PT95731A

PT95731A - Processo para a preparacao de derivados da benzilpirrolidina uteis como agonistas da dopamina

Info

Publication number: PT95731A
Application number: PT95731A
Authority: PT
Inventors: Lawrence E Fisher; Joan M Caroon; Joseph M Muchowski; Roberto P Rosenkranz; Deborah L Mcclelland
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1989-10-30
Filing date: 1990-10-29
Publication date: 1991-09-13
Also published as: CA2028798A1; AU6553490A; NO904678D0; JPH03151358A; KR910007875A; HUT55358A; ZA908652B; NO904678L; IE903894A1; FI905325A0; EP0426075A1; AU636921B2; IL96150A0

Description

A .Ο

FUfoDAMENTOS DG .u-í-VENTO

Campo do Invento O invento relaciona—se geralmente com agonistas da dopamina e ma.is particularmente com derivados da fesnzilpxrrolidi— na que sctuam como agonistas "da dopamina e que como tal são uteis no tratamento da hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal aguda e crónica, angina e hiperpfrolactenemia em mamíferos, 0 invento também se relaciona com métodos para a produção desses co™postos, formas de dosagem farmacêuticas compreendendo esses compostos e com métodos de tratamento envolvendo a administração desses compostos a um mamífero.

Fundamentos do Invento

Drogas tendo o feito farmacológico da dopamina são referidas como agonistas dopaminergicos pelo facto da dopamina ser o único sxpaticomimético comercialisatác? com significativas alguns simpaticomimèticos da dopamina no sistema acçaes dopamínergicas na pêriferiai parecet actuarem sobro os* receptores dopamina fazem a impor-aguda, nervosa central. A nível periférico, os receptores da são proeminentes nos sistemas esplancnico e renal, onde mediação da vasodilatação, A dilatação nestes sistemas è tante no tratamento do choque e da insuficiência cardíaca uma elevada-tratamento ir a diura-renal, pelo •visto estes sistemas apresentarem frsquentemente constrição nestas condiçSes, A dopamina é usada no destas perturbações, Pede também ser usada para induz se, provávelmente em consequência da vasodilatação menos em parte

CLQROHIDRETQ DE DOPAM I NA Clorohidreto de 4- (2-aminost.il >-í s2‘-benzenediol ?

^ também conhecida como clorohidreto de 3,4-dihidroxifenetilamina. A dopamina é o precursor imediato da norepinefrina» Esta catecolamina tem funções importantes como um mediador químico nalgumas localizações do sistema nervoso central. Além disso tem sido introduzida como um agente terapêutico sob o nome comercial de Intropin* A dopamina actua sobre . os recepiores beta no coração, levando a contractilidade e ritmo cardíaco aumentados. Em doses suficientemente grandes actua sobre os receptores alfa nos vasos sanguíneos? levando a vasoconstriçlo. A dopamina exerce alguns efeitos vasodilatadores não usuais sobre os vasos renais, mesen— téricos5 coronários, e intracsrebrais, o que sugere a existência de recpiores dopaminergicos específicos» Estes são inibidos pelo haloperidol e pelas fenotiazinas» Estes receptores vasculares da dopamina podem ser semelhantes aos receptores dopaminergicos nos ganglios basais.

Os efeitos hemodinãmicos da dopamina dependem da dose com algumas variaçSes individuais. A infusão intravenosa de i a IO pm/kg/min leva a çontractilidade cardíaca, débito cardiaccs e fluxo sanguíneo renais aumentados» 0 ritmo cardíaco e a pressão taxas de cardíaco sanguínea média não se alteram significatxv&mente. Com infusão mais elevadas a oressSo arterial sobe e o ritmo diminui.

As infusões de dopamina são usadas nalguns casos de chague e na insuf ici'ência cardíaca congestiva crónica refracfcá-ria. A arritmia ventricular constitui o efeito adverso mais grave.Podem também ocorrer náusea, vómito e hipotensão. A acção da droga é dissipada nalguns minutos. A Patente dos E.U.A» No» 4,613.606 publicada em 23 de Setembro? 1986 apresenta um certo número de derivados da tetrahi-droisoquino 1 iria que são indicados como sendo bloqueadores do canal de cálcio e como tal são úteis para o tratamento de perturbações cardiovasculares incluindo a angina, hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva» Q Requerimento da Patente Europeia No. 294.973 publicado em 14 de Dezembro, 19S8 apresenta uma série de inibidores da tíopamina-beta-hidroxilase (inibidores de DBH) na presença de oxigénio e de ácido ascórbico. Existe um certo número de ínibida-res de DBH conhecidos discutidos em 294.973 que se pensa, serem eficazes no tratamento da hipertensão» São também apresentados os métodos para sintetizar os novos compostos. 0 Requerimento da Patente Europeia No» 235.463 publicado em 9 de Setembro, 1987 apresenta uma série de pirrolxdinas, piperidinas e homopiperidinas arilalquilo e arilaiq^-islno substituídas em N úteis como agentes cardiovasculares, antxhistamínicas e antisecretores. 0 Requerimento da Patente Europeia No. 71.399 apresenta uma série de pirrolidinas diss-ubstituidas em útexs como

agentes card iovasculares prolongada„ broncodil a taríores ’ com /'âc ti v idade apresentar a proporcionar novos compostos representados pela

RESUMO DO I iWENTQ

Um objectivo principal do presente invente consiste em - e proporcionar novos compcs fórmula estrutural qeral au.e se seque (I)

d) em que;; R é hidrogénio ou alquilo inferidos •1 cada Rx é independeutemente hidrogénio,

oII -OH, -NH-C-H, 11 II -c-nh2, -nh-c-nh2, -nhso2r2 ou halo *2 R*- ê alquilo inferior ou fenilo substituído facttl tativ smen um número inteira ©, 1, 2, 3, 4, 5 ou òp e n de 1 a 1 &? ou ou seus sais farniacSuticamente isómeros (R) ou <S> ou suas misturas racémicas ou é um número inteira aceitáveis, esterso- Π oQ r*SC©fnÍCõtS«

