JPS623159B2

JPS623159B2 -

Info

Publication number: JPS623159B2
Application number: JP53127109A
Authority: JP
Inventors: Ryuji Marumoto; Masao Tanabe; Sumyasu Furukawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-10-16
Filing date: 1978-10-16
Publication date: 1987-01-23
Also published as: JPS5553299A; BE879436A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、すぐれた薬理作用を有する新規N²
−置換フエニル−２・６−ジアミノネブラリンに
関する。さらに詳しくは、本発明は、すぐれた冠
動脈拡張作用を有する一般式〔式中、R¹およびR²のいずれか一方は

【式】（R³は水素または低級アルキルを、R⁴は水素、低級アルキル、シクロヘキシル
またはフエニルを示す）で表わされる基で、他方
は水素またはハロゲンである〕で表わされる化合
物およびその塩を提供するものである。上記一般式（）に関し、R¹およびR²のいず
れか一方は、（R³は水素または低級アルキルを、R⁴は水素、低
級アルキル、シクロヘキシルまたはフエニルを示
す）で式示される基である。この一般式（）に
おけるR³またはR⁴としての低級アルキルは、直
鎖状・分枝状のいずれでもよく、たとえばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシルなどが挙げられ、
とりわけ炭素数３以下のものが有利である。前記
一般式（）におけるR¹およびR²の他方は水素
またはハロゲンであり、ハロゲンとしては塩素、
臭素、弗素などのいずれでもよい。上記化合物（）は、たとえば下記のプロセス
ＡまたはプロセスＢによつて、容易に製造するこ
とができる。プロセスＡ一般式〔式中、R¹およびR²は前記と同意義であり、R³、
R⁴およびR⁵はそれぞれ保護されていてもよい水
酸基を示し、Ａはアンモニアと反応してアミノ基
を形成しうる活性基を示す〕にアンモニアを反応
させ、必要に応じ保護基除去処理に付すことによ
り、化合物（）を得る。上記一般式（）におけるR³、R⁴、R⁵として
の保護されている水酸基の保護基としては、たと
えばカルボン酸由来のアシル基（たとえばアセチ
ル、プロピオニル、カプロイル、パルミトイル、
ベンゾイル、トルオイル、フロイルなどの脂肪族
系、芳香族系、複素環系、飽和、不飽和のアシル
基のいずれであつてもよい）、ニトロ基、スルホ
ニル基、イソプロピリデン基、アルコキシアルキ
リデン基等が挙げられ、とりわけ炭素数７以下の
脂肪族または芳香族カルボン酸由来アシル基が好
都合に用いられる。 R³、R⁴、R⁵はその全部が保護されていてもよ
く、その一部たとえばR³およびR⁴のみが保護さ
れていてもよく、またR³、R⁴およびR⁵のすべて
が保護されていない水酸基であつてもよい。これら保護された水酸基の保護基は、通常化合
物（）にアンモニアを反応させるさい脱離する
が、ベンゾイル基、トルオイル基、ニトロ基、ス
ルホニル基、イソプロピリデン基など、アンモニ
アとの反応のさいに脱離しにくい基については、
必要に応じて、ベンゾイル基、トルオイル基の場
合にはたとえばアルカリ金属との処理により、ニ
トロ基の場合にはたとえば接触還元により、イソ
プロピリデン基の場合にはたとえば酸（たとえば
ギ酸、酢酸、塩酸など）との処理など、それ自体
公知の方法によつて容易に除去することができ
る。活性基Ａはアンモニアと反応してアミノ基を形
成しうるものであればいかなるものでもよく、た
とえば塩素、臭素、フツ素などのハロゲンや、た
とえばメルカプト、アルキルメルカプト、アラル
キルメルカプト、アルキルスルフイン、アルキル
スルホンなどの一般式−SO_oR⁶（R⁶は水素原子、
アルキル基もしくはアラルキル基を示し、ｎは
0.1もしくは２）で表わされる基などが好都合に
用いられる。本プロセスＡにおいて一般式（）で表わされ
る化合物にアンモニアを反応させるにさいして
は、一般にアンモニアを溶媒に溶解せしめて化合
物（）に対し等モル以上好ましくは約２〜５倍
モル程度使用するのがよい。溶媒としては、たと
えば低級アルコール（メタノール、エタノールな
ど）、メチルセロソルブ、水あるいはこれらの混
合溶媒などが好都合に用いられる。本反応は一般
に約100〜200℃に加熱することにより有利に進行
し、とりわけ気密反応器中で上記温度に加熱する
のがよい。なお、上記原料化合物（）は、米国
特許第3936439号に記載されている方法もしくは
それに準じる方法により製造することができる。プロセスＢ一般式〔式中、R⁷、R⁸およびR⁹はそれぞれ保護されてい
てもよい水酸基を示す〕で表わされる化合物を一
般式〔式中、R¹およびR²は前記と同意義である。〕で
表わされる化合物と反応させ、必要に応じて保護
基除去処理に付すことにより、化合物（）を得
る。上記一般式（）においてR⁷、R⁸、R⁹が保護
されている水酸基の保護基としては、R³、R⁴、
R⁵に関して前述した保護基などが挙げられ、と
りわけプロピオニルが最も好都合に用いられる。
R⁷、R⁸、R⁹は、その全部が保護されていてもよ
く、その一部たとえばR⁷およびR⁸のみが保護さ
れていてもよく、またR⁷、R⁸およびR⁹のすべて
が保護されていない水酸基であつてもよい。これ
