CN110200963A - 局部调节组织和细胞以提高疗效包括肾去神经支配 - Google Patents

局部调节组织和细胞以提高疗效包括肾去神经支配 Download PDF

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Abstract

本发明提供了通过改变局部组织环境来调节局部或全身递送治疗或诊断剂的治疗指数而治疗疾病的药物制剂、组合物、系统和装置(包括医疗器械和诊断或治疗剂)，以及方法。本发明还提供了减少体内动脉和静脉周围的外膜和血管周围组织中的交感神经活动力的改进的能力。本发明还提供了动脉周围的局部组织环境的调节以使得能够使用或者不使用治疗剂更有效地去神经支配。调节可以包括调节组织的pH值。

Description

局部调节组织和细胞以提高疗效包括肾去神经支配
本申请是2012年10月19日提交的发明名称为“局部调节组织和细胞以提高疗效包括肾去神经支配”的第201280062824.0号中国专利申请(国际申请号PCT/US2012/061205)的分案申请。
相关申请的交叉参考
本申请要求2011年10月19日提交的61/548,822号美国临时申请的优先权。上述申请的全文通过引用在此引入。
发明背景和概述
药品和生物治疗剂差异性地与细胞相互作用，这取决于它们在其中被递送或吸收的组织的局部生理条件。例如，除其他原因外，由于药剂的膜渗透性或极性，pH值的变化可导致药物摄入到细胞中的差异。
发明内容
虽然已经公开过pH值的差异可以在细胞培养试验中改变药物效应，但还没有尝试过pH在体内的局部或区域化改变以使得实现更快的药物吸收、更快的清除或改善的效果。
本文提供了通过局部施用药剂单硫酸胍乙啶而产生这样的效果的组合物、方法、装置和系统，药剂单硫酸胍乙啶也被称为2-(八氢-1-吖辛因基)乙基硫酸胍；七亚甲基亚胺，1-(2-胍基乙基)-；N-(2-全氢吖辛因-1-基乙基)胍；吖辛因，1-((2-(氨基亚氨基甲基)氨基)乙基)八氢-；(2-(六氢-(2H)-吖辛因-1-基)乙基)硫酸胍；吖辛因，1-(2-胍基乙基)八氢-；胍，[2-(六氢-1(2H)-吖辛因基)-乙基]-，硫酸盐(1:1)；2-[2-(氮杂环辛烷(azocan)-1-基)乙基]胍；胍乙啶；依斯迈林；Dopom；N-(2-胍基乙基)七亚甲基亚胺硫酸盐；Eutensol；Esimil；Dopam；2-(1-N,N-七亚甲基亚)乙基胍；胍，(2-(六氢-1(2H)-吖辛因基)乙基)-，硫酸盐(1:1)；Guanethidinum[通用名-拉丁语]；Oktatenzin；Oktatensin；伊斯迈林(Ismelin)(TM)；胍，(2-(六氢-1(2H)-吖辛因基)乙基)-；Guanetidina[通用名-西班牙语]；Octatensine；(2-(六氢-1(2H)-吖辛因基)乙基)硫酸氢胍；Sanotensin；2-[2-(氮杂环辛烷-1-基)乙基]胍；硫酸，2-(1-氮杂环辛基)乙基胍；伊斯迈林硫酸盐；硫酸胍乙啶；(2-(八氢-1-吖辛因基)乙基)胍；伊斯迈林；或(2-(六氢-1(2H)-吖辛因基)乙基)硫酸胍(1:1)，具有化学式C10H22N4·H2O4S以及在图16中显示的分子结构。本文还提供了通过局部施用药剂半硫酸胍乙啶来产生这种效果的组合物、方法、装置和系统。
本发明总体上涉及用来药物制剂、包括医疗器械和诊断或治疗剂的系统和治疗疾病的方法。更具体地，本发明的实施方式涉及改变局部组织环境来调节局部或全身递送的治疗或诊断剂的治疗指数。更具体地，本发明的实施方式涉及改进的降低体内的动脉和静脉周围的外膜和血管周组织的交感神经活性的能力。
本发明的一个具体方面是调节肾动脉周围的局部组织环境以能够更有效地用药剂去神经支配以治疗高血压、心力衰竭、睡眠呼吸暂停、胰岛素抵抗或炎症的能力。
本文提供了用于实施在12/765,708和12/765,720号美国专利申请中所描述的发明的方法、系统和组合物，其全部公开内容通过引用并入本文。
本文提出了用于改善药物治疗的方法。一般情况下，该方法的实施方式包括随着调节生理组织状况来改善药物治疗指数。特别是，该方法的实施方式包括利用局部药物或缓冲剂的递送来调节局部组织的pH值，以增强递送到组织中的药剂的治疗指数或凭借局部的组织pH调节而具有直接的治疗效应。
本文提供的方法包括在pH升高的状况下特别的改善胍乙啶的神经退变，以及用其建立这样的状况的方法。这些方法对位于肾动脉周围的外膜和血管周组织中肾脏神经的退变特别有用。这些神经对引发和维持高血压状态有重大影响并且肾动脉的去神经支配对于降低血压、改善心力衰竭、减轻胰岛素抵抗和睡眠呼吸暂停，甚至推测改善血管炎性疾病方面表现出有益的效果。
胍乙啶的体外研究描述了单硫酸胍乙啶对于收获和培养的大鼠颈上神经节神经元为细胞毒性的细胞培养条件(Johnson EM和Aloe L.Suppression of the in vitro andin vivo cytotoxic effects of guanethidine in sympathetic neurons by nervegrowth factor,Brain Research1974；81:519-532；Wakshull E,Johnson MI,BurtonH.Persistence of an amine uptake system in cultured rat sympathetic neuronswhich use acetylcholine as their transmitter,J.Cell Biology 1978；79:121-131)。Johnson、Wakshull和其他人的实验发现，当暴露于100μM浓度的胍乙啶40至48小时时，胍乙啶在7.0至7.2的pH下具有弱细胞毒性活性，而在pH为8.0时具有强细胞毒性活性。
胍乙啶的神经元细胞毒性的体内测试表明，以8.3mg/mL浓度和在8.5至9.5的pH值下在血管周注射半硫酸胍乙啶在猪中产生肾去神经支配，而在5.5至6.5的pH值下血管周注射8.3mg/mL的单硫酸胍乙啶不产生相同的去神经支配。
随着注射到血管周和外膜范围，通过在美国专利7,744,584中描述的方法追踪注射剂，该专利通过引用并入本文，和优选通过类似于在美国专利7,691,080中所描述的导管注射药剂，该专利通过引用并入本文。然而可以认识到，其它导管或针可以用于组织内局部注射药剂来实现类似于本文所述的那些效果。
本文提供了通过注射或其它方式(已知的，例如，存在电信号或某些金属物质的情况下，例如，可调节局部pH)局部地调节生理pH值的组合物、装置、系统和方法。在一些实施方式中，该方法包括在递送治疗剂单硫酸胍乙啶期间、之前或之后，将存在于大约9的pH下的组合物注射到作为去神经支配的目标的神经周围的组织中。该组合物注射或输注到肾动脉周围的组织中(见以下的图11)取代大约7.3至7.4的中性生理pH的间质液。
本发明的其它方法涉及对局部张力或渗透压的调节以实现治疗剂的增强的细胞摄取，该治疗剂与调节局部张力或渗透压的试剂配制在一起或者在其之前或之后递送。例如，高渗盐水的递送通过渗透作用引起细胞释放液体。同样，低渗溶液的递送可在细胞从其周围的环境摄取额外的液体时导致细胞溶胀。灌输到细胞周围的间质中的药剂可能由于局部组织张力有更好的摄取。此行为在治疗剂之间是不同的，这是因为药物结合膜受体蛋白或通过通道或孔进入细胞的能力。
本发明的其他方法不涉及治疗剂与组织生理的局部改变相协调地应用，而是直接依赖于局部调节来实现治疗目标。例如，高渗盐水、清洁剂、溶剂如乙醇、强酸和强碱可以随着生理机能的局部调节各自导致细胞损伤、改变或破坏。通过本发明描述的方法递送这些药剂也可用于实现这里提出的目标，如局部神经破坏。可以用碱性或酸性缓冲剂完成溶液中pH值的调节。缓冲剂包括但不限于氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、硫酸、盐酸、柠檬酸、乙酸、柠檬酸钠、乙酸钠、硼酸，磷酸二氢钾、二乙基巴比妥酸、3-{[三(羟甲基)甲基]氨基}丙磺酸、N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷、N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇、3-[N-三(羟甲基)甲基氨基]-2-羟基丙磺酸、4-2-羟基乙基-1-哌嗪乙磺酸、2-{[三(羟甲基)甲基]氨基}乙磺酸、3-(N-吗啉基)丙磺酸、哌嗪-N,N'-双(2-乙磺酸)、二甲基次胂酸、盐柠檬酸钠、2-(N-吗啉基)乙磺酸或甘氨酸。
在本发明的再另一个方面，还描述了一种新的组合物。在改善胍乙啶在局部组织递送中的性能上，pH值调节可能是需要的。本发明的组合物包括大于7的pH值下浓度范围从1μg/mL至50mg/mL的胍乙啶制剂，在本发明的特定方面，制剂的浓度为1至30mg/mL，氯化钠含量为0.7％至0.9％，尽管也可以使用更大或更小的浓度，并且通过用碱性缓冲剂如氢氧化钠或上述其它缓冲剂缓冲将pH调节至约9.5，但至少在8至11之间，直到达到所希望的pH值，并可随时间保持。
除了在10/765,720号美国专利申请中所描述的药剂，当使用在10/765,720中以及在本发明中所提出的方法进行递送时，其他的药剂是有用的。这些药剂包括通过钠离子通道进入细胞的毒素，包括河豚毒素和蟾毒素，通过钾离子通道进入细胞的毒素，包括莫鲁蝎毒素(maurotoxin)、agitoxin、卡律蝎毒素(charybdotoxin)、玛格斑蝎毒素(margatoxin)、中美毒蝎毒素(slotoxin)、黄蝎毒素(sycllatoxin)和黑蝎毒素(hefutoxin)以及通过钙离子通道进入细胞的毒素，包括钙抑蛋白(calciseptine)、太卡毒素(taicatoxin)、曼巴蛇毒素(calcicludine)和PhTx3。
受益于本文和引用的专利申请中描述的方法的其他药剂包括肾上腺素能阻滞剂和刺激剂(如多沙唑嗪、胍那决尔、胍乙啶、酚苄明(pheoxybenzamine)、哌唑嗪+泊利噻嗪、特拉唑嗪、甲基多巴、可乐宁、胍那苄、胍法辛)；α-/β-肾上腺素能阻滞剂(如拉贝洛尔)；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如，贝那普利、卡托普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利以及与钙通道阻滞剂和利尿剂的组合)；ACE-受体拮抗剂(例如，氯沙坦)；β阻滞剂(如醋丁洛尔，阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、噻吗洛尔(fimolol)、吲哚洛尔、普萘洛尔、喷布洛尔(penbatolol)、美托洛尔、纳多洛尔、索他洛尔)；钙通道阻滞剂(例如，阿米洛利、氨氯地平、苄普地尔、地尔硫伊拉地平、硝苯地平、维拉帕米、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平)；抗心律失常药，组I-IV(例如，溴苄胺、丙吡胺，恩卡尼、氟卡尼、利多卡因、美西律、莫雷西嗪、普罗帕酮、普鲁卡因胺、奎尼丁、妥卡尼、艾司洛尔、普萘洛尔、醋丁洛尔、胺碘酮、索他洛尔、维拉帕米、地尔硫吲哚洛尔、盐酸布拉洛尔、三氯噻嗪、呋塞米、盐酸哌唑嗪、酒石酸美托洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸氧烯洛尔和盐酸普萘洛尔)；以及各种抗心律失常药和强心剂(如腺苷、地高辛、甲地高辛、咖啡因、盐酸多巴胺、盐酸多巴酚丁胺、盐酸章鱼胺、二羟丙茶碱、泛癸利酮、洋地黄)，和包括辣椒素的去感觉神经剂。
已证明其它药剂也产生部分或完全的交感神经阻断，并可用作如本文所述的治疗剂。这些包括免疫交感神经阻断剂，如抗神经生长因子(抗-NGF)；自身免疫交感神经阻断剂，如抗多巴胺β-羟化酶(抗-D.beta.H)和抗乙酰胆碱酯酶(抗-AChe)剂；化学交感神经阻断剂如6-羟多巴胺(6-OHDA)、溴苄胺甲苯磺酸盐、胍那克林和N-(2-氯乙基)-N-乙基-2-溴苄胺(DSP4)；以及免疫毒素交感神经阻断剂如OX7-SAP、192-SAP、抗多巴胺β-羟化酶皂草素(DBH-SAP)和抗多巴胺β-羟化酶的免疫毒素(DHIT)。在Picklo M J,J Autonom Nerv Sys1997；62:111-125中找到这些药剂的完整描述。苯酚和乙醇也已被用于产生化学交感神经阻断并也可被用于本发明的方法中。其他交感神经阻断剂包括α-2-激动剂，例如可乐宁、胍法辛、甲基多巴、胍衍生物如倍他尼定、胍乙啶、胍生、异哇胍、胍氯酚、胍那佐啶、胍诺沙苄等；咪唑啉受体受体激动剂如莫索尼定、利美尼定(relmenidine)等；神经节阻滞或烟碱样拮抗剂，例如美加明、米噻吩等；单胺氧化酶抑制剂如优降宁等；肾上腺素能摄取抑制剂如萝芙木碱、利血平等；酪氨酸羟化酶抑制剂如甲酪氨酸等；α-1阻滞剂如哌唑嗪、吲哚拉明、曲马唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔等；非选择性α阻滞剂如酚妥拉明等；5-羟色胺拮抗剂如酮色林等；以及内皮素拮抗剂如波生坦、安立生坦、西他生坦等。
此外，硬化神经的药剂可用于建立神经组织崩溃或交感神经阻断。导致神经的血管周损伤的硬化剂包括奎纳克林、氯喹、十四烷基硫酸钠、乙醇胺油酸酯、鱼肝油酸钠、聚多卡醇、苯酚、乙醇或高渗溶液。
这些药剂可以被用于受试者中多种位置的去神经支配。虽然本文的许多描述针对肾去神经支配，本发明在此并不意味着限于这个位置或这些神经。也考虑其他靶神经，如至少，支气管神经去神经支配或经支气管镜的去神经支配。
药剂递送，调节剂递送(任意顺序)：本文提供了向受试者递送局部去神经支配的治疗剂的方法，包括向受试者递送治疗剂和递送有效地调节作为去神经支配目标的神经周围的局部组织pH的调节剂或组合物。例如，可以使用一个或多个如本文所述的装置经腔递送所述治疗剂和/或所述调节剂或组合物。所述组合物的这种递送可以是在递送药剂的同时、之前或之后。该治疗剂可以是胍乙啶或另一种在此说明的治疗剂。调节可以将组织的pH改变至至少7、7至11之间、或8至10之间或8.5至9.5之间，这些为非限制性的实例。在一些实施方式中，调节剂是缓冲剂或缓冲药剂。在一些实施方式中，组合物包含缓冲剂或缓冲药剂。在一些实施方式中，递送治疗剂和递送调节剂或组合物同时、共同或顺序完成，使用相同的注射装置或使用单独的注射装置。
调节剂单独递送：在另一个实施方式中，所述方法包括递送局部地调节作为去神经支配靶标的神经周围的组织的pH的组合物而不需要治疗剂。在这种实施方式中，所述组合物本身实现了靶标神经的去神经支配的治疗目标。
缓冲的药剂的递送：在另一个实施方式中，所述方法包括在递送至神经周围的组织之前递送已经过pH调节的组合物。这样的组合物可以包含pH调节剂和治疗剂。在一些实施方式中，组合物包含治疗剂和pH调节剂。在一些实施方式中，组合物包含pH值至少为7、在7至11之间、8至10之间、或8.5至9.5之间的治疗剂，其为非限制性实例。在一些实施方式中，包含单独治疗剂的水性溶液(无调节剂)比包含治疗剂和调节剂的水性溶液的组合物的酸性更强。在一些实施方式中，包含单独治疗剂的水性溶液(无调节剂)比包含治疗剂和调节剂的水性溶液的组合物的碱性更强。pH调节剂可为缓冲剂、碱性缓冲剂如NaOH，或另一种缓冲剂，其将组合物调节至目标pH值，至至少7、至7至11之间、至8至10之间、或至8.5至9.5之间，其为非限制性实例。该pH调节剂可以是酸、酸性试剂或者酸或酸性试剂的盐。在这样的实施方式中，所述组合物包含治疗剂和调节组合物的pH为至少7、7至11之间、8至10之间，或8.5至9.5之间的pH调节剂，其为非限制性实例。这样的组合物可被递送到作为去神经支配的靶标神经周围的组织。在一些实施方式中，单次注射所述组合物可有效地使一条或多条靶标神经去神经支配。在一些实施方式中，所述治疗剂包含胍乙啶、单硫酸胍乙啶或半硫酸胍乙啶或在本文其它地方说明的任何药剂(即治疗剂)。在一些实施方式中，调节剂是缓冲剂或缓冲药剂。在一些实施方式中，缓冲剂包含氢氧化钠。
