JPS634556B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS634556B2 JPS634556B2 JP55049432A JP4943280A JPS634556B2 JP S634556 B2 JPS634556 B2 JP S634556B2 JP 55049432 A JP55049432 A JP 55049432A JP 4943280 A JP4943280 A JP 4943280A JP S634556 B2 JPS634556 B2 JP S634556B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- pyridyl
- group
- general formula
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy Chemical group 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQUFDEULYSDZNH-JXOAFFINSA-N 5-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HQUFDEULYSDZNH-JXOAFFINSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-chloro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- PGHYIISMDPKFKH-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-bromopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Br)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O PGHYIISMDPKFKH-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- NJYFRQQXXXRJHK-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl) thiocyanate Chemical compound NC1=CC=C(SC#N)C=C1 NJYFRQQXXXRJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFZNAUJPCFYZDC-UHFFFAOYSA-N (5-methylpyridin-3-yl)cyanamide Chemical compound CC1=CN=CC(NC#N)=C1 UFZNAUJPCFYZDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWQUXLHQANGPSQ-UHFFFAOYSA-N (6-ethoxypyridin-3-yl)cyanamide Chemical compound CCOC1=CC=C(NC#N)C=N1 NWQUXLHQANGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXYSEPHKUAJGFB-UHFFFAOYSA-N (6-ethoxypyridin-3-yl)thiourea Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(N)=S)C=N1 MXYSEPHKUAJGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQUXCLKPESQZBB-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxypyridin-3-yl)guanidine Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=N)C=N1 UQUXCLKPESQZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBUBKKRHXORPQB-UUOKFMHZSA-N 2-fluoroadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HBUBKKRHXORPQB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFMWTNVPQCHMCH-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylguanidine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC(=N)NC1=CC=CC=N1 VFMWTNVPQCHMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXIPFCIFZLFXNC-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxypyridin-3-amine Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C=N1 UXIPFCIFZLFXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N acadesine Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940056932 lead sulfide Drugs 0.000 description 1
- 229910052981 lead sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JCWMBJNZTLNMBQ-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylcyanamide Chemical class N#CNC1=CC=CN=C1 JCWMBJNZTLNMBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
本発明は、すぐれた薬理作用を有する新規化合
物N2―ピリジル―2,6―ジアミノネブラリン
に関する。さらに詳しくは、本発明は、すぐれた
冠動脈拡張作用を有する一般式 〔式中、Rは置換基を有していてもよい2―ピ
リジルまたは3―ピリジルを示す〕で表わされる
化合物およびその塩を提供するものである。 上記一般式()に関し、Rで表わされる2―
ピリジルまたは3―ピリジルは一または二以上の
