JPS59501715A - ピリジル−アセチルグアニジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ビリジルーアセチルグアニジン 発明の分野 本発明は／−アシル−３−ピリジルグアニジンおよび／−アシル−３−ピリジル アルキルグアニジン、前記化合物を含む薬剤組成物、並びに人および他の哺乳動 物における血圧を低下させる方法、殊に高血圧症を治療する方法に関する。

発　明　の　背　景 抗高血圧剤として使用された薬剤組成物には、とりわけ、チアザイド、レセルピ ン、ヒドララジン、α−メチルドーパ、グアネチジン、グアナジン、グアナクロ ル、グアノキサンが含まれていた。しかしこれらの化合物は有効であるけれども 好ましくない電解質失調および起立性（ｏｒｔｈｏｓｔａｔｉｃ　）高血圧症の ような副作用を生じ、胃の分泌および鎮痙性機能に悪い影響を与えることができ る。

ダグラスら（Ｄｏｕｇｌａｓ　ａｎｄ　Ｄｉａｍｏｎｄ　）の米薗特許第３，９ ／’ｌ、　３０６　号ＶＣｕ　／−アシル−３−フェニルグアニジン、・が最低 副作用を有する有効な抗高血圧剤として開示される。

しかしアシルフェニルグアニジンの毒性投与量が比較的低く、その投与量応答曲 線は、それらの抗高血圧剤としての使用を厳密に監視しなければならないもので ある。

関連ピリジル化合物は心血管活性を有すると発表された。例えば、英国特許第１ ．　＋４／、　ｇＯＡ号には３−位置をアルキル、アミノ、フェニル、シリルま たはアシルてより置換された／−ピリジルメチルチオ尿素が抗潰瘍、抗分泌剤と して・報告された。ＰＣＴ出願、ＰＣＴ／Ｅ、Ｐ、！ｒ／１００／乙３号には／ −Ｎ−カルボアルコキシ−／−Ｎ′−置換−３−ピリジルグアニジンが駆虫剤と して有用であることが報告された。

本発明は抗高血圧活性を示し、その低毒性および投与量応答性から治療に有用で ある新規な／−アシル−３−ピリツルグアニジンに関する。

発明の概要 本発明は式Ｉ： ３Ｒ５ （式中、 ＸはＯまたはＳであり； ｎは０または／であり： Ｒ２，、Ｒ３，Ｒ，およびＲ５を各独立にＨまたはアルキルであり； Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルで あり： Ｒエ　はピリジル、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール 、低級アルキニル、アラルキル、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシル、 カルボキシル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、 ハロ低級アルコキ７、アミド、アミン、低級アルキルアシルオキシ、アルキルア ミノ、低級アルコキシアミノおよびアラルコキシアミノからなる群から選ばれる ７〜７個の環置換基を有するピリジルである） で示される種類のアシルピリジルおよびピリジルーアルキルグアニジノ化合物、 並びにそのＮ−オキシド、あるいはその酸付加塩に関する。

式■の化合物は血圧降下活性のような心血管活性を含む薬剤活性を肩し、人およ び他の動物における血圧障害、例えば高血圧症を治療する方法に有用である。

発明の詳細な説明 不発明の好ましい化合物は、式■、■および■に示したＲ工かλ−１３−または ダーピリジルあるいは置換コー、３−またはダーピリノルである式■に従う／− アシル−３−ピリジル−捷たは／−アシル、３−ピリジルアルキルグアニジンで ある。

（Ｒ）ｍ ＸはＱまたはＳであり； ｎは０または／であ゛す： Ｒ２，Ｒ３，Ｒ，およびＲ５は各独立にＨまたはアルキルであシ； Ｒ６はアルキ°ル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル でアリ； Ｒはハロケ８ン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級アルキニル、 アラルキル、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシル、カルボキシル、低級 アルカノイル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、ハロ低級アルコキン 、アミド、アミノ、低級アルキルアシルオキシ、アルキルアミノ、低級アルコキ シアミノ、およびアラルコキシアミノからなる群から選ばれる環置換基であり、 ｍは０．１１コ、３またはｑである。