半硫酸胍乙啶药剂递送：在一些实施方式中，所述方法包括递送在具有碱性pH的水性溶液中含有治疗剂的组合物。在一些实施方式中，所述方法包括递送在具有酸性pH的水性溶液中含有治疗剂的组合物。在这类实施方式中，pH调节剂对于达到增强治疗剂在组合物被递送到其中的组织中的去神经支配的效果的pH值不是必要的。这样的组合物可在具有pH值至少为7、在7至11之间、8至10之间或8.5至9.5之间的水性溶液中包含治疗剂，这些为非限制性实例。本文提供了包含在pH>8下的胍的组合物。在一些实施方式中，胍是胍乙啶。在一些实施方式中，胍乙啶包括单硫酸化物。在一些实施方式中，胍乙啶包括在配制用于去神经支配的溶液中的半硫酸盐。在一些实施方式中，胍乙啶包括在适于去神经支配的溶液中的半硫酸盐。在一些实施方式中，pH>9。在一些实施方式中，所述pH>10。
在一些实施方式中，所述组合物还包含碱性缓冲剂。在一些实施方式中，所述碱性缓冲剂包含NaOH。在一些实施方式中，所述碱性缓冲剂包含与胍的摩尔比为50％或更大浓度的NaOH。在一些实施方式中，所述碱性缓冲剂包含与胍等摩尔的或更高浓度的NaOH。
在一些实施方式中，所述组合物还包含造影剂。在一些实施方式中，所述组合物进一步包含氯化钠。在一些实施方式中，氯化钠是溶液的0.7％至0.9％。在一些实施方式中，单硫酸胍乙啶的浓度为0.1mg/mL至50mg/mL。在一些实施方式中，单硫酸胍乙啶的浓度为1mg/mL至20mg/mL。
本文提供了一种用于调节局部组织生理的方法，包括将包含液体、凝胶或半固体的制剂递送进入组织中。在一些实施方式中，所述制剂通过升高或降低局部组织的pH值缓冲局部组织生理。在一些实施方式中，所述制剂包含治疗剂，其在通过递送该制剂而调节的生理条件下具有指数效应，但在中性的生理条件下不具有指数效应。在一些实施方式中，所述制剂还包括在通过递送该制剂而调节的生理条件下具有额外的或增强的指数效应的治疗剂，但其在中性的生理条件下不具有这种额外的或增强的指数效应。在一些实施方式中，凝胶包含水凝胶。在一些实施方式中，所述的水凝胶在组织中再吸收时消耗质子。在一些实施方式中，所述水凝胶是碱性的。在一些实施方式中，所述制剂包含单硫酸胍乙啶。在一些实施方式中，所述制剂的pH>8。在一些实施方式中，所述制剂包含造影剂。
本文提供了一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送具有足够低或高pH的酸或碱来建立局部的神经损伤或破坏。
本文提供了一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送建立神经元破坏而不伤害其他局部组织的非等压的或非等渗的溶液。
本文提供了一种治疗高血压的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
在一些实施方式中，所述方法还包括从血管内方位递送。
本发明提供了一种治疗心力衰竭的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
本文提供了一种治疗胰岛素抵抗的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
本文提供了一种治疗全身性炎症的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
本发明提供了一种治疗睡眠呼吸暂停的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
本文提供了一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送选自于以下的试剂：高渗盐水、洗涤剂、溶剂、乙醇、强酸、强碱、缓冲剂、碱性缓冲剂、酸性缓冲剂、具有0.7％至0.9％的氯化钠含量的组合物、pH约9.5的组合物、具有通过用碱性缓冲剂缓冲而调节至约9.5的pH值的组合物、具有通过用氢氧化钠缓冲而调节至约9.5的pH的组合物或者具有8至11之间的pH的组合物。
在一些实施方式中，缓冲剂包含氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、硫酸、盐酸、柠檬酸、乙酸、柠檬酸钠、乙酸钠、硼酸、磷酸二氢钾、二乙基巴比妥酸、3-{[三(羟甲基)甲基]氨基}丙磺酸、N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷、N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇、3-[N-三(羟甲基)甲基氨基]-2-羟基丙磺酸、4-2-羟基乙基-1-哌嗪乙磺酸、2-{[三(羟甲基)甲基]氨基}乙磺酸、3-(N-吗啉基)丙磺酸、哌嗪-N,N'-双(2-乙磺酸)、二甲基次胂酸、盐柠檬酸钠、2-(N-吗啉基)乙磺酸和甘氨酸中的一种或多种。
本文提供了一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送选自于如下的药剂：pH值大于7的浓度范围从1μg/mL至50mg/mL的胍乙啶、pH值大于7的浓度范围从1mg/mL至30mg/mL的胍乙啶、具有在0.7％至0.9％之间的氯化钠含量的含胍乙啶的组合物、pH值约9.5的含胍乙啶的组合物、具有通过用碱性缓冲剂缓冲被调节至约9.5的pH值的含胍乙啶的组合物、具有通过用氢氧化钠缓冲被调节至约9.5的pH的含胍乙啶的组合物或者具有8至11之间的pH的含胍乙啶的组合物。
本文提供了一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送通过钠离子通道进入细胞的第一毒素和通过钾离子通道进入细胞的第二毒素和/或通过钙离子通道进入细胞的第三毒素，其中该第一种毒素包含河豚毒素和蟾毒素中的一种或多种，其中该第二毒素包含莫鲁蝎毒素、agitoxin、卡律蝎毒素、玛格斑蝎毒素、中美毒蝎毒素、黄蝎毒素和黑蝎毒素的一种或多种，其中该第三毒素包含钙抑蛋白、太卡毒素、曼巴蛇毒素和PhTx3中的一种或多种。
本文提供了一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送一种药剂，其包括肾上腺素能阻滞剂、雄激素抑制剂、肾上腺素刺激剂、α-/β-肾上腺素能阻滞剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、ACE-受体拮抗剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、组I-IV抗心律失常剂、抗心律失常剂、α-2-激动剂、胍衍生物、咪唑啉受体激动剂、神经节阻滞剂、烟碱拮抗剂、神经节阻断剂、烟碱拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂、肾上腺素摄取抑制剂、酪氨酸羟化酶抑制剂，α-1阻滞剂、非选择性α阻滞剂、5-羟色胺拮抗剂、内皮素拮抗剂、硬化剂或去感觉神经剂。
本文提供了一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送一种药剂，其中该药剂包括多沙唑嗪、胍那决尔、胍乙啶、酚苄明、哌唑嗪+泊利噻嗪、特拉唑嗪、甲基多巴、可乐宁、胍那苄、胍法辛、拉贝洛尔、贝那普利、卡托普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利以及与钙通道阻滞剂和利尿剂的组合、氯沙坦、醋丁洛尔，阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、喷布洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、索他洛尔、阿米洛利、氨氯地平、苄普地尔、地尔硫伊拉地平、硝苯地平、维拉帕米、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、溴苄胺、丙吡胺，恩卡尼、氟卡尼、利多卡因、美西律、莫雷西嗪、普罗帕酮、普鲁卡因胺、奎尼丁、妥卡尼、艾司洛尔、普萘洛尔、醋丁洛尔、胺碘酮、索他洛尔、维拉帕米、地尔硫吲哚洛尔、盐酸布拉洛尔、三氯噻嗪、呋塞米、盐酸哌唑嗪、酒石酸美托洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸氧烯洛尔和盐酸普萘洛尔、腺苷、地高辛；甲地高辛、咖啡因、盐酸多巴胺、盐酸多巴酚丁胺、盐酸章鱼胺、二羟丙茶碱、泛癸利酮、洋地黄、辣椒素、抗神经生长因子、抗多巴胺β-羟化酶、抗乙酰胆碱酯酶、6-羟多巴胺(6-OHDA)、溴苄胺甲苯磺酸盐、胍那克林，和N-(2-氯乙基)-N-乙基-2-溴苄胺(DSP4)、OX7-SAP、192-SAP、抗多巴胺β-羟化酶的皂草素(DBH-SAP)，和抗多巴胺β-羟化酶免疫毒素(DHIT)、苯酚、乙醇、可乐宁、胍法辛、甲基多巴、倍他尼定、胍生、异喹胍、胍氯酚、胍那佐啶、胍诺沙苄、莫索尼定、利美尼定、美加明、咪噻吩、优降宁、萝芙木碱、利血平、甲酪氨酸、哌唑嗪、吲哚拉明、曲马唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔、酚妥拉明、酮色林、波生坦、安立生坦、西他生坦、奎纳克林、氯喹、十四烷基硫酸钠、乙醇胺油酸酯、鱼肝油酸钠、聚多卡醇或高渗溶液。
在一些实施方式中，所述药剂自身或含有此类药剂的组合物具有最小为7的pH值、最大为11的pH值、最小为7和最大为11的pH值、最小为8和最大为10的pH值、对该剂被递送的神经有效去神经支配的pH值或者被调整到对该剂被递送的神经有效去神经支配的水平的pH值。
本发明提供了一种用于增强治疗剂进入组织的摄取的方法，包括通过建立具有中心和外边缘的组织区域来调节组织的pH值，其中与调节之前组织的调节前pH值相比或与中性pH值相比，所述区域包含调节的pH值，其中该区域包含pH的梯度，其在区域的中心是被最大的调节且在区域的外边缘处降低至组织的调节前pH或中性pH值，以及其中与调节前pH或中性pH下发生的组织摄取相比，在该区域中发生治疗剂的增强摄取。
本发明提供了一种用于增强治疗剂进入组织的摄取的方法，包括-通过建立具有中心和外边缘的组织区域来调节组织的pH值，以及-将治疗剂递送进入该区域中；其中与调节之前组织的调节前pH值相比或与中性pH值相比，所述区域包含调节的pH值，其中该区包含pH值梯度，其在区域的中心是被最大的调节，和在区域的外边缘处降低至组织的调节前pH或中性pH值，以及其中与调节前pH或中性pH下发生的组织摄取相比，在该区域中发生治疗剂的增强摄取。
在一些实施方式中，所述方法包括将治疗剂递送进入区域中。在一些实施方式中，所述治疗剂被全身递送，且组织pH值的调节提高了区域中治疗剂的累积或提高了区域中的治疗指数。
在一些实施方式中，增强的摄取发生在具有调节的pH的一部分区域，其从调节前pH值调节预选择的量。在一些实施方式中，增强的摄取发生在具有调节的pH值的一部分区域中，其中性pH值被调节预选择的量。在一些实施方式中，所述预选择的量是调节的pH值和调节前pH值之间，或调节的pH值和中性pH值之间的pH值差异，其为0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、-0.5、-1.0、-1.5、-2.0、-2.5、-3.0、-3.5、-4.0、-4.5、从0.5至5.0、从1.5至4.5、从2.0至4.0、约0.5、从-0.5至-5.0、从-1.5至-4.5、从-2.0至-4.0、约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5、约3.0、约3.5、约4.0、约4.5、约-0.5、约-1.0、约-1.5、约-2.0、约-2.5、约-3.0、约-3.5、约-4.0和约-4.5中的一个或多个。在一些实施方式中，调节的pH是低于所述区域外的组织的pH，高于区域外的组织的pH，低于调节之前的组织的pH值，或者高于调节之前组织的pH的pH。在一些实施方式中，调节的pH比区域外的组织的pH值酸性更大，或比区域外组织的pH值的碱性更大。如权利要求42的方法，其中调节的pH最小为7、最大为11、最小为7和最大为11、最小为8和最大为10，或者是对该治疗剂被递送的神经的去神经支配有效的预定pH值。在一些实施方式中，所述治疗剂包括胍乙啶。在一些实施方式中，所述胍乙啶包括单硫酸盐或半硫酸盐。在一些实施方式中，调节的pH最小为7、最大为11、最小为7和最大为11、最小为8和最大为10或者是对该剂被递送的神经有效去神经支配的预定pH值。
通过引用引入
在本说明书中提到的所有公开出版物和专利申请在此通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地表明通过引用而引入。
附图简要说明
通过参考以下阐述说明性实施方式详细描述和附图，将获得对所提供的组合物、系统、装置和方法的特征和优点的更好理解，其中：
图1A是适合用于在本发明的方法和系统中使用的腔内注射导管的示意性透视图。
图1B是沿图1A的1B-1B线的剖视图。
图1C是沿图1A的1C-1C线的剖视图。
图2A是图1A-1C的导管的示意性透视图，显示为注射针展开。
图2B是沿图2A的2B-2B线的剖视图。
图3是根据本发明的方法图1A-1C的腔内导管将治疗剂注射到体腔周围的外膜空间中的示意性透视图。
图4A-4D是可在本发明的方法中使用的腔内注射导管的膨胀过程的剖视图。
图5A-5C是可在本发明的方法中使用的膨胀的腔内注射导管的剖视图，显示了处理多种管腔直径的能力。
图6是可在本发明的方法和系统中有用的针式注射导管的透视图。
图7是图6的导管的剖视图，显示处于缩回模型的注射针。
图8是类似于图7的剖视图，显示注射针横向推进到管腔组织中用于递送根据本发明的治疗剂或诊断剂。
图9是显示动脉连同周围组织的示意图，示出血管周组织、外膜和血管壁成分之间的关系。
图10A是肾脏与将血液带入肾脏的动脉结构的示意图。
图10B是具有交感神经的图10A示意图，显示为从接近肾动脉周围的主动脉的神经丛或神经节开始且终止于肾脏。
图10C是沿着图10B的10C-10C线的剖视图。
图11A-11C是类似于图4A和4D的剖视图，显示推进到外膜中用于根据本发明不断地递送药剂至交感神经的注射针。
图11D是沿图11A的11D-11D线的剖视图。
图11E是沿图11B的11E-11E线的剖视图。
图11F是沿图11C的11F-11F线的剖视图。
图12描述了可用于完成本发明的方法的示例性的导管，其在图中的左侧图像中从顶部到底部依次从剖视图中的带护套和收缩构型展开为剖视图中的膨胀和展开的构型，并在图中的右侧图像中示出该实施方式的照片。
图13描绘了具有通过管腔或血管壁展开的示例性导管的血管剖视图，并且示出递送到组织中的药剂，并表明在一些实施方式中药物浓度降低且递送的药剂的pH值随距药剂递送位置的距离增加而变得更中性。