ら保護された水酸基の保護基は、通常化合物
（）を化合物（）と反応させるさいに脱離す
るが、必要に応じて、カルボン酸由来のアシル基
の場合にはたとえば塩基（アンモニア水、アルカ
リ金属など）との接触処理により、ニトロ基の場
合にはたとえば接触還元により、イソプロピリデ
ン基の場合にはたとえば酸（たとえばギ酸、酢
酸、塩酸など）との処理など、それ自体公知の方
法によつて容易に除去することができる。上記一般式（）で表わされるシアナミド化合
物は、たとえば「ベリヒテ・デア・ドイツチエ
ン・ヘミツシエン・ゲゼルシヤフト」第18巻第
3217−3234頁（1885年）に記載されている方法も
しくはそれに準じる方法により容易に得ることが
できる。本プロセスＢにおいて化合物（）を化合物
（）と反応させるにさいしては、一般に化合物
（）１モルに対し等モル以上とりわけ好ましく
は約２〜５倍モル程度の化合物（）を使用する
のがよい。本反応は一般に塩基の存在下に行なう
のがよい。塩基としてはアンモニア、１〜３級ア
ミン（環状アミンを含む低沸点のものが好まし
く、たとえばｎ−プロピルアミン、イソプロピル
アミン、ｎ−ブチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、ピコリン、２・６−ルチジンなど）、
ナトリウムまたはカリウムアルコラート（たとえ
ばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
ト、ナトリウムメトキシエチラート、カリウム第
３級ブチラートなど）などが挙げられ、とりわけ
アンモニアが好都合に用いられる。これらの塩基
は通常化合物（）に対し約10〜100倍モル程度
使用するのがよい。本反応は、一般に溶媒の存在
下に行なうのがよい。溶媒としては本反応を阻害
しない有機溶媒のいずれを用いてもよく、たとえ
ば低級アルカノール（メタノール、エタノール、
プロパノールなど）、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミドあるいはこれらの
混合溶媒などが好都合に用いられる。一般に、本
反応は約100〜200℃に加熱することにより有利に
進行し、気密容器中で反応を行なうのがよい。かくして生成される化合物の水酸基に保護基が
残存している場合は、前記した保護基除去処理を
行なうことにより容易にこれを除去して化合物
（）を得ることができる。上記した原料化合物（）は、たとえば特公昭
44−5225号（特許第552745号）または本願出願人
により昭和52年10月21日付で特願昭52−127147号
（特開昭54−61194号）として出願された「N²−
置換−２・６−ジアミノネブラリンの製造法」の
出願明細書に記載されている方法もしくはそれに
準じる方法により、発酵生産物として安価に入手
しうる５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル
イミダゾール−４−カルボキサミドから２工程も
しくは３工程で好収率に得ることができる。かくして生成されるN²−置換フエニル−２・
６−ジアミノネブラリン（）は自体公知の手段
により反応液から容易に採取することができる。
たとえば反応液から過剰の反応剤や溶媒を留去
し、残留物を低級アルカノールなどで洗浄したの
ち、水、低級アルカノールあるいはこれらの混液
で再結晶することにより化合物（）を精製する
ことができる。該化合物（）は、自体公知の手
段により塩たとえば生理学的に許容される酸付加
塩たとえば鉱酸塩（塩酸塩、硫酸塩など）として
得ることもできる。本発明のN²−置換フエニル−２・６−ジアミ
ノネブラリン（）およびその塩は、文献未載の
新規化合物で、すぐれた冠動脈拡張作用を有し、
かつ低毒性であり、たとえば哺乳動物（ヒト；た
とえば犬、猫などの愛玩動物；たとえばラツト、
マウスなどの実験用動物など）の冠不全、狭心
症、心筋硬塞などの虚血性心疾患の治療薬などと
して有用である。本発明の目的化合物をこれらの
医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の
薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合
し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤など
の形態で経口的または非経口的に投与することが
できる。投与量は対象疾患、投与ルートによつて
も異なるが、たとえば冠不全症治療の目的で成人
に投与する場合、経口投与では約１〜10mg／日、
静脈注射では約0.05〜0.5mg／日の投与量が有利
である。以下に、本発明を実施例、参考例、実験例によ
りさらに具体的に説明するが、これらは本発明の
範囲を制限するものではない。参考例１ｐ−アミノベンズアミド塩酸塩34.5ｇを水200
mlに溶かし、チオシアン酸カリウム25ｇを加え90
℃で３時間加熱するとｐ−カルバモイルフエニル
チオ尿素の結晶10ｇが析出した。これを10％水酸
化ナトリウム水溶液0.5に懸濁し、酢酸鉛50ｇ
を加え室温にて20分間、さらに80℃で20分間撹拌
し、析出した硫化鉛を去し、液を酢酸で中和
するとｐ−カルバモイルフエニルシアナミド３ｇ
が得られた。融点210−212℃ 参考例２ｍ−アミノベンズアミド25ｇをエチルエーテル
200mlに懸濁し、臭化シアン25ｇを加え３時間撹
拌した。析出物を取し、水洗するとｍ−カルバ
モイルフエニルシアナミドの結晶13ｇが得られ
た。融点164−166℃ 上記と同様にして第１表に示すＮ−置換フエニ
ルシアナミドが得られる。

