有一个选自C(R1)。
在本公开的一些实施方案中，所述X1、X2和X3中至少有一个选自N。
在本公开的一些实施方案中，所述X1、X2和X3中一个选自N，另外两个选自C(R1)。
在本公开的一些实施方案中，所述X1、X2和X3中一个选自C(R1)，另外两个选自N。
在本公开的一些实施方案中，所述X3选自C(R1)，X1和X2选自C(R1)或N。
在本公开的一些实施方案中，所述X2选自C(R1)，X1和X3选自C(R1)或N。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自N，X2和X3选自C(R1)或N。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自N，X2和X3选自C(R1)。
在本公开的一些实施方案中，所述X1、X2和X3均选自C(R1)。
在本公开的一些实施方案中，所述X2选自N，X1和X3选自C(R1)。
在本公开的一些实施方案中，所述X2选自N，X1选自N，X3选自C(R1)。
在本公开的一些实施方案中，所述X1和X3选自N，X2选自C(R1)。
在本公开的一些实施方案中，每个R1和R5分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-COC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-NHCOC1-6烷基、-N(C1-6烷基)COC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、5-10元杂芳基或3-8元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-COC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-NHCOC1-6烷基、-N(C1-6烷基)COC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、5-10元杂芳基和3-8元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R1和R5分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-COC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)OC1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3烷基、-N(C1-3烷基)SO2C1-3烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-CONH2、-CONHC1-3烷基、-CON(C1-3烷基)2、-NHCOC1-3烷基、-N(C1-3烷基)COC1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-COC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)OC1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3烷基、-N(C1-3烷基)SO2C1-3烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-CONH2、-CONHC1-3烷基、-CON(C1-3烷基)2、-NHCOC1-3烷基、-N(C1-3烷基)COC1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R1和R5分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-SO2NH2、-CONH2、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，所述-OH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-SO2NH2、-CONH2、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R1和R5分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R1和R5分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基任选独立地被一个或多个取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R1和R5任选独立地被一个或多个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R1和R5任选独立地被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R1和R5分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基任选独立地被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R1和R5分别独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基或氮杂环丁基，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基或氮杂环丁基任选独立地被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R1分别独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在本公开的一些实施方案中，每个R1分别独立地选自氢、-F、-Cl或甲基。
在本公开的一些实施方案中，每个R1分别独立地选自-F或甲基。
在本公开的一些实施方案中，每个R1分别独立地选自-F。
在本公开的一些实施方案中，每个R1分别独立地选自氢。
在本公开的一些实施方案中，X1和X2选自C(R1)，且X1和X2上的R1和其所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的C5-7环烯基、5-7元杂环烯基、苯基或5-7元杂芳基。
在本公开的一些实施方案中，X1和X2选自C(R1)，且X1和X2上的R1和其所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的C5-6环烯基、5-6元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基。
在本公开的一些实施方案中，X1和X2上的R1和其所连接的碳原子一起形成的取代基任选被一个或多个以下取代基取代：卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基。
在本公开的一些实施方案中，X1和X2选自C(R1)，且X1和X2上的R1和其所连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代的C5-6环烯基、5-6元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基。
在本公开的一些实施方案中，X1和X2选自C(R1)，且X1和X2上的R1和其所连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代的环戊烯基、环己烯基、2,5-二氢-吡咯基、2,3-二氢-吡咯基、2,5-二氢-呋喃基、2,3-二氢-呋喃基、2,5-二氢-噻吩基、2,3-二氢-噻吩基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、3,4-二氢-2H-硫吡喃基、3,6-二氢-2H-硫吡喃基、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪基、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
在本公开的一些实施方案中，X1和X2选自C(R1)，且X1和X2上的R1和其所连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代的环戊烯基、环己烯基、2,5-二氢-吡咯基、2,3-二氢-吡咯基、苯基、吡咯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。
在本公开的一些实施方案中，X2和X3选自C(R1)，且X2和X3上的R1和其所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的C5-7环烯基、5-7元杂环烯基或5元杂芳基。
在本公开的一些实施方案中，X2和X3选自C(R1)，且X2和X3上的R1和其所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的C5-6环烯基、5-6元杂环烯基或5元杂芳基。
在本公开的一些实施方案中，X2和X3上的R1和其所连接的碳原子一起形成的取代基任选被一个或多个以下取代基取代：卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基。
在本公开的一些实施方案中，X2和X3选自C(R1)，且X2和X3上的R1和其所连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代的C5-6环烯基、5-6元杂环烯基或5元杂芳基。
在本公开的一些实施方案中，所述X1、X2和X3分别独立地选自CH、N、C(F)或C(CH3)。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自N，X2和X3选自CH。
在本公开的一些实施方案中，所述X1、X2和X3均选自CH。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自N，X2选自CH，X3选自C(CH3)。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自N，X2选自CH，X3选自C(F)。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自N，X2选自C(CH3)，X3选自CH。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自N，X2选自C(F)，X3选自CH。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自C(CH3)，X2选自N，X3选自CH。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自CH，X2选自N，X3选自CH。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自CH，X2选自N，X3选自C(CH3)。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自CH，X2选自N，X3选自C(F)。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自CH，X2选自C(F)，X3选自CH。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自CH，X2选自C(CH3)，X3选自CH。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自CH，X2选自CH，X3选自C(CH3)。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自CH，X2选自CH，X3选自C(F)。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自N，X2选自CH，X3选自N。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自N，X2选自C(F)，X3选自N。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自N，X2选自C(CH3)，X3选自N。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自N，X2选自N，X3选自CH。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自N，X2选自N，X3选自C(F)。
在本公开的一些实施方案中，所述X1选自N，X2选自N，X3选自C(CH3)。
在本公开的一些实施方案中，所述X4、X5、X6和X7中至少有2个选自C(R5)。
在本公开的一些实施方案中，所述X4和X5选自C(R5)。
在本公开的一些实施方案中，所述X6和X7选自C(R5)。
在本公开的一些实施方案中，所述X5、X6和X7选自C(R5)，X4选自N。
在本公开的一些实施方案中，所述X4、X6和X7选自C(R5)，X5选自N。
在本公开的一些实施方案中，所述X4、X5和X7选自C(R5)，X6选自N。
在本公开的一些实施方案中，所述X4、X5和X6选自C(R5)，X7选自N。
在本公开的一些实施方案中，所述X5和X6选自C(R5)，X4和X7选自N。
在本公开的一些实施方案中，所述X5和X6选自N，X4和X7选自C(R5)。
在本公开的一些实施方案中，所述X4和X5选自N，X6和X7选自C(R5)。
在本公开的一些实施方案中，所述X4和X5选自C(R5)，X6和X7选自N。
在本公开的一些实施方案中，每个R5分别独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在本公开的一些实施方案中，每个R5分别独立地选自氢、-F、-Cl或甲基。
在本公开的一些实施方案中，每个R5分别独立地选自氢。
在本公开的一些实施方案中，X4和X5选自C(R5)，且X4和X5上的R5和其所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的C5-7环烯基、5-7元杂环烯基、苯基或5-7元杂芳基。
在本公开的一些实施方案中，X4和X5选自C(R5)，且X4和X5上的R5和其所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的C5-6环烯基、5-6元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基。
在本公开的一些实施方案中，X4和X5上的R5和其所连接的碳原子一起形成的取代基任选被一个或多个以下取代基取代：卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基。
在本公开的一些实施方案中，X4和X5选自C(R5)，且X4和X5上的R5和其所连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代的C5-6环烯基、5-6元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基。
在本公开的一些实施方案中，X4和X5选自C(R5)，且X4和X5上的R5和其所连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代的环戊烯基、环己烯基、2,5-二氢-吡咯基、2,3-二氢-吡咯基、2,5-二氢-呋喃基、2,3-二氢-呋喃基、2,5-二氢-噻吩基、2,3-二氢-噻吩基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、3,4-二氢-2H-硫吡喃基、3,6-二氢-2H-硫吡喃基、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪基、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