图14示出了药物浓度可以如何随距药剂递送点的距离增加而降低和pH可以如何变得更中性的另一个实施方式的图，类似于在图13的截面中所描绘的。
图15是在两个时间的两个曲线图的系列：时间1在上曲线图中(T1)以及时间2(时间1之后)在下曲线图(T2)，显示沿x轴随距注射部位距离的增加的标准化浓度和pH值，其中pH值和浓度均显示在y轴上，并示出存在的其中浓度至少为某些最大标准化浓度的0.25和pH值至少为8的治疗区。
图16描绘了硫酸胍乙啶的化学结构。
图17A-17L示出一式三份进行的用阿尔玛蓝在大约4或24小时孵育中，在48小时即2天(左列包括图17A、17C、17E、17G、17I和17K曲线图)和在7天(右列包括图17B、17D、17F、17H、17J和17L曲线图)时的存活力测试的结果。
图18A-18D描绘了在图18D中的单硫酸胍乙啶与图18C中的半硫酸胍乙啶之间的差异，单硫酸盐具有较低的pH值，并在某些临床前研究中发现有非决定性的或无效的结果，和半硫酸盐具有较高的pH值，并在某些临床前研究中发现具有良好的临床前结果。
图19A提供了高pH胍乙啶效果的体外确认，显示了在模拟外周交感神经神经元的细胞系中胍乙啶48小时暴露的LC50水平，在第一列中的SH-SY5Y细胞在pH 6.3下4小时测试，在第二列中的SH-SY5Y细胞在pH 9.3下4小时测试，在第三列中的PC-12细胞在pH 6.3下4小时测试，以及在第四列中的PC-12细胞在pH 9.3下4小时测试。
图19B提供了高pH胍乙啶效果的体外确认，显示原代外周交感神经的神经元中48小时胍乙啶暴露的LC50水平，在第一列中的SCG细胞在中性pH下进行测试，在第二列中的SCG细胞在pH 9.3下1小时测试。
图20A描绘了在被缓冲以提高pH值的，例如，提高至半硫酸胍乙啶溶液的pH水平，的溶液中单硫酸胍乙啶的示例性的组合物。
图20B描绘了可能达到半硫酸胍乙啶的pH值的单硫酸胍乙啶的缓冲，其中NaOH缓冲的单硫酸胍乙啶(依斯迈林)10mg/ml数据显示在虚线带菱形标记的数据中(开始于图表的左下)，NaOH缓冲的单硫酸胍乙啶(依斯迈林)10mg/ml与17％isoVUE370的数据显示在实线带方形标记的数据中(起始于图表中x轴0.0处左下方约pH 6.3处)，和在0.9％的盐水中的NaOH缓冲的10mg/mL半硫酸胍乙啶显示为带三角形标记的虚线，开始在pH 10上方和沿x轴1.0处，并且其中17％的IsoVUE 370中的NaOH缓冲的10mg/mL半硫酸胍乙啶显示为带圆圈标记的实线，开始在大约pH 9.3处和沿x轴1.0处。
发明详述
本申请引入来自2010年4月22日提交的和公开为US2011/0104060的共同拥有的在先申请12/765,708的图1-8和全文，其全部公开内容在此引入作为参考。下面的描述和图1-8提供了导管的三个代表性的实施方式，其中该导管具有适合于递送神经调节剂至血管周空间或外膜组织中的微针。在7,141,041、6,547,803、7,547,294、7,666,163和7,691,080号美国专利中提供了导管及其制造方法的更完整的描述，其全部公开内容通过引用并入本文。
如图1A-2B中所示，微加工的腔内导管10包括具有致动器主体12a和纵向中心轴12b的致动器12。致动器主体或多或少形成U形或C形的轮廓，其具有基本沿着其长度延伸的开口或狭缝12d。如下面更详细地讨论的，当致动器处于其未致动状态(收拢状态)时(图1B)，微针14位于致动器主体内。当致动器被操作以处于致动状态(展开状态)时(图2B)，微针被移动到致动器主体外。
该致动器可以分别地在治疗导管20的近端末端12e和远端末端12f由前端16和尖端18封盖。导管尖端用作通过使用不透射线的涂层或标记将致动器定位到体腔内的手段。导管尖端也在致动器的远端末端12f形成密封。导管的前端在致动器的近端末端12e提供必要的互连(流体的、机械的、电的或光的)。
保持环22a和22b分别位于所述致动器的远端和近端末端处。导管尖端被接合到保持环22a，而导管前端接合到保持环22b上。保持环是由一种薄的(约10至100微米(μm))、基本上柔性的但相对非扩张的材料(如聚对二甲苯(C、D或N型))或金属(例如，铝、不锈钢、金、钛或钨)制成。保持环在致动器的每个末端形成柔性但是相对非扩张的大致“U”形或“C”形结构。导管可通过例如，对头焊接、超声波焊接、整体聚合物包封或粘合剂(如环氧树脂或腈基丙烯酸酯)接合到保持环上。
所述致动器主体还包含中心的可膨胀区段24，其位于保持环22a和22b之间。可膨胀区段24包括内部开放区域26，其用于当激活流体供应到该区域时快速膨胀。中心区段24是由薄的半柔性的但相对非扩张的或者由柔性的但相对非扩张的可膨胀材料如聚合物(例如聚对二甲苯(C、D或N型)、硅树脂、聚氨酯或聚酰亚胺)制成。中心区段24在致动时是可膨胀的，有点像球囊装置。
当应用激活流体至开放区域26时，中心区段能够承受高达约200psi的压力。制造中心区段的材料是柔性的但相对非扩张的或者是半柔性的但相对非扩张的，因为当激活流体从开放区域26除去时，所述中心区段基本上返回到其原始构型和定向(未致动状态)。因此，在这个意义上，中心区段与没有固有的稳定结构的球囊是非常不一样的。
所述致动器的开放区域26被连接到递送管道、管或流体路径28，其从所述导管的前端延伸到致动器的近端末端。激活流体通过递送管被供给到开放区域。递送管可以由或其它惰性塑料构成。激活流体可以是盐水溶液或不透射线的染料。
微针14可以位于中心区段24的大致中间，但是，如下面讨论的，这不是必需的，尤其是当使用多个微针时。微针被固定到中心区段的外表面24a上。微针通过粘合剂如氰基丙烯酸酯被固定到表面24a上。可选地，微针可以通过金属的或聚合物网状结构30(其本身通过粘合剂固定到表面24a上)接合到表面24a(参见图2A)。网状结构可以由，例如，钢或尼龙制成。
微针包括尖锐尖端14a和杆14b。微针尖端能够提供插入缘或点。杆14b可以是中空的，并且尖端可以具有出口端口14c，从而允许给患者注射神经调节剂或药物。然而，由于微针可能如神经探针一样配置以完成其它任务，微针并不需要是中空的。如图所示，该微针从表面24a近乎垂直地延伸。因此，如上所述，微针将基本上垂直于被插入其中的管腔的轴移动，以允许直接穿刺或突破体腔壁。
微针还包括神经调节剂或药物供应管道、管或流体通路14d，其将微针与在导管前端的适宜流体互连流体连通。此供应管可以与杆14b一起整体形成，或者它可以作为单独部件形成，随后通过例如粘合剂(如环氧树脂)与杆接合。微针14可以用例如粘合剂如氰基丙烯酸酯粘结到供给管上。
针14可以是30号或更小的钢针。可选地，微针可以由聚合物、其它金属、金属合金或半导体材料微加工。例如，针可以由聚对二甲苯、硅或玻璃制成。2001年6月8日提交的题为“Microfabricated Surgical Device”的美国申请序列号09/877,653中描述了微针及其制造方法，其全部公开内容通过引用并入本文。
在使用中，导管20通过身体的开口(例如，用于支气管或鼻窦治疗)或者通过经皮穿刺部位(例如，用于动脉或静脉治疗)被插入并在患者的体内通道32中移动，直到到达特定的目标区域34(参见图3)。目标区域34可以是组织损伤部位或更通常是邻近该位点(通常在100mm或更小距离内)，以允许治疗剂或诊断剂的迁移。如众所周知的，在基于导管的介入术中，导管20可以跟随先前已插入患者体内的导丝36。任选地，导管20也可以跟随先前插入的导引导管(其包括导丝)的路径(未示出)或已通过自然孔口插入体内的内窥镜。
在导管20的操纵过程中，可以使用熟知的X射线荧光透视法或磁共振成像(MRI)的方法来使导管成像，并协助定位致动器12和微针14至目标区域。当导管被引导入患者体内时，微针保持收拢或维持在致动器主体内，以便不在体腔壁上引起外伤。
被定位在目标区34后，导管的移动被中止并且将激活流体供应到致动器的开放区域26，从而导致可膨胀区段24迅速地伸展开，推动微针14相对于所述致动器主体12a的纵向中心轴12b以基本垂直的方向穿刺体腔壁32a。微针从其收拢状态移动到它的展开状态可以只需要在大约100毫秒至五秒。
微针孔可以被设计成进入体腔组织32b以及体腔周围的外膜、中层或内膜。另外，由于致动器在致动之前被“停放”或停止，获得了更精确的放置和对体腔内壁穿透的控制。
在微针致动和通过微针递送药剂到目标区域之后，激活流体从致动器的开放区域26排尽，导致可膨胀区段24返回到其原始的收拢状态。这也导致了微针从体腔壁撤回。被撤回的微针再次被致动器包覆。
各种微加工器件可以被融合到所述针、致动器和导管中用于计量流量、捕获生物组织的样品和测定pH。装置10，例如，可以包括电传感器用于测量流过微针的流量以及使用的神经调节剂的pH值。该装置10还可以包括血管内超声传感器(IVUS)用于定位血管壁，和光纤，如现有技术中众所周知的用于观察目标区域。对于这样的完整系统，提供高完整性的电、机械和流体连接来可靠地传递电、能量和神经调节剂或生物剂。
举例来说，微针可以具有约200至3000微米(μm)之间的总长度。杆14b和供给管14d的内部横截面尺寸可以是20至250微米的量级，而该管的和轴的外横截面尺寸可以在约100和500微米。致动器主体的总体长度可以是约5至50毫米(mm)，而所述致动器主体的外部和内部横截面尺寸可以分别为约0.4至4mm以及0.5至5mm。该致动器的中心区段展开所通过的间隙或狭缝可以具有约4-40mm的长度，和大约50微米至4mm的横截面尺寸。用于激活流体的递送管的直径可以介于100和500微米之间。该导管的大小可以是1.5和15弗伦奇(Fr)。
参考图4A-4D，弹性元件被整合到图1-3的腔内导管的壁中。在图4A-D中，按照增加压力的顺序显示这种结构的逐步加压。在图4A中，球囊被置于体腔L内。腔壁W将腔与管腔周组织T或外膜A*分开，这取决于特定腔的解剖结构。压力是中性的，且非膨胀的结构形成了与图1中相似的U形的内卷球囊12，其中针14被包覆。虽然在这个图中显示了针，但是其它工作部件(包括切削片、激光或光纤头，射频传输器或其他结构)可以代替针。然而，对于所有这样的结构，弹性体补片400通常被布置在内卷球囊12的与针14相反的一侧。
球球12的致动随正压发生。在图4B中，加压(+ΔP1)，其开始使得柔性的但是相对非膨胀的结构变形，造成球囊内卷开始朝向圆形压力容器的较低能量状态反转。在图4C中的较高压力+ΔP2下，柔性的但是相对非膨胀的球囊材料已达到其圆形形状且弹性体补片已经开始伸展。最后，在图4D中，在更高压力+ΔP3下，弹性体补片伸展开以适应完全的腔直径，从而向针尖提供相反的力并使针通过腔壁滑入到外膜A中。该图中设期的体腔的典型尺寸为0.1mm和50mm之间，更经常在0.5mm和20mm之间，且最经常在1和10mm之间。管腔和外膜之间组织的厚度通常在0.001mm和5mm之间，更通常介于0.01和2mm之间，和最经常为0.05mm和1mm之间。用于使球囊致动的压力+ΔP通常是在从0.1个大气压至20个大气压的范围内，更典型地在0.5至20个大气压的范围内，并且经常在从1至10个大气压的范围内。
如图5A-5C所示，图4A-4D中的双重模量结构为腔内医疗器械提供低压(即，低于可能会损害身体组织的压力)致动以将工作部件如针与腔壁接触或通过腔壁。通过恒定压力的膨胀，弹性体材料顺应管腔直径以提供完全并置。双重模量球囊12在图5A、5B和5C中的三种不同管腔直径中被充气到压力+ΔP3，补片400的逐渐更大的膨胀提供针通过管壁的最佳并置而无论直径如何。因此，建立了可变直径系统，其中可以在整个主体的在一定直径范围内的腔内使用相同的导管。这是有利的，因为大多数医疗产品对它们可以被使用的腔有非常严格的限制(通常0.5mm以内)。本发明所述的系统可以适应于其可用的管腔直径方面几个毫米的变异量。
在公开的6,547,803、6,860,867、7,547,294、7,666,163和7,691,080号美国专利中描述了上述导管设计和变型，其全部公开内容通过引用并入本文。共同未决的申请序列号10/691,119(被转让给本申请的受让人)描述了通过直接注射到心脏的外膜和心包组织中而递送的物质迅速且均匀地分布在心脏组织内，甚至分布到远离注射部位的位置的能力。该共同未决申请的全部公开内容也通过引用并入本文。下面将描述适于递送本发明的治疗或诊断剂的可选针导管设计。在7,141,041号美国专利中描述和要求保护该特定导管设计，其完整公开内容通过引用并入本文。
现在参考图6，根据本发明的原理构建的针注射导管310包括导管主体312，其具有远端末端314和近端末端316。通常，导丝腔313提供在导管的远端鼻部352中，但是整体交换型(over-the-wire)和不需要设置导丝实施方式也在本发明的范围之内。双端口中心320被连接到导管主体312的近端末端316并包括用于递送液压流体(例如，用注射器324)的第一端口322和用于递送神经调节剂(例如，使用注射器328)的第二端口326。可往复的可偏转针330靠近导管主体312的远端末端安装，并在图6中显示其侧向推进的构型。
现在参考图7，导管主体312的近端末端314具有容纳针330的主腔336，可往复的活塞338和液压流体递送管340。活塞338被安装在导轨342上滑动和固定地连接到针330上。因此，通过将加压的液压流体通过管腔341管340递送至波纹管结构344中，活塞338可朝远侧尖端轴向推进以使针穿过在导管鼻352中形成的偏转途径350。
如在图8中所示，导管310可以通过常规方式在导丝GW上定位在血管BV中。当其存在于血管中，活塞338的远侧推进导致针330推进到导管相邻的管腔周围的组织T中。然后可以使用注射器328通过端口326引入治疗或诊断剂，以向心脏组织引入药剂的羽流P，如图8所示。羽流P在如上所述的组织损伤的区域内或与其邻近。
针330可延伸导管主体312的整个长度，或者更通常情况下，仅部分地延伸到管340中的治疗剂或诊断剂递送腔337中。针的近端末端可与腔337形成滑动密封以允许药剂通过针加压递送。
针330由弹性材料，典型地由弹性或超弹性金属，通常是镍钛诺或其它超弹性金属构成。可选地，针330可由可非弹性变形的或可延展的金属形成，其成形通过偏转途径时的形状。但是，使用可非弹性变形的金属不是优选的，因为这些金属在其通过偏转途径后通常不会保持其伸直的构型。
波纹管结构344可以通过将聚对二甲苯或另一保形的聚合物层沉积在芯棒上并然后从聚合物壳结构内溶解该芯棒而制成。可选地，该波纹管344可以由弹性体材料制成以形成球囊结构。在进一步的可选方案中，弹簧结构可以用在波纹管中、波纹管上或波纹管外以在不存在加压的液压流体时驱动所述波纹管至封闭的位置。
在通过针330递送治疗材料后，如图8所示，针缩回且导管或重新定位以进一步递送药剂或撤回。在一些实施方式中，所述针将简单地通过从波纹管344中抽吸液压流体而缩回。在其它实施方式中，针回缩可通过回位弹簧(例如，在活塞338的远端面和远端尖端352的近端壁(未示出)之间锁定的)和/或通过与活塞连接并通过管腔341运行的牵引线协助。
血管周空间是动脉或者静脉的“血管壁”的外表面外的潜在空间。参照图9，示出了典型的动脉壁的横截面，其中内皮E是被暴露于血管腔L的壁层。内皮下是基底膜BM，其依次被内膜I包围。内膜又由内弹性膜IEL包围，血管中层M位于其上。随后，血管中层被外弹性膜(EEL)覆盖，外弹性膜充当将动脉壁(整体标示为W)与外膜层A分离的外部屏障。一般，血管周空间将被视为存在于外弹性膜EEL以外的任何事物，包括外膜以内和以外的区域。