ｍが／より大きいときにはＲが同一または異なる置換基であることができること を理解すべきである。

本発明の好ましい種類の化合物は、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ，およびＲ５がＨである式■ 〜■で示される化合物・、あるいはその酸付加塩である。

最も好ましい種類の化合物は、Ｒ６がアルキルまたはシクロアルキル、好ましく は低級のアルキルまたはシクロアルキルである化合物である。

殊に関心のある種類の化合物は、ピリジル基が低級アルキル、ハロ、ハロ低級ア ルキル、低級アルコキシ、アミノ、シアノおよび低級アルキルアシルオキ７によ り置換された式■、■または■で示される化合物である。

上記および開示全体に用いたように、特に示さなければ以下の用語は次の意味を 有すると理解されるものとする。

「アルキル」は直鎖または枝分れ鎖であることができる飽和脂肪族炭化水素を意 味す・る。メチル、エチル並びにグロビル、ブチル、被ンチルおよびヘキシルの 構造異性体を含む、約６個までの炭素原子を有する低級アルキル基が好ましい。

「シクロアルキル」は飽和環状炭化水素を意味し、好寸しくに約３〜乙個の炭素 原子を有し、また低級アルキル基で置換されていることができる。

用語の「ハロ」および「ハロゲン」はダハロケ９ンすべて、すなわち、フッ素、 塩素、臭素およびヨウ素を含む。

ハロアルキル、ハロフェニルおヨヒハロ置換ヒリソルにはトリフルオロメチル、 ／−クロローコープロモーエチル、クロロフェニル、グークロロピリジルなどの ように同一または異なることができる７個以上のハロ置換基を有する基が含まれ る。

「アシルオキ７」はアセトキシ、プロピオンキシなどのような低級アルカン酸の 有機酸基を意味する。

「低級アルカノイル」は低級アルカン酸のアシル基を意味し、アセチル、ゾロピ オニル、ブチリル、バレリルおよびステアロイルが含１れる。

「低級アルコキシ」は低級アルキル基のオキソ基、例えばメトキシ、エトキシ、 ｎ−プロポキシおよび１−プロポキシを意味する。

「アリール」は芳香族基の基を意味する。好ましい芳香族基はフェニルおよび置 換フェニルである。

「置換フェニル」は７個またはより多くの水素が・・口、低級アルキル、ハロ低 級アルキル、ニトロ、アミノ、アノルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ア リール低級アルコキシ、アシルオキシ、シアン、ハロ低級アルコキ／または低級 アルキルスルホニルを含む同一またｉｔ異なる置換基により置換されたフェニル 基を意味する。

「アラルキル」は７個またはより多くの水素がアリール（好ましくはフェニルま たは置換フェニル）によジ置換された低級アルキルを意味する。好ましい基はベ ンジルおよびフェネチルである。

「アルケニル」は直鎖または枝分れ鎖を含むことができる不飽和脂肪族炭化水素 を意味する。約４個までの炭素原子を有する低級アルケニルが好ましく、ビニル 並びにプロイニル、ブテニル、被ンテニルおヨヒヘキセニルの構造および幾可異 性体であること〃ｒできる。

「アルキニル」は７個またはより多くの三重結合をもつ不飽和脂肪族炭化水素を 意味する。約乙個までの炭素原子をもつ低級アルキニル基が好捷しく、エチニル 、プロピニル、ブチニル、啄ンチニル、およびヘキシニルが１ ５−Ｒ （Ｉ （式中、Ｒはハロ、低級アルキルまたはアミンである）の基を意味する。

「アリールオキシ」はフェノキシのような芳香族基のオキソ基を意味する。

本発明の化合物は常法により容易にそれらの非毒性酸付加物に転化することがで きる。本発明の非毒性塩は酸成分が意図投薬に薬理的に許容される塩である。そ のような塩は無機酸および有機酸、例えば高級脂肪酸、高分子量酸など、から製 造される塩が含まれる。典型的な酸には塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、 リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、クロピオン酸、リンゴ 酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ニコチン酸、フタ ル酸、ステアリン酸、オレイン酸、アビエチン酸などが含まれる。