在本公开的一些实施方案中，X4和X5选自C(R5)，且X4和X5上的R5和其所连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代的环戊烯基、环己烯基、2,5-二氢-吡咯基、2,3-二氢-吡咯基、苯基、吡咯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。
在本公开的一些实施方案中，X6和X7选自C(R5)，且X6和X7上的R5和其所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的C5-7环烯基、5-7元杂环烯基、苯基或5-7元杂芳基。
在本公开的一些实施方案中，X6和X7选自C(R5)，且X6和X7上的R5和其所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的C5-6环烯基、5-6元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基。
在本公开的一些实施方案中，X6和X7上的R5和其所连接的碳原子一起形成的取代基任选被一个或多个以下取代基取代：卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基。
在本公开的一些实施方案中，X6和X7选自C(R5)，且X6和X7上的R5和其所连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代的C5-6环烯基、5-6元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基。
在本公开的一些实施方案中，X6和X7选自C(R5)，且X6和X7上的R5和其所连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代的环戊烯基、环己烯基、2,5-二氢-吡咯基、2,3-二氢-吡咯基、2,5-二氢-呋喃基、2,3-二氢-呋喃基、2,5-二氢-噻吩基、2,3-二氢-噻吩基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、3,4-二氢-2H-硫吡喃基、3,6-二氢-2H-硫吡喃基、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪基、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
在本公开的一些实施方案中，X6和X7选自C(R5)，且X6和X7上的R5和其所连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代的环戊烯基、环己烯基、2,5-二氢-吡咯基、2,3-二氢-吡咯基、苯基、吡咯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。
在本公开的一些实施方案中，所述X4、X5、X6和X7分别独立地选自CH或N。
在本公开的一些实施方案中，所述X5、X6或X7选自CH，X4选自N。
在本公开的一些实施方案中，所述X4、X6或X7选自CH，X5选自N。
在本公开的一些实施方案中，所述X5和X6选自CH，X4和X7选自N。
在本公开的一些实施方案中，所述X4和X5选自N，X6和X7选自CH。
在本公开的一些实施方案中，R2选自C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基或C3-10环烯基，所述C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基和C3-10环烯基任选独立地被1个、2个、3个或4个R2a取代。
在本公开的一些实施方案中，R2选自C3-8环烷基、苯基、5-8元杂芳基、3-8元杂环基或C3-8环烯基，所述C3-8环烷基、苯基、5-8元杂芳基、3-8元杂环基和C3-8环烯基任选独立地被1个、2个或3个R2a取代。
在本公开的一些实施方案中，R2选自C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基或C3-6环烯基，所述C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基和C3-6环烯基任选独立地被1个、2个或3个R2a取代。
在本公开的一些实施方案中，R2选自C5-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C5-6环烯基，所述C5-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基和C5-6环烯基任选独立地被1个、2个或3个R2a取代。
在本公开的一些实施方案中，R2选自C5-6环烷基、苯基、含1-3个N原子的5-6元杂芳基、含1-3个N原子的5-6元杂环基或C5-6环烯基，所述C5-6环烷基、苯基、含1-3个N原子的5-6元杂芳基、含1-3个N原子的5-6元杂环基和C5-6环烯基任选独立地被1个、2个或3个R2a取代。
在本公开的一些实施方案中，R2选自环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑环、异噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、环戊烯基或环己烯基，所述环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑环、异噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、环戊烯基和环己烯基任选独立地被1个、2个或3个R2a取代。
在本公开的一些实施方案中，R2选自苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑环、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，所述苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑环、异噻唑基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基任选独立地被1个、2个或3个R2a取代。
在本公开的一些实施方案中，R2选自苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，所述苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基任选独立地被1个、2个或3个R2a取代。
在本公开的一些实施方案中，R2选自苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，所述苯基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基任选独立地被1个、2个或3个R2a取代。
在本公开的一些实施方案中，R2选自嘧啶基，所述嘧啶基任选独立地被1个、2个或3个R2a取代。
在本公开的一些实施方案中，R2选自 所述R2任选独立地被1个、2个或3个R2a取代。
在本公开的一些实施方案中，R2选自所述R2任选独立地被1个、2个或3个R2a取代。
在本公开的一些实施方案中，R2选自所述R2任选独立地被1个、2个或3个R2a取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R2a和R6a分别独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-COC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-NHCOC1-6烷基、-N(C1-6烷基)COC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、5-10元杂芳基或3-8元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-COC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-NHCOC1-6烷基、-N(C1-6烷基)COC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、5-10元杂芳基和3-8元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R2a和R6a分别独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-COC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)OC1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3烷基、-N(C1-3烷基)SO2C1-3烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-CONH2、-CONHC1-3烷基、-CON(C1-3烷基)2、-NHCOC1-3烷基、-N(C1-3烷基)COC1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-COC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)OC1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3烷基、-N(C1-3烷基)SO2C1-3烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-CONH2、-CONHC1-3烷基、-CON(C1-3烷基)2、-NHCOC1-3烷基、-N(C1-3烷基)COC1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R2a和R6a分别独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-SO2NH2、-CONH2、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，所述-OH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-SO2NH2、-CONH2、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R2a和R6a分别独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R2a和R6a分别独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基或异噁唑烷基，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基和异噁唑烷基任选独立地被一个或多个取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R2a和R6a分别独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基任选独立地被一个或多个取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R2a和R6a分别独立地任选独立地被一个或多个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，R2a任选独立地被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，R2a选自卤素、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基任选独立地被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，R2a选自卤素、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙基，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和环丙基任选独立地被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，R2a选自-F、-Cl、-Br、-I、甲基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、
在本公开的一些实施方案中，R2a选自甲基、异丙基、甲氧基或
在本公开的一些实施方案中，R2a选自异丙基、甲氧基或
在本公开的一些实施方案中，R2选自
在本公开的一些实施方案中，R2选自
在本公开的一些实施方案中，R2选自/>
在本公开的一些实施方案中，L选自-(C(R3R4))m-、-O-、-S-或-N(R7)-。
在本公开的一些实施方案中，R7选自氢、甲基、乙基或异丙基。
在本公开的一些实施方案中，R7选自氢。
在本公开的一些实施方案中，L选自-(C(R3R4))m-、-O-、-S-或-NH-。
在本公开的一些实施方案中，L选自-C(R3R4)-或-C(R3R4)-C(R3R4)-。
在本公开的一些实施方案中，每个R3和R4分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-COC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-NHCOC1-6烷基、-N(C1-6烷基)COC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、5-10元杂芳基或3-8元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-COC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-NHCOC1-6烷基、-N(C1-6烷基)COC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、5-10元杂芳基和3-8元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R3和R4分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-COC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)OC1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3烷基、-N(C1-3烷基)SO2C1-3烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-CONH2、-CONHC1-3烷基、-CON(C1-3烷基)2、-NHCOC1-3烷基、-N(C1-3烷基)COC1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-COC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)OC1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3烷基、-N(C1-3烷基)SO2C1-3烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-CONH2、-CONHC1-3烷基、-CON(C1-3烷基)2、-NHCOC1-3烷基、-N(C1-3烷基)COC1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R3和R4分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-SO2NH2、-CONH2、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，所述-OH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-SO2NH2、-CONH2、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R3和R4分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-3烷基或C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选独立地被一个或多个取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R3和R4分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基任选独立地被一个或多个取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R3和R4任选独立地被一个或多个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R3和R4分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基任选独立地被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，每个R3和R4分别独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基或乙基。