现在转到图10A-C，示出了肾动脉的位置和结构。在图10A中，主动脉(Ao)被示为身体的中央动脉，右肾动脉(RRA)和左肾动脉(LRA)从主动脉分支以将血液引入肾脏中。例如，右肾动脉将含氧血引入右肾(RK)。在图10B中，显示了从主动脉通向肾脏的神经(N)。神经显示为围绕肾动脉，大致平行地但沿着从主动脉到肾的稍微曲折和分支的路径延伸。然后在图10C中显示了沿图10B的线10C-10C的横截面。如肾动脉的该横断面表示中所示的，从主动脉通向肾脏的神经(N)通过动脉外膜(A)和紧靠但在外弹性膜(EEL)延伸，但在外弹性膜之外。在图10C中显示了整个动脉的横截面，及从内到外被内皮(E)、内膜(I)、内弹性膜(IEL)、血管中层(M)、外弹性膜(EEL)和最后外膜(A)所包围的内腔(L)。
如图11A-F中所示，本发明的方法可用于将类似于由图1-5所示的注射或输注导管置于如图10C中所示的血管中并将神经调节剂的羽流(P)注射到外膜(A)中，使得该药剂与支配肾动脉的外膜的神经(N)接触。如从图11A中可见的，导管处于与图4A中相同的状态，其中致动器屏蔽针，使得所述致动器可以在针不刮擦血管壁和不造成伤害的情况下通过身体的血管，被插入到具有中层(M)、外膜(A)及在外膜内和恰中层外的神经(N)的动脉。图11D显示了沿图11A的11D-11D线的横截面。从该横截面可以看出，类似于图1-3的那些构成的治疗器械，具有连接到导管(20)的致动器(12)和被布置在所述致动器内的针(14)。
转到图11B和11E，我们看到与在图11A和11D中相同的系统，其中图11E是沿来自图11B的线11E-11E的横截面。然而，在图11B和11E中，致动器已经填充流体，从而使得致动器展开和扩展，并且使得针孔穿透血管中层并进入神经位于其中的外膜。针穿透外膜后，由诊断药剂如不透射线的造影剂或者神经调节剂如胍乙啶或者诊断剂和治疗剂的组合所组成的羽流(P)被递送到EEL之外并进入外膜中。羽流(P)开始在外膜内周向地和纵向地迁移并开始与通过外膜延伸的神经纤维接触。在此时，医生可以开始注意治疗效果。通常，羽流P被用于诊断注射的存在且注射的位置是在从10至100μl的范围内，更经常是大约50μl。羽流通常将指示4个结果之一：(1)该针已穿透到外膜中和羽流开始在血管周围和沿血管外以平稳模式扩散，(2)羽流遵循侧分支动脉的轨迹，在这种情况下，针孔定位在侧分支中而不是在外膜中，(3)羽流遵循导管位于其中的动脉的轨迹，表明针没有穿透血管壁和流体逸回到主血管腔中，或(4)形成紧密收缩的羽流和没有血管周围的纵向或环向扩散，表明针孔位于EEL以内和在中层或内膜内部。因此，羽流对于操作的医师确定继续注射的适当性与致动器在新的治疗部位的的偏转和重定位是非常有用的。
在图11C和11F中，其中图11F是沿着图11C的线11F-11F的剖视图，可以看出，在羽流被用于诊断注射的合适组织位置后，可以进行进一步注射以用神经调节剂围绕血管。最后羽流P*的程度通常是动脉周围全周且当注射量为300μl至3mL时通常纵向延伸至少1cm。在许多情况下，为了观察对患者高血压的治疗益处，可能需要比这些量小的量。在一些实施方式中，多于或少于这个量的量被用来实现期望的最终治疗益处。在一些实施方式中，每动脉的神经调节剂的总量为从2μg至750mg。在一些实施方式中，每动脉的神经调节剂的总量是从10μg到500mg。在一些实施方式中，每动脉的神经调节剂的总量是从10μg到200mg。在一些实施方式中，每动脉的神经调节剂的总量为100μg至200mg。在一些实施方式中，每动脉神经调节剂的总量为500μg至200mg。在一些实施方式中，每动脉神经调节剂的总量为500μg至200mg。在一些实施方式中，每动脉神经调节剂的总量为1mg至200mg。在一些实施方式中，每动脉神经调节剂的总量为1mg至100mg。在一些实施方式中，每动脉神经调节剂的总量为约10mg至约100mg。在一些实施方式中，每动脉神经调节剂的总量为约20mg到约80mg。在一些实施方式中，每动脉神经调节剂的总量为约40mg到约80mg。在一些实施方式中，每动脉神经调节剂的总量为约45mg到约75mg。在一些实施方式中，每动脉神经调节剂的总量为约50mg到约60mg。如本文所用的术语“约”在用于递送的药剂总量中使用时表示+/-5％、+/-10％、+/-15％、+/-25％、+/-50％、+/-0.5μg、+/-1μg、+/-10μg、+/-50μg、+/-1mg、+/-3mg或+/-5mg的变化，其取决于递送量。
在一些实施方式中，以从约5mg/mL至约15mg/mL的浓度每动脉递送从约2mL至约8mL的神经调节剂(如胍乙啶)的溶液。此时，神经调节剂渗透整个动脉周围的神经，阻断神经信号的递送并由此产生化学的、神经调节的或生物的去神经支配。如本文所用，术语“约”在用于递送药剂的总体积时表示+/-5％、+/-10％、+/-15％、+/-25％、+/-50％、+/-0.5mL、+/-1mL或+/-2mL的变化。如本文所用的术语“约”在用于递送的药剂的浓时表示+/-1％、+/-5％、+/-10％、+/-15％、+/-25％或+/-50％的变化。
本文提供了通过局部施用药剂单硫酸胍乙啶产生这样的效果的组合物、方法、装置和系统，其中单硫酸胍乙啶也被称为2-(八氢-1-吖辛因基)乙基硫酸胍；七亚甲基亚胺，1-(2-胍基乙基)-；N-(2-全氢吖辛因-1-基乙基)胍；吖辛因，1-((2-(氨基亚氨基甲基)氨基)乙基)八氢-；(2-(六氢-(2H)-吖辛因-1-基)乙基)硫酸胍；吖辛因，1-(2-胍基乙基)八氢-；胍，[2-(六氢-1(2H)-吖辛因基)-乙基]-，硫酸盐(1:1)；2-[2-(氮杂环辛烷-1-基)乙基]胍；胍乙啶；依斯迈林；Dopom；N-(2-胍基乙基)七亚甲基亚胺硫酸盐；Eutensol；Esimil；多巴胺；2-(1-N,N-七亚甲基亚胺基)乙基胍；胍，(2-(六氢-1(2H)-吖辛因基)乙基)-，硫酸盐(1:1)；Guanethidinum[通用名-拉丁语]；Oktatenzin；Oktatensin；伊斯迈林(TM)；胍，(2-(六氢-1(2H)-吖辛因基)乙基)-；Guanetidina[通用名-西班牙语]；Octatensine；(2-(六氢-1(2H)-吖辛因基)乙基)硫酸氢胍；Sanotensin；2-[2-(氮杂环辛烷-1-基)乙基]胍；硫酸；2-(1-氮杂环辛基)乙基胍；伊斯迈林硫酸盐；硫酸胍乙啶；(2-(八氢-1-吖辛因基)乙基)胍；伊斯迈林；或(2-(六氢-1(2H)-吖辛因基)乙基)硫酸胍(1:1)，具有化学式C10H22N4·H2O4S以及在图16中显示的分子结构。本文提供了通过局部施用药剂半硫酸胍乙啶来产生这种效果的组合物、方法、装置和系统。
本发明总体上涉及用药物制剂、包括医疗器械和诊断或治疗剂的系统及治疗疾病的方法。更具体地，本发明的一个实施方式涉及改变局部组织环境来调节局部或全身递送的治疗或诊断剂的治疗指数。更具体地，本发明的实施方式涉及改进的降低体内动脉和静脉周围的外膜和血管周组织中的交感神经活性的能力。
本发明的一个具体方面是调节肾动脉周围的局部组织环境以便更有效地用药剂去神经支配以治疗高血压、心力衰竭、睡眠呼吸暂停、胰岛素抵抗或炎症的能力。
本文提供了用于实施在12/765,708和12/765,720号美国专利申请中所描述的发明的方法、系统和组合物，其全部公开的内容通过引用并入本文。
本文提出了用于改善药物治疗的方法。一般情况下，该方法的实施方式包括随着调节生理组织状况来改善药物的治疗指数。特别是，该方法的实施方式包括随着局部药物或缓冲剂的递送来调节局部组织的pH值，以增强递送到组织中的药剂的治疗指数或为了通过局部调节组织pH而具有直接的治疗效果。这种效果可以基于药剂在较高或较低的pH值下更有效地跨过细胞膜的能力，其取决于药剂分子结构的质子化和细胞对质子化或非质子化部分的提高或降低的亲和力。
本文提供的方法包括在pH升高的情况下胍乙啶神经变性的特定改善以及用来建立这样的状况的方法。这些方法对位于肾动脉周围的外膜和血管周组织中的肾脏神经的变性特别有用。这些神经对引发和维持高血压状态影响重大并且肾动脉的去神经支配对于降低血压、改善心力衰竭、降低胰岛素抵抗和睡眠呼吸暂停表现出有益的效果，甚至推测改善血管炎性疾病。
胍乙啶的体外研究描述了单硫酸胍乙啶对收获和培养的大鼠颈上神经节神经元具有细胞毒性的细胞培养条件(Johnson EM和Aloe L.Suppression of the in vitro andin vivo cytotoxic effects of guanethidine in sympathetic neurons by nervegrowth factor,Brain Research1974；81:519-532；Wakshull E,Johnson MI,BurtonH.Persistence of an amine uptake system in cultured rat sympathetic neuronswhich use acetylcholine as their transmitter,J.Cell Biology 1978；79:121-131)。Johnson、Wakshull和其他人的实验发现，当暴露于100μM浓度的胍乙啶40至48小时时，胍乙啶在7.0至7.2的pH下具有弱细胞毒性活性，而在pH为8.0时具有强细胞毒性活性。
胍乙啶的神经元细胞毒性的体内测试表明，在血管周8.5至9.5的pH值下注射8.3mg/mL浓度的半硫酸胍乙啶在猪中产生肾脏去神经支配，而在5.5至6.5的pH值下在血管周注射8.3mg/mL的单硫酸胍乙啶不产生相同的去神经支配。
随着注射到血管周和外膜空间中，通过在美国专利7,744,584(其通过引用并入本文)中描述的方法追踪注射剂，和优选通过类似于在美国专利7,691,080(其通过引用并入本文)中所描述的导管注射药剂。然而可以认识到，可以使用其它导管或针局部注射药剂到组织内来实现类似于本文所述的效果。
本文提供了通过注射或其它方式(例如，已知在电信号或某些金属物质的存在下，例如，可调节局部pH)局部调节生理pH的组合物、装置、系统和方法。在一些实施方式中，该方法包括在递送治疗剂单硫酸胍乙啶的同时、之前或之后，将以pH大约9存在的组合物注射到作为去神经支配目标的神经周围的组织中。将该组合物注射或输注到肾动脉周围的组织中(见以下的图11)取代大约7.3至7.4的中性生理pH的间质液。
本发明的其它方法涉及对局部张力或渗透压的调节以实现与调节局部张力或渗透压的药剂一起配制的或者在其之前或之后递送的药剂增强的细胞摄取。例如，递送高渗盐水通过渗透作用引起细胞释放液体。类似地，递送低渗溶液可在细胞从周围的环境摄取额外的液体的同时导致细胞溶胀。灌输到细胞周围间质中的药剂有可能由于局部组织张力有更好的摄取。此行为在治疗剂之间是不同的，这是由于药剂结合膜受体蛋白或者通过通道或孔进入细胞的能力。
本发明的其他方法不涉及与局部组织生理变化协同的治疗剂的应用，而是直接依赖于局部调节来实现治疗目标。例如，高渗盐水、清洁剂、溶剂如乙醇、强酸和强碱可以随着生理的局部调节各自导致细胞损伤、改变或破坏。通过本发明描述的方法递送这些药剂也可用于实现这里所述的目标，如局部神经破坏。可以用碱性或酸性缓冲剂实现溶液中pH值的调节。缓冲剂包括但不限于氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、硫酸、盐酸、柠檬酸、乙酸、柠檬酸钠、乙酸钠、硼酸、磷酸二氢钾、二乙基巴比妥酸、3-{[三(羟甲基)甲基]氨基}丙磺酸、N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷、N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇、3-[N-三(羟甲基)甲基氨基]-2-羟基丙磺酸、4-2-羟基乙基-1-哌嗪乙磺酸、2-{[三(羟甲基)甲基]氨基}乙磺酸、3-(N-吗啉基)丙磺酸、哌嗪-N,N'-双(2-乙磺酸)、二甲基次胂酸、盐柠檬酸钠、2-(N-吗啉基)乙磺酸或甘氨酸。
在本发明的再另一个方面，还描述了一种新的组合物。在改善胍乙啶在局部组织递送中的性能上，可能需要调节pH值。本发明的组合物包括pH值大于7的浓度范围1μg/mL至50mg/mL的胍乙啶制剂，在本发明的特定方面，制剂的浓度为1至30mg/mL之间，氯化钠含量为0.7％至0.9％之间，尽管也可以使用更大或更小的浓度，并且通过用碱性缓冲剂如氢氧化钠或上述其它缓冲剂缓冲，将pH调节至约9.5，但至少在8至11之间，直到达到所希望的pH值并可随时间保持。
除了在10/765,720号美国专利申请中所描述的药剂，当使用在10/765,720中以及在本发明中所提出的方法递送时，其他的药剂是有用的。这些药剂包括通过钠离子通道进入细胞的毒素，包括河豚毒素和蟾毒素，通过钾离子通道进入细胞的毒素，包括莫鲁蝎毒素、agitoxin、卡律蝎毒素、玛格斑蝎毒素、中美毒蝎毒素、黄蝎毒素和黑蝎毒素以及通过钙离子通道进入细胞的毒素，包括钙抑蛋白、太卡毒素、曼巴蛇毒素和PhTx3。
从本文和引用的专利申请中描述的方法受益的其他药剂包括肾上腺素能阻滞剂和刺激剂(如多沙唑嗪、胍那决尔、胍乙啶、酚苄明、哌唑嗪+泊利噻嗪、特拉唑嗪、甲基多巴、可乐宁、胍那苄、胍法辛)；α-/β-肾上腺素能阻滞剂(如拉贝洛尔)；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如，贝那普利、卡托普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利以及与钙通道阻滞剂和利尿剂的组合；ACE-受体拮抗剂(例如，氯沙坦)；β阻滞剂(如醋丁洛尔，阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、喷布洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、索他洛尔)；钙通道阻滞剂(例如，阿米洛利、氨氯地平、苄普地尔、地尔硫伊拉地平、硝苯地平、维拉帕米、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平)；抗心律失常药，组I-IV(例如，溴苄胺、丙吡胺，恩卡尼、氟卡尼、利多卡因、美西律、莫雷西嗪、普罗帕酮、普鲁卡因胺、奎尼丁、妥卡尼、艾司洛尔、普萘洛尔、醋丁洛尔、胺碘酮、索他洛尔、维拉帕米、地尔硫吲哚洛尔、盐酸布拉洛尔、三氯噻嗪、呋塞米、盐酸哌唑嗪、酒石酸美托洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸氧烯洛尔和盐酸普萘洛尔)；以及各种抗心律失常药和强心剂(如腺苷、地高辛、甲地高辛、咖啡因、盐酸多巴胺、盐酸多巴酚丁胺、盐酸章鱼胺、二羟丙茶碱、泛癸利酮、洋地黄)，和包括辣椒素的去感觉神经剂。