Na fórmula I cada R.( é da preferência hidrogénio ou ~0H com a maior preferência estando presentes pelo manos três grupos -OH na molécula Cm - 3>, r é de preferência uma metade propilo, e n é de preferência 5 ou ó« 0 agonista da dopamina apresenta—se de preferência sob a forma de um sal farmacêuticsmente aceitável ds um composta da. fórmula (1> cujo sal é de preferência incluidc* numa dosagem farmacêutica combinando α sal com um sistema veiculo apropriado — com maior preferência um sistema veiculo apropriado para adminis tração oral

Um mamifero pode se tratado administrando o compos to da. fórmula. (I) na sua forma de dosagem e obtendo desèe modo o ets.i. to farmacológico da droga sobre o mamífero. consiste em proporcionar misturas compostos da formula (I) assim como

Um outro ohjectivo racémicas e nSo racémicas dos os estereoisómeras (S) e ÍR).

Um outro objectivo do invento consiste em apresentar © proporcionar novos métodos de preparação de compostos da fórmula (I) ou seus sais assim como os novos intermediários produzidas por esses métodos.

Po exemplo, um processo para a preparação de compostos da fórmula Is

em que5 •R à hidrogénio ou alquilo inferior5

J cada RA ê independentemente hidrogénio. -OH, -NH-C-H, -C-NH2, -3STH-C-NH2,. -NHSOgR2 ou halo

O R- é alquilo inferior ou fenilo substituído facultativamente? m é um número inteiro 6, í, 2, 3, 4, 5, ou'65 π é um número inteiro de 1 a i@s ou seus sais farmacêuticamente aceitáveis, estereoisó-meros (R) ou. (S) ou suas misturas racémicas ou não racémicasj que compreende a) reacção de um composto da fórmula 14

1 em que R" é 0R? R, ms e n tal como foi definido 'anteriorments com um agente da desprotecçãos ou b) conversão de um composto da fórmula I num sal farmacfêuti- camante aceitável da fórmula I5 ou c) conversão de um sal f armac'ê'ut.icamente fórmula I num composto livre da fórmula I. ; ou d) conversão de um sal faramac&uticamente fórmula I num outro sal farmac"ê‘uticasiente aceitável ou b> separação de uc?i composto da fórmula I nos isómeros <R) e (S)= aceitável aceitável da fórmula seus da da 15 Ώ~

Por exemplo5 um composto da fórmula

R

em ques R é hidrogénio ou alquilo inferior; ι cada R* é um grupo hidroxi protegido 5 m é um número intélro &, 25 3, 4, 55 qu. 65 e n é um número inteiro de i a 10? ou um seu. sal farmaciuticamenie aceitável, ou estereoisómeros <R) ou (S)5 cu. suas misturas racémicas ou não rscésicas.

Por exemplo, um processo para a preparação de um composto da fórmula

em que a R é hidrogénio ou alquilo inferiar § cada R" έ um grupo hidroxi protegido? n: ê um número inteira »5 1-2, 3, 4, 5, ou ó? n é um número inteiro de 1 a 1Φ? ou um seu sal farmactuticamante aceitável, estereoisómeros \R>' ou (S), ou suas misturas racémicas ou não racémicas que compreenda a reaoção de um composto da fórmula

em que R"s m e n são tal coma foram descritos antreiormente, com um aaente redutor. apresentar e de dosagem vei c u1os n So

Ainda um outro objectivo consiste em proporcionar composições faramctuticas e formas contendo compostos da fórmula (I) ou seus sais com tóxicos faramacêuticamente aceitáveis

Ainda um outro objectivo do .invento consiste em apresentar e proporcionar métodos para o tratamento da hipertensão, insuíícitncia cardíaca congestiva5 insuficiência renal aguda s crónica, angina, e hiper p-rolactenemia em mamíferos administrando aos mamíferos as formas de dosagem do invento. consiste no facto dos sa is f a rmacfu tic amen te

Um aspecto do presente invente compostos com a fórmula (I) e os seus aceitáveis serem activos por via oral.

Um outro aspecto do presente invento consistir·: no facto dos compostos da fórmula <I> poderem ser produzidos, por meio de um·processo eficiente e dos processos apresentados'permitirem a produção de misturas racémicas ou de estereoisómeros ópticaraente puros, t

Uma van t, invento consiste no para. o tratamento d t.i.v a 5 insur ic i ancia qem importante dos compostos do presente facto de poderem ser administradas oraimente i hipertensão, insuficiência cardíaca conges-renal aguda e crónica, -angina e hiperprolac- tenemia. ,

Estes e outros obji presente invento tornai·—se~8o nesta técnica após leitura dos seus sais, métodos de síntese, mente referido mais abaixo. τινοΐ vantagens sspectos do aparentes ira os detalhes dos e utilicacSo es pec i a1istas vários compostos, s como será completa-

Digf l.r; icões

Hiquilo signirica uma cadeia *S L'· f* >c a r hon e t o sa t u r a d a ramificada ou. nSo tais como metilo, tilo? ierc—buti.!o ramificada contendo 1 a i® átomos de carbono, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-bu-pentilo, n—hexilo, 2-mefciihsptilo, n—octilo, ser que sa indicado de um modo diferentes saturada ramificad. carbono, tais como lo, butilo, etc», inferior” significa, um cadeia hidrocarboneto a ou. nSo ramificada contendo 1 a 4 a tomos de metila5 etila, propilo, Isopropilo, terc-buti-a não ser que seja indicado de um modo diferen te. "ftlcoxi inferior”‘ significa o grupo -DF alquilo inferior tal como é aqui definido» em que R é