在本公开的一些实施方案中，每个R3选自分别独立地氢，每个R4分别独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基或乙基。
在本公开的一些实施方案中，每个R3选自分别独立地氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基或乙基，每个R4分别独立地选自氢。
在本公开的一些实施方案中，每个R3分别独立地选自氢，每个R4分别独立地选自氢、甲基或乙基。
在本公开的一些实施方案中，每个R3分别独立地选自氢、甲基或乙基，每个R4分别独立地选自氢。
在本公开的一些实施方案中，每个R3分别独立地选自甲基，每个R4分别独立地选自甲基；或每个R3分别独立地选自氢，每个R4分别独立地选自氢；或每个R3分别独立地选自氢，每个分别独立地R4选自甲基；每个R3分别独立地选自甲基，每个R4分别独立地选自氢；或每个R3分别独立地选自氢，每个R4分别独立地选自乙基；或每个R3分别独立地选自乙基，每个R4分别独立地选自氢。
在本公开的一些实施方案中，R3和R4以及其共同连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
在本公开的一些实施方案中，R3和R4以及其共同连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的环丙基、环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基或氮杂环丁基。
在本公开的一些实施方案中，R3和R4以及其共同连接的碳原子一起形成的取代基任选被一个或多个以下取代基取代：卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基。
在本公开的一些实施方案中，R3和R4以及其共同连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代的环丙基、环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基或氮杂环丁基。
在本公开的一些实施方案中，R3和R4以及其共同连接的碳原子一起形成的取代基任选被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，R3和R4以及其共同连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代的环丙基、氧杂环丁基或氮杂环丁基。
在本公开的一些实施方案中，L选自-C(R3R4)-C(R3R4)-，相邻两个碳原子上的R3和R3、R3和R4、R4和R3、R4和R4和其所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基或异噁唑烷基。
在本公开的一些实施方案中，L选自-C(R3R4)-C(R3R4)-，相邻两个碳原子上的R3和R3、R3和R4、R4和R3、R4和R4和其所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的环丙基、环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基或氮杂环丁基。
在本公开的一些实施方案中，L选自-C(R3R4)-C(R3R4)-，相邻两个碳原子上的R3和R3、R3和R4、R4和R3、R4和R4和其所连接的碳原子一起形成的取代基任选被一个或多个以下取代基取代：卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基。
在本公开的一些实施方案中，L选自-C(R3R4)-C(R3R4)-，相邻两个碳原子上的R3和R3、R3和R4、R4和R3、R4和R4和其所连接的碳原子一起形成的取代基任选被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，L选自-C(R3R4)-C(R3R4)-，相邻两个碳原子上的R3和R3、R3和R4、R4和R3、R4和R4和其所连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代的环丙基、环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基或氮杂环丁基。
在本公开的一些实施方案中，L选自-C(R3R4)-C(R3R4)-，相邻两个碳原子上的R3和R3、R3和R4、R4和R3、R4和R4和其所连接的碳原子一起形成任选被1、2或3个选自卤素、OH、CN或NH2的基团取代的环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基。
在本公开的一些实施方案中，L选自-O-、-S-、-NH-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH(F)-、-CH(Cl)-、-CH(Br)-、-CH(I)-、-CH(CN)-、-CH(CF3)-、-CH(OH)-、-CH(NH2)-、-C(O)-、 -CH(CH3)CH2-、-CH(F)CH2-、-CH(Cl)CH2-、-CH(Br)CH2-、-CH(I)CH2-、-CH(CN)CH2-、-CH(CF3)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH(NH2)CH2-、
在本公开的一些实施方案中，L选自-O-、-S-、-NH-、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-C(O)-、
在本公开的一些实施方案中，L选自-CH2-或-CH(CH3)。
在本公开的一些实施方案中，L选自-CH2-。
在本公开的一些实施方案中，L选自-C(R3R4)-或-C(R3R4)-C(R3R4)-时，所述各个碳原子可以为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本公开的一些实施方案中，R6选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-COC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-NHCOC1-6烷基、-N(C1-6烷基)COC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、5-10元杂芳基或3-8元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-COC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-NHCOC1-6烷基、-N(C1-6烷基)COC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、5-10元杂芳基和3-8元杂环基任选独立地被一个或多个R6a取代。
在本公开的一些实施方案中，R6选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-COC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)OC1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3烷基、-N(C1-3烷基)SO2C1-3烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-CONH2、-CONHC1-3烷基、-CON(C1-3烷基)2、-NHCOC1-3烷基、-N(C1-3烷基)COC1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-COC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)OC1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3烷基、-N(C1-3烷基)SO2C1-3烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-CONH2、-CONHC1-3烷基、-CON(C1-3烷基)2、-NHCOC1-3烷基、-N(C1-3烷基)COC1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个R6a取代。
在本公开的一些实施方案中，R6选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-SO2NH2、-CONH2、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，所述-OH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-SO2NH2、-CONH2、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个R6a取代。
在本公开的一些实施方案中，R6选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个R6a取代。
在本公开的一些实施方案中，R6选自C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，所述C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个R6a取代。
在本公开的一些实施方案中，R6选自C3-6环烷基、苯基、含1-3个N原子的5-6元杂芳基或含1-3个N原子的5-6元杂环基，所述C3-6环烷基、苯基、含1-3个N原子的5-6元杂芳基和含1-3个N原子的5-6元杂环基任选独立地被一个或多个R6a取代。
在本公开的一些实施方案中，R6选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑环、异噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑环、异噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基任选独立地被一个或多个R6a取代。
在本公开的一些实施方案中，R6选自苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑环、异噻唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，所述苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑环、异噻唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基任选独立地被一个或多个R6a取代。
在本公开的一些实施方案中，R6选自苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基，所述苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基和嘧啶基任选独立地被一个或多个R6a取代。
在本公开的一些实施方案中，R6选自吡唑基或咪唑基，所述吡唑基和咪唑基任选独立地被一个或多个R6a取代。
在本公开的一些实施方案中，R6选自
所述R6任选独立地被一个或多个R6a取代。
在本公开的一些实施方案中，R6选自所述R6任选独立地被一个或多个R6a取代。
在本公开的一些实施方案中，R6选自所述R6任选独立地被一个或多个R6a取代。
在本公开的一些实施方案中，R6a任选独立地被1、2或3个选自氘、卤素、OH、CN、NH2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，R6a选自卤素、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基和氮杂环丁基任选独立地被1、2或3个选自氘、卤素、OH、CN、NH2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，R6a选自卤素、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基或氧杂环丁基，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基和氧杂环丁基任选独立地被1、2或3个选自氘、卤素、OH、CN、NH2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，R6a选自-F、-Cl、-Br、-I、甲基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、CD3-、CH3OCH2-、CH3OCH2CH2-、
在本公开的一些实施方案中，R6a选自甲基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、CD3-、CH3OCH2-、CH3OCH2CH2-、
在本公开的一些实施方案中，R6a选自甲基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、CD3-、CH3OCH2CH2-或
在本公开的一些实施方案中，R6a选自甲基、异丙基或三氟甲基。
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在本公开的一些实施方案中，所述式I所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中所述式I所示化合物选自式I-1所示化合物，
其中，X2、X3、X4、X5、X6、X7、R1、R2、R3、R4和R6如式I所示化合物定义；
R3、R4连接的碳原子可以为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本公开的一些实施方案中，所述式I所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中所述式I所示化合物选自式I-2所示化合物，