已证明其它药剂也产生部分或完全的交感神经阻断，并可用作如本文所述的治疗剂。这些包括免疫交感神经破坏剂，如抗神经生长因子(抗-NGF)；自身免疫交感神经阻断剂，如抗多巴胺β-羟化酶(抗-DβH)和抗乙酰胆碱酯酶(抗-AChe)；化学交感神经阻断剂如6-羟多巴胺(6-OHDA)、溴苄胺甲苯磺酸盐、胍那克林和N-(2-氯乙基)-N-乙基-2-溴苄胺(DSP4)；以及免疫毒素交感神经阻断剂如OX7-SAP、192-SAP、抗多巴胺β-羟化酶皂草素(DBH-SAP)和抗多巴胺β-羟化酶免疫毒素(DHIT)。在Picklo M J,J Autonom NervSys1997；62:111-125中找到这些药物的完整描述。苯酚和乙醇也已用于产生化学交感神经阻断并也可被用于本发明的方法中。其他阻滞交感神经的药剂包括α-2-激动剂，例如可乐宁、胍法辛、甲基多巴、胍衍生物如倍他尼定、胍乙啶、胍生、异哇胍、胍氯酚、胍那佐啶、胍诺沙苄等；咪唑啉受体激动剂如莫索尼定、relmenidine等；神经节阻滞或烟碱样拮抗剂，例如美加明、米噻吩等；单胺氧化酶抑制剂如优降宁等；肾上腺素摄取抑制剂如萝芙木碱、利血平等；酪氨酸羟化酶抑制剂如甲酪氨酸等；α-1阻滞剂如哌唑嗪、吲哚拉明、曲马唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔等；非选择性α阻滞剂如酚妥拉明等；5-羟色胺拮抗剂如酮色林等；以及内皮素拮抗剂如波生坦、安立生坦、西他生坦等。
此外，硬化神经的药剂可用于产生神经松解或交感神经阻滞。导致神经的血管周损伤的硬化剂包括奎纳克林、氯喹、十四烷基硫酸钠、乙醇胺油酸酯、鱼肝油酸钠、聚多卡醇、苯酚、乙醇或高渗溶液。
在图12中显示了可用于实现本发明的方法的导管。在图12的右侧，以照片显示了处于微针保持在导管的包覆外壳内的包覆构型(顶部)的导管。导管在抽气的同时被引入动脉中且针被包覆在球囊内。球囊壁包覆针(微针)并在引入或移除该装置时保护动脉壁。当导管球囊被充气时，微针从包覆外壳推出并且可以通过血管壁展开，如图12中左侧的横截面所示。在图12中左侧的图显示了球囊包覆针时(左上)和膨胀过程中将针推入动脉壁中(左下)的球囊横截面轮廓。当球囊被充气时，针被向外挤出，总体垂直于所述导管的长轴(即大致垂直于沿导管长度的轴)。图12右侧的图像(底部)显示了扩展的导管，具有展开的针和提供将针滑入壁(例如，支气管或其他管腔壁，例如动脉壁)中的反向力的背衬球囊。在去神经支配的情况下，特别是肾去神经支配，用于递送治疗剂的理想位置是外弹性膜以外，因为肾脏神经存在于外膜和血管周组织中。
现在转到图13，看到与在图11和12中相似的血管的横截面。如上面所描述的微针通过血管壁(如肾动脉或肾静脉)展开。当然，通过其他经皮方式可以达到肾动脉或静脉的外膜和血管周空间，但不如本文中所述的导管一样精确。不管如何达到外膜和血管周组织，可以在递送影响局部组织生理的介质同时、之前或之后递送治疗剂。本文所描述的方法的一个具体的实施方式包括与去神经剂(胍乙啶)一起注射高pH值的溶液(pH值在8至10的范围内，pH值在7至13的范围内，pH值在约8至约10的范围内或约8.5至约9.5的范围内，或pH值为约8.3，或pH值为约9.3)到血管周空间中。胍乙啶优选地作为其盐，单硫酸胍乙啶以含水形式递送。在一些实施方式中，胍乙啶作为半硫酸胍乙啶以含水形式递送。在本实施方式中递送的组合物优选含有约10mg/mL的单硫酸胍乙啶，但可以含有1mg/mL至30mg/mL的范围之内，或甚至1μg/mL至50mg/mL的范围内的单硫酸胍乙啶。该组合物还含有优选在0.7％至0.9％的范围内的氯化钠，但可以包含从0％到3％的任何浓度的氯化钠。此外，该组合物优选具有8至10的pH，或本文中所指出的高于约7的任何其它pH值范围，并且还可以含有不透射线的造影剂如欧乃派克、威视派克或碘帕醇注射剂(虽然在组合物中也可使用其它众所周知的造影剂)。如本文所用的术语“约”指pH值时意思是+/-0.5的pH值、+/-0.3的pH值、+/-0.2的pH值或+/-0.1的pH。
在图13和14中，虚线表示药物浓度的一致水平或组织pH值的一致水平。随着药剂在组织中传递，所述药剂的浓度从其被递送点至远离其递送位置的点递减。因此，输注部位的浓度较高和距离输注部位几厘米的点处较低，例如，如果输注几个毫升的量。类似地，在通过针递送碱性组合物的情况下，输注部位处的局部组织pH较高和在较远的组织中朝7.0至7.3的中性pH下降。在图13和14中的虚线也可以表示一致的组织pH值，远离注射部位的线接近中性和靠近注射部位的线表示升高的pH。
现在转到图15，显示了一系列在时间T1和T2的两个图，其中T2是比T1长一些的时间。注射标准化浓度1.0(例如，100μg/mL)和pH 10的治疗剂后的时间T1处，药剂的浓度随着远离注射部位朝向零下降，和局部组织的pH值随着远离注射部位朝向中性pH下降。为了说明的目的，pH大于8的组织区域中至少0.25(例如，25μg/mL)的有效浓度限定治疗区。如可以在图15的说明性图中可以看出，这一治疗区随时间而变化，因为随着药物分布而远离注射部位，局部浓度下降和远端浓度上升；同时随着生理排泄和间质液的更换使组织中和，pH值慢慢接近中性pH。作为一个例子，在胍乙啶的情况下，20-30μg/mL的浓度在pH值8时有效破坏神经，但在pH为7时，神经甚至在100μg/mL的浓度下维持。这最可能是由于胍乙啶未质子化时相对于其质子化状态进入神经的能力增强了。因此，在治疗区(其中，胍乙啶是在碱性环境中，并且更容易非质子化或单质子化)中的神经被破坏，而治疗区以外(其中，胍乙啶是在更中性的环境中和更可能被单或双质子化)的神经得以维持。另外，在治疗区域中的其他组织未受到损伤，因为胍乙啶专门靶向神经和pH值不足以对其他组织引起腐蚀效应。
本发明提供了一种用于增强治疗剂进入组织的摄取的方法，包括通过建立具有中心和外边缘的组织区域来调节组织的pH值，其中与调节之前组织的调节前pH值相比或与中性pH值相比，所述区域包含调节的pH值，其中该区域包含pH值的梯度，其在区域的中心被最大调节和在区域的外边缘处降低至组织的调节前pH或中性pH值，以及其中与调节前pH或中性pH下发生的组织中摄取相比，发生在该区域中的治疗剂的摄取增强。在一些实施方式中，该区域包含治疗区。在一些实施方式中，该区域的一部分为治疗区，如图15中所示。这样的方法被描述在图13-15中，如本文所述的。
本发明提供了一种用于增强治疗剂摄取进入组织的方法，包括-通过建立具有中心和外边缘的组织区域来调节组织的pH值，以及-将治疗剂递送进入该区域中；其中与调节之前组织的调节前pH值相比或与中性pH值相比，所述区域包含调节的pH值，其中该区域包含pH值的梯度，其在区域的中心被最大调节，和在区域的外边缘处降低至组织的调节前pH或中性pH值，其中与调节前pH或在中性pH下发生的组织中摄取相比，发生在该区域中的治疗剂的摄取增强。在一些实施方式中，该区域包含治疗区。在一些实施方式中，该区域的一部分为治疗区，如图15中所示。这样的方法被描述在图13-15中，如本文所述的。
在一些实施方式中，所述方法包括将治疗剂递送进入区域中。在一些实施方式中，所述治疗剂被全身递送和组织pH值的调节提高了区域中治疗剂的累积或改善了区域中的治疗指数。
在一些实施方式中，增强的摄取发生在具有调节的pH值的一部分区域中，其从调节前pH值被调节预选择的量。在一些实施方式中，增强的摄取发生在具有调节的pH值的一部分区域中，其从中性pH值被调节预选择的量。在一些实施方式中，所述区域的部分是治疗区，如图15及其说明中所示。在一些实施方式中，所述预选择的量是调节的pH值和调节前pH值之间或调节的pH值和中性pH值之间的pH差，其为0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、-0.5、-1.0、-1.5、-2.0、-2.5、-3.0、-3.5、-4.0、-4.5、从0.5至5.0、从1.5至4.5、从2.0至4.0、约0.5、从-0.5至-5.0、从-1.5至-4.5、从-2.0至-4.0、约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5、约3.0、约3.5、约4.0、约4.5、约-0.5、约-1.0、约-1.5、约-2.0、约-2.5、约-3.0、约-3.5、约-4.0和约-4.5中的一个或多个。在一些实施方式中，调节的pH是低于所述区域外组织的pH、高于区域外组织的pH、低于调节之前组织pH的pH或者高于调节前组织pH的pH。在一些实施方式中，调节的pH比区域外组织的pH值的酸性更高，或比区域外组织的pH值的碱性更高。如权利要求42的方法，其中调节的pH最小为7、最大为11、最小为7和最大为11、最小为8和最大为10，或者是对该治疗剂被递送的神经去神经支配有效的预定pH值。在一些实施方式中，所述治疗剂包括胍乙啶。在一些实施方式中，所述胍乙啶包括单硫酸盐或半硫酸盐。在一些实施方式中，调节的pH最小为7、最大为11、最小为7和最大为11、最小为8和最大为10或者是对该治疗剂被递送的神经去神经支配有效的预定pH值。
上述段落的另一点说明了本发明的一个重要方面：即通过调节局部生理(pH值)和递送治疗剂(胍乙啶)，特定的效果可以局限在其中组织调节和药物浓度有效的边界。与肾动脉的胍乙啶去神经支配用于治疗高血压的情况一样，应该建立围绕肾动脉的神经的局部和集中的去神经支配而不影响远端神经，如那些通向肠系膜、肝或体内其它系统的神经。即使药物最终通过血液和泌尿系统分布而达到远端组织，这仍然是真实的，因为该药物在生理pH不会导致永久性的神经破坏。因此，用本文描述的新的组合物和新的方法，持久的效果可以被集中到局部的目标组织而无远场效应的并发症。
本文提供了通过调节pH值来增强递送到神经或递送到该神经周围的组织的去神经组合物或治疗剂的效力而激发神经周围的组织的方法。本文提供了调节神经周围的组织的pH值以提高递送到所述神经或递送到该神经周围的组织的去神经组合物或治疗剂的效力的方法。在一些实施方式中，组织的pH值被调节为碱性。在一些实施方式中，组织的pH值被调节到酸性。在一些实施方式中，组织的pH值被调节至中性pH值。有多种方式可以调节组织的pH，其中的任何一种旨在被本文所涵盖，并且本文更详细地讨论了其中的几个实例，其并不意在限制于该实例的范围内。
药剂递送，调节剂递送(任意顺序)：本文提供了向受试者递送局部去神经支配的治疗剂的方法，包括向受试者递送治疗剂和递送有效调节作为去神经支配的目标的神经周围的组织的局部pH的调节剂或组合物。例如，可以使用一个或多个如本文所述的装置经腔递送所述治疗剂和/或调节剂或组合物。所述组合物的这种递送可以是在递送药剂的同时、之前或之后。该治疗剂可以是胍乙啶或另一种在此说明的治疗剂。调节可以将组织的pH改变至至少7、7至11之间、或8至10之间或至8.5至9.5之间，其为非限制性实例。在一些实施方式中，调节剂是缓冲剂或缓冲试剂。在一些实施方式中，组合物包含缓冲剂或缓冲药剂。在一些实施方式中，递送治疗剂和递送调节剂或组合物同时、共同或依次进行，使用相同的注射装置或使用单独的注射装置。
调节剂单独递送：在另一个实施方式中，所述方法包括递送局部调节作为去神经支配的目标的神经周围的组织的pH的组合物而不需要治疗剂。在这种实施方式中，所述组合物本身实现对目标神经去神经支配的治疗目标。
缓冲的药剂的递送：在另一个实施方式中，所述方法包括递送在递送至神经周围的组织之前经过pH调节的组合物。这样的组合物可以包含pH调节剂和治疗剂。在一些实施方式中，组合物包含治疗剂和pH调节剂。在一些实施方式中，组合物包含pH值至少为7、在7至11之间、8至10之间、或8.5至9.5之间的治疗剂，其为非限制性实例。在一些实施方式中，只包含治疗剂的水性溶液(无调节剂)比包含治疗剂和调节剂的水性溶液的组合物的酸性更强。在一些实施方式中，只包含治疗剂的水性溶液(无调节剂)比包含治疗剂和调节剂的水性溶液的组合物的碱性更强。pH调节剂可为缓冲剂、碱性缓冲剂如NaOH，或将组合物调节至目标pH值，至至少7、至7至11之间、至8至10之间或至8.5至9.5之间的另一种缓冲剂，其为非限制性实例。该pH调节剂可以是酸、酸性试剂或者酸或酸性试剂的盐。在这样的实施方式中，组合物包含治疗剂和pH调节剂，其调节组合物的pH为至少7、7至11之间、8至10之间，或8.5至9.5之间，其为非限制性实例。这样的组合物可被递送到作为去神经支配的目标的神经周围的组织。在一些实施方式中，单次注射所述组合物可有效地对一个或多种目标神经去神经支配。在一些实施方式中，所述治疗剂包含胍乙啶、单硫酸胍乙啶或半硫酸胍乙啶或在本文其它地方说明的任何药剂(即，治疗剂)。在一些实施方式中，调节剂是缓冲剂或缓冲药剂。在一些实施方式中，缓冲剂包含氢氧化钠。
半硫酸胍乙啶药剂递送：在一些实施方式中，所述方法包括递送在具有碱性pH值的水性溶液中含有治疗剂的组合物。在一些实施方式中，所述方法包括递送在具有酸性pH值的水性溶液中含有治疗剂的组合物。在这类实施方式中，pH调节剂对于达到增强治疗剂对于组合物被递送到其中的组织中神经的去神经支配效果的pH值不是必要的。这样的组合物可包含在具有pH值至少为7、在7至11之间、8至10之间或8.5至9.5之间的水性溶液中的治疗剂，其为非限制性实例。
本文提供了pH>8的包含胍的组合物。在一些实施方式中，胍是胍乙啶。在一些实施方式中，胍乙啶包括单硫酸盐。在一些实施方式中，胍乙啶包括为去神经支配配制的溶液中的半硫酸盐。在一些实施方式中，胍乙啶包括适于去神经支配的溶液中的半硫酸盐。在一些实施方式中，pH>9。在一些实施方式中，pH>10。
在一些实施方式中，所述组合物还包含碱性缓冲剂。在一些实施方式中，所述碱性缓冲剂包含NaOH。在一些实施方式中，所述碱性缓冲剂包含与胍的摩尔比为50％或更大浓度的NaOH。在一些实施方式中，所述碱性缓冲剂包含与胍等摩尔或更高浓度的NaOH。
在一些实施方式中，所述组合物还包含造影剂。在一些实施方式中，所述组合物进一步包含氯化钠。在一些实施方式中，氯化钠是溶液的0.7％至0.9％。在一些实施方式中，单硫酸胍乙啶的浓度为0.1mg/mL至50mg/mL。在一些实施方式中，单硫酸胍乙啶的浓度为1mg/mL至20mg/mL。
本文提供了一种用于调节局部组织生理的方法，包括将包含液体、凝胶或半固体的制剂递送到组织中。在一些实施方式中，所述制剂通过升高或降低局部组织的pH值来缓冲局部组织生理。在一些实施方式中，所述制剂包含治疗剂，其在通过递送该制剂而调节的生理条件下具有指数效应，但在中性的生理条件下不具有指数效应。在一些实施方式中，所述制剂还包括在通过递送该制剂而调节的生理条件下具有额外的或增强的指数效应但在中性的生理条件下不具有这种额外的或增强的指数效应的治疗剂。在一些实施方式中，所述治疗剂全身递送且组织用局部pH变化来调节以影响治疗剂的增强累积或在局部调节的组织中改善治疗指数。在一些实施方式中，凝胶包含水凝胶。在一些实施方式中，当水凝胶再吸收到组织中时消耗质子。在一些实施方式中，所述水凝胶是碱性的。在一些实施方式中，所述制剂包含单硫酸胍乙啶。在一些实施方式中，所述制剂的pH>8。在一些实施方式中，所述制剂包含造影剂。在一些实施方式中，该制剂是如本文所述的组合物。在一些实施方式中，该制剂包含本文所述的组合物。
本文提供了一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送具有足够低或高pH值的酸或碱来产生局部的神经损伤或破坏。
本文提供了一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送产生神经元破坏而不损害其他局部组织的非等压的或非等渗的溶液。
本文提供了一种治疗高血压的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
在一些实施方式中，所述方法还包括从血管内方位递送。可以使用如本文中所述的递送装置，或可使用另一种递送装置。递送可以是经腔的。
本文提供了一种治疗心力衰竭的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
本文提供了一种治疗胰岛素抵抗的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