薬理活性アミン化合物の非毒性酸付加塩がその遊離塩基と活性が異ならないこと は薬理技術によく知られている。その塩は単に便宜な溶解度因子を与えるだけで ある。

他の塩、例えば第四アンモニウム塩、ｉ−を有機窒素化合物を第四級化する公知 の方法により製造される。

本発明の化合物は次の一般法により製造できる。

ピリツルーまたはビリツルアルキルグアニジン遊離塩基を、酸ハロケ゛ン化物、 例えば塩化ゾロピオニルでア／ル化するとアンルビリジルグアニジンが生じる。

この反応はアセトンのような極性媒質中で行なうことができる。

あるいはビリツルーまたはピリノルアルキル−グアニジン遊離塩基はエステル、 例えば酢酸エチルで処理してアミド−エステル交換を行なうことができ、アシル ビリジルーまたはアシルピリツルアルキル−／グアニジンが生じる。好ましい反 応は反応物質を一定容量で高温、例えば７００℃で７時間ないし数日間加熱する ことを含む。

ピリジルおよびビリツルアルキルグアニジン遊離塩基は対応するピリジルおよび ピリノルアルキルグアニソン酸塩を金属水酸化物またはアルコキシド溶液で処理 することによシ得られる。

ピリジル−またはビリツルアルキル−グアニジン出発物質はシアナミドとピリジ ルまたはピリノルアルキルアミンとの縮合により製造できる。

反応は極性媒質中または生でアミノ塩で、昇温を用いて行なうのが好ましい。用 いる塩は任意の酸付加アミン塩であることができるが、好ましくは鉱酸の塩であ る。

極性媒質は水性、部分水性または非水性溶液であることができる。所望の反応温 度で還流する溶媒を選ぶことが便宜である。より好ましい溶媒は水またはアルコ ールでるるか、しかしＤＩＶＩ−５ｏ、ジエチレングリコール、エチレングリコ ール、テトラヒドロフラン、ツメチルポルムアミドなどのような他の溶媒を用い ることができる。最モ好ましい溶媒はフェノール、クレゾール、キシレノールな どのような非求核性である穏和な酸性溶媒である。

反応はまた縮合が容易に起るのに十分な高い、しかし形成されるグアニジンが分 解するには不十分な温度で行なうべきである。反応温度は室温から約２！；０℃ まで変シうるけれども、反応を約Ｓｏ〜／３０℃の温度で行なうことが好ましい 。形成されるグアニジン塩は金属酸化物またはアルコキシド溶液で遊離塩基に転 化することができる。

所望のグアニジンの単離は技術に知られた適宜の方法によシ行なうことができる 。

出発物質は所望のアミノ複素環とイソチオ尿素またはィソチオウロニウム塩との 縮合により製造することができる。

出発ピリジル第一アミンは公知であシ、あるいは公知方法により製造できる。従 って、第一または第二ピリジルまたはビリツルアルキル置換アミンの塩素化また は臭素化は酢酸中、または四塩化炭素のような不活性溶媒中に溶解した少量のヨ ウ素の存在下に行なうことができる。

次いで温度を０℃付近に保ちながら塩素または臭素の溶液を添加する。ヨウ素化 もまた一塩化ヨウ素（α１）を用いる公知方法により行なうことができる。

ハロゲン化アルキルおよび塩化アルミニウムをフリーデル−クラフッ条件下に用 いてアミンにアルキル化を行ない所望のアルキル置換を得ることができる。

ニトロ化は発煙硝酸を用いて約θ℃で行なうことができる。

ニトロ化合物は対応するアミンに水素化することができ、次いでそれを・ノアゾ 化し、アルコール媒質中で加熱するとアルコキ・ン化合物が形成される。

アミン化合物、はまたジアゾニウムフルオロホウ＆塩にノアゾ化することができ 、それは次いでフルオロ化合物に熱的に分解される。ノアゾ化に続くザンドマイ ヤー型反応はブロモ、クロロ、またはヨード化合物を生じることができる。

クロロ、ブロモまたはヨード化合物はまたトリフルオロメチルヨーシトおよび銅 粉とともにジメチルホルムアミド中で約１５θ℃で反応させトリフルオロメチル 化合物を得ることができる（テトラヘドロン、レターズ：４．７゜１７０９３Ｃ Ｉ？！９））。