置換基を有していてもよく、その置換基としては
例えば低級アルキル(例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三
級ブチルなどで、C4以下のものが好ましい)、低
級アルコキシル(例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシなどで、C4以下のものが好
ましい)、置換基を有していてもよいアミノ(例
えばアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エ
チルアミノ、アニリノ)などが挙げられる。 上記した化合物()のうちでも、とりわけR
が置換基を有しないまたは5―または6―位に上
記置換基を有する3―ピリジルである化合物が好
ましい。 上記化合物()は、たとえば下記のプロセス
A、プロセスB、またはプロセスCによつて、容
易に製造することができる。 プロセス A 一般式 〔式中、Rは前記と同意義であり、R4,R5お
よびR6はそれぞれ保護されていてもよい水酸基
を示し、Aはアンモニアと反応してアミノ基を形
成しうる活性基を示す〕にアンモニアを反応さ
せ、必要に応じ保護基除去処理に付すことによ
り、化合物()を得る。 上記一般式()におけるR4,R5,R6として
の保護されている水酸基の保護基としては、たと
えばカルボン酸由来のアシル基(アセチル、プロ
ピオニル、カプロイル、パルミトイル、ベンゾイ
ル、トルオイル、フロイルなどの脂肪族系、芳香
族系、複素環系、飽和、不飽和のアシル基のいず
れであつてもよい)、ニトロ基、スルホニル基、
イソプロピリデン基、アルコキシアルキリデン基
等が挙げられ、とりわけ炭素数7以下の脂肪族ま
たは芳香族カルボン酸由来のアシル基が好都合に
用いられる。 R4,R5,R6はその全部が保護されていてもよ
く、その一部たとえばR4およびR5のみが保護さ
れていてもよく、またR4,R5およびR6のすべて
が保護されていない水酸基であつてもよい。 これら保護された水酸基の保護基は、通常化合
物()にアンモニアを反応させるさい脱離する
が、ベンゾイル基、トルオイル基、ニトロ基、ス
ルホニル基、イソプロピリデン基など、アンモニ
アとの反応のさいに脱離しにくい基については、
必要に応じて、ベンゾイル基、トルオイル基の場
合にはたとえばアルカリ金属との処理により、ニ
トロ基の場合にはたとえば接触還元により、イソ
プロピリデン基の場合にはたとえば酸(ギ酸、酢
酸、塩酸など)との処理など、それ自体公知の方
法によつて容易に除去することができる。 活性基Aはアンモニアと反応してアミノ基を形
成しうるものであればいかなるものでもよく、た
とえば塩素、臭素、フツ素などのハロゲン原子
や、たとえばメルカプト、アルキルチオ、アラル
キルチオ、アルキルスルフイニル、アルキルスル
ホニルなどの一般式―SOoRx(Rxは水素原子、ア
ルキル基もしくはアラルキル基を示し、nは0,
1もしくは2)で表わされる基などが好都合に用
いられる。 本プロセスAにおいて一般式()で表わされ
る化合物にアンモニアを反応させるにさいして
は、一般にアンモニアを溶媒に溶解せしめて化合
物()に対し等モル以上好ましくは約2〜5倍
モル程度使用するのがよい。溶媒としては、たと
えば低級アルコール(メタノール、エタノールな
ど)、メチルセロソルブ、水あるいはこれらの混
合溶媒などが好都合に用いられる。本反応は一般
に約100〜200℃に加熱することにより有利に進行
し、とりわけ気密反応容器中で上記温度に加熱す
るのがよい。なお、上記原料化合物()は、米
国特許第3936439号に記載されている方法もしく
はそれに準じる方法により製造することができ
る。 プロセス B 2―ハロゲノアデノシンに一般式 R―NH2 () 〔式中、Rは前記と同意義である〕で表わされ
るアミンを反応させることにより()を得る。 本方法においては、2―ハロゲノアデノシン1
モルに対し、約1〜10モル程度のアミン()を
反応させるのがよい。本反応は約50〜200℃、と
りわけ約110〜150℃に加温することによりすみや
かに進行する。所望により、不活性有機溶媒、た
とえばメチルセロソルブ、ジオキサンなどを使用
してもよく、また脱酸剤として、たとえばアルカ
リ金属(あるいはアルカリ土類金属)の水酸化物
(たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリ
ウムなど)、上記金属の炭酸塩(たとえば炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸カルシウム、炭酸バリウムなど)、または上
記金属の有機酸塩(たとえば酢酸ナトリウム、酢
酸カリウムなど)などを添加してもよい。 本発明における原料化合物2―ハロゲノアデノ
シンとしては、2―フルオロアデノシン、2―ク
ロロアデノシン、2―ブロモアデノシンなどが好
都合に用いられ、これらはいずれも自体公知の方
法で容易かつ安価に入手できる。 プロセス C 一般式 〔式中、R7,R8およびR9はそれぞれ保護され
ていてもよい水酸基を示す〕で表わされる化合物
を一般式 R―NHCN () 〔式中、Rは前記と同意義である。〕で表わさ
れる化合物と、または一般式 〔式中、Rは前記と同意義であり、Xは置換さ
れていてもよいアミノまたは低級アルキルチオを
示す〕で表わされる化合物と反応させ、必要に応
じて保護基除去処理に付すことにより、化合物
()を得る。 上記一般式()においてR7,R8,R9が保護
されている水酸基の保護基としては、R4,R5,
R6に関して前述した保護基などが挙げられ、と
りわけプロピオニルが最も好都合に用いられる。
R7,R8,R9は、その全部が保護されていてもよ
く、その一部たとえばR7およびR8のみが保護さ
れていてもよく、またR7,R8およびR9のすべて
が保護されていない水酸基であつてもよい。これ
ら保護された水酸基の保護基は、通常化合物
()を化合物()または()と反応させる
さいに脱離するが、必要に応じて、カルボン酸由
来のアシル基の場合にはたとえば塩基(アンモニ
ア水、アルカリ金属など)との接触処理により、
ニトロ基の場合にはたとえば接触還元により、イ
ソプロピリデン基の場合にはたとえば酸(ギ酸、
酢酸、塩酸など)との処理など、それ自体公知の
方法によつて容易に除去することができる。 上記一般式()で表わされるシアナミド化合
物は、たとえば「ベリヒテ・デア・ドイツチエ
ン・ヘミツシエン・ゲゼルシヤフト」第18巻第
3217―3234頁(1885年)に記載されている方法も
しくはそれに準じる方法により容易に得ることが
できる。 一般式()におけるXは置換されていてもよ
いアミノ基または低級アルキルチオ基であり、か
かるアミノ基の置換分はRと同一の基であること
が好ましいが異なつていてもさしつかえはない。
また低級アルキルチオ基における低級アルキル基