其中，X4、X5、X6、X7、R1、R2、R3、R4和R6如式I所示化合物定义；
R3、R4连接的碳原子可以为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本公开的一些实施方案中，所述式I所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中所述式I所示化合物选自式I-3所示化合物，
其中，
Y1、Y2和Y3分别独立地选自CH或N；
X4、X5、X6、X7、R2a、R3、R4和R6如式I所示化合物定义；
R3、R4连接的碳原子可以为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本公开的一些实施方案中，Y1选自N。
在本公开的一些实施方案中，Y1和Y3均选自N。
在本公开的一些实施方案中，Y1、Y2和Y3均选自CH。
在本公开的一些实施方案中，Y1选自N，Y2和Y3均选自CH。
在本公开的一些实施方案中，Y1和Y3均选自N，Y2选自CH。
在本公开的一些实施方案中，所述式I所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中所述式I所示化合物选自式I-4所示化合物，
其中，
Y1、Y2和Y3如式I-3所示化合物定义；
X4、X5、X6、X7、R1、R2a、R3、R4和R6如式I所示化合物定义；
R3、R4连接的碳原子可以为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本公开的一些实施方案中，所述式I所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中所述式I所示化合物选自式I-5所示化合物，
其中，
Y1、Y2和Y3如式I-3所示化合物定义；
X5、R1、R2a、R3、R4和R6如式I所示化合物定义；
R3、R4连接的碳原子可以为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本公开的一些实施方案中，所述式I所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中所述式I所示化合物选自式I-6所示化合物，
其中，
Y1、Y2和Y3如式I-3所示化合物定义；
X5、R1、R2a、R3、R4和R6a如式I所示化合物定义；
R3、R4连接的碳原子可以为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本公开的一些实施方案中，所述式I所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中所述式I所示化合物选自式I-7所示化合物，
其中，
Y1、Y2和Y3如式I-3所示化合物定义；
X5、R1、R2a、R3、R4和R6a如式I所示化合物定义；
R3、R4连接的碳原子可以为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
另一方面，本公开还提供以下化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
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另一方面，本公开还提供以下化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
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另一方面，本公开还提供了药物组合物，其含有治疗或预防有效量的本公开所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本公开还提供了本公开所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备治疗或预防与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的抑制相关的疾病的药物中的应用。
另一方面，本公开还提供了治疗或预防与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的抑制相关的疾病的方法，包括对需要该治疗或预防的哺乳动物(优选人类)给予治疗或预防有效量的本公开所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
另一方面，本公开还提供了本公开所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物在治疗或预防与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的抑制相关的疾病中的应用。
另一方面，本公开还提供了用于治疗或预防与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的抑制相关的疾病的本公开所述化合物其异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
另一方面，本公开的一些实施方案中，所述与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的抑制相关的疾病选自肿瘤或癌症(例如乳腺癌)。
技术效果
本公开中的化合物作为全新结构的泛素特异性蛋白酶1(USP1)的抑制剂，其对泛素特异性蛋白酶1(USP1)的信号传导有良好的抑制作用。本公开的化合物具有良好的体内外抑制作用，包括但不限于体外酶活性和细胞活性抑制作用良好，肝微粒体稳定性良好，药代动力学性质良好，体内药效良好等，可以发展成为新型USP1抑制剂类药物。
相关定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本公开化合物的盐，由本公开发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本公开的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。当本公开的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。本公开的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本公开的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本公开的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。
除非另有规定，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>和直形虚线键/>表示立体中心的相对构型。
本公开的化合物和中间体还可以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本公开的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
本文所述的“取代基”包括本文上下文中所提及的所有取代基，例如包括下文提及的术语“C1-12烷基”、“C1-12烷氧基”、“C1-12烷硫基”、“C2-12烯基”、“C2-12炔基”、“卤素”、“C3-12环烷基”、“C3-12环烯基”、“3-6元杂环烷基”、“C6-10芳基”、“5-10元杂芳基”、“3-12元杂环基”等相关基团所定义，及相应的非限制性或示例性基团，其中所述“取代基”一些非限制性实例包括氘、羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、羧醛基团、亚胺基团、烷基、卤代-烷基、环烷基、卤代-环烷基、烯基、卤代-烯基、环烯基、卤代-环烯基、炔基、卤代-炔基、环炔基、卤代-环炔基、杂烷基、卤代-杂烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、杂环基亚烷基、杂环基烷氧基、杂环基烷硫基、酰基、酰氧基、氨基甲酸酯基团、酰胺基团、脲基、环氧基团、酯基团、氧代和硫代等，所述基团任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基亚烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基亚烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基亚烷基或芳基氧基。
在本文的部分实施方案中，所述取代基选自羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、醛基、亚胺基团、C1-12烷基、卤代-C1-12烷基、3-12元环烷基、卤代-3-12元环烷基、C2-12烯基、卤代-C2-12烯基、3-12元环烯基、卤代-3-12元环烯基、C2-12炔基、卤代-C2-12炔基、8-12元环炔基、卤代-8-12元环炔基、C1-12杂烷基、卤代-C1-12杂烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、6-10元芳基、6-10元芳基氧基、6-10元芳基硫基、6-10元芳基C1-12亚烷基、6-10元芳基C1-12烷氧基、6-10元芳基C1-12烷硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、5-10元杂芳基亚烷基、5-10元杂芳基烷氧基、5-10元杂芳基烷硫基、3-12元杂环基、3-12元杂环基氧基、3-12元杂环基硫基、3-12元杂环基C1-12亚烷基、3-12元杂环基C1-12烷氧基、3-12元杂环基C1-12烷硫基、C1-12酰基、C1-12酰氧基、氨基甲酸酯基团、C1-12酰胺基、脲基、环氧基团、C2-12酯基团、氧代和硫代等，所述取代基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、卤代C1-12烷氧基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤代C1-12烷基氨基、卤代二C1-12烷基氨基、羧基、-C(O)O-C1-12烷基、-OC(O)-C1-12烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-12烷基、-C(O)N(C1-12烷基)2、-NHC(O)-C1-12烷基、-C(O)-C1-12烷基、-S(O)-C1-12烷基、-S(O)2-C1-12烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-C1-12烷基、-S(O)2N(C1-12烷基)2、3-12元环烷基、3-12元环烷基C1-12亚烷基、3-12元环烷基氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环基C1-12亚烷基、3-12元杂环基氧基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烷基C1-12亚烷基、3-12元杂环烷基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-12亚烷基、5-10元杂芳基氧基、6-10元芳基、6-10元芳基C1-12亚烷基或6-10元芳基氧基。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成/>也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成/>所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键/>或波浪线/>表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；/>中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；/>中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；/>表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括/>这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是/>仍包括/>这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，术语“C1-12烷基”本身或作为另一取代基的一部分表示直链或支链的由1至12个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-12烷基可以为C1-6烷基或C1-3烷基。除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-12亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分表示直链或支链的由1至12个碳原子组成的二价烃基，包括具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子的情形。例如，术语“C1-6亚烷基”指含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2CH2CH(CH3)-)等。所述亚烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。
除非另有规定，术语“C1-12烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至12个碳原子的烷基基团。所述C1-12烷氧基可以为C1-6烷氧基或C1-3烷氧基。除非另有规定，术语“C1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氧基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷氧基等。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基)、戊氧基(包括正戊氧基，异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C1-12烷硫基”表示通过一个硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至12个碳原子的烷基基团。所述C1-12烷硫基可以为C1-6烷硫基或C1-3烷硫基。除非另有规定，术语“C1-6烷硫基”表示通过一个硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷硫基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷硫基等。C1-6烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基(包括正丙硫基和异丙硫基)、丁硫基(包括正丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基和叔丁硫基)、戊硫基(包括正戊硫基，异戊硫基和新戊硫基)、己硫基等。
除非另有规定，“C2-12烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至12个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-12烯基可以为C2-6烯基、C2-3烯基或C2-3烯基。所述C2-4烯基包括C2-3、C4、C3和C2烯基等；所述C2-4烯基可以是一价、二价或者多价。C2-4烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁间二烯基等。除非另有规定，“C2-3烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-3烯基包括C3和C2烯基；所述C2-3烯基可以是一价、二价或者多价。C2-3烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基等。