ハロ化合物はまたキノリン中で第１銅メタンスルフイナートと約７５０℃で反応 させメチルスルホニル化合物を得ることができる。

最終生成物あ；ヒドロキシ置換ピリジル基を含有することが好ましいときには、 出発複素環式アミンが対応するアシルオキシまたはアラルキルオキシ基を含有す ることが好ましい。これらは常法で第三アミンの存在下に出発ヒドロキシピリジ ル化合物をアシルハロゲン化物または無水物でアシル化することにより、あるい はアラルキルハロゲン化物または硫酸塩でアラルキル化することにより製造する ことができる。もちろん、アミン官能は常法で保護されよう。次いでアラルキル 基の所望のヒドロキシ化合物への水素化分解をアシルグアニジンの形成後行なう ことができる。これは極性媒質（エタノール、ＴＨＦなど）中金属触媒（Ｐｃｊ ／ＣＸＰｔなど）で、　例えば液体アンモニア中ナトリウムで、行なうことがで きる。従って、例えば弘二ヒドロキシーλ−ピリジルアシルグアニジン化合物は 対応するダーペンノルオキシーコービリジル化合物から製造できる。ヒドロキシ 化合物はまた、酸によるアシルまたはアシルオキシ化合物の遺択的加水分解によ り製造できる。

式Ｉに従うＲ３，Ｒ，またはＲ５位置にアルキル基が望まれるときには上記反応 列は適宜変更することができる。

ビリノルグアニジンの典型的合成径路は７９ｇ／年ｇ月２１１、日に提出し、本 出願人の譲渡人に譲渡され°た本出願人の同時係属ＰＣＴ出願、第ＰＣＴ、／Ｕ Ｓｇ　／’１０／　／弘乙号に開示され、その開示は参照により加入される。

最終生成物が基Ｒ工のＮ−オキシドまたはＳ−オキシドを含有することが望まれ るときは、この官能をもつ出発物質を用いることができ、あるいは最終生成物を 過酸化物、例えばｍ−クロロ過安息香酸のような有機過酸を用いて酸化すること ができる。

反応はまた存在する置換基および所望の置換基により他の製造段階で行なうこと ができ、所望生成物にするために前記反応の種々の組合せが当業者により決定さ れよう。従って、ビリノルグアニジンまたは／−アシル−３−ビリノルグアニジ ンを上記のようにノ・ロケゝン化またはニトロ化などすることができる。

次の例は本発明の／−アシル−３−ビリノルグアニジンの製造の例、示であって 、本発明の限定と解すべきでは／−アシル−３−（２−ピリジルメチル）グアニ ジンの製造 段階／、　／−（，２−ビリノルメチル）グアニジン硫酸塩Ω−アミンメチルピ リノン（汐ダ、０７９）を８２０２００ｍ１中のコーメチルーコーチオプソイド ウロニウム硫酸塩（乙ヲ、乙０１）の激しく攪拌した溶液に添加する。攪拌混合 物をＮ２の連続流でフラッシュしながら注意深く加温する。アルカリ性にＭ２Ｏ ３を用いて発生したメチルメルカプタンを捕集する。混合物を６５℃で週末にわ たり攪拌すると輝黄色溶液が生じこれを沸騰に加熱する。３０分間還流した後溶 液を熱間濾過し、減圧下に蒸発乾燥する。

残留物は輝緑色結晶性固体であシ、これを熱水性メタノール中に拾う。冷却する と結晶が分離し、固体を捕集して真空中で乾燥すると結晶、ＭＰ２０６〜２０７ ℃、乙左乙２が生じる。結晶性固体を沸騰水中に拾い、ダルコ（Ｄａｒｃｏ）Ｇ −６０の一部を加え混合物を濾過する。Ｐ液を濃縮して冷却する。結晶性沈殿を 集め、メタノールで洗浄して乾燥すると白色結晶性固体、Ｍ　Ｐ　２０ｇ−２０ ９℃、ざ、乙りが生じ、それは所望の／−（２−ピリノルメチノビ）グアニジン 硫酸塩と決定される。