fenilo com um alcoxi "Fenilo" tal como é aqui usado inclui radicais facultativamente monossubstituidos ou díssubstituidos substituinte selsccionado de entre α grupo consistindo em inferior, hidroxi, e halo» significa que o ifco pode ou não o referido Tacto não ocorre» Po r s i g n i f i c a q u.e α descricãc* inclui bstituido» facto ou circunstancia subsequentemente descr ocorrer, e que a descrição inclui casos em que ou. circunstancia ocorre e instancias em que exemplo, “fenilo substituído facultativamente" fenilo pode ser ou não ser substituído e que a tanto α fenilo não substituído coma a fenilo su "Fenetilo" significa o radical feniletilo da fórmula 'Bensilo” significa um grupo fenilo com um grupo "Solvente, polar aprótico” tal como é aqui usado inclui solventes orgânicos que podem ser ou não misciveis com a água, tais como hidrocarbonetos halogenados,, por exemplo cloreto áe metileno, clorofórmio, etc», ou misciveis com a água., tais como tetrahidrofurano, dimstoxistano, dimetilformamida, etc» “Brupo protector" significa qualquer grupo químico apropriado que é habituaImente usado na prática da química orgânica para modificar um ou. ura is dos grupos funcionais principais numa molécula tendo como finalidade realizar seiectivamento-uma reacção química num outro sítio reactivo numa molécula 14

modo selsctivo, è estável em relação a reacçSes subsequentes n-a molécula ε é removida selecbivamente por reagentes que nlo ataquem o grupo funcional regenerado» Grupos protentares apropriadas para o grupo hidroxi são grupos alquilo inferiores. Grupos protectares apropriados para o grupo amino slo carbamatos tais como carbamatos de metilo e os seus derivados tais como carbamatos de ciclopropilmatilo, diisopropíInstilo, 9-fluorafe-nilmetilo, etc» p carbamatos de etilo substituídas tais como 2,2,2-tricloroetiIo, 2-haIoetiIo, etc. 5 carbamatos de propilo e de isopropilo tais como carbamatos de 1 s I-dimet.ilpropinilo, l--metil“l-faniletilD e derivados, carbamatos de isobuti lo, t-butilo, t-amilos carbamato de vinil o e alilo, carbamato de fenilo e de fenilo substituído, carbamato de benzi lo s derivados tais como ρ-metc?xibenz í 1 o, 3,5-dimetoxibensilo, o- e p-nitroben-zilo, halohenziio, etc.y aaidas e- seus derivados tais como M-acetilo a derivados como N~dicloroacet.ilos M-trifluoroacetilo, etc,. 5 derivados do N-propionila substituído tais como Ν-3-fenil-propionilo e derivados, N-o-nitrocinamoilo, ate., derivados da imida cíclica tais como N-ftalai Io, N~ 2, 3 - d i f & n i 1 ma 1 s o i 1 o, etc» Grupos prot.eetores apropriados para o grupo hidroxi incluem, por exemplo, grupos alquilo substituídos tais como matilo, etilo, propilo, etc», grupos alquilaria tais como aliio, ou benzilo, tritilo, etc», substituídos facultativamante»

Um "gru po se parâ ve 1!! sii desloc ado por um nuc 1 BC Ti 1 o numa cloro, bromo, iod 0, és ter sulf esnat etc» A e xpre· SSãO “sal farmace aos sa is que ra-t' -£á ef i l“ C ϋι â 0 bases livres 0 XI invento © Q<JQ ser ou ae ί ? ι' Ν qualquer outro modo indesejáveis. Estes sais podem ser preparados a partir ou de ácidos inorgânicos tais como ácido cloridrico, ácido bromídrico». ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc» ΐ, ou ácidos otgãnicos tais como ácido acético, ácida oxâlico, ácido propiónico, ácido glicólico, -ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido célico, ácido ir.aleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzcsico, ácido cinâmícQ, ácido mandeiico, ácido metanessuifónico, ácido etanes-sulfónico, ácido o-toluenessulfónico, etc»

Os compostos deste invento possuem um centro assimétrico podendo assim ser produzidos como misturas de estereoisómeros ou como estereoisómeros individuais íR>, (3) ou íR,S>„ Os este— reoisómeros individuais podem ser obtidos usando um material de partida ópticamente aciivo, separando uma mistura racémica ou n-So estereoisómeros individuais <R) (racémicas e na o racómicas) d·, pelo âmbito do presente invento i de terminado ss tadio 3. p l'" apriada í uma mistura racsns i ca ou nâo I) » Par te-se do pr in cípia que os í tí) ou i R, S) as SXiTí C DíHD ui isturas est ereoisómer ”{"15 3. Ò Γ' angidos ite invento i •J CJ rsfer ido a este- reoi sómero (R > "LAH" è uma abreviatura usada para o composto hidreto de alumínio e lítio» "BH^r “DMS" é uma abreviatura usada para sul fure te de dimetil borano»

» THF uma abreviatura usada para o composto :e1 oro rurano ,. ί ·λ ο ι ^ V U. ^ ”Isómeros" são compostos diferentes que t'@m a mesma fórmula mo 1 bcu 1 ar*. "Esterbdisófiieros" são isómeros qus diferem apenas no modo pelo qual os átomos estio distribuídos no espaço. "Enantiómeros" são um par de estereoisómeros que são imagens em espei.no nâo soorsponiveis um do outro. “Diastereoisémeros" são estereoisómeros que não são imagens em espelho um do outro. "Epímeros" são diastersois-ómeros que diferem apenas na cunfiçjuraçSo de um centro assimétrico. "Mistura racémica" significa uma mistura contendo partes iguais de enantiómeros individuais. "Mistura nao racémica" é uma mistura contendo partes desiguais de enantiómeros ou estereoisómeros individuais. A expressão "tratamento" tal como é aqui usada refere--se a. qualquer tratamento de uma doença e/ou situação num mamífero,, particularmente num ser humano, e incluis <i) prevenção de uma doença e/ou situação num indivíduo que possa estar predisposto para essa doença e/ou situação mas que não tenha ainda sido diagnosticado nesse aspecto5 <ii> inibição d a doença e/ou situação, isto é, interrupção do seu desenvolvimento? ou. 1evsndo (iii) alivio da doença e/ou situação, isto é. à repressão da doença e/ou situação.