としては、たとえばメチル、エチル、イソプロピ
ル、ブチル、t―ブチルなど、ことに炭素数4以
下のものが好都合である。かかる一般式()で
示される化合物、たとえばグアニジン類は、「ジ
ヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエテイ」第51巻第477頁(1929年)または
「ヒミヤ・ヘテロチクリイチエスキイフ・ソエジ
ニエニイイ」第7巻第249頁(1971年)に記載さ
れている方法もしくはそれに準じる方法により容
易に得ることができ、S―アルキルイソチオ尿素
類は、たとえば「ベリヒテ・デア・ドイツチエ
ン・ヘミツシエン・ゲゼルシヤフト」第14巻第
1489頁(1881年)に記載されている方法もしくは
それに準じる方法で容易に得ることができる。 本プロセスCにおいて化合物()を化合物
()と反応させるにさいしては、一般に化合物
()1モルに対し等モル以上とりわけ好ましく
は約2〜5倍モル程度の化合物()を使用する
のがよい。本反応は一般に塩基の存在下に行なう
のがよい。塩基としてはアンモニア、1〜3級ア
ミン(環状アミンを含む低沸点のものが好まし
く、たとえばn―プロピルアミン、イソプロピル
アミン、n―ブチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、ピコリン、2,6―ルチジンなど)、
ナトリウムまたはカリウムアルコラート(たとえ
ばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
ト、ナトリウムメトキシエチラート、カリウム第
3級ブチラートなど)などが挙げられ、とりわけ
アンモニアが好都合に用いられる。これらの塩基
は通常化合物()に対し約10〜100倍モル程度
使用するのがよい。また本反応は、一般に溶媒の
存在下に行なうのがよい。溶媒としては本反応を
阻害しない有機溶媒のいずれを用いてもよく、た
とえば低級アルカノール(メタノール、エタノー
ル、プロパノールなど)、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミドあるいはこれ
らの混合溶媒などが好都合に用いられる。一般
に、本反応は約100〜200℃に加熱することにより
有利に進行し、気密容器中で反応を行なうのがよ
い。 本方法において化合物()を化合物()と
反応させるに際しては、一般に化合物()1モ
ルに対して等モル以上、好ましくは約2〜5倍モ
ル程度の化合物()を使用するのがよい。本反
応は一般に一般式 RNH2 () 〔式中、Rは前記と同意義である〕で示される
アミンまたはその誘導体の存在下に行なうと好都
合に進行し有利である。しかし、これが必須条件
というわけではない。本反応は溶媒の存在下に行
なつてもよく、かかる溶媒としては本反応を阻害
しない有機溶媒のいずれを用いてもよく、たとえ
ばアルカノール(ブタノール、ヘキサノール、オ
クタノールなど)、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、エチレングリコール類(エチレングリコ
ール、エチレングリコールジエチルエーテル、エ
チレングリコールモノエチルエーテル、エチレン
グリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリ
コールモノメチルエーテル、ジエチレングリコー
ル、ジエチレングリコールジメチルエーテルな
ど)、2級または3級アミン(環状アミンを含み、
たとえばジエタノールアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、N―メチルピロリドン、モルホリ
ン、ピペリジンなど)あるいはこれらの混合溶媒
などが好都合に用いられる。これらの溶媒を用い
るときは()に対して1〜50倍量(W/V)が
よく、好ましくは5〜15倍量(W/V)の溶媒を
用いることができる。一般に、本反応は約50〜
250℃に加熱することにより進行し、約100〜200
℃に加熱することにより有利に進行する。また、
本反応は加圧下に反応を行なつてもよいが、常圧
下において行なうのが有利である。 かくして生成される化合物の水酸基に保護基が
残存している場合は、前記した保護基除去処理を
行なうことにより容易に化合物()を得ること
ができる。 なお原料化合物()は、たとえば米国特許第
3450693号明細書に記載されている方法もしくは
それに準じる方法により、発酵生産物として安価
に入手しうる5―アミノ―1―β―D―リボフラ
ノシルイミダゾール―4―カルボキサミドから2
工程もしくは3工程で好収率に得ることができ
る。 かくして生成されるN2―ピリジル―2,6―
ジアミノネブラリン()は自体公知の手段によ
り反応液から容易に採取することができる。たと
えば反応液から過剰の反応剤や溶媒を留去し、残
留物を低級アルカノールなどで洗浄したのち、
水、低級アルカノールあるいはこれらの混液で再
結晶することにより化合物()を精製すること
ができる。該化合物()は、自体公知の手段に
より塩たとえば生理学的に許容される酸付加塩た
とえば鉱酸塩(塩酸塩、硫酸塩など)として得る
こともできる。 本発明のN2―ピリジル―2,6―ジアミノネ
ブラリン()およびその塩は、文献未載の新規
化合物で、すぐれた冠動脈拡張作用を有し、しか
も降圧作用などの副作用が少なく、かつ低毒性で
あり、たとえば哺乳動物(ヒト;たとえば犬、描
などの愛玩動物;たとえばラツト、マウスなどの
実験用動物など)の冠不全、狭心症、心筋硬塞な
どの虚血性心疾患の治療薬などとして有用であ
る。 本発明の目的化合物をこれらの医薬として用い
る場合、それ自体あるいは適宜の薬学的に許容さ
れる担体、賦形剤、希釈剤と混合し、末、顆粒、
錠剤、カプセル剤、注射剤などの形態で経口的ま
たは非経口的に投与することができる。投与量は
対象疾患、投与ルートによつて異なるが、たとえ
ば冠不全症治療の目的で成人に投与する場合、経
口投与では約1〜10mg/日、静脈注射では約0.05
〜0.5mg/日の投与量が有利である。 以下に、本発明を実施例、参考例、実験例によ
りさらに具体的に説明するが、これらは本発明の
範囲を制限するものではない。 参考例 1 3―アミノ―6―エトキシピリジン12gの30ml
アセトン溶液をロダンカリウム7.6gの60mlアセ
トン溶液と混合し、撹拌下、塩化ベンゾイル15.4
gを滴下したのち10分間煮沸した。反応液を氷水
中に注ぎ、析出した結晶(mp130―133℃)を
取し、これを10%水酸化ナトリウム50mlと15分間
煮沸すると冷時6―エトキシ―3―ピリジルチオ
尿素の結晶(mp142―146℃)が得られた。これ
を熱10%水酸化カリウム150mlに溶かし、酢酸鉛
37gを加え80℃で20分間撹拌した。析出した硫化
鉛を去し、液を酢酸で中和すると6―エトキ
シ―3―ピリジルシアナミドの無色針状晶5gが