段階コ、／−アセチル−３−（２−ピリジルメチル）グアニジン ／−（２−ピリノルメチル）グアニジン硫酸塩／９．９コ２およびナトリウムメ トキシド５．９１１ｆ　をメタノール１００ゴに添加する。混合物を室温（ＲＴ ）で２７／／２時間攪拌して濾過する。生じた固体をメタノ−化で洗浄し、溶媒 を真空で蒸発させると赤色固体が生じる。無水エタノールをλ段階で赤色固体に 加え、生じた混合物を？濾過する。濾過した固体を無水エタノールで洗浄し、溶 媒を真空で蒸発させるとグアニジンが固体として生じる。グアニジンを沸騰酢酸 エチル／　３０．を中に溶解し、溶液を残留物から分離し、Ｎ２下に濃縮する。

濃縮した溶液を密封ステンレス鋼耐圧容器中１００℃で７日間加熱する。反応混 合物を冷却し、メタノール微量を含有する酢酸エチルで希釈し、加熱し、濃縮し 、冷却すると沈殿が形成される。沈殿を酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥すると 所望のアセチルグアニ”ジンが白色粉末、ＭＰ／ｌ１ｇ〜／り０℃、／−プロピ オニル−／−（２−ピリジルメチル）グアニソンコハク酸塩の製造 ５０％水性Ｎ８０）−１ｇ、　ｏθ２、コービリジルメチルグアニジノ硫酸塩／ ９．り２２およびアセトン／θ０−の懸濁液を室濁液に加え、反応混合物ｆ：２ 時間攪拌する。反応混合物全アセトン１ｏｏｔｎｔ中の塩化プロピオニル％、　 、Ｂ；　ｄ　の溶液で一滴ずつ処理し、室温で一夜攪拌し濾過する。Ｆ液を真空 で黄褐色油′に蒸発させる。油を塩化メチレン１０θ−中に溶解し、生じた溶液 をＨ２Ｃで洗浄する。水性層を塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を合せて硫 酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空（Ｏ１／■）で蒸発させ油にする。残留 物を熱コ゛−プロパツール中に溶解してコノ・ジ酸３．３．２９　を加え、生じ た混合物を固体が生じ始めるまで加熱する。固体を集めてコープ口・ぐノールで 洗浄し、真空で乾７燥すると所望のグアニソンコノ・り酸塩が白色粉末、ＭＰ／ 乙ｇ〜／７０℃、　として生じる。

例　３ ／−シクロヘキシルカルがニル−３−（２−ピリジルメチル）グアニジンの製造 ３０％水性ＮａＯＨｇ、００ｇ、コーピリジルメチルグアニジン硫酸塩／９．９ ２　ｔおよびアセトン７００−の混合物を室温で一夜攪拌する。無水硫酸ナトリ ウム（ｇ２）を混合物に加え、Ｓ時間攪拌を続ける。アセトン１００−中のンク ロヘキシル力ルポニルクロリド７．３．３？　の溶Ｗ　ｔ　攪拌混合物に満願し 、反応混合物を週末にわたり放置する。

溶媒を真空中で蒸発し、残留物を塩化メチレンとＨ２Ｃとの間に分配させる。水 相を分離して塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を合せて硫酸すｌ−ＩＪウム 上で乾燥し、濾過し、？ｐ液を真空で蒸発するとグアニジンが固体として生じる 。

本発明のグアニジン化合物は血圧降下活性を有して抗高血圧剤としてＭ用である 。

人における活性に相関できる反応を表わす本発明の化合物の能力を示すために動 物で種々の試験を行なった。

これらの試験にはそれらの血圧降下効果およびその毒性の決定のような因子が含 まれる。本発明の化合物は上記状幀で試験したとき著しい活性を示すことが見出 された。

抗高血圧活性の決定 本発明の化合物の抗高血圧活性の決定に用いた試験記録の種類は次のとおりであ る。

（ａ）　おすＴＡＣ自発高血圧症ラット（ＳＨＲ）、７７週るべきである。初め にこの規準に合わないラットは用いない。

（１））　ペックマンダイノブラフ（８ｅｃｋｍａｎ　ｄｙｎｏｇｒａｐｈ　） を平衡させ、ベックマン間接血圧力プラーを用いて校正する。水銀マノメーター をガラスＴ管の一つのアーム上に置く。テイルカフの既知圧力頭を、／ｍ’ン振 れ＝５　ｍｎ　ＨＦＪ　のように記録計出力と同調きせる。補正は圧力カグンー 上のチャート校正スクリューを用いて行なう。・ぐルス振幅は２０　Ｖ　／　ｃ ｍ設定を用いてプリアンプによりｔＩｌｊ　？ｆｌｉＩｌされる。