【表】実施例１５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−４
−シアノイミダゾール10ｇとｐ−カルバモイルフ
エニルシアナミド12ｇとをオートクレーブ中で20
％メタノール性アンモニア150ml中、180℃で５時
間加熱した。反応液を濃縮乾固し、残渣をエタノ
ールで洗つたのち、水150mlで再結晶し無色結晶
状のN²−（ｐ−カルバモイルフエニル）−２・６
−ジアミノネブラリン２ｇを得た。融点277−279
℃（分解）元素分析値Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値（C₁₇H₁₉O₅N₇として）：
50.86 4.77 24.43 実測値：
50.10 4.77 24.35 実施例２５−アミノ−４−シアノ−１−（２・３・５−
トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
イミダゾール2.5ｇ、ｐ−ｎ−プロピルカルバモ
イルフエニルシアナミド2.2ｇ、20％メタノール
性アンモニア30mlを実施例１と同様に反応、処理
してN²−（ｐ−ｎ−プロピルカルバモイルフエニ
ル）−２・６−ジアミノネブラリン0.3ｇを得た。
融点167℃ 元素分析値Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値（C₂₀H₂₅O₅N₇として）：
54.16 5.68 22.11 実験値：
53.84 5.54 21.61 実施例３２−ブロムイノシン・アンモニウム塩５ｇ、ｐ
−アミノベンズアミド８ｇおよび60％含水メタノ
ール60mlの混合物を５時間煮沸し、冷時析出する
結晶を取して２−（ｐ−カルバモイルフエニル
アミノ）イノシン3.2ｇを得た。これをピリジン
40mlに溶かし、無水酢酸20mlを加え２時間室温で
放置したのち、減圧下に濃縮乾固し、残渣をクロ
ロホルム100mlに溶かし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。クロロホルム溶液に氷冷下ジメチルホ
ルムアミド３mlおよびオキシ塩化リン３mlとを加
え１時間煮沸した。反応液を濃縮し、残留する飴
状物質を氷水にて分解したのち、酢酸エチル150
mlで抽出し、水洗を２回繰り返したのち、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水の順序で洗浄し、濃
縮乾固して油状の２−（ｐ−カルバモイルフエニ
ルアミノ）−６−クロル−2′・3′・5′−トリ−Ｏ−
アセチルネブラリンを得た。これを20％メタノー
ル性アンモニア100mlに溶解し、オートクレーブ
中130℃、５時間加熱したのち、濃縮乾固し、残
渣を熱湯で再結晶しN²−（ｐ−カルバモイルフエ
ニル）−２・６−ジアミノ−ネブラリンの結晶0.5
ｇを得た。融点277−279℃（分解）。実施例４〜10 上記実施例１〜３と同様の反応操作、精製処理
を行なうことにより、第２表に示す化合物（）
が得られる。