得られた。融点102―104℃。 上記と同様にして第1表に示す3―ピリジルシ
アナミド類が得られた。
物N2―ピリジル―2,6―ジアミノネブラリン
に関する。さらに詳しくは、本発明は、すぐれた
冠動脈拡張作用を有する一般式 〔式中、Rは置換基を有していてもよい2―ピ
リジルまたは3―ピリジルを示す〕で表わされる
化合物およびその塩を提供するものである。 上記一般式()に関し、Rで表わされる2―
ピリジルまたは3―ピリジルは一または二以上の
置換基を有していてもよく、その置換基としては
例えば低級アルキル(例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三
級ブチルなどで、C4以下のものが好ましい)、低
級アルコキシル(例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシなどで、C4以下のものが好
ましい)、置換基を有していてもよいアミノ(例
えばアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エ
チルアミノ、アニリノ)などが挙げられる。 上記した化合物()のうちでも、とりわけR
が置換基を有しないまたは5―または6―位に上
記置換基を有する3―ピリジルである化合物が好
ましい。 上記化合物()は、たとえば下記のプロセス
A、プロセスB、またはプロセスCによつて、容
易に製造することができる。 プロセス A 一般式 〔式中、Rは前記と同意義であり、R4,R5お
よびR6はそれぞれ保護されていてもよい水酸基
を示し、Aはアンモニアと反応してアミノ基を形
成しうる活性基を示す〕にアンモニアを反応さ
せ、必要に応じ保護基除去処理に付すことによ
り、化合物()を得る。 上記一般式()におけるR4,R5,R6として
の保護されている水酸基の保護基としては、たと
えばカルボン酸由来のアシル基(アセチル、プロ
ピオニル、カプロイル、パルミトイル、ベンゾイ
ル、トルオイル、フロイルなどの脂肪族系、芳香
族系、複素環系、飽和、不飽和のアシル基のいず
れであつてもよい)、ニトロ基、スルホニル基、
イソプロピリデン基、アルコキシアルキリデン基
等が挙げられ、とりわけ炭素数7以下の脂肪族ま
たは芳香族カルボン酸由来のアシル基が好都合に
用いられる。 R4,R5,R6はその全部が保護されていてもよ
く、その一部たとえばR4およびR5のみが保護さ
れていてもよく、またR4,R5およびR6のすべて
が保護されていない水酸基であつてもよい。 これら保護された水酸基の保護基は、通常化合
物()にアンモニアを反応させるさい脱離する
が、ベンゾイル基、トルオイル基、ニトロ基、ス
ルホニル基、イソプロピリデン基など、アンモニ
アとの反応のさいに脱離しにくい基については、
必要に応じて、ベンゾイル基、トルオイル基の場
合にはたとえばアルカリ金属との処理により、ニ
トロ基の場合にはたとえば接触還元により、イソ
プロピリデン基の場合にはたとえば酸(ギ酸、酢
酸、塩酸など)との処理など、それ自体公知の方
法によつて容易に除去することができる。 活性基Aはアンモニアと反応してアミノ基を形
成しうるものであればいかなるものでもよく、た
とえば塩素、臭素、フツ素などのハロゲン原子
や、たとえばメルカプト、アルキルチオ、アラル
キルチオ、アルキルスルフイニル、アルキルスル
ホニルなどの一般式―SOoRx(Rxは水素原子、ア
ルキル基もしくはアラルキル基を示し、nは0,
1もしくは2)で表わされる基などが好都合に用
いられる。 本プロセスAにおいて一般式()で表わされ
る化合物にアンモニアを反応させるにさいして
は、一般にアンモニアを溶媒に溶解せしめて化合
物()に対し等モル以上好ましくは約2〜5倍
モル程度使用するのがよい。溶媒としては、たと
えば低級アルコール(メタノール、エタノールな
ど)、メチルセロソルブ、水あるいはこれらの混
合溶媒などが好都合に用いられる。本反応は一般
に約100〜200℃に加熱することにより有利に進行
し、とりわけ気密反応容器中で上記温度に加熱す
るのがよい。なお、上記原料化合物()は、米
国特許第3936439号に記載されている方法もしく
はそれに準じる方法により製造することができ
る。 プロセス B 2―ハロゲノアデノシンに一般式 R―NH2 () 〔式中、Rは前記と同意義である〕で表わされ
るアミンを反応させることにより()を得る。 本方法においては、2―ハロゲノアデノシン1
モルに対し、約1〜10モル程度のアミン()を
反応させるのがよい。本反応は約50〜200℃、と
りわけ約110〜150℃に加温することによりすみや
かに進行する。所望により、不活性有機溶媒、た
とえばメチルセロソルブ、ジオキサンなどを使用
してもよく、また脱酸剤として、たとえばアルカ
リ金属(あるいはアルカリ土類金属)の水酸化物
(たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリ
ウムなど)、上記金属の炭酸塩(たとえば炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸カルシウム、炭酸バリウムなど)、または上
記金属の有機酸塩(たとえば酢酸ナトリウム、酢
酸カリウムなど)などを添加してもよい。 本発明における原料化合物2―ハロゲノアデノ
シンとしては、2―フルオロアデノシン、2―ク
ロロアデノシン、2―ブロモアデノシンなどが好
都合に用いられ、これらはいずれも自体公知の方
法で容易かつ安価に入手できる。 プロセス C 一般式 〔式中、R7,R8およびR9はそれぞれ保護され
ていてもよい水酸基を示す〕で表わされる化合物
を一般式 R―NHCN () 〔式中、Rは前記と同意義である。〕で表わさ
れる化合物と、または一般式 〔式中、Rは前記と同意義であり、Xは置換さ
れていてもよいアミノまたは低級アルキルチオを
示す〕で表わされる化合物と反応させ、必要に応
じて保護基除去処理に付すことにより、化合物
()を得る。 上記一般式()においてR7,R8,R9が保護
されている水酸基の保護基としては、R4,R5,
R6に関して前述した保護基などが挙げられ、と
りわけプロピオニルが最も好都合に用いられる。
R7,R8,R9は、その全部が保護されていてもよ
く、その一部たとえばR7およびR8のみが保護さ
れていてもよく、またR7,R8およびR9のすべて
が保護されていない水酸基であつてもよい。これ
ら保護された水酸基の保護基は、通常化合物
()を化合物()または()と反応させる
さいに脱離するが、必要に応じて、カルボン酸由
来のアシル基の場合にはたとえば塩基(アンモニ
ア水、アルカリ金属など)との接触処理により、
ニトロ基の場合にはたとえば接触還元により、イ
ソプロピリデン基の場合にはたとえば酸(ギ酸、
酢酸、塩酸など)との処理など、それ自体公知の