ao

Qs sistemas usadas ns, denominação dos compostas presente invento são indicadas •fórmula (I) coma um exempla» mais abaixo, usando um 'composto

Os tal como é i ca de campos R é propilo. compostas cia lustrado mais tos da fórmula 4,.., K è nidroxi, fórmula (I) são denominadas s numeradas abaixo» Por exemplo amai mistura racêmi-CI) (estersoisómeros CR) e CS)) em que ;r. é 4t s n é 5 è indicada cornos

e denominadas CR,S>--2-·C3=4--dihidraxibenci 1 >-i~iI5—CN xifenetil)—N-prapilamina)pentillpirrolidina» 4-dihidro-

Um composta da fórmula (I) hidroxi, m ê 4, e n é ó é denominados si1)-i-C 6-< N-í 3,4-d i hidrax i fene ti1)-W- 1 em que H é propila, R é (R,S >-2-í 3 5 4-d i hid ro x i. ben-•propi lamino) hex.i 1 j pirral i- dins»

Um estereaisómero de um sal bromahidreto de um composto e n é ó é denominados dibromohidreio de CR)-2-C3,4-dihidroxibensilj-i-té-C ím- C 4- h i tí ro x i f en e t i 1 > - W- pr op i 1 am i π o) hsx i 1.1 p i r ro 1 i d i n a« __ i da fórmula Cl) em que R â propila» H é hidroxi, m é

Um sal c que R é propilo, diclorohidreto de lorohidreto de um composto R é hidroxi, m é 3, e n C R)-2-í 3,4-d ihld roxi ben si 1 > ~ da fórmula Cl) em ê 5 é denominados 1 — C 3— CW-< 3-hid rox i- feneti 1)-M-propilamino > psntilJpirrolidina.

30KP0STCS REPRESENTATIVOS

QtiSbeS

Compostos representativos da fórmula Cl) e sais compostos são indicados mais abaixa» Estes compostos e os seus estersoisómeros íR) ou CB> ou suas misturas racémicas podem ser produzidos pelos passos do processo descritos anteriormente. Os compostos <R> são formados usando CR)-prolina como material de partida» Os compostos CS) s misturas racémicas são formados usa.noo CB>~-prolina como o material de partida ou uma mistura racámica respectivaments CR) e íS)-prolina» A <R)~pralina dá origem a compostas CR) da fórmula Cl) e a (3)-prolina dá origem a compostos <S)»

Dibromohidreto de CR)—2—í3*4—dihidroxihenzil)—1—Lo—CN-- C 3 ? 4-dihid rox 1 f ene ti 1) -N-propi I amino) pen ti 3.1 pirrol id ina C R)™2~ í 3,4-d1hid rοκ1henz i1) — i-ΓA-(M~(3 s4~dihidroxi f erva-ti 1 > —W—prop i 1 amino > hex .113 pirrol id ina

Diforomohidreto de < 3,4-d i hid rο κ ibens i1)-1-L 5-CN-

ta3J (354-dihidroxifeneti1)—N—oropilamino)aentil 3pirrolidina. CN-C3 25 ta 3

Di bromohid reto 4-d i hid roMi feneti1) = +2?12 de C.S)-2-í394-dihidroKibenzil 5--N--propi 1 amino > pen ti 13 pi r rol idina 5 Ϊ J,

Dibromohidreto de (R)~2-C3,4~dihidroííibenzil)-1 -16-CN~ _ ~l-~ u - (-5,4-dihitíroxifeneti 1) -N—prapi lamino > hexi 1 3 pirrol idinaCa3 v''' -ν''

Di brcxnohid reto de < R, S) -2“ (3,4-cl I hidrox Iben s i 1} -1 -C ó™ 47 :í u (N- (3 ,, 4-dihidroxif aneti I í-W-propi 1 assina > hexil 3 pirrolidina, <m+l, DCI> {3? 4-dihidrojí ibensiI)-1 -C6- ( N 7~; ilt3

Dibrornchidreto de (S>--3,4 - d i h i d r o }·; i f b n e ti 1) ~M~proqi 1 am.ino > hex i. I 3pirroIidinar, Ía3 *5,68 i R) —2— C 3 ¥ 4-d i hidra κ i ben z i 1) - i - E 5— i N— (3,4-d i hid rox i f ene ti 1) —N- bu t-i i amino)pen ti 13 pirra1idina. (R) -2- (3 s 4-d i h i d r q x i ben z i 1) -1—t è~ ( N- í 3 4-d i hi d r o x i f ene ti 1) -N-- bu t-i.1 aTí ina) hexi 13pirrol idina,

Di bromohid reto de íR)—2—(3,4—dinidraxibensil) — 1 — rò- CM- < 3 5 4-d i h ldro;< i f ene ti 1 > -N-buti 1 a mi no) hex i 13 pirrol idina ?

Dibromohidreio de íR)-2-<3s4-dihidroKÍbensil )-í~ES-(N~ •7'5 -(4-hidroxifenetil ? -N-propilamino) pen ti 13 pirrol idina, L g 1 1 1 ϋ —! 5 J- * s (R) -2- <3 5 4-d i hi drox i ben zi 1 > — 1 — C 5— < M— < 3-hi d rox i f snet i 1 > -N~propiI a-iuin o > pen t i 13 ρ i r ro 1 idina=,

Dibromobidreto de (R)-2-(3,4--d x hidra;·;AbsnsxI }~i-E5-(N“ i 4—hid rox i f ene ti 1 > -N—prapi 1 sisina) pen ti 1 3 pirrol idina,

D

Dibromohidreto de (R}~2“C354~dxhidroxiben£ÍI5-i-E5-\N-- < 3-hidrox i fane ti 1) -N-propi lamino) pen ti 1.1 pirrol idina, E o: 3 1 η 1 P 3

Dibromohidreto de (8)-2-(3,,4-dihidroxibensil)-1 -C5-(M- ~í 3-hidraxifensti! ) -H-oropi I amino > pen ti 13 pirrol idina ;1 Γ « 3 1 E> +o 1 o 1 ·_. IS A .1h.