除非另有规定，“C2-12炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至12个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-12炔基包括C2-6、C2-3、C4、C3和C2炔基等。其可以是一价、二价或者多价。C2-3炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基等。
除非另有规定，术语“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
除非另有规定，“C3-12环烷基”表示由3至12个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-12环烷基包括C3-8、C3-6和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-12环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
除非另有规定，术语“C3-12环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示包含至少一个碳-碳双键的由3至12个环原子组成的部分不饱和的环状碳氢基团，其可以是一价、二价或者多价。所述C3-12环烯基包括C3-6环烯基、C5-6环烯基等。C3-6环烯基的实例包括但不限于
除非另有规定，术语“5-7元杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示包含至少一个碳-碳双键的由5至7个环原子组成的部分不饱和的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S、N或Se的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。其可以是一价、二价或者多价。此外，就该“5-7元杂环烯基”而言，杂原子可以占据杂环烯基与分子其余部分的连接位置。所述5-7元杂环烯基包括5-6元杂环烯基。5-6元杂环烯基的实例包括但不限于
除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其为单环体系。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括3元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢噻吩1,1,-二氧化物-3-基、四氢噻吩1,1,-二氧化物-2-基、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，术语“C6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价。C6-10芳基包括C9、C10和C6芳基。C6-10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有规定，术语“5-10元杂芳基”是表示由5至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S、N或Se的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其可以是一价、二价或者多价。5-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-10元杂芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-10元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
术语“3-12元杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至12元环。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。所述杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、芳基或芳基氧基。所述3-12元杂环烷基包括3-8元、3-6元、4-5元、4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。“3-12元杂环烷基”和“3-6元杂环烷基”的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
术语“治疗”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“治疗或预防有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，或(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的本公开化合物的用量。构成“治疗或预防有效量”的本公开化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
本公开化合物的治疗或预防剂量可根据例如以下而定：治疗或预防的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本公开化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本公开化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
词语"包括(comprise)"或"包含(comprise)"及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
“药物组合物”表示含有一种或多种本公开所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本公开的药物组合物可通过将本公开的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备,例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂。
本公开的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造。
本公开的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本公开的实施例。
本公开具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本公开的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本公开的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本公开实施方式中所用原料或中间体可以通过市售获得或通过现有技术的方法制备得到。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本公开中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc。
在一些实施方案中，本公开的部分化合物可以由有机合成领域技术人员参考以下路线来制备：
其中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、L、R1、R2和R6如上式I化合物所述；
Y选自卤素、-OH、甲基磺酰基氧基、苯磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基。
在本申请的一些实施方案中，Y选自-Cl、-Br、-I、-OH、甲基磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基。
在本申请的一些实施方案中，Y选自-Cl。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本公开，但是实施例并非限制本公开的范围。本公开所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
具体实施方式
下面通过实施例对本公开进行详细描述，但并不意味着对本公开任何不利限制。本文已经详细地描述了本公开，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本公开精神和范围的情况下针对本公开具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
制备例1中间体1-A的制备
步骤一：中间体1-2的制备
100mL单口瓶中，依次加入1-1(0.16g)，四氢呋喃(10ml)，硼氢化钠(0.16g)，滴加甲醇(2mL)，加毕，室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和氯化铵溶液(100mL)中，并搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化，得中间体1-2(0.71g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝0.6Hz,1H),5.70(t,J＝5.6Hz,1H),4.62(m,2H)。
步骤二：中间体1-3的制备
100mL单口瓶中，依次加入中间体1-2(0.70g)、丙酮(7mL)及二氧化锰(3.10g)，氮气保护下，将混合物加热至60℃反应3小时。反应液过滤浓缩。所得粗品用硅胶柱层析分离纯化，得中间体1-3(0.49g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.72(d,J＝0.5Hz,1H)。
步骤三：中间体1-A的制备
100mL单口瓶中，依次加入中间体1-3(2g)、乙二醇二甲醚(20mL)、85％水合肼溶液(1.56g)，加毕，将混合物加热至80℃反应过夜。停止加热，冷却至室温，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化，得中间体1-A(0.58g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.34(s,1H),8.82(s,1H),8.48(s,1H)。
MS(ESI)m/z[M+Na]+:194.17。
制备例2中间体1-B的制备
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步骤一：中间体2-2的制备
50mL三口瓶中，依次加入2-1(0.40g)、四氢呋喃(8mL)，混合物在冰盐浴下降温至-10℃，向其中滴加1M甲基溴化镁四氢呋喃溶液(3.10mL)，加毕，冰盐浴下继续搅拌0.5小时，升温至30℃继续搅拌1小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化，得到中间体2-2(0.4g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),5.77(d,J＝4.5Hz,1H),5.05–4.96(m,1H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤二：中间体2-3的制备
100mL单口瓶中，依次加入2-2(0.43g)、丙酮(10mL)、二氧化锰(1.78g)，氮气保护下，将混合物加热至60℃反应4小时。停止加热，冷却至室温。过滤，滤液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化，得中间体2-3(0.24g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝0.6Hz,1H),2.67(s,3H)。
步骤三：中间体1-B的制备
10mL单口瓶中，依次加入2-3(0.12g)、乙二醇二甲醚(3mL)、85％水合肼溶液(0.23g)，将混合物加热至80℃反应过夜。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得中间体1-B(90mg)。
MS(ESI)m/z[M+H]+：186.09。
制备例3中间体1-C的制备
步骤一：中间体3-2的制备
100mL三口瓶中，依次加入3-1(500mg)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(473mg)、氢氧化锂水合物(231mg)、N,N–二甲基甲酰胺(8mL)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯II)(134mg)，氮气保护下，将混合物加热至80℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，用水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干，残留物用硅胶柱分离纯化，得中间体3-2(360mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,1H),7.04(d,J＝12.7Hz,1H),6.36(s,2H),5.78(d,J＝12.7Hz,1H),3.93(q,J＝7.0Hz,2H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。
MS(ESI)m/z[M+H]+：217.15。
步骤二：中间体1-C的制备
50mL反应瓶中，依次加入中间体3-2(350mg)，甲醇(8mL)，浓盐酸(1.3mL)，混合物加热至75℃搅拌反应过夜。反应结束，反应液冷却至室温用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至中性，所得溶液用乙酸乙酯萃取、有机相用饱食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干，得中间体1-C(270mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.54(d,J＝1.4Hz,1H),7.65–7.61(m,1H),6.77–6.75(m,1H).MS(ESI)m/z[M+H]+：171.03。
实施例1化合物1的制备
步骤一：中间体3-A的制备
100mL单口瓶中，依次加入中间体1-A(0.23g)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、碳酸钾(0.38g)和中间体2-A(0.30g)，将混合物加热至40℃反应4小时。反应液冷却至室温，加入水(50mL)中，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化，得中间体3-A(0.2g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝0.7Hz,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.92(d,J＝1.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),5.81(s,2H),3.76(s,3H)。
MS(ESI)m/z[M+H]+：410.23。
步骤二：化合物1的制备