方法によつて容易に除去することができる。 上記一般式()で表わされるシアナミド化合
物は、たとえば「ベリヒテ・デア・ドイツチエ
ン・ヘミツシエン・ゲゼルシヤフト」第18巻第
3217―3234頁(1885年)に記載されている方法も
しくはそれに準じる方法により容易に得ることが
できる。 一般式()におけるXは置換されていてもよ
いアミノ基または低級アルキルチオ基であり、か
かるアミノ基の置換分はRと同一の基であること
が好ましいが異なつていてもさしつかえはない。
また低級アルキルチオ基における低級アルキル基
としては、たとえばメチル、エチル、イソプロピ
ル、ブチル、t―ブチルなど、ことに炭素数4以
下のものが好都合である。かかる一般式()で
示される化合物、たとえばグアニジン類は、「ジ
ヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエテイ」第51巻第477頁(1929年)または
「ヒミヤ・ヘテロチクリイチエスキイフ・ソエジ
ニエニイイ」第7巻第249頁(1971年)に記載さ
れている方法もしくはそれに準じる方法により容
易に得ることができ、S―アルキルイソチオ尿素
類は、たとえば「ベリヒテ・デア・ドイツチエ
ン・ヘミツシエン・ゲゼルシヤフト」第14巻第
1489頁(1881年)に記載されている方法もしくは
それに準じる方法で容易に得ることができる。 本プロセスCにおいて化合物()を化合物
()と反応させるにさいしては、一般に化合物
()1モルに対し等モル以上とりわけ好ましく
は約2〜5倍モル程度の化合物()を使用する
のがよい。本反応は一般に塩基の存在下に行なう
のがよい。塩基としてはアンモニア、1〜3級ア
ミン(環状アミンを含む低沸点のものが好まし
く、たとえばn―プロピルアミン、イソプロピル
アミン、n―ブチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、ピコリン、2,6―ルチジンなど)、
ナトリウムまたはカリウムアルコラート(たとえ
ばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
ト、ナトリウムメトキシエチラート、カリウム第
3級ブチラートなど)などが挙げられ、とりわけ
アンモニアが好都合に用いられる。これらの塩基
は通常化合物()に対し約10〜100倍モル程度
使用するのがよい。また本反応は、一般に溶媒の
存在下に行なうのがよい。溶媒としては本反応を
阻害しない有機溶媒のいずれを用いてもよく、た
とえば低級アルカノール(メタノール、エタノー
ル、プロパノールなど)、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミドあるいはこれ
らの混合溶媒などが好都合に用いられる。一般
に、本反応は約100〜200℃に加熱することにより
有利に進行し、気密容器中で反応を行なうのがよ
い。 本方法において化合物()を化合物()と
反応させるに際しては、一般に化合物()1モ
ルに対して等モル以上、好ましくは約2〜5倍モ
ル程度の化合物()を使用するのがよい。本反
応は一般に一般式 RNH2 () 〔式中、Rは前記と同意義である〕で示される
アミンまたはその誘導体の存在下に行なうと好都
合に進行し有利である。しかし、これが必須条件
というわけではない。本反応は溶媒の存在下に行
なつてもよく、かかる溶媒としては本反応を阻害
しない有機溶媒のいずれを用いてもよく、たとえ
ばアルカノール(ブタノール、ヘキサノール、オ
クタノールなど)、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、エチレングリコール類(エチレングリコ
ール、エチレングリコールジエチルエーテル、エ
チレングリコールモノエチルエーテル、エチレン
グリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリ
コールモノメチルエーテル、ジエチレングリコー
ル、ジエチレングリコールジメチルエーテルな
ど)、2級または3級アミン(環状アミンを含み、
たとえばジエタノールアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、N―メチルピロリドン、モルホリ
ン、ピペリジンなど)あるいはこれらの混合溶媒
などが好都合に用いられる。これらの溶媒を用い
るときは()に対して1〜50倍量(W/V)が
よく、好ましくは5〜15倍量(W/V)の溶媒を
用いることができる。一般に、本反応は約50〜
250℃に加熱することにより進行し、約100〜200
℃に加熱することにより有利に進行する。また、
本反応は加圧下に反応を行なつてもよいが、常圧
下において行なうのが有利である。 かくして生成される化合物の水酸基に保護基が
残存している場合は、前記した保護基除去処理を
行なうことにより容易に化合物()を得ること
ができる。 なお原料化合物()は、たとえば米国特許第
3450693号明細書に記載されている方法もしくは
それに準じる方法により、発酵生産物として安価
に入手しうる5―アミノ―1―β―D―リボフラ
ノシルイミダゾール―4―カルボキサミドから2
工程もしくは3工程で好収率に得ることができ
る。 かくして生成されるN2―ピリジル―2,6―
ジアミノネブラリン()は自体公知の手段によ
り反応液から容易に採取することができる。たと
えば反応液から過剰の反応剤や溶媒を留去し、残
留物を低級アルカノールなどで洗浄したのち、
水、低級アルカノールあるいはこれらの混液で再
結晶することにより化合物()を精製すること
ができる。該化合物()は、自体公知の手段に
より塩たとえば生理学的に許容される酸付加塩た
とえば鉱酸塩(塩酸塩、硫酸塩など)として得る
こともできる。 本発明のN2―ピリジル―2,6―ジアミノネ
ブラリン()およびその塩は、文献未載の新規
化合物で、すぐれた冠動脈拡張作用を有し、しか
も降圧作用などの副作用が少なく、かつ低毒性で
あり、たとえば哺乳動物(ヒト;たとえば犬、描
などの愛玩動物;たとえばラツト、マウスなどの
実験用動物など)の冠不全、狭心症、心筋硬塞な
どの虚血性心疾患の治療薬などとして有用であ
る。 本発明の目的化合物をこれらの医薬として用い
る場合、それ自体あるいは適宜の薬学的に許容さ
れる担体、賦形剤、希釈剤と混合し、末、顆粒、
錠剤、カプセル剤、注射剤などの形態で経口的ま
たは非経口的に投与することができる。投与量は
対象疾患、投与ルートによつて異なるが、たとえ
ば冠不全症治療の目的で成人に投与する場合、経
口投与では約1〜10mg/日、静脈注射では約0.05
〜0.5mg/日の投与量が有利である。 以下に、本発明を実施例、参考例、実験例によ
りさらに具体的に説明するが、これらは本発明の
範囲を制限するものではない。 参考例 1 3―アミノ―6―エトキシピリジン12gの30ml
アセトン溶液をロダンカリウム7.6gの60mlアセ