【表】

【表】実施例 11 ２−（ｐ−エチルカルバモイルフエニル）−２・
６−ジアミノネブラリン2.8ｇを水20mlに懸濁し
て1N−塩酸6.5mlを加えて完全に溶解させ、得ら
れた液を冷所に放置すると２−（ｐ−エチルカル
バモイルフエニル）−２・６−ジアミノネブラリ
ン・塩酸塩の微細な無色透明2.2ｇが得られた。
融点167−169℃（分解）。元素分析値計算値（C₁₉H₂₃O₅N₇・HCl・H₂Oとして）：Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） Cl
（％） 47.15 5.41 20.26
7.32 実験値： 46.87 5.24 19.01
7.14 実施例 12 ５−アミノ−４−シアノ−１−（β−Ｄ−リボ
フラノシル）イミダール2.0ｇ、ｍ−フエニルカ
ルバモイルフエニルシアナミド3.0ｇ、２％メタ
ノール性アンモニア30mlを実施例１と同様に反
応、処理してN²−（ｍ−フエニルカルバモイルフ
エニル）−２・６−ジアミノネブラリン0.42ｇを
得た。融点202−204℃ 元素分析値Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値（C₂₃H₂₃O₅N₇として）：
57.85 4.85 20.53 実験値：
57.87 4.76 20.32 実施例 13 本発明化合物（）をたとえば冠不全、狭心
症、心筋硬塞などの虚血性心疾患治療薬として使
用する場合、たとえば次のような処方によつて用
いることができる。１錠剤 (1) N²−（ｐ−カルバモイルフエニル）−２・
６−ジアミノネブラリン１mg (2) ラクトース 35mg (3) コーンスターチ 150mg (4) 微結晶セルロース 30mg (5) ステアリン酸マグネシウム５mg １錠221mg (1)、(2)、(3)と(4)の2/3および(5)の1/2を混和
後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒
に加えて錠剤に加圧成型する。２カプセル剤 (1) N²−（ｐ−ジメチルカルバモイルフエニ
ル）−２・６−ジアミノネブラリン１mg (2) ラクトース 100mg (3) 微結晶セルロース 70mg (4) ステアリン酸マグネシウム 10mg １カプセル181mg (1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和したのち、
顆粒化する。しかるのちに残りの(4)を顆粒に加
えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。３注射剤 (1) N²−（ｐ−エチルカルバモイルフエニル）
−２・６−ジアミノネブラリン・塩酸塩
0.1mg (2) イノシツト 100mg (3) ベンジルアルコール 20mg (1)、(2)、(3)を全量２mlになるように注射用蒸
留水に溶解し、褐色アンプルに封入して、窒素
ガス置換する。全工程は無菌状態で行なう。実験例体重７−12Kgの犬をペントバルビタールナトリ
ウム（30mg／Kg、静注）で麻酔し、人工呼吸下に
左第５肋骨を切開し、心臓を露出し、左冠動脈回
旋枝へ股動脈からポリエチレンチユーブを介して
導いた血液で還流した。冠血流量はその体外循環
回路の途中に電磁流量計（MF−２、日本光電
製）を装着して測定した。被検化合物は１μｇ／mlの生理食塩水溶液とし
てポリエチレンチユーブを介し直接冠動脈内へ
0.1μｇ／犬投与し、投与後30秒、１分、２分、
３分、５分後の冠動脈血流増加率を測定した。結
果は第３表に示すとおりであつた。なお、冠動脈血流増加率は、下式により計算し
た。（投与後測定時の冠動脈血流量−投与前の冠動脈血流量／投与前の冠動脈血流量）×100＝冠動脈血流増加率（
％）

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹およびR²のいずれか一方は
【式】（R³は水素または低級アルキルを、R⁴は水素、低級アルキル、シクロヘキシル
またはフエニルを示す）で表わされる基で、他方
は水素またはハロゲンである〕で表わされる化合
物またはその塩。