本文提供了一种治疗全身性炎症的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
本文提供了一种治疗睡眠呼吸暂停的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
本文提供了一种建立去神经支配的方法，包括局部递送选自于以下的药剂：高渗盐水、洗涤剂、溶剂、乙醇、强酸、强碱、缓冲剂、碱性缓冲剂、酸性缓冲剂、具有在0.7％至0.9％的氯化钠含量的组合物、pH约9.5的组合物、具有通过用碱性缓冲剂缓冲而调节至约9.5的pH值的组合物、具有通过用氢氧化钠缓冲被调节至约9.5的pH的组合物或者具有8至11之间的pH的组合物。在一些实施方式中，去神经支配是肾神经的。在一些实施方式中，所述方法建立肾去神经支配。在一些实施方式中，去神经支配是非肾神经的，例如靠近肺的神经。
在一些实施方式中，缓冲剂包含氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、硫酸、盐酸、柠檬酸、乙酸、柠檬酸钠、乙酸钠、硼酸、磷酸二氢钾、二乙基巴比妥酸、3-{[三(羟甲基)甲基]氨基}丙磺酸、N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷、N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇、3-[N-三(羟甲基)甲基氨基]-2-羟基丙磺酸、4-2-羟基乙基-1-哌嗪乙磺酸、2-{[三(羟甲基)甲基]氨基}乙磺酸、3-(N-吗啉基)丙磺酸、哌嗪-N,N'-双(2-乙磺酸)、二甲基次胂酸、盐柠檬酸钠、2-(N-吗啉基)乙磺酸和甘氨酸中的一种或多种。
本文提供了一种建立去神经支配的方法，包括局部递送选自于如下的药剂：pH值大于7的浓度范围从1μg/mL至50mg/mL的胍乙啶、pH值大于7的浓度范围从1mg/mL至30mg/mL的胍乙啶、具有0.7％至0.9％含量的氯化钠的包含胍乙啶的组合物、pH值约9.5的包含胍乙啶的组合物、具有通过用碱性缓冲剂缓冲而调节至约9.5的pH值的包含胍乙啶的组合物、具有通过用氢氧化钠缓冲被调节至约9.5的pH的包含胍乙啶的组合物或者具有8至11之间的pH的包含胍乙啶的组合物。在一些实施方式中，去神经支配是肾神经的。在一些实施方式中，所述方法建立肾去神经支配。在一些实施方式中，去神经支配是非肾神经的，例如靠近肺的神经。
本文提供了一种建立去神经支配的方法，包括局部递送通过钠离子通道进入细胞的第一毒素(其中该第一毒素包含以下一种或多种：河豚毒素和蟾毒素)、通过钾离子通道进入细胞的第二毒素(其中该第二毒素包含以下一种或多种：莫鲁蝎毒素、agitoxin、卡律蝎毒素、玛格斑蝎毒素、中美毒蝎毒素、黄蝎毒素和黑蝎毒素)和/或通过钙离子通道进入细胞的第三毒素(其中该第三毒素包含以下一种或多种：钙抑蛋白、太卡毒素、曼巴蛇毒素和PhTx3)。在一些实施方式中，去神经支配是肾神经的。在一些实施方式中，所述方法建立肾去神经支配。在一些实施方式中，去神经支配是非肾神经的，例如靠近肺的神经。
本文提供了一种建立去神经支配的方法，包括局部递送一种药剂，其包括肾上腺素能阻滞剂、雄激素抑制剂、肾上腺素能刺激剂、α-/β-肾上腺素能阻滞剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、ACE-受体拮抗剂、β阻滞剂、钙通道阻滞剂、组I-IV的抗心律失常剂、抗心律失常剂、强心剂、α-2-激动剂、胍衍生物、咪唑啉受体激动剂、神经节阻滞剂、烟碱拮抗剂、神经节阻滞剂、烟碱样拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂、肾上腺素摄取抑制剂、酪氨酸羟化酶抑制剂，α-1阻滞剂、非选择性α阻滞剂、5-羟色胺拮抗剂、内皮素拮抗剂、硬化剂或去感觉神经剂。在一些实施方式中，去神经支配是肾神经的。在一些实施方式中，所述方法建立肾去神经支配。在一些实施方式中，去神经支配是非肾神经的，例如靠近肺的神经。
本文提供了一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送一种药剂，其包括多沙唑嗪、胍那决尔、胍乙啶、酚苄明、哌唑嗪+泊利噻嗪、特拉唑嗪、甲基多巴、可乐宁、胍那苄、胍法辛、拉贝洛尔、贝那普利、卡托普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利以及与钙通道阻滞剂和利尿剂的组合、氯沙坦、醋丁洛尔，阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、喷布洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、索他洛尔、阿米洛利、氨氯地平、苄普地尔、地尔硫伊拉地平、硝苯地平、维拉帕米、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、溴苄胺、丙吡胺，恩卡尼、氟卡尼、利多卡因、美西律、莫雷西嗪、普罗帕酮、普鲁卡因胺、奎尼丁、妥卡尼、艾司洛尔、普萘洛尔、醋丁洛尔、胺碘酮、索他洛尔、维拉帕米、地尔硫吲哚洛尔、盐酸布拉洛尔、三氯噻嗪、呋塞米、盐酸哌唑嗪、酒石酸美托洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸氧烯洛尔和盐酸普萘洛尔、腺苷、地高辛；甲地高辛、咖啡因、盐酸多巴胺、盐酸多巴酚丁胺、盐酸章鱼胺、二羟丙茶碱、泛癸利酮、洋地黄、辣椒素、抗神经生长因子、抗多巴胺β-羟化酶、抗乙酰胆碱酯酶、6-羟多巴胺(6-OHDA)、溴苄胺甲苯磺酸盐、胍那克林，和N-(2-氯乙基)-N-乙基-2-溴苄胺(DSP4)、OX7-SAP、192-SAP、抗多巴胺β-羟化酶皂草素(DBH-SAP)和抗多巴胺β-羟化酶免疫毒素(DHIT)、苯酚、乙醇、可乐宁、胍法辛、甲基多巴、倍他尼定、胍生、异喹胍、胍氯酚、胍那佐啶、胍诺沙苄、莫索尼定、利美尼定、美加明、咪噻吩、优降宁、萝芙木碱、利血平、甲酪氨酸、哌唑嗪、吲哚拉明、曲马唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔、酚妥拉明、酮色林、波生坦、安立生坦、西他生坦、奎纳克林、氯喹、十四烷基硫酸钠、乙醇胺油酸酯、鱼肝油酸钠、聚多卡醇或高渗溶液。在一些实施方式中，去神经支配是肾神经的。在一些实施方式中，所述方法建立肾去神经支配。在一些实施方式中，去神经支配是非肾神经的，例如靠近肺的神经。
在一些实施方式中，药剂自身或含有此类药剂的组合物具有最小为7的pH值、最大为11的pH值、最小为7和最大为11的pH值、最小为8和最大为10的pH值、对该剂被递送的神经有效去神经支配的pH值或者被调节到对该剂被递送的神经有效去神经支配的水平的pH值。
本发明提供了包括但不限于以下实施方案：
1、一种包含pH>8的胍的组合物。
2、如实施方案1的组合物，其中所述胍是胍乙啶。
3、如实施方案2的组合物，其中所述胍乙啶包括单硫酸盐。
4、如实施方案2的组合物，其中所述胍乙啶包括在配制用于去神经支配的溶液中的半硫酸盐。
5、如实施方案2的组合物，其中所述胍乙啶包括在适于去神经支配的溶液中的半硫酸盐。
6、如实施方案1的组合物，其中所述pH>9。
7、如实施方案1的组合物，其中所述pH>10。
8、如实施方案1的组合物，还包含碱性缓冲剂。
9、如实施方案1的组合物，其中所述碱性缓冲剂包含NaOH。
10、如实施方案1的组合物，其中所述碱性缓冲剂包含与胍的摩尔比为50％或更大浓度的NaOH。
11、如实施方案1的组合物，其中所述碱性缓冲剂包含与胍等摩尔的或更高浓度的NaOH。
12、如实施方案1-11中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含造影剂。
13、如实施方案1-11中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含氯化钠。
14、如实施方案13的组合物，其中所述氯化钠是溶液的0.7％到0.9％。
15、如实施方案3的组合物，其中所述单硫酸胍乙啶的浓度为0.1mg/mL至50mg/mL。
16、如实施方案3的组合物，其中所述单硫酸胍乙啶的浓度为1mg/mL至20mg/mL。
17、一种用于调节局部组织生理的方法，其中包含将包含液体、凝胶或半固体的制剂递送到该组织中。
18、如实施方案17的方法，其中该制剂通过升高或降低所述局部组织的pH值而缓冲所述局部组织生理。
19、如实施方案18的方法，其中所述制剂包含在通过该制剂的递送调节的生理条件下具有指数效应但在中性生理条件下不具有指数效应的治疗剂。
20、如实施方案18的方法，其中所述制剂还包括在通过该制剂的递送调节的生理条件下具有额外的或增强的指数效应但在中性生理条件下不具有这种额外的或增强的指数效应的治疗剂。
21、如实施方案17的方法，其中所述凝胶包含水凝胶。
22、如实施方案21的方法，其中所述水凝胶在再吸收到组织中时消耗质子。
23、如实施方案21的方法，其中所述水凝胶是碱性的。
24、如实施方案17-23中任一项所述的方法，其中所述制剂包括单硫酸胍乙啶。
25、如实施方案24的方法，其中所述制剂的pH>8。
26、如实施方案24的方法，其中所述制剂包括造影剂。
27、一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送具有足够低或高pH值的酸或碱来产生局部的神经损伤或破坏。
28、一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送产生神经元破坏而不伤害其他局部组织的非等张的或非等渗的溶液。
29、一种治疗高血压的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
30、如实施方案29的方法，进一步包括从血管内方位的递送。
31、一种治疗心力衰竭的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
32、一种治疗胰岛素抵抗的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
33、一种治疗全身性炎症的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
34、一种治疗睡眠呼吸暂停的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
35、一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送选自于以下的试剂：高渗盐水、洗涤剂、溶剂、乙醇、强酸、强碱、缓冲剂、碱性缓冲剂、酸性缓冲剂、具有0.7％至0.9％的氯化钠含量的组合物、具有约9.5的pH的组合物、具有通过用碱性缓冲剂缓冲而调节至约9.5的pH的组合物、具有通过用氢氧化钠缓冲而调节至约9.5的pH的组合物或者具有8至11的pH的组合物。
36、如实施方案35的方法，其中所述缓冲剂包括氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、硫酸、盐酸、柠檬酸、乙酸、柠檬酸钠、乙酸钠、硼酸、磷酸二氢钾、二乙基巴比妥酸、3-{[三(羟甲基)甲基]氨基}丙磺酸、N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷、N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇、3-[N-三(羟甲基)甲基氨基]-2-羟基丙磺酸、4-2-羟乙基-1-哌嗪乙磺酸、2-{[三(羟甲基)甲基]氨基}乙磺酸、3-(N-吗啉基)丙磺酸、哌嗪-N,N'-双(2-乙磺酸)、二甲基次胂酸、盐柠檬酸钠、2-(N-吗啉基)乙磺酸和甘氨酸中的一种或多种。
37、一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送选自于如下的试剂：pH大于7的浓度范围从1μg/mL至50mg/mL的胍乙啶、pH大于7的浓度范围从1mg/mL至30mg/mL的胍乙啶、具有0.7％至0.9％的氯化钠含量的包含胍乙啶的组合物、pH约9.5的包含胍乙啶的组合物、具有通过用碱性缓冲剂缓冲而调节至约9.5的pH的包含胍乙啶的组合物、具有通过用氢氧化钠缓冲而调节至约9.5的pH的包含胍乙啶的组合物或者具有8至11的pH的包含胍乙啶的组合物。
38、一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送：
通过钠离子通道进入细胞的第一毒素，其中该第一毒素包括河豚毒素和蟾毒素中的一种或多种，
通过钾离子通道进入细胞的第二毒素，其中该第二毒素包括莫鲁蝎毒素、agitoxin、卡律蝎毒素、玛格斑蝎毒素、中美毒蝎毒素、黄蝎毒素和黑蝎毒素中的一种或多种，和/或
通过钙离子通道进入细胞的第三毒素，其中该第三毒素包括钙抑蛋白、太卡毒素、曼巴蛇毒素和PhTx3中的一种或多种。
39、一种建立肾去神经支配的方法，其中包含局部递送一种药剂，该药剂包含肾上腺素能阻滞剂、雄激素抑制剂、肾上腺素刺激剂、α-/β-肾上腺素能阻滞剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、ACE-受体拮抗剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、组I-IV的抗心律失常剂、抗心律失常剂、强心剂、α-2-激动剂、胍衍生物、咪唑啉受体激动剂、神经节阻滞剂、烟碱拮抗剂、神经节阻滞剂、烟碱样拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂、肾上腺素摄取抑制剂、酪氨酸羟化酶抑制剂，α-1阻滞剂、非选择性α阻滞剂、5-羟色胺拮抗剂、内皮素拮抗剂、硬化剂或去感觉神经支配剂。
40、一种建立肾去神经支配的方法，其中包括局部递送一种药剂，该药剂包含多沙唑嗪、胍那决尔、胍乙啶、酚苄明、哌唑嗪+泊利噻嗪、特拉唑嗪、甲基多巴、可乐宁、胍那苄、胍法辛、拉贝洛尔、贝那普利、卡托普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利以及与钙通道阻滞剂和利尿剂的组合、氯沙坦、醋丁洛尔，阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、喷布洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、索他洛尔、阿米洛利、氨氯地平、苄普地尔、地尔硫伊拉地平、硝苯地平、维拉帕米、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、溴苄胺、丙吡胺，恩卡尼、氟卡尼、利多卡因、美西律、莫雷西嗪、普罗帕酮、普鲁卡因胺、奎尼丁、妥卡尼、艾司洛尔、普萘洛尔、醋丁洛尔、胺碘酮、索他洛尔、维拉帕米、地尔硫吲哚洛尔、盐酸布拉洛尔、三氯噻嗪、呋塞米、盐酸哌唑嗪、酒石酸美托洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸氧烯洛尔和盐酸普萘洛尔、腺苷、地高辛；甲地高辛、咖啡因、盐酸多巴胺、盐酸多巴酚丁胺、盐酸章鱼胺、二羟丙茶碱、泛癸利酮、洋地黄、辣椒素、抗神经生长因子、抗多巴胺β-羟化酶、抗乙酰胆碱酯酶、6-羟多巴胺(6-OHDA)、溴苄胺甲苯磺酸盐、胍那克林，和N-(2-氯乙基)-N-乙基-2-溴苄胺(DSP4)、OX7-SAP、192-SAP、抗多巴胺β-羟化酶皂草素(DBH-SAP)，和抗多巴胺β-羟化酶免疫毒素(DHIT)、苯酚、乙醇、可乐宁、胍法辛、甲基多巴、倍他尼定、胍生、异喹胍、胍氯酚、胍那佐啶、胍诺沙苄、莫索尼定、利美尼定、美加明、咪噻吩、优降宁、萝芙木碱、利血平、甲酪氨酸、哌唑嗪、吲哚拉明、曲马唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔、酚妥拉明、酮色林、波生坦、安立生坦、西他生坦、奎纳克林、氯喹、十四烷基硫酸钠、乙醇胺油酸酯、鱼肝油酸钠、聚多卡醇或高渗溶液。