トン溶液と混合し、撹拌下、塩化ベンゾイル15.4
gを滴下したのち10分間煮沸した。反応液を氷水
中に注ぎ、析出した結晶(mp130―133℃)を
取し、これを10%水酸化ナトリウム50mlと15分間
煮沸すると冷時6―エトキシ―3―ピリジルチオ
尿素の結晶(mp142―146℃)が得られた。これ
を熱10%水酸化カリウム150mlに溶かし、酢酸鉛
37gを加え80℃で20分間撹拌した。析出した硫化
鉛を去し、液を酢酸で中和すると6―エトキ
シ―3―ピリジルシアナミドの無色針状晶5gが
得られた。融点102―104℃。 上記と同様にして第1表に示す3―ピリジルシ
アナミド類が得られた。
【表】
【表】
実施例 1
5―アミノ―1―β―リボフラノシル―4―シ
アノイミダゾール4.8gと―3―ピリジルシアナミ
ド4gに20%メタノール性アンモニア100mlを加え
オートクレーブ中、180℃で5時間反応させた。
反応液を濃縮乾固し、残渣をメタノール10mlに溶
かし、冷時析出する粗結晶を熱湯80mlで再結晶
し、淡褐色針状のN2―(3―ピリジル)―2,
6―ジアミノネブラリンを得た。 融点261―262℃ 元素分析値(C15H17N7O4として C(%) H(%) N(%) 計算値:50.14 4.77 27.28 実測値:49.57 4.81 27.20 実施例 2 5―アミノ―4―シアノ―1―(2,3,5―
トリ―O―プロピオニル―β―D―リボフラノシ
ル)イミダゾール3.5g、5―メチル―3―ピリ
ジルシアナミド2g,20%メタノール性アンモニ
ア70mlを実施例1と同様に反応後、処理してN2
―(5―メチル―3―ピリジル)―2,6―ジア
ミノネブラリンを得た。融点287―288℃。 元素分析値(C16H19N7O4.1/4H2Oとして) C(%) H(%) N(%) 計算値:50.86 5.20 25.95 実測値:50.44 5.09 25.69 実施例 3 5―アミノ―1―β―D―リボフラノシルイミ
ダゾール―4―カルボニルトリル5g、2―ピリ
ジルグアニジン・硫酸塩14g、メチルセロソルブ
50mlからなる混合物を130℃で10時間加熱撹拌し
た。反応液を濃縮乾固したのち、残留物を熱湯か
ら再結晶してN2―(2―ピリジル)―2,6―
ジアミノネブラリンの結晶3.1gを得た。融点264
―265℃。 元素分析値(C15H17N7O4として) C(%) H(%) N(%) 計算値:50.14 4.77 27.28 実測値:49.46 4.78 27.07 実施例 4 5―アミノ―1―β―D―リボフラノシールイ
ミダゾール―4―カルボニトリルと6―メトキシ
―3―ピリジルグアニジンを実施例3と同様に反
応しN2―(6―メトキシ―3―ピリジル)―2,
6―ジアミノネブラリンを得た。融点143―144
℃。 元素分析値(C16H19N7O5.1/4H2Oとして。) C(%) H(%) N(%) 計算値:48.79 4.99 24.89 実測値:48.71 4.81 24.99 実施例 5〜11 上記実施例1〜4と同様の反応操作、精製処理
を行なうことにより、第2表に示す化合物()
が得られた。
アノイミダゾール4.8gと―3―ピリジルシアナミ
ド4gに20%メタノール性アンモニア100mlを加え
オートクレーブ中、180℃で5時間反応させた。
反応液を濃縮乾固し、残渣をメタノール10mlに溶
かし、冷時析出する粗結晶を熱湯80mlで再結晶
し、淡褐色針状のN2―(3―ピリジル)―2,
6―ジアミノネブラリンを得た。 融点261―262℃ 元素分析値(C15H17N7O4として C(%) H(%) N(%) 計算値:50.14 4.77 27.28 実測値:49.57 4.81 27.20 実施例 2 5―アミノ―4―シアノ―1―(2,3,5―
トリ―O―プロピオニル―β―D―リボフラノシ
ル)イミダゾール3.5g、5―メチル―3―ピリ
ジルシアナミド2g,20%メタノール性アンモニ
ア70mlを実施例1と同様に反応後、処理してN2
―(5―メチル―3―ピリジル)―2,6―ジア
ミノネブラリンを得た。融点287―288℃。 元素分析値(C16H19N7O4.1/4H2Oとして) C(%) H(%) N(%) 計算値:50.86 5.20 25.95 実測値:50.44 5.09 25.69 実施例 3 5―アミノ―1―β―D―リボフラノシルイミ
ダゾール―4―カルボニルトリル5g、2―ピリ
ジルグアニジン・硫酸塩14g、メチルセロソルブ
50mlからなる混合物を130℃で10時間加熱撹拌し
た。反応液を濃縮乾固したのち、残留物を熱湯か
ら再結晶してN2―(2―ピリジル)―2,6―
ジアミノネブラリンの結晶3.1gを得た。融点264
―265℃。 元素分析値(C15H17N7O4として) C(%) H(%) N(%) 計算値:50.14 4.77 27.28 実測値:49.46 4.78 27.07 実施例 4 5―アミノ―1―β―D―リボフラノシールイ
ミダゾール―4―カルボニトリルと6―メトキシ
―3―ピリジルグアニジンを実施例3と同様に反
応しN2―(6―メトキシ―3―ピリジル)―2,
6―ジアミノネブラリンを得た。融点143―144
℃。 元素分析値(C16H19N7O5.1/4H2Oとして。) C(%) H(%) N(%) 計算値:48.79 4.99 24.89 実測値:48.71 4.81 24.99 実施例 5〜11 上記実施例1〜4と同様の反応操作、精製処理
を行なうことにより、第2表に示す化合物()
が得られた。
【表】
【表】
* 上段の数値は計算値を示し、下段の数値は実
測値を示す。
実施例 12 N2―(2―ピリジル)―2,6―ジアミノネ
ブラリン8.2gを50%エタノール(200ml)に懸濁
し、60℃に暖めながら1N―HC1 55mlを加えると
完全に溶けた。反応液を150ml迄濃縮したのち冷
却すると結晶が析出した。これを80%エタノール
1から再結晶するとN2―(2―ピリジル)―
2,6―ジアミノネブラリン・塩酸塩の結晶が得
られた。205―208℃(分解)。 元素分析値(C15H17N7O4・HC1・1 1/2H2Oと
して) C(%) H(%) N(%) 計算値:42.61 4.78 23.19 実測値:42.14 4.74 23.36 実施例 13 本発明化合物()をたとえば冠不全、狭心
症、心筋硬塞などの虚血性心疾患治療薬として使
用する場合、たとえば次のような処方によつて用
いることができる。 1 錠剤 (1) N2―(3―ピリジル)―2,6―ジアミ
ノネブラリン 1mg (2) ラクトース 35mg (3) コーンスターチ 150mg (4) 微結晶セルロース 30mg (5) ステアリン酸マグネシウム5mg 1錠221mg (1),(2),(3)と(4)の2/3および(5)の1/2を混和
後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒
に加えて錠剤に加圧成型する。 2 カプセル剤 (1) N2―(5―メチル―3―ピリジル)―2,
6―ジアミノネブラリン 1mg (2) ラクトース 100mg (3) 微結晶セルロース 70mg (4) ステアリン酸マグネシウム
10mg 1カプセル181mg (1),(2),(3)および(4)の1/2を混和したのち、
顆粒化する。しかるのちに残りの(4)を顆粒に加
えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。 3 注射剤 (1) N2―(2―ピリジル)―2,6―ジアミ
ノネブラリン・塩酸類 0.1mg (2) イノシツト 100mg (3) ベンジルアルコール 20mg (1),(2),(3)を全量2mlになるように注射用蒸
留水に溶解し、禍色アンプルに充填して、窒素
ガス置換する。全工程は無菌状態で行なう。 実験例 体重7―12Kgの犬をペントバルビタールナトリ
ウム(30mg/Kg,静注)で麻酔し、人工呼吸下に
左第5肋間を切開し、心臓を露出し、左冠動脈回
旋枝へ股動脈からポリエチレンチユーブを介して
導いた血液で還流した。冠血流量はその体外循環
回路の途中に電磁流量計(MF―2、日本光電
製)を装着して測定した。 被検化合物は1μg/mlの生理食塩水溶液とし
てポリエチレンチユーブを介して直接冠動脈内へ
0.3μg/犬投与し、投与後30秒、1分、2分、3
分、5分後の冠動脈血流増加率を測定した。結果
は第3表に示すとおりであつた。 なお、冠動脈血流増加率は、下式により計算し
た。 (投与後測定時の冠動脈血流量―投与前の冠動脈血流
量投与前の冠動脈血流量)×100=冠動脈血流増
加率(%)
測値を示す。
実施例 12 N2―(2―ピリジル)―2,6―ジアミノネ
ブラリン8.2gを50%エタノール(200ml)に懸濁
し、60℃に暖めながら1N―HC1 55mlを加えると
完全に溶けた。反応液を150ml迄濃縮したのち冷
却すると結晶が析出した。これを80%エタノール
1から再結晶するとN2―(2―ピリジル)―
2,6―ジアミノネブラリン・塩酸塩の結晶が得
られた。205―208℃(分解)。 元素分析値(C15H17N7O4・HC1・1 1/2H2Oと
して) C(%) H(%) N(%) 計算値:42.61 4.78 23.19 実測値:42.14 4.74 23.36 実施例 13 本発明化合物()をたとえば冠不全、狭心
症、心筋硬塞などの虚血性心疾患治療薬として使
用する場合、たとえば次のような処方によつて用
いることができる。 1 錠剤 (1) N2―(3―ピリジル)―2,6―ジアミ
ノネブラリン 1mg (2) ラクトース 35mg (3) コーンスターチ 150mg (4) 微結晶セルロース 30mg (5) ステアリン酸マグネシウム5mg 1錠221mg (1),(2),(3)と(4)の2/3および(5)の1/2を混和
後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒
に加えて錠剤に加圧成型する。 2 カプセル剤 (1) N2―(5―メチル―3―ピリジル)―2,
6―ジアミノネブラリン 1mg (2) ラクトース 100mg (3) 微結晶セルロース 70mg (4) ステアリン酸マグネシウム
10mg 1カプセル181mg (1),(2),(3)および(4)の1/2を混和したのち、
顆粒化する。しかるのちに残りの(4)を顆粒に加
えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。 3 注射剤 (1) N2―(2―ピリジル)―2,6―ジアミ
ノネブラリン・塩酸類 0.1mg (2) イノシツト 100mg (3) ベンジルアルコール 20mg (1),(2),(3)を全量2mlになるように注射用蒸
留水に溶解し、禍色アンプルに充填して、窒素
ガス置換する。全工程は無菌状態で行なう。 実験例 体重7―12Kgの犬をペントバルビタールナトリ
ウム(30mg/Kg,静注)で麻酔し、人工呼吸下に
左第5肋間を切開し、心臓を露出し、左冠動脈回
旋枝へ股動脈からポリエチレンチユーブを介して
導いた血液で還流した。冠血流量はその体外循環
回路の途中に電磁流量計(MF―2、日本光電
製)を装着して測定した。 被検化合物は1μg/mlの生理食塩水溶液とし
てポリエチレンチユーブを介して直接冠動脈内へ
0.3μg/犬投与し、投与後30秒、1分、2分、3
分、5分後の冠動脈血流増加率を測定した。結果
は第3表に示すとおりであつた。 なお、冠動脈血流増加率は、下式により計算し
た。 (投与後測定時の冠動脈血流量―投与前の冠動脈血流
量投与前の冠動脈血流量)×100=冠動脈血流増
加率(%)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中、Rは置換基を有していてもよい2―ピ
リジルまたは3―ピリジルを示す〕で表わされる
化合物またはその塩。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4943280A JPS56145300A (en) | 1980-04-14 | 1980-04-14 | N2-pyridyl-2,6-diaminonebularine |
ZA00812000A ZA812000B (en) | 1980-04-14 | 1981-03-25 | 2,6-diaminonebularines, their production and use |
NO811163A NO811163L (no) | 1980-04-14 | 1981-04-03 | 2,6-diaminonbulariner, og fremgangsmaate for deres fremstilling |
GR64616A GR74518B (ja) | 1980-04-14 | 1981-04-08 | |
DK166081A DK166081A (da) | 1980-04-14 | 1981-04-13 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2,6-diaminonebulariner |
ES501282A ES8300784A1 (es) | 1980-04-14 | 1981-04-13 | Un metodo para obtener 2,6-diaminonebularinas |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4943280A JPS56145300A (en) | 1980-04-14 | 1980-04-14 | N2-pyridyl-2,6-diaminonebularine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS56145300A JPS56145300A (en) | 1981-11-11 |