-propi 1 am i η o) hep t i. 1 2 p irrolidina, < R) ~2~ < 3 s 4-d i hid r o i bsn z i1>-i-E é— < N- í 4—hid rox .1 f ene til) -N-pro p i 1 a-mino) hexil 'Jpirrol idina, p» f . 113,511 ò,,5CC,

Dihromohidrsto de <R)~2~(334~dihidrG:--ihsnzil)-1.-L6-<M--< 4-hidraKifenet.il) -N-propilamino)hexil3pirrolidina, Ca3"-^ " -4,36 D i c1orohid reto de (R) — 2 — ( õ, 4—d ihidroxibsnzi 1) — 1 — £6— ÍN- 7Θ ,5 o- i 4-h.idrajíifenetil)-M-propilamino) hex i. 1 Ipirrolidina, p = f» •73*C„

Dimaleato de <R)-2-í3„4~dihidroxibenzii> — i~C6~íM~t 4-hi-d roK i f ene ti 1 > -N-proai 1 aniino) hex. 113 pirro.1 id ina , ρ, f „ 147 i 49 ? 5 °C,

Dic1prohidreto de (R)-2-\3,4-di hidrox ibenzi1)-i-C5-\N- •“ir.*

D • <3,4—dihidroKifsneti1)—N—propilamino? psnti13 pirrolid ina, La3" : —S.42-

Diclorohidreto ds íR>™2— <3s4~dihidroKÍbenzil) —1—C6-CW---<3r,4-dihidrQxifenet.il)-N-propilamino) hexi 13pirrolidina, C R) -2- {3 s 4-d i hid r g x i ben z i 1) -1- C 5- (M- {4-hid ro κ i f ene ti 1) -N-fou ti 1 a ovino )panti 1Jpirroiidina ? (R) —2— {3,4~di hidra «i benzi I) —1 —Lò— í M— (4—hidroxi f ene til >— M— but.il am· i η o) he x i 13 p i r r o 1 i d i n a 5

<4-hidrax.i í 62 164 °C

Dibromohidretc feneti 1)-N-bufc. de CR)-2-(3,4~dihidrQxibsnzil)—1 1 am.ino) hex i 13 pi rro 1 idina ? 14, 11 è~ C !4~p.f. (R)-2-C 3,4-d ihití r dm itoenz i1) mino)heptiI3 pirrolidina9 C7“\N~(4-hidroK ifeneti1)-N-propiIa- -í 3-hidrc —O Ol í- S Tio

DihrornohIdretd de (K)-2-<3, if eneti 15 -N-prooi Iamino) he>{ i 4—dihldroxiben.zil ) — 1 — Eó— 1 Ipirral idina. Cal C N-

Dibromobidreto de (R, 5)-2-(3,4-dilti.d rox i benzi 1)-i-E6-C N- C 3—hid rox i f ene ti 1) —N—pr o pi 1 amino > hex i 13 pi r r ο I idina 454 í m+ >

Dibrcntohidreto de CS)-2-C3,,4-dihidrax ibensiI ) —1-C6—(N- - C 3~hidro>; if eneti 1) -N-propilamino) hexi 13 pirrolidina, p» f * 181 '-yar - 183*0, = +3,02 u

Dic2orohidreto de CR)-2—(3,4—dihidroxibenzil)-1 — E5~(N- - (4—hid roxi f ene ti 1) -N-propi. I amino) pen ti 1 3 pirrol ídina ,

Diclorohidrsto de CR)· - d i h i d r c» x i ben 2 i 1) ~ i—E 5— C M- — C 3—hid rox if ene til) -N--prop.il amino) pen til 3 pirrol id.ina , (R) - 2- (4 - h i d r o x ibsc ϊ zi1) — 1 — E 5-C M—C 3 , 4-d ϊ hi droxifenetil)—N—propila-mino)pen ti13 pirrolidina, C R)-2-C 4-hi d ro xi foen zi1)-1-C è-C N-C 3, 4-d i hi drox i fenetil)-N-propi1a-cnino > hex i 11 pi rro 1 idina,

Dibromohidreto de CR>-2-C3-hidrosibenziD-lES-CN— í3,4--d ihidroki feneti1)-N-propi1amino >pen ti13pirrolidina s

Dibromohidreto de CR)-2-C3-hidroxibsnzi.l )-l—C6-CN-C3 -d i h.i.d rdK if eneti 1) -N-propi lamino) hexi 13 pirrol idina, 4- o

i ηα) pent.il Ipi r ra 1 idi n a, (K) -2- (4-hidra>; i be-n z i 1) -1 - í 6- C N~ ( ino) ne ;·; i i 3 pi rrol idina, e 5 :i 4--di hidra ene ti 1) ~N~ bu ti la.ur-

Dibromchidreto de íE)-2-(4—hidraxibenzi1)-í-E6-íN—<354-•dihidraxifenefci 1) -N-buti lamina) hexil 3 airml .idina» npsr·^D1 ΓιΡΤΛ-ϊ ua^a rad aodccckita«mpc* &J L. W *—* * tA I t H»i it ί1..·; · -U í Λ£**-1. _ jl* η I *'i ^1*****^* |**M m* ί"·.!·". »· ·#". Jl t-\ «« « *?l. M íf“t. }T« hn~,r r.n 1 bHo .Uu ^ ifoytr-H i u

Deve ser tomado err consideração que a terminologia aqui usada tem por fim descrever apenas apresentações particulares, e não pretende ser limitativa vista a Imbita da presente inventa ser limitada apenas pelas reivindicações apensas.