10mL单口瓶中，依次加入中间体3-A(0.10g)、1,4-二氧六环(3mL)、水(0.3mL)、中间体4-A(0.095g)、磷酸钾(0.16g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.012g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.011g)，氮气保护下，将混合物加热至100℃反应。停止加热，冷却至室温。将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化，得到化合物1(90mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝1.9Hz,1H),8.71(s,1H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.92(d,J＝0.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),5.83(s,2H),3.84(s,3H),3.75(s,3H),1.78–1.63(m,1H),1.14–1.08(m,1H),1.04–0.97(m,1H),0.94-0.88(m,1H),0.87-0.82(m,1H)。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:524.1827。
实施例2化合物2的制备
步骤一：中间体3-B的制备
100mL单口瓶中，依次加入中间体1-A(0.23g)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、中间体2-B(0.40g)和碳酸钾(0.46g)，所得溶液室温搅拌过夜。将反应液倒入水(100mL)中，所得溶液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液，浓缩至干，残留物用硅胶柱分离纯化，得到中间体3-B(0.29g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝0.5Hz,1H),8.61(d,J＝1.4Hz,1H),8.53(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.85(s,2H),5.74-5.68(m,1H),1.44(d,J＝6.7Hz,6H)。
MS(ESI)m/z[M+H]+:439.28。
步骤二：化合物2的制备
25mL三口瓶中，依次加入中间体3-B(0.080g)、1,4-二氧六环(3mL)、水(0.3mL)、中间体4-A(0.071g)、磷酸钾(0.12g)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.017g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.017g)，氮气保护下，将混合物加热至100℃反应4小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土铺垫抽滤，滤液倒入水(20mL)中，所得溶液用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干，残留物用硅胶柱分离纯化，得到化合物2(47mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝1.8Hz,1H),8.72(s,1H),8.61(d,J＝1.6Hz,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.88(s,2H),5.74–5.64(m,1H),3.84(s,3H),1.74–1.66(m,1H),1.43(d,J＝6.7Hz,6H),1.14–1.08(m,1H),1.03-0.98(m,1H),0.93–0.87(m,1H),0.87–0.82(m,1H)。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:553.2087。
实施例3化合物3的制备
10mL单口瓶中，依次加入中间体3-B(90mg)、1,4-二氧六环(3mL)、水(0.3mL)、中间体4-B(77mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(19.56mg)、磷酸钾(131mg)及三(二亚苄基丙酮)二钯(18.78mg)，氮气保护下，将混合物加热至100℃反应4小时。停止加热，冷却至室温，将反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱分离纯化，所得粗品用C18柱分离纯化，得到化合物3(58mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝1.9Hz,1H),8.62(d,J＝1.7Hz,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(m,1H),7.43(s,1H),5.90(s,2H),5.69(m,1H),4.45(m,1H),1.90(s,3H),1.43(d,J＝6.7Hz,6H),1.31(d,J＝6.6Hz,6H)。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:527.2289。
实施例4化合物4的制备
步骤一：中间体3-C的制备
50mL单口瓶中依次加入中间体1-A(98mg)，N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，碳酸钾(189mg)及中间体2-C(150mg)，将混合物加热至80℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，倒入水(50mL)中，所得溶液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干，残留物用硅胶柱分离纯化，得到中间体3-C(140mg)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝1.1Hz,1H),8.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.43(s,4H),6.44(s,1H),5.74(s,2H),2.33(s,3H)。
MS(ESI)m/z[M+H]+:410.28。
步骤二：化合物4的制备
单口瓶中依次加入中间体3-C(156mg)，1,4-二氧六环(5mL)，中间体4-A(110mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(49.2mg)，二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(51.2mg)，磷酸钾(171mg)以及水(0.5mL)，氮气保护下，将混合物加热至100℃反应1小时。反应液直接浓缩至干，残留物用硅胶柱分离纯化，所得粗品用C18柱再次分离纯化，得到化合物4(37mg)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.70(s,1H),8.26(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(d,J＝7.9Hz,2H),6.44(s,1H),5.79(s,2H),3.93(s,3H),2.33(s,3H),1.32(d,J＝7.4Hz,1H),1.23(s,2H),0.97(s,1H),0.91–0.86(m,1H)。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:524.1819。
实施例5化合物5的制备
步骤一：中间体3-D的制备
100mL单口瓶中依次加入中间体1-A(205mg)、中间体2-D(300mg)、碳酸钾(376mg)及N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，将混合物30℃搅拌2小时。反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干，残留物用硅胶柱分离纯化，得到中间体3-D(220mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝1.2Hz,1H),8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.99(d,J＝1.3Hz,1H),7.79(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),5.84(s,2H),4.07(s,3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+:411.14。
步骤二：化合物5的制备
100mL单口瓶中依次加入中间体3-D(120mg)、中间体4-C(121mg)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(27.9mg)、磷酸钾(186mg)、1,4-二氧六环(3mL)、水(0.2mL)，三(二亚苄基丙酮)二钯(26.8mg)，氮气保护下，将混合物加热至100℃反应搅拌2小时。反应液冷却至室温，用水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干，残留物用硅胶柱分离纯化，得到化合物5粗品(128mg)，用C18柱(40g)进行制备纯化，得到化合物5(65mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.66(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.77(ddd,J＝17.1,7.9,2.0Hz,2H),7.34(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),5.87(s,2H),4.06(s,3H),2.93(hept,J＝6.4Hz,1H),1.10(d,J＝6.7Hz,6H)。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:496.1866。
实施例6化合物6的制备
步骤一：中间体3-E的制备
25mL单口瓶中，依次加入中间体1-A(200mg)，中间体2-E(421mg)，碳酸钾(403mg)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL),将混合物加热至40℃反应2小时。反应液冷却至室温，将反应液倒入水(50mL)中，所得溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干。残留物用硅胶柱分离纯化，得到中间体3-E(265mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.57(s,1H),8.16(s,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),6.20(q,J＝6.9Hz,1H),4.45(h,J＝6.6Hz,1H),2.00(d,J＝6.9Hz,3H),1.39(d,J＝6.6Hz,6H)。MS(ESI)m/z[M+H]+:452.25。
步骤二：化合物6的制备
10mL微波管中，依次加入中间体3-E(222mg,0.491mmol)，中间体4-A(477mg)，磷酸钾(313mg)，二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(70.3mg)及三(二亚苄基丙酮)二钯(67.5mg)，1,4-二氧六环(5mL)，水(0.25mL)，氮气保护下，将混合物放入微波反应器中微波加热至130℃反应2小时。反应液用硅藻土铺垫抽滤，滤液用水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干。残留物用硅胶柱分离纯化，得到化合物6(260mg)。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.98(s,1H),8.62(s,1H),8.46(s,1H),7.89(s,1H),7.56–7.48(m,4H),6.25(q,J＝6.9Hz,1H),4.49(dp,J＝13.4,6.7Hz,1H),3.88(d,J＝54.8Hz,3H),1.71(dt,J＝8.0,3.6Hz,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H),1.29(d,J＝8.8Hz,3H),1.22–1.11(m,2H),0.97–0.83(m,2H)。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:566.2302。
实施例7化合物7的制备
步骤一：中间体3-F的制备
50mL单口瓶中，依次加入中间体1-B(0.09g)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、中间体2-A(0.16g)及碳酸钾(0.17g)，将混合物加热至40℃反应3小时。冷却至室温，将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化，得到中间体3-F(90mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝0.7Hz,1H),7.92(d,J＝0.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),5.70(s,2H),3.76(s,3H),2.60(s,3H)。
MS(ESI)m/z[M+H]+:424.10。
步骤二：化合物7的制备
10mL单口瓶中，依次加入中间体3-F(80mg)、1,4-二氧六环(2ml)、水(0.2mL)、中间体4-A(73.2mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(18mg)、磷酸钾(120mg)及三(二亚苄基丙酮)二钯(17.29mg)，氮气保护下，将混合物加热至100℃反应2小时。停止加热，冷却至室温，减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化，得到化合物7(56mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝1.4Hz,1H),8.71(s,1H),7.92(s,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),5.73(s,2H),3.84(s,3H),3.75(s,3H),2.64(s,3H),1.68(m,1H),1.11(m,1H),1.02(t,J＝10.1Hz,1H),0.90(m,1H),0.86–0.83(m,1H)。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:538.1977。
实施例8化合物8的制备
步骤一：中间体3-G的制备
100mL单口瓶中，依次加入1-C(1g)、中间体2-A(1.39g)、碳酸钾(1.75g)，N,N-二甲基甲酰胺(20mL),将混合物加热至40℃反应3.5小时。将反应液冷却至室温，倒入水(200mL)中，所得溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。残余物用硅胶柱分离纯化，得到中间体3-G(1.02g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.43(s,1H),8.24(s,1H),7.92(s,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),5.77(s,2H),3.75(s,3H).