JPS634556B2 true JPS634556B2 (ja) | 1988-01-29 |
Family
ID=12830936
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4943280A Granted JPS56145300A (en) | 1980-04-14 | 1980-04-14 | N2-pyridyl-2,6-diaminonebularine |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS56145300A (ja) |
DK (1) | DK166081A (ja) |
ES (1) | ES8300784A1 (ja) |
GR (1) | GR74518B (ja) |
NO (1) | NO811163L (ja) |
ZA (1) | ZA812000B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5719890A (en) * | 1995-06-01 | 1998-02-17 | Micron Technology, Inc. | Method and circuit for transferring data with dynamic parity generation and checking scheme in multi-port DRAM |
US6487207B1 (en) | 1997-02-26 | 2002-11-26 | Micron Technology, Inc. | Shared buffer memory architecture for asynchronous transfer mode switching and multiplexing technology |
-
1980
- 1980-04-14 JP JP4943280A patent/JPS56145300A/ja active Granted
-
1981
- 1981-03-25 ZA ZA00812000A patent/ZA812000B/xx unknown
- 1981-04-03 NO NO811163A patent/NO811163L/no unknown
- 1981-04-08 GR GR64616A patent/GR74518B/el unknown
- 1981-04-13 ES ES501282A patent/ES8300784A1/es not_active Expired
- 1981-04-13 DK DK166081A patent/DK166081A/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES501282A0 (es) | 1982-11-01 |
GR74518B (ja) | 1984-06-29 |
DK166081A (da) | 1981-10-15 |
NO811163L (no) | 1981-10-15 |
ES8300784A1 (es) | 1982-11-01 |
ZA812000B (en) | 1982-04-28 |
JPS56145300A (en) | 1981-11-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100837420B1 (ko) | 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도 | |
FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
US4855298A (en) | 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications | |
AU757290B2 (en) | Imidazolone anorectic agents: II. phenyl derivatives | |
JPS6364428B2 (ja) | ||
NO151320B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider | |
JPH0224821B2 (ja) | ||
JPS60120872A (ja) | 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤 | |
JPH01265100A (ja) | 2―置換アデノシン誘導体 | |
US4341769A (en) | 2,6-Diaminonebularines, their production and use | |
US4258033A (en) | 2,6-Diaminonebularines | |
HUT70174A (en) | New 3-phenyl-sulphonyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compounds containing the same | |
HU210683B (en) | Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
JPH0643421B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
WO1999054306A1 (fr) | Derives isoquinolinesulfonamide et medicaments integrant ces derives comme principe actif | |
JPS63165362A (ja) | 置換アミノチメル−5,6,7,8−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用 | |
JPS634556B2 (ja) | ||
EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
JPS59501715A (ja) | ピリジル−アセチルグアニジン | |
JPS62161768A (ja) | 3(2h)―ピリダジノン誘導体及びこれを含む薬剤組成物 | |
EP0072761B1 (en) | Decarboxylase-inhibiting fluorinated alkane diamine derivatives | |
JP2815691B2 (ja) | Krn2391酸付加塩およびその用途 | |
JPH0251423B2 (ja) | ||
JPS623159B2 (ja) | ||
JPS633876B2 (ja) |