Deve ser notado que tal como sSo usadas nesta apresentação detalhada e nas reivindicações apensasas formas singula res !ί um uma ss piura: nacr ser que o contexto dite c Iara mente de um modo diferente.. Assim, por exemplo., ,a referencia a um composta agonista da dopamina inclui misturas desses compostos, referência à "a reacçSo de hidrogena-ç§d“ inclui referencia a uma série de reacçSes de hl d rogen aç:aa, referência a "um éster" inclui misturas de ésteres e assim por diante,.

O

MÉTODOS DE PEEFAEAcSO

Compostos õpticamente puros tais como os estereoisómera

<R> da formula \I) do presente invento são preparados usando um material de partida ópticamente puro comercializado E(R)- e (8>-pralina são comercializados por, por exemplo, Aldrich Chemical Company Cwisconsin) and Fluka Chemical Corporation! para preparar um intermediário ópticamsnte puro (8) (Esquema de Reacção 1). 0 intermediário (S) é usado como o material de partida no Esquema d-e Reacção III que resulta na produção da forma CR) ópticamente pura de um composto da fórmula <15= A forma (S) e a mistura racémica podem ser obtidas do mesmo modo começando com a forma CS) ou mistura racémica respectiy amente do material de partida»

x

ESQUEMA PREPAFlAcSG I?E iMTEPMEDIÁRXO (8)

(0¾) 2 N--C'N(CH3)2 Passo 1 (2)

(R -HgBr

Mg° -► (R1)»

Passo 3a <4} (5)

(8) #7 's: 0 presente invento á aqui apresentado e descrito nas apresentaçS&s consideradas mais práticas s preferidas» ή contudo reconhecido., que se podem fazer certos desvios destas apresentações que se situam no âmbito do invento, e que poderio ocorrer modificações óbvias aos especialistas desta técnica após leitura desta apresentação detalhada» PASSO 1 Esquema í ror. 0 PASSO < 1 > envolve a protecção da função amima de (Fí) ~ ou (Sl-prolina, de preferencia sob a forma do derivado trifluoro-acet.ilo,· Tipicamente, a amina da fórmula íl) é reagida, num solvente inerte tal como bsnzsna, tolueno, acstonitrilo, éter dietilico, clorofórmio, cloreto de metilena ou de preferencia telrahidroíurano, com de 1 a 5 equivalentes molares, de preferência cerca de 2 equivalentes molares, de um agente trifluoroaceti-Xante, de preferencia trifluoroacetato de etilo, na presença de cerca de Ι,θ a 3 equivalentes molares, de preferência cerca de 1,5 equivalentes molares, de uma base· orgânica terciária, tal como piridina, SM-mefcilpiperidina, 4~dimetilamino.oiridina, etc», de preferencia 1,1,3,3~tetra;T;stilguanídina» A reacção é realizada a uma temperatura de cerca de ® a 40 *C, de preferencia cerca ds 25C‘C, durante cerca de i® minutos a 4 horas, de preferencia 3@ minutos» Quando a reacção fica substancialmente completa, o produto da fórmula (2), uma 1~< trif luoroacetil)·— íR) — ou (S>- pro-1ina é isolada por meios convencionais» PASSO 2 Esquema I Fórmula. 3

No PAStíO (-2) o grupo carboxilo da prol ina da fórmula (2) protegida em N é convertido num derivada que por reacção com um composta araanometálico dá oriaam a cetona. Métodos para a conversão de grupos carboxilo em cetonas são b&m conhecidos nesta técnica, e incluem a conversão do grupo carboxilo num haleto ácido & a reacção deste com um reagente: de dialquilcobre s lírio ou com um reagente de organocadmio, ou a conversão do grupo carboxilo numa amida terciária e reacção desta com um reagente de Qrignard ou com ou. derivado de organolítio« Estas reacçSes são discutidas mais detalhadamenle em Advanced Qrganic Chemistrv por Harch, por exemplo nas páginas 439-440 <2§ Edição), cujos trexos importantes são aqui incorporadas como referência» O método preferido consiste em converter o grupo carboxilo num anidrido misturado com ácido difenilíosfórico, com maior preferencia num anidrido carboxílico de CR)- ou (SJ-rfifenilfosfórico-l-ítrifluo-roacetil)-2-pirroiidina« Tipicamente a amina protegida da fórmula (2) é dissolvida num solvente inerte tal como foi definido antsriormente, de preferência cloreto de metileno, e reagida com de &,5 a í,5 equivalentes molares, de preferência cerca de 1 equivalente molar, de um organoclorofosfato, de preferência clorofosfato da difenilo, na presença de cerca de 1,0 a 3 equivalentes molares, de preferência cerca de 1,5 equivalentes molares, de uma base orgânica terciária, tal como piridina, N—metilpiperi-dina, etc», de preferência M-metilmorfoIino» A reacção á real içada a uma temperatura de cerca, de —7:'.Θ a. 20 °C, cie oreferência cerca de 0°C,durante cerca de 5 minu tos a 1 hora , de preferência cerca de 10 minutos s : eguindo-se uma temperatura de cerca de 0 a 30 °C, de p r s ΐ erênci a cerca de 2'o°C, di jrante ce rca de 5 minutos a 1 hor a, de ptrefer "ênc ia cerca de 10 rni nu tos. Quando a reacção fica demora substancia1mente completa, o produto da fórmula (3) é isolado por meios convencionais. 0 anidrido carboxílico de <R>- ou <S)~dife-ni1fosfórico-l-(trifluoroacetil)-2-pirrolidina da fórmula <3> è hiqroscóoico e instável em relação -ao calor & a humidade, sendo assim de preferência usado no passo seguinte sem

if V Γ hibou --Ι-"1' UiauUcJMia__in Fórmula 5

Mo Passo (3a) reagente de Srignard da Fórmula 5 é preparado de acorda coe métodos conhecidos» Adiciona-se lentemente um derivado da brcaobenseno a. pedaços de magnésio num solvente polar aprótico tal coro THF ou éter dietílico s desde a temperatura ambiente até à temperatura, de refluxo do solvente., de preferência á temperatura de refluxo. Pode-se adicionar uma pequena quantidade de iodo Cum cristal) a fim de iniciar a reacção» São usados 1,1 a 1,5 equivalentes molares dos reagentes de magnésio = A rsecçao Txca gsralments completa no espaço de 1 a 6 horas» Fórmula 6