動脈ノ（ルスを記録する尾動脈を拡張させるため、ラットをＳつの群で２０分間 前加温する。前加温恢谷ラット’を連続加温した個々の拘束ケージ中に入れる。

囲い温度を３３℃でＳ分間維持した反記録を開始する。

ティルカフをう゛ットの屋上に置き、空気テイルカフ変換器のゴム球を尾の背面 にテープで固定する。ラットの／Ｊ？ルスが最大振幅に達し、動揺しないときカ フを膨らませ、空気を徐々に放出させる。カフ中の空気を放出しながら最初の振 れがチャート記録に表われたチャート地点で心収縮血圧の読みを読む。心収縮血 圧の読みの正確な地点は最初の振れが降下カフ圧基線に対しワ０°の角度をなす 場所である。９個または７０個の不変読みを得た後、中間５つの読みの平均を計 算する。

（ｃ）２０匹３群のラットに試験化合物を約２５■７’％　ｐｅｒｏｚ、の投与 量で与えた。

第９群の２０匹対照ラットは蒸留水を与えた。心収縮圧の統計的比較（第１投与 量後ｑ時間および第１投与量後／乙時間）を、前投与量観測値を各ラットに対す る基線とじて用いて、従属変数にスチューデン）１試験を用いて白基準で行なう （Ｌ、　Ｌｏｒｄ、　８ｉｏｍｅｔｒｉｋａ。

３グ、Ｓ乙　（／９１１７）参照）。

この試験法は人における抗高血圧活性とよく相関する・ことが知られ、抗高血圧 性の決定に用いる標準試験である。この試験の結果から本発明のピリジルおよび ピリジルアルキルーアシルグアニジノが血圧降下剤であり、活性な抗高血圧剤で あると考えることができる。本発明の好ましい抗高血圧性化合物は／−アセチル −３−Ｃ２−ピリジルメチル）グアニジンである。

心血管障害の治療に用いるため、本発明ｐグアニジン類は通常、経口、非経口ま たは直腸に投与−できる。経口的には錠剤、水性または油性懸濁液、逃飛性散剤 または顆粒剤、乳剤、硬質または軟質のカプセル剤あるいはシロップまたはエリ キシルとして投与できる。非経口的にはｐＨを薬理的に許容される値に調整した 溶液中の塩として投与できる。水溶液が好ましい。

経口使用を意図する組成物は薬剤組成物の製造技術に知られた適宜の方法により 製造でき、そのような組成物は、薬剤的に優雅な、嗜好性の製剤を提供するため に甘味剤、香味剤、着色剤、保存剤などからなる群から選んだ７種またはより多 くの不活性担体薬剤を含有することができる。

本発明の方法の実施における投与計画は、改善が得られるまでの最大治療反応、 その後の免荷を与える最少有効水準を保証することである。従って一般に、投薬 は高血圧障害の緩和において治療的に有効であるものである。

治療上有効な投与量は人の活性に相関することが知られた動物モデルを用いた試 験で有効性が見出された投与量に相当する。一般に約０．０５〜！ｆ；Ｏｍｙ／ Ｋｑ　（好ましくは約０．５〜２０　ｍ１７Ｋｇ　）の範囲の投与量が所望の治 療効果を生じるのに十分であることが期待されるが、もちろん、任意特定の場合 における適当な投薬の選定において、患者の体重、一般的健康、年令、障害の程 度および他の薬剤に対する反応に影響を与えることができる他の因子を考慮しな ければならないことに留意される。有効投与量を含有する組成物を７口約／〜ｑ 回投与できる。