41、如实施方案39或实施方案40的方法，其中所述药剂自身或含有此类药剂的组合物具有最小为7的pH值、最大为11的pH、最小为7和最大为11的pH、最小为8和最大为10的pH、对该药剂被递送的神经的去神经支配有效的pH或者被调节到对该药剂被递送的神经的去神经支配有效的水平的pH。
42、如实施方案39或40的方法，其中该药剂递送到其中的组织被调节到最小为7的pH、最大为11的pH、最小为7和最大为11的pH、最小为8和最大为10的pH、对该药剂被递送的神经的去神经支配有效的pH。
43、如实施方案42的方法，其中所述组织在向所述组织递送该药剂之前、之后或期间进行调节。
44、如实施方案39或40的方法，其中该药剂自身或含有此类药剂的组合物具有最大为7的pH、最小为3的pH、最大为7和最小为3的pH、最大为6和最小为4的pH、对该药剂被递送的神经的去神经支配有效的酸性pH或者被调切到对该药剂被递送的神经的去神经支配有效的水平的酸性pH。
45、如实施方案39或40的方法，其中所述药剂被递送到其中的组织被调节成最大为7的pH、最小为3的pH、最大为7和最小为3的pH、最大为6和最小为4的pH、对该药剂被递送的神经的去神经支配有效的酸性pH。
46、如实施方案45的方法，其中所述组织在向所述组织递送该药剂之前、之后或期间进行调节。
47、一种用于增强治疗剂摄取进入组织的方法，包括
-通过建立具有中心和外边缘的组织区域来调节组织的pH，其中与调节之前组织的调节前pH相比或与中性pH相比，所述区域包含调节的pH，
其中该区域包含pH的梯度，其在区域中心处被最大调节，和在区域的外边缘处降低至组织的调节前pH或中性pH，
其中与调节前pH或中性pH下组织中发生的摄取相比，在该区域中发生治疗剂的增强摄取。
48、如实施方案47的方法，包括将治疗剂递送进入该区域中。
49、如实施方案47的方法，其中所述治疗剂被全身递送和组织pH的调节提高了区域中治疗剂的累积或改善了区域中的治疗指数。
50、如实施方案47的方法，其中所述增强的摄取发生在具有调节的pH的一部分区域中，该调节的pH按照预选择的量从调节前pH进行调节。
51、如实施方案47的方法，其中所述增强的摄取发生在具有调节的pH的一部分区域中，该调节的pH按照预选择的量从中性pH进行调节。
52、如实施方案48或49的方法，其中所述预选择的量是调节的pH和调节前pH之间，或调节的pH和中性pH之间的pH差，其为0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、-0.5、-1.0、-1.5、-2.0、-2.5、-3.0、-3.5、-4.0、-4.5、从0.5至5.0、从1.5至4.5、从2.0至4.0、约0.5、从-0.5至-5.0、从-1.5至-4.5、从-2.0至-4.0、约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5、约3.0、约3.5、约4.0、约4.5、约-0.5、约-1.0、约-1.5、约-2.0、约-2.5、约-3.0、约-3.5、约-4.0和约-4.5中的一个或多个。
53、如实施方案47的方法，其中所述调节的pH是低于所述区域外的组织的pH，高于区域外的组织的pH，低于调节前的组织pH的pH，或者高于调节前的组织pH的pH。
54、如实施方案47的方法，其中所述调节的pH比区域外的组织pH的酸性更大，或比区域外的组织pH的碱性更大。如实施方案47的方法，其中所述调节的pH最小为7、最大为11、最小为7和最大为11、最小为8和最大为10，或者是对该药剂被递送的神经的去神经支配有效的预定pH。
55、如实施方案47的方法，其中所述治疗剂包含胍乙啶。
56、如实施方案55的方法，其中所述胍乙啶包括单硫酸盐或半硫酸盐。
57、如实施方案47的方法，其中所述调节的pH最小为7、最大为11、最小为7和最大为11、最小为8和最大为10或者是对该药剂被递送的神经的去神经支配有效的预定pH。
实施例
实施例1：神经和平滑肌细胞对pH值和单硫酸胍乙啶浓度的体外反应
对交感神经元及血管周和血管细胞类型进行单硫酸胍乙啶和pH值交互作用的研究。对下面的细胞类型进行了检查：
·SH-SY5Y：人神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y，涂板但是未诱导
·诱导的SH-SY5Y：视黄酸诱导以分化为神经轴突增长的交感神经细胞的SH-SY5Y
·rPC-12：贴壁型大鼠PC-12细胞，涂板但是未诱导
·诱导的RPC-12：NGF诱导以分化为神经轴突增长的交感神经细胞的PC-12
·大鼠SCG：原代大鼠颈上神经节细胞
·hAoSMC：原代人主动脉平滑肌细胞
用0、1、10、100或1000μg/mL的单硫酸胍乙啶(GNT)或10μg/mL的GNT和17％的IsoVUE370在pH值6.3和pH值9.3下处理细胞。在4小时时和在24小时的重复培养中，将培养基更换为具有相同药物浓度的正常生长培养基。逐步地，测试方法如下：用单硫酸胍乙啶的组合物在pH值6.3或pH值9.3下处理细胞(在浓度0、1、10、100或1000μg/mL的单硫酸胍乙啶或10μg/mL的GNT和17％的IsoVUE370下)；等待4小时或24小时，然后用单硫酸胍乙啶的组合物替换培养基而不调节pH值(在浓度0、1、10、100或1000μg/mL的单硫酸胍乙啶或10μg/mL的GNT和17％的IsoVUE370下)；在48小时时，用阿尔玛蓝测试细胞的存活力(约4小时孵育)；用标准生长培养基替换无pH调节的单硫酸胍乙啶；在7天时，用阿尔玛蓝测试细胞的存活力(约4小时孵育)。在图17A-17L中列出了10μg/mL的GNT和17％的IsoVUE370的数据，在x轴标记为10+IV。用大鼠SCG细胞，进行进一步测试来检验pH值9.3暴露1小时或pH值7.3(正常生长培养基)暴露24小时的效果。仅在24小时时检验这些细胞。正好在pH或药物添加前显微镜检查细胞，在48小时再次检查。观测记录并拍照。
如上所述，在48小时(2天)和7天时通过阿尔玛蓝在约4小时孵育检测细胞存活力。针对仅生长培养基的阴性对照和正常生长培养基中1％Triton(TX-100)的阳性对照对比药物的毒性和pH调节。所有条件一式三份地运行。参照USP单硫酸胍乙啶参考标准(CAS645-43-2)制备胍乙啶样品。
已经证明肾动脉交感神经的射频消融术降低耐药性高血压的血压(Doumas M,Douma S.Interventional management of resistant hypertension,Lancet,2009；373:1228-1229)。将肾去神经支配和高血压关联的生理机制是通过肾交感神经减少去甲肾上腺素(NE)的产生(DiBona GF,Esler M.Translational medicine:the antihypertensiveeffect of renal denervation,Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2010Feb；298(2):R245-53.Epub 2009Dec 2.)。完全的肾去神经支配在猪中产生约90％的肾组织NE含量的降低，在猪中(从452±83降低至15±27ng/g)和在狗中(从260±19降低至24±12ng/g)(Connors BA,Evan AP,Willis LR,Simon JR,Fineberg NS,Lifshitz DA,Shalhav AL,Paterson RF,Kuo RL,Lingeman JE.Renal nerves mediate changes in contralateralrenal blood flow after extracorporeal shockwave lithotripsy,.NephronPhysiol.2003；95(4):p67-75；Mizelle HL,Hall JE,Woods LL,Montani JP,Dzielak DJ,Pan YJ.Role of renal nerves in compensatory adaptation to chronic reductionsin sodium intake,Am J Physiol.1987Feb；252(2Pt2):F291-8.)。
已经有压力降低的报道，并报道在手术后15至30日从去神经支配的肾动脉的NE外流下降了平均47％(N＝10患者)(Doumas 2009)。肾交感神经位于肾动脉外膜中。
一些实验已经表明，在猪肾动脉外膜中胍乙啶去神经支配，通过肾皮质NE下降的49-58％和本文中所示的神经退化和纤维化的组织学证据，该效果的pH依赖性，其基于与胍乙啶+IsoVUE在pH值9.3下相比，用胍乙啶+IsoVUE在pH值6.3下没有去神经支配。
单硫酸胍乙啶具有296.39g/mol的分子量。10mg/mL的浓度导致33.7mmol/L(33.7mM)的摩尔浓度。已被证明浓度等于或高于0.2mM(60μg/mL)体外产生轴突回缩(HillCE等.Use of tissue culture to examine the actions of guanethidine and 6-hydroxydopamine,European Journal of Pharmacology 1973；23:1620-74.)。
已经显示胍乙啶对在培养中的原代大鼠颈上神经节元有pH依赖性的效应，在pH8.0下100μg/mL的细胞毒性和在pH 7.2下缺乏细胞毒性(Johnson EM和AloeL.Suppression of the in vitro and in vivo cytotoxic effects of guanethidinein sympathetic neurons by nerve growth factor,Brain Research 1974；81:519-532；Wakshull E,Johnson MI,Burton H.Persistence of an amine uptake system incultured rat sympathetic neurons which use acetylcholine as theirtransmitter,J.Cell Biology 1978；79:121-131.)。
阿尔玛蓝是利用活细胞的自然还原能力将刃天青转化为荧光分子(试卤灵)的经证实的细胞活力指示剂。阿尔玛蓝的活性成分(刃天青)是一种无毒的细胞透过性化合物，它是蓝色的并且几乎无荧光性。一旦进入细胞，刃天青被还原为试卤灵，其产生非常明亮的红色荧光。活细胞不断地将刃天青转化成试卤灵，由此产生存活力和细胞毒性的定量量度。
为尝试再现神经节后交感神经元的反应，在这些实验中使用大鼠嗜铬细胞瘤细胞(PC-12)、人成神经细胞瘤细胞(SH-SY5Y)和原代大鼠颈上神经节(大鼠SCG)细胞。在这些实验中，每种细胞类型能够增殖以形成神经突。阿尔玛蓝孵育后，测定所有样品中的荧光单位(FU)。
图17A-17L显示了通过在48小时即2天(左列包括图17A、17C、17E、17G、17I和17K图)和7天(右列包括图17B、17D、17F、17H、17J和17L图)时一式三份的约4小时孵育的阿尔玛蓝存活力测试的结果。如下和在图17A至17L中给出的数据用下面的公式计算，其中样品荧光减去背景是FU样品，在生长培养基中的细胞荧光减去背景是FU阴性对照，以及暴露于1％的Triton(杀死所有的细胞)后的细胞荧光减去背景荧光是FU阳性对照。该公式为：％＝100×((FU样品-FU阳性对照)/(FU阴性对照-FU阳性对照))。
图17A显示了在第2天rPC-12中相对于正常细胞的％阿尔玛蓝荧光，对于胍乙啶pH值6.3下4小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处有空心菱形标记的顶线)，对于胍乙啶pH值6.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处具有实心菱形标记的顶部第二条线)，对于胍乙啶pH值9.3下4小时(在1μg/ml的胍乙啶浓度处具有空心方形标记的顶部第三条线)和对于胍乙啶pH值9.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处有实心方形标记的底线)。
图17B显示了第7天在rPC-12中相对于正常细胞的％阿尔玛蓝荧光，对于胍乙啶pH值6.3下4小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处有空心菱形标记的顶线)，对于胍乙啶pH值6.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处具有实心菱形标记的顶部第二条线)，对于胍乙啶pH值9.3下4小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处具有空心方形标记的顶部第三条线)和对于胍乙啶pH值9.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处有实心方形标记的底线)。
图17C显示了第2天在诱导的rPC-12中相对于正常细胞的％阿尔玛蓝荧光，对于胍乙啶pH值6.3下4小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处有空心菱形标记的顶线)，对于胍乙啶pH值6.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处具有实心菱形标记的顶部第二条线)，对于胍乙啶pH值9.3下4小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处具有空心方形标记的顶部第三条线)和对于胍乙啶pH值9.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处有实心的方形标记的底线)。
图17D显示了第7天在诱导的rPC-12中相对于正常细胞的％阿尔玛蓝荧光，对于胍乙啶pH值6.3下4小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处有空心菱形标记的顶线)，对于胍乙啶pH值6.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度下具有实心菱形标记的顶部第二条线)，对于胍乙啶pH值9.3下4小时(在1μg/ml的胍乙啶浓度处具有空心方形标记的顶部第三条线)和对于胍乙啶pH值9.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处有实心方形标记的底线)。