No Passo (3b) o anidrido carboxílico de CR>- ou (8)-2-—difeni1fosfórico~l- í trif1ucroaceti1)-2—pi rrolidina (3) é convertido numa cetona da fórmula (6>« Tipicamente, o composto da fórmula (3) é dissolvido nuns solvente inerte tal como foi definido anteriormente, de preferência tstrahidrofurana, e arrefecido a uma temperatura de cerca de —!€>€? a —50*0, de preferência cerca de -60°G a ~70°C„ h solução fria è adicionado de 1 a 2 equivalentes molares, de -preferência cerca de 1 = 1 equivalentes molares, de um reagente de Srignard da fórmula (5) numa taxa tal que a temperatura seja mantida na gama de variações preferida» A temperatura acçãí 5 & en tSa deixada subir até cerca nc ia cerca de 25 °C, durante cerca de rscia cerca Í4 horas» Quando a reac; í & 'ô ct B 30 . íj. α ·J I «L t- Ct substancialmente completa, o produto da fórmula íó), CR)- ou íTscii >—pirrolidina, é *5·

χsolada « puritxcado por meios convenciunsis, de preferência cromatografia. PI Λ í"\ ΜΪ5 4 Esquema 7 Fórmula

No PASSO (4) a ce-tona da fórmula Có) é reduzida no composto da fórmula (7), (R>- ou (5)-1-(trifluoroacetil)-2-(3,4--dimetoxibenzil>—pirrolidina» Tipicamente o composto da fórmula (ó) é dissolvido num solvente inerte tal como foi definido anteriormente, de preferência cloreto de meti leno» Adicionam-se à soluçSo de S a 20 equivalentes molares de preferência cerca ds .v f c;—íí..í ucr, de pref ertrtcis ;to« A -reaci;: :áo é realiaza à í 0 B 30°c, de preferência a 7 dias. de preferência uma temperatura variando entre cerca de Θ e 30 °í cerca de 3 dias» Guando a reacção fica substancialmente completa; o produto da fórmula. (7) é isolado oor meios convencionais» PASSO 0 Esquema Ϊ 7? Λγ ·*>* f 1

No Passo (5) , o grupo protestar amine. è removido do composto da. fórmula. (7)» Tipicamente o composto da fórmula (7) é dissolvido num solvente prático tal como etanoln-propanol» n—butanol, t-butanol, etc», de preferência isopropanol, e adicionam-se à soluçSo de 5 a 50 equivalentes molares, de preferência cerca de 20 equivalentes molares, de um ácido, por exemplo ácido sulíúrico, HBr, etc», ou de preferencia ácido clorídrico 12,5 M» A reacçSo é realizada â temperatura de refluxo do solvente escolhido, de preferência a cerca de 70 a 9€j°C, durante cerca de 8 a. 48 horas, de preferência cerca de 24 horas» Quando a reacç-So fica substancialrr.ente completa, α produto da fórmula (8), (R)~ ou

-.V χχ ~_'Ç_ ., £ $ D > mexas (3)-2-(3,4-dimetoxihenzil)pirrolidina, ê isolado por convencionais.

ESQUEMA DE REACCSO II (S)

Passo 6

(10)

V

(11) (10) 1AH ©X . -► (R1), BHj *DMS *

Passo 7

V (11) •'Passo 8

(12) NOTAs Os símbolos anteriores sSo defenidos seguindo o Esquema de ReacçSo 111 PASSO 6 Esquema II. Fórmula 10

Mo Passo ib) intermediários da fórmula 11®) tsm que uma cadeia alquilo de 1, 2, ou 3 átomos de carbono) são preparados fazendo reagir uma fenetilamína com um haleto de acilo na presença de uma base orgânica terciária (por exemplo, trietil— a mi na, pi rí aí na) num solvente inerte apropriado (por exemplo, diclorometano), Sáo usadas 1 a 1,3, de preferencia 1,1 a 1,2

2Θ · -C» 0 tempo d© í"'&ac ç. áto i da reac Ç ΰ. O 12 isolado & por exemplo çs K1 traceaoH equivalentes molares de haleto de acilo ε 1,5 a 3, de preferência 2 a 2,5 equivalentes molares de base» A reacçSo ê realizada a de — 1 &°C a 3©0C, de preferência de Θ*C é geral mente de 1 a 4 horas.. 0 produ· purificado por meios convencionais, cristsiizscãc? etc. HAtíSO / csqueiits 11 iln 11

No Passo (7) d intermediário C1Θ) é reduzido dando origem ao intermediário feriei!lamina alquilado em N (11) cdíií, por exemplo, hidreto de alumínio e .titio CLAH) ou. complexo sulfureto de boro-meti lo (BBT- DM5>» Tipicamente, a amida Cintermediário 10) é dissolvida em THF e adicionada gota a gota a uma solução de LAB em THF a de 2.5° a 7€''"'C, de preferência de 40° a 6€?’:>C=, SSo usados 1 a 1,5, de preferência 1,2 a 1,3 equivalentes molares de LAH,, A mistura da reacçao é aquecida sob refluxo durante 1 a 6 horas, de preferência 2 a 4 horas» 0 produto da rs-acçao é isolado por meios convencionais, por exempla, filtração,. evaporação do solvente, etc»