国際調査放生　−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ／：　式、 ３Ｒ５ （式中、 Ｘは０またはＳであシ； ｎは０または／であり： Ｒ６Ｈアルキル、シクロアルキル、アルケニノヘアルキニルまたはアラルキルで ちシ： Ｒはピリノル、または・・ロケ゛ン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール 、低級アルキニル、アランレキル、ニトロ、シアン、スルホニル、ヒドロキシル 、カルボキシル、低級アルカメイル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ 、）−ロ低級アルコキシ、アミド、アミン、低級アルキルアンルオキシ、アルキ ルアミノ、低級アルコキシアミノおよびアラルコキンアミノからなる群から選ば れる７〜４個の環置換基を有するピリジルである） およびその酸付加塩、あるいはその酸付加塩で示される化合物。 ２、式、 （Ｒ）ＩＴｌ （式中、 ＸはＯまたばＳであシ： ｍは０、／、コ、３またはグであシ： ｎは０または／であり： Ｒ２，Ｒ３，、Ｒ４およびＲ５は各独立にＨまたはアルキルであり； Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、アルケニノヘアルキニルまたはアラルキルで ラシ； Ｒはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級アルキニル、ア ラルキル、ニトロ、シアン、スルホニル、ヒドロキシル、カルボキシル、低級ア ルカノイル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ アミン１．低級アルキルアノルオキシ、アルキルアミノ、低級アルコキシアミノ 、およびアラルコキンアミノからなる群から選ばれる環置換基である）およびそ のＮ−オキシド、またはその酸付加物で示される化合物。 ３、式、 ×は０またはＳであり； ｍは０、／、λ、３またはグであり； ｎは０または／であシ； Ｒ２，Ｒ３，Ｒ，およびＲ５は各独立にＨまたはアアルキニルまたはアラルキル であす； Ｒはノ゛ロケ゛ン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級アルキニル 、アラルキル、ニトロ、シアン、スルホニル、ヒドロキシル、カルボキシル、低 級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、ハロ低級アルコキ シ、アミド、アミノ、低級アルキルアシルオキシ、アルキルアミノ、低級アルコ キシアミノ、２よびアラルコキシアミノからなる群から選ばれる環置換基である ）およびそのＮ−オキシ、ド、捷たはその酸付加塩で示される゛化合物。 ７９式、 （Ｒ）ＩＴｌ （式中、 ＸはＯまたはＳであシ； ｍはθ、／、Ω、３またはグであり； ｎは０またば／であり： Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は各独立にＨまたはアルキルであり： Ｒ６ハアルキル、シクロアルキル、アルケニルへアルキニルまたはアラルキルで アリ； Ｒはハロケ９ン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級アルキニル、 アラルキル、ニトロ、□シアン、スルホニル、ヒドロキシル、カルボキシル、低 級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキン、ハロ゛低級アルコ キシ、アミド、アミン、低級アルキルアシルオキシ、アルキルアミノ、低級アル コキシアミノ、およびアラルコキシアミノからなる群から選ばれる環置換基であ る）る化合物。 請求の範囲第１〜ｑ項のいずれか一項に記載の化合物。 乙、Ｒ６がアルキルまたはシクロアルキルである３請求の範囲第Ｓ項記載の化合 物。 ワ、　ｎが０であシ、Ｒ３，Ｒ，およびＲ５がＨである、請求の範囲第１〜弘項 のいずれか一項に記載の化合物。 ｇ、Ｒがアルキルまたはシクロアルキルである、精求の範囲第７項記載の化合物 。 ９．７−プロピオニル−／−（２−ピリツルメチル）グアニジンまたはその酸付 加塩。 １０、／−アセチル−３−＜２−ピリジルメチル）グアニジンまたはその酸付加 塩。 ／／、／−シクロヘキシルカルビニルー３−＜２−ピリノルメチル）グアニジン またはそ゛の酸付加塩。 Ｌ、請求の範囲第１項記載の化合物の有効な血圧降下量を哺乳動物に投与するこ とを含む哺乳動物の血圧を降下させる方法。 ／３．請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を高血圧／り、請求の範囲第／項 記載の化合物の有効血圧降下量および薬剤上許容される担体を含む薬剤組成物。