图17E显示了第2天在SH-SY5Y中相对于正常细胞的％阿尔玛蓝荧光，对于胍乙啶pH值6.3下4小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处有空心菱形标记的顶线)，对于胍乙啶pH值6.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处具有实心菱形标记的顶部第二条线)，对于胍乙啶pH值9.3下4小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处具有空心方形标记的顶部第三条线)和对于胍乙啶pH值9.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处有实心方形标记的底线)。
图17F显示了第7天在SH-SY5Y中相对于正常细胞的％阿尔玛蓝荧光，对于胍乙啶pH值6.3下4小时(在0μg/ml胍乙啶浓度处有空心菱形标记的顶线)，对于胍乙啶pH值6.3下24小时(在0μg/ml胍乙啶浓度处具有实心菱形标记的顶部第二条线)，对于胍乙啶pH值9.3下4小时(与实心菱形标记和顶部的线重叠且在0μg/ml胍乙啶浓度处具有空心方形标记)和对于胍乙啶pH值9.3下24小时(在0μg/ml胍乙啶浓度有实心方形标记的底线)。
图17G显示了第2天在诱导的SH-SY5Y中相对于正常细胞的％阿尔玛蓝荧光，对于胍乙啶pH值6.3下4小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处有空心菱形标记的顶线)，对于胍乙啶pH值6.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处具有实心菱形标记的顶部第二条线)，对于胍乙啶pH值9.3下4小时(在1μg/ml的胍乙啶浓度处具有空心方形标记的顶部第三条线)和对于胍乙啶pH值9.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处有实心方形标记的底线)。
图17H显示了第7天在诱导的SH-SY5Y中相对于正常细胞的％阿尔玛蓝荧光，对于胍乙啶pH值6.3下4小时(在0μg/ml胍乙啶浓度处具有空心菱形标记的顶部第二条线)，对于胍乙啶pH值6.3下24小时(在0μg/ml胍乙啶浓度处具有实心菱形标记的顶部第三条线)，对于胍乙啶pH值9.3下4小时(在0μg/ml胍乙啶浓度处有空心方形标记的底线)和对于胍乙啶pH值9.3下24小时(在0μg/ml胍乙啶浓度处有实心方形标记的顶线)。
图17I显示了第2天在大鼠SCG中相对于正常细胞的％阿尔玛蓝荧光，对于胍乙啶pH值6.3下4小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处具有空心菱形标记的顶部第三条线)，对于胍乙啶pH值6.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处具有实心菱形标记的顶部第四条线)，对于胍乙啶pH值9.3下4小时(在1μg/ml胍乙啶有空心方形标记的从顶部起的底线-与24小时pH值9.3的数据重叠)，对于胍乙啶pH值9.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处有实心方形标记的底线-与4小时pH值9.3重叠)，对于胍乙啶pH值7.3(中性)下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处具有星形标记的顶线)以及胍乙啶pH值9.3下1小时(在1μg/ml胍乙啶浓度具有实心圆形标记的顶部第二条线)。
图17J显示了第7天在大鼠SCG中相对于正常细胞的％阿尔玛蓝荧光，对于胍乙啶pH值6.3下4小时(在0μg/mL胍乙啶浓度处具有空心菱形标记的顶部第三条线)，对于胍乙啶pH值6.3下24小时(在0μg/ml胍乙啶浓度处具有实心菱形标记的顶线)，对于胍乙啶pH值9.3下4小时(在0μg/ml胍乙啶浓度处具有空心方形标记的顶部第二条线)和对于胍乙啶pH值9.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处有实心方形标记的底线)。
图17K显示了第2天在hAoSMC中相对于正常细胞的％阿尔玛蓝荧光，对于胍乙啶pH值6.3下4小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处具有空心菱形标记的顶线)，对于胍乙啶pH值6.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处具有实心菱形标记的顶部第二条线)，对于胍乙啶pH值9.3下4小时(在1μg/mL胍乙啶浓度处具有空心方形标记的顶部第三条线)和对于胍乙啶pH值9.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处有实心方形标记的底线)。
图17L显示了第7天在hAoSMC中相对于正常细胞的％阿尔玛蓝荧光，对于胍乙啶pH值6.3下4小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处具有空心菱形标记的顶线)，对于胍乙啶pH值6.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处具有实心菱形标记的顶部第二条线)，对于胍乙啶pH值9.3下4小时(在1μg/mL胍乙啶浓度处具有空心方形标记的顶部第三条线)和对于胍乙啶pH值9.3下24小时(在1μg/ml胍乙啶浓度处有实心方形标记的底线)。
LC50是对50％的细胞致死的药物浓度。从上述所示的和示于图17A至17L中所示的数据计算产生如表1中所示的LC50值。如果pH效应导致了不添加药物情况下<50％的存活细胞，则在LC50图表中存在“0”。如果LC50在零和最低剂量(1μg/mL)之间，则LC50值被列为“<1”。对于24小时的pH暴露没有进行计算，因为LC50在如此长的pH暴露下通常为零，且由于在体内24小时pH暴露是不可能的，在体内pH在注射的组织中在远小于24小时的时间内中和。
表1
NT：未测试
图19A提供了高pH胍乙啶效应的体外证实，其显示在模拟外周交感神经元的细胞系中48小时的胍乙啶暴露的LC50水平，在第一个柱形中SH-SY5Y细胞在pH值6.3下4小时时测试，在第二个柱形中SH-SY5Y细胞在pH值9.3下4小时时测试，在第三个柱形中PC-12细胞在pH值6.3下4小时时测试，和在第四个柱形中PC-12细胞在pH值9.3下4小时时测试。图19B提供了高pH胍乙啶效应的体外证实，其显示在原代外周交感神经元中48小时胍乙啶暴露的LC50水平，在第一个柱形中SCG细胞在中性pH下测试，在第二个柱形中SCG细胞在pH值9.3下1小时时测试。在图19A和图19B中，y轴的单位是μg/mL。
长时间暴露(24小时)于pH 9.3导致研究的大多数细胞类型一定量的退化，而24小时pH 6.3暴露对细胞作用有限。4小时暴露于pH 9.3或pH 6.3，在胍乙啶对在这些实验中研究的各神经元细胞系的毒性浓度上出现明显的差别。无论细胞在48小时药物暴露后直接检查还是在7天时检查，这个观察都是正确的。在所研究的每一种细胞类型中，在pH值9.3下胍乙啶对细胞的毒性比在pH值6.3下浓度低一个数量级。
用pH 9.3在大鼠SCG细胞中暴露1小时的后续研究表明胍乙啶的剂量依赖性毒性。
pH 9.3的胍乙啶的体内实验在28和60天时导致用以10mg/mL施用的pH 9.3的胍乙啶的显著可观察的神经毒性，而在以10mg/mL施用的pH 6.3的胍乙啶的体内实验中在90天时没有导致肾交感神经的显著改变。
这表明在体内，注射pH 9.3的胍乙啶后，组织的pH值保持碱性足够长的时间以增强胍乙啶的吸收和/或对神经元的细胞毒性作用。然而，应当指出，pH值9.3的胍乙啶在体内的细胞毒性在非神经元细胞类型中不明显。
最后，在体内实验中，以10mg/mL胍乙啶施用的pH 9.3注射剂每动脉50mg的剂量在24小时时导致肾动脉中组织胍乙啶浓度为4.3±2.9μg/g(以每单位重量组织的胍乙啶表示的量)和肾血管周组织中为1.9±1.0μg/g。这些浓度与以上报道的LC50水平相匹配。当这些平均组织浓度比所观察到的LC50值略低时，很可能是来自体内研究的平均化效应，因为已知胍乙啶集中在神经细胞中，但神经细胞仅是这些较早浓度研究中评价的总组织质量中的一小部分。
总之，这些研究已经表明，胍乙啶在pH值9.3下比pH值6.3下具有更高的神经元细胞毒性。胍乙啶造成的毒性在pH值6.3和pH值9.3下都表现出剂量依赖性效应，在大多数研究的细胞系中，pH值6.3下LC50比pH值9.3下至少高10倍。此外，暴露于pH 6.3的时间比暴露于pH 9.3的时间有较小的影响，随着暴露于pH 9.3的时间增加，导致在低胍乙啶浓度或无胍乙啶下的毒性效应。
实施例2：动物研究和后续研究
在某些临床前研究中测试的胍乙啶表明存在神经损伤，但是在这些研究中测试的胍乙啶的形式是半硫酸胍乙啶。随后使用单硫酸胍乙啶在非缓冲的pH(6.3以下)下在动物研究中测试产生安全的结果，但没有显示出明显的去神经支配。将单硫酸胍乙啶缓冲至使用半硫酸胍乙啶成功表现出去神经支配的范围内的pH是可能的。如图20B中所示的滴定实验描述了如何用氢氧化钠缓冲单硫酸胍乙啶以实现与成功去神经支配的研究中使用的半硫酸胍乙啶相同的pH值。通过将这种组合物递送至这样的神经周围的组织可以将单硫酸胍乙啶的这种碱性缓冲形式用于对神经去神经支配。这样的递送可以是经腔的，例如，使用本文中所指出的装置，或者可以用另一种方式递送到将被去神经支配的神经(或多条神经)周围的组织。胍乙啶的效应是pH依赖性的，以至于在较高的pH值下具有提高的神经毒性。胍乙啶在中性pH下可以阻断神经，但并不去神经支配。局部升高胍乙啶的pH值(无论是缓冲的单硫酸盐还是半硫酸盐)破坏神经而不伤害周围组织。因此，包含半硫酸胍乙啶或可选地包含具有升高的pH值的缓冲单硫酸胍乙啶的组合物能有效地去神经支配，且也是安全的。这种效应允许精确的局部去神经支配而无药物的区域或全身效应。
单硫酸盐的水性形式对每个胍乙啶分子有两个游离的氢离子(该游离的氢来自于硫酸分子，其分解成SO4 2-和2H+)。然而，半硫酸盐水溶液形式对于每个胍乙啶分子只有一个游离的氢离子。这导致单硫酸盐水溶液的主要地双质子化的形式(并因此导致酸性的pH)，但半硫酸盐主要为单质子化的形式(因此导致碱性的pH)。从水溶液中去除氢离子会导致较高的pH值和胍乙啶的较少质子化。
图18A-18D描绘了在图18D中的单硫酸胍乙啶与图18C中的半硫酸胍乙啶之间的差异。单硫酸盐形式在水溶液中具有较低的pH值，并在某些临床前研究中发现有不确定的或无效的结果，而半硫酸盐形式在水溶液中具有较高的pH值和在某些临床研究中发现具有积极的临床结果。
图20A描绘了单硫酸胍乙啶的示例性组合物，其被缓冲以升高pH值，例如，至与给出溶液中相同的胍乙啶分子浓度的半硫酸胍乙啶相等的pH水平。图20B示出了可能达到半硫酸胍乙啶的pH值的单硫酸胍乙啶缓冲。虚线(从图表的左下开始)的具有菱形标记的数据中显示了NaOH缓冲的单硫酸胍乙啶(伊斯迈林)10mg/ml的数据，实线(起始于x轴上-0.0th图表左下部的约6.3pHth)的具有方形标记的数据中显示了有17％的isoVUE370的NaOH缓冲单硫酸胍乙啶(伊斯迈林)10mg/ml的数据，和在0.9％的盐水中Na-OH缓冲的10mg/mL半硫酸胍乙啶用三角形标记和开始于10的pH以上和沿x轴的1.0处的虚线表示，并且其中在17％的IsoVUE 370中Na-OH缓冲的10mg/mL半硫酸胍乙啶用圆形标记和开始于大约9.3的pH和沿x轴的0.0处的实线表示。
在该图表中，X轴描绘了缓冲[OH-]分子或胍乙啶[Gnt]分子添加至单硫酸胍乙啶(显示每两个[H+]质子有一个[Gnt]分子)或半硫酸胍乙啶(所示每一个[H+]质子有一个[Gnt]分子)。在该图表中，开基线半硫酸胍乙啶(未缓冲的)存在于x轴上值1.0处，因为对于每个[Gnt][H+][H+]恰好有一个额外的[Gnt]而无[OH-]离子，而基线单硫酸胍乙啶(未缓冲的)存在于值0.0处，没有额外的[Gnt]分子也没有[OH-]离子。当添加缓冲剂(在该情况中，NaOH)时，质子更可能与[Gnt]分子解偶联，从而使[Gnt]去质子化和提高其在递送到组织中时导致神经破坏的能力。单硫酸胍乙啶的组合物在溶液中达到与相同浓度的半硫酸胍乙啶相同的pH需要添加等摩尔的NaOH(或用已知的缓冲剂等同地缓冲)。然后可以将等摩尔缓冲的单硫酸胍乙啶或半硫酸胍乙啶进一步缓冲以进一步提高溶液的pH值。图20B中，以总体积的17％的比例向组合物中添加造影剂(在一个实施例中，IsoVUE370)降低在缓冲水平的pH超过1.0，导致在宽缓冲变化范围内9和10之间的稳定pH值(如，在X轴上的1和2之间)。
缓冲的单硫酸胍乙啶的特定实施方式在添加造影剂之前具有10至10.5的pH值，和17％的体积被造影剂取代之后具有9至9.5的pH值。缓冲的单硫酸胍乙啶由在0.7％至0.90％的NaCl溶液中的12mg/mL的单硫酸胍乙啶(Gnt·H2SO4)(其为40.5mM的溶液)和等摩尔量的氢氧化钠(40.5mM或1.6mg/mL)组成。当用IsoVUE370稀释17％时，得到最终的组合物，其具有10mg/mL的Gnt·H2SO4,、0.72％的NaCl、1.35mg/mL的NaOH和17％的IsoVUE370以及9至9.5的pH值。该组合物被作为实施例提供而非意在限制本发明。

Claims (10)

1.一种包含pH>8的胍的组合物。
2.一种用于调节局部组织生理的方法，其中包含将包含液体、凝胶或半固体的制剂递送到该组织中。
3.一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送具有足够低或高pH值的酸或碱来产生局部的神经损伤或破坏。
4.一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送产生神经元破坏而不伤害其他局部组织的非等张的或非等渗的溶液。
5.一种治疗高血压的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
6.一种治疗心力衰竭的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
7.一种治疗胰岛素抵抗的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
8.一种治疗全身性炎症的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
9.一种治疗睡眠呼吸暂停的方法，包括将pH>8的单硫酸胍乙啶或pH>8的半硫酸胍乙啶的制剂递送到肾动脉外膜和血管周组织中。
10.一种建立肾去神经支配的方法，包括局部递送选自于以下的试剂：高渗盐水、洗涤剂、溶剂、乙醇、强酸、强碱、缓冲剂、碱性缓冲剂、酸性缓冲剂、具有0.7％至0.9％的氯化钠含量的组合物、具有约9.5的pH的组合物、具有通过用碱性缓冲剂缓冲而调节至约9.5的pH的组合物、具有通过用氢氧化钠缓冲而调节至约9.5的pH的组合物或者具有8至11的pH的组合物。
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