MS(ESI)m/z[M+H]+:436.18.
步骤二：化合物8的制备
10mL微波管中，依次加入中间体3-G(150mg)、中间体4-A(334mg)、磷酸钾(219mg)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(49.2mg)及三(二亚苄基丙酮)二钯(47.2mg)、1,4-二氧六环(2mL)、水(0.1mL)，氮气保护下，将混合物以微波加热至130℃反应2小时。反应液用硅藻土铺垫抽滤，将滤液倒入水(30mL)中，所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。残余物用硅胶柱分离纯化，得到化合物8(38mg)。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ9.17(s,1H),8.58(s,1H),8.39(s,1H),7.77(s,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),5.79(s,2H),3.87(s,3H),3.74(s,3H),1.64(dp,J＝8.1,4.6Hz,1H),1.12(dq,J＝6.4,3.7Hz,2H),0.85(dq,J＝6.8,3.7Hz,2H)。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:506.1914。
实施例9化合物9的制备
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步骤一：中间体3-H的制备
50mL反应瓶中依次加入中间体1-D(100mg)，中间体2-D(162mg)，碳酸钾(203mgl)，N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，混合物室温搅拌2小时。将反应液逐滴滴加到水(20mL)中，剧烈搅拌5min，抽滤，收集固体烘干，得到中间体3-H(227mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.54(s,2H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.83(d,J＝3.3Hz,1H),7.71(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.83(t,J＝2.9Hz,1H),5.67(s,2H),4.06(s,3H)。
MS(ESI)m/z[M+H]+:410.23。
步骤二：化合物9的制备
25mL单口瓶中，依次加入中间体3-H(100mg)，中间体4-A(95mg)，1,4-二氧六环(5mL)，水(0.5mL)，三(二亚苄基丙酮)二钯(22mg)，磷酸钾(155mg)，二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(23mg)，氮气保护下，将混合物加热至95℃反应过夜。反应结束，将反应冷却至室温后倒入水(30mL)中，所得溶液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干，残留物用硅胶柱分离纯化，得到化合物9(54mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.67(s,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.83(t,J＝2.9Hz,1H),5.67(s,2H),4.05(s,3H),3.80(s,3H),1.67(tt,J＝8.2,4.5Hz,1H),1.11-1.06(m,1H),0.98–0.92(m,1H),0.91–0.84(m,1H),0.82–0.75(m,1H)。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:524.1825。
实施例10化合物10的制备
步骤一：中间体4-2的制备
0℃下，硝酸钾(1.38g)分批加入到4-1(1g)的浓硫酸(10mL)混合溶液中，加完后升至室温搅拌反应1小时。反应液倒入碎冰中，加入乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相直接浓缩，残余物分批加入到浓硫酸(10mL)中，室温搅拌反应12小时。反应液倒入碎冰中，加入乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化，得到中间体4-2(0.51g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.23(brs,2H)。
MS(ESI)m/z[M-H]-:190.00。
步骤二：中间体4-3的制备
0℃下，中间体4-2(2g)分批加入到氯化铜(2.81g)和亚硝酸叔丁酯(1.62g)的乙腈(15ml)混合溶液中，加完后升至室温搅拌反应12小时。反应液倒入水(50ml)中，加入乙酸乙酯萃取。有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化，得到中间体4-3(1.2g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.09(s,1H)。
步骤三：中间体4-4的制备
100mL单口瓶中，依次加入中间体4-3(1.20g)，N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，三乙胺(0.69g)和(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(1.60g)，室温搅拌2小时。反应液倒入水(200mL)中，加入乙酸乙酯萃取。有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化，得到中间体4-4(2.05g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04-8.96(m,1H),8.81(s,1H),7.93(s,1H),7.71(d,J＝10Hz,2H),7.48(d,J＝10Hz,2H),4.92-4.87(m,2H),3.78(s,3H)。
MS(ESI)m/z[M+H]+:430.22。
步骤四：中间体4-5的制备
250mL单口瓶中，依次加入中间体4-4(2g)，乙醇(40mL)，四氢呋喃(40mL)，水(12mL)，还原铁粉(1.30g)和氯化铵(0.50g)，加热至80℃反应1小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化，得中间体4-5(1.2g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.69(d,J＝10Hz,2H),7.42(d,J＝5Hz,2H),7.39(s,1H),6.10-6.06(m,1H),5.17(s,2H),4.64-4.58(m,2H),3.77(s,3H)。
MS(ESI)m/z[M+H]+:400.20。
步骤五：中间体4-6的制备
50mL单口瓶中，依次加入中间体4-5(0.20g)，甲苯(10mL)、原乙酸三乙酯(0.24g,)和对甲苯磺酸一水合物(0.019g)，加热至110℃反应12小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化，得到中间体4-6(0.1g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),7.93(s,1H),7.72(d,J＝5Hz,2H),7.28(d,J＝10Hz,2H),5.67(s,2H),3.76(s,3H),2.62(s,3H)。
MS(ESI)m/z[M+H]+:424.05。
步骤六：化合物10的制备
25mL单口瓶中，依次加入中间体4-6(0.10g)，中间体4-A(0.092g)，2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.045g)，磷酸三钾(0.15g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.043g)，1,4-二氧六环(5mL)和水(0.25mL)，氮气氛围下，加热至100℃反应1小时。反应液直接浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化，得到化合物10(0.10g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.86(s,1H),8.676(s,1H),7.92(s,1H),7.72(d,J＝10Hz,2H),7.28(d,J＝5Hz,2H),5.68(s,2H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),2.66(s,3H),1.71-1.64(m,1H),1.12-1.06(m,1H),0.99-0.947(m,1H),0.92-0.87(m,1H),0.84-0.77(m,1H)。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+:538.1977。
试验例1：体外细胞增殖抑制活性
1.1MDA-MB-436细胞增殖抑制活性测定
取处于生长状态良好的MDA-MB-436细胞，收集至离心管，调整细胞密度至104个/mL，接种于96孔板上(100μL/孔)，细胞培养箱中培养过夜，使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为1000nM-0.457nM，2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养7天后，加入检测试剂CCK-8(厂家：同仁化学，10μL/孔)，细胞培养箱中孵育2小时后，Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC50。
实验结果如表1所示，其中A代表：0nM＜IC50≤50nM；B代表：50nM＜IC50≤100nM；C代表：100nM＜IC50≤1000nM；D代表：1000nM＜IC50。
表1MDA-MB-436细胞增殖抑制活性
| 化合物 | IC50(nM) |
| 实施例1 | A |
| 实施例2 | C |
| 实施例3 | C |
| 实施例4 | A |
| 实施例7 | A |
| 实施例8 | A |
| 实施例9 | A |
| 实施例10 | B |
。
Claims (10)
1.式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
X1、X2和X3分别独立地选自C(R1)或N；
X4、X5、X6和X7分别独立地选自C(R5)或N；
每个R1和R5分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代；
或者两个碳原子上的R1和其所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的C5-7环烯基、5-7元杂环烯基、苯基或5-7元杂芳基；
或者相邻两个碳原子上的R5和其所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个取代基取代的C5-7环烯基、5-7元杂环烯基、苯基或5-7元杂芳基；
R2选自C3-12环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基或C5-7环烯基，所述C3-12环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基和C5-7环烯基任选独立地被一个或多个R2a取代；
L选自-(C(R3R4))m-、-O-、-S-、-N(R7)-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)2-；
R3和R4分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代；
或R3和R4以及其共同连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
或相邻两个碳原子上的R3和R3、R3和R4、R4和R3、R4和R4和其所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
R6选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选独立地被一个或多个R6a取代；
每个R2a和R6a分别独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、-COC1-12烷基、-OC(O)C1-12烷基、-C(O)OC1-12烷基、-OC(O)OC1-12烷基、-SO2C1-12烷基、-NHSO2C1-12烷基、-N(C1-12烷基)SO2C1-12烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-12烷基、-SO2N(C1-12烷基)2、-CONH2、-CONHC1-12烷基、-CON(C1-12烷基)2、-NHCOC1-12烷基、-N(C1-12烷基)COC1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和3-12元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代；
R7选自氢或C1-12烷基，所述C1-12烷基任选地被一个或多个取代基取代；
m选自1、2或3。
2.权利要求1所述式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述X1、X2和X3中至少有一个选自C(R1)；优选的，X3选自C(R1)，X1和X2选自C(R1)或N；或X2选自C(R1)，X1和X3选自C(R1)或N；或X1选自N，X2和X3选自C(R1)或N；进一步优选的，X1选自N，X2和X3选自C(R1)；或X1、X2和X3均选自C(R1)；
或X2选自N，X1和X3选自C(R1)；或X2选自N，X1选自N，X3选自C(R1)；或X1和X3选自N，X2选自C(R1)；所述X4、X5、X6和X7中至少有2个选自C(R5)；优选的，X4和X5选自C(R5)；或X6和X7选自C(R5)；进一步优选的，X5、X6和X7选自C(R5)，X4选自N；或X4、X6和X7选自C(R5)，X5选自N；或X4、X5和X7选自C(R5)，X6选自N；或X5和X6选自C(R5)，X4和X7选自N；或X5和X6选自N，X4和X7选自C(R5)；或X4和X5选自N，X6和X7选自C(R5)；或X4和X5选自C(R5)，X6和X7选自N。
3.权利要求2所述式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，每个R1和R5分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-COC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-NHCOC1-6烷基、-N(C1-6烷基)COC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、5-10元杂芳基或3-8元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-COC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-NHCOC1-6烷基、-N(C1-6烷基)COC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、5-10元杂芳基和3-8元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代；优选的，每个R1和R5分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-COC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)OC1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3烷基、-N(C1-3烷基)SO2C1-3烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-CONH2、-CONHC1-3烷基、-CON(C1-3烷基)2、-NHCOC1-3烷基、-N(C1-3烷基)COC1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-COC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)OC1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3烷基、-N(C1-3烷基)SO2C1-3烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-CONH2、-CONHC1-3烷基、-CON(C1-3烷基)2、-NHCOC1-3烷基、-N(C1-3烷基)COC1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代；进一步优选的，每个R1和R5分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-SO2NH2、-CONH2、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，所述-OH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-SO2NH2、-CONH2、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代。
4.权利要求1所述式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基或C3-10环烯基，所述C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基和C3-10环烯基任选独立地被1个、2个、3个或4个R2a取代；优选的，R2选自C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基或C3-6环烯基，所述C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、3-6元杂环基和C3-6环烯基任选独立地被1个、2个或3个R2a取代；进一步优选的，R2选自C5-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C5-6环烯基，所述C5-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基和C5-6环烯基任选独立地被1个、2个或3个R2a取代。
5.权利要求1所述式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L选自-(C(R3R4))m-、-O-、-S-或-NH-；优选的，L选自-C(R3R4)-或-C(R3R4)-C(R3R4)-；
每个R3和R4分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-COC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-NHCOC1-6烷基、-N(C1-6烷基)COC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、5-10元杂芳基或3-8元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-COC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-NHCOC1-6烷基、-N(C1-6烷基)COC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、5-10元杂芳基和3-8元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代；优选的，每个R3和R4分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-COC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)OC1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3烷基、-N(C1-3烷基)SO2C1-3烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-CONH2、-CONHC1-3烷基、-CON(C1-3烷基)2、-NHCOC1-3烷基、-N(C1-3烷基)COC1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-COC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)OC1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3烷基、-N(C1-3烷基)SO2C1-3烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-CONH2、-CONHC1-3烷基、-CON(C1-3烷基)2、-NHCOC1-3烷基、-N(C1-3烷基)COC1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代；进一步优选的，每个R3和R4分别独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-SO2NH2、-CONH2、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，所述-OH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-SO2NH2、-CONH2、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个取代基取代；或者R3和R4以及其共同连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；优选的，R3和R4以及其共同连接的碳原子一起形成任选被一个或多个取代基取代的环丙基、环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基或氮杂环丁基。
6.权利要求1所述式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R6选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-COC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-NHCOC1-6烷基、-N(C1-6烷基)COC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、5-10元杂芳基或3-8元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-COC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-NHSO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-NHCOC1-6烷基、-N(C1-6烷基)COC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、5-10元杂芳基和3-8元杂环基任选独立地被一个或多个R6a取代；优选的，R6选自氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-COOH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-COC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)OC1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3烷基、-N(C1-3烷基)SO2C1-3烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-CONH2、-CONHC1-3烷基、-CON(C1-3烷基)2、-NHCOC1-3烷基、-N(C1-3烷基)COC1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，所述-OH、-SH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-COC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)OC1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3烷基、-N(C1-3烷基)SO2C1-3烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-CONH2、-CONHC1-3烷基、-CON(C1-3烷基)2、-NHCOC1-3烷基、-N(C1-3烷基)COC1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个R6a取代；进一步优选的，R6选自氢、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-SO2NH2、-CONH2、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基，所述-OH、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-SO2NH2、-CONH2、C3-6环烷基、C3-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基和3-6元杂环基任选独立地被一个或多个R6a取代。
7.权利要求1所述式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自/> 优选的，结构单元/>选自/>
或者，结构单元选自/>优选的，结构单元/>选自/>
8.以下化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
9.药物组合物，其含有治疗或预防有效量的权利要求1-8中任一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-8中任一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐或权利要求9所述药物组合物在制备治疗或预防与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的抑制相关的疾病的药物中的应用。
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