Alternativamente, a amida Cintermediário 1 Θ) é dissolvido em THF seca s adicionada a uma sa-luçSa de 2 a 1Θ , de preferência 5 equivalentes molares de complexo sulfureto de horano-nstilo CBB-,»DBS5 em THF» A mistura da rsaccao é aquecida sob refluxo durante i a 4, de preísrênc 13 .X horas. sob argSo.. Apás a r refsci mento até à temperatura ambiente, adiciona-se metanol gota a gota vi* L( JL .ndo-se HC1 -MeOH tt-a t ui í~ ãdo c H mistura da reacçíio é aquecida durante 10 a όΦ minutos, de preferência 15 a 2Θ minutos, sendo então deixada arrefecer até à temperatura .> ί'Κ-.ν'' resídua á dissolvido e® isooropanol e adiciona-se éter dietílico até a solução se tornar 1igeiramente turva» 0 produto (intermediário 11; qeralmente cristaliza em 1€> a 2© horas à temperatura 0 intermediário 11 em que R é metilo pode ser preparado por qualquer um de dois métodos? <1) reacção do intermediário 9 com anidrido de formilo, seguindo-se redução com boro, ou (2) conversão de um ácido fenilacético substituído spropriadamente no cloreto ácido correspondente, tratando então o cloreto ácido com metilamina a fim de formar a amida, seguindo-se redução da amida com boro para formar o intermediário lie® que R é metilo» 0 composto da Fórmula I sm que R é .metilo pode ser preparado usando intermediário 11 em que R é metilo e seguindo os esquemas de ReacçSo II s III. PASSO 8 Esquema Fórmula 13

No Paeso CS) o intermediário (11) é acilado com. um cloreto de w-haloalcanoilo tal cloreto de 6-bromohexanoila na presença de uma b-ase inorgânica (por exemplo, carbonato de potássio) em condições aquosas» Tipicamente, α cloreto de w~halQ-alcanoilo é adicionado gota a gota a uma solução de clorohidreto de N—aIqux 1 feneti 1 amina. e K.^00-^ em água e acetaco de etilo» São usados 1 a 1,6, de preferfncia 1,3 a 1,4 equivalentes malares de cloreto de w-haloalcanoilo e 1,2 a 1,8 , de preferfncia 1,5 equivalentes molares de K^.CO-^» A reacção é realizada a de €i° a •v- «.* 3©°C, de preferfncia de ©*C a iô°C„ 0 tempo de reacção é geral-mente de 1 a 5 horas, de preferfncia de 2 a 3 horas» O produto da reacção (intermediário 12) ê isolado por meios convencionais, por exemplo, extracçSc, filtração, evaporação, etc»

Os compostas da Fórmula I era que R é hidrogénio podem ser preparados per ? vez de intermediári seguido a fim de no Passo 8 (em 3 III é en ta o I em que R é eacção de um intermediário Í9> ο II)). 0 Esquema de ReacçSc sreparar compostos da Fórmula' hidrogénio« ESQUEMA DE REACoKO ΪΙΙ

f

s

(I)

Definida de Símbolos

:,Ti,........... Fórmula

J'.|U

Pas produ ei dos condensando 2—benellpirrolidina da fórmula 8 com uma M—< <μ~ haloalcanoii 5 faneti.lamina da fórmula .12,. Tipicamente, a condensação ê realizada num solvente polar ap-rótice < por exemplo,, dime-tilformafflida) usando quantidades equimolares da intermediário (8) e (12) na presença de 2 a 5, de preferência. 3 a 4 equivalentes-malares de uma base terc.orgânica (por exemplo tristi lamina) e de cerca de 1 equivalente molar de uma base inorgânica (por exemplo, K^CQ-j.) e uma pequena quantidade de Mal. A temperatura da reacçãa

Jm. O varia entre a temperatura ambiente e i®&°, de preferência entre 50 e 70 °C. 0 tempo de reacç-So é geral mente de ó a 24 horas. 0 produto da reacçâo (intermediária 13) ê isolado por meios conven-cionaiS;, por exemplo extraceio, evaporação, etc. PASSO 1tf Esquema III Fórmula 14

Mo Passo (10) o grupo carbonilo do intermediário (13) é reduzido dando origem ao hidroçarbonsto (intermediário 14) seguindo processos conhecidos (ver Passo 7 anterior). 0 intermediário (145 é isolado 'por meios convencionais e pósteriormente purificado por cromatografia em gel de sílica. >

No Passo <11> compostos da fórmula I são obtidos por desmetilação de intermediários da fórmula (14) de acordo com processos conhecidos» Tipicamente, a reacção é realizada num solvente inerte tal como diclorometa.no a. de ®°C até a. temperatura ambiente sob azoto» é usado um excesso de BCl-, em CH^Cl,, (4 a 10» .Ji ·*- -i· de preferencia 6 a 8 equivalentes molares)» Quando a reacção fica substancialmente completa por cromatografia. de placa delgada os solventes são evaporadas sob pressão reduzida» Posterior purificação por recristalização dá origem ao composto da fórmula I sob a forma do sal dibromohidreto ou diclorohidrsto.

Compostos da Fórmula I em que R1 é diferente de -OH podem ser preparados de acordo com os métodos que se seguem* Por exemplQj 4~metoxibramobenzeriQ é convertido em 2-(4-meto5<ihen-zox 1)pirrolídina. de acordo com os Passos I a 5 (Esquema de Reacção I)» 2-í 4"-meto>;ibenzii) pirralidina pode então ser azotada com uma mistura de ácido azótico concentrado em ácido acético na presença de uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico conc» a de 0° a 5°C» 2~(3--nitro“4“metoKibenzil )pirrolidina é isolada e purificada por meios convencionais 5 por exemplo3 extracção,, cromatografia, cristalização, etc* 2-í3~nitra-4-metOxibenzil)pirralidina é então condensada com um intermediário da Fórmula 12 a fim de produzir um composto da Fórmula 13 que é reduzida para dar origem a um composto da Fórmula 14 com um agente redutor tal como complexo meti Isul fure to de boro (BH-^DMS) de acordo com Passos 9 e 10 •w» (Esquema de Reacção 111)=, Q intermediária 2-í3-amino-4-meto;<iben-zil)pirrolidxna da Fórmula 14 pode entMo ser transformado numa

série de derivados de amido de acordo com métodos conhecidos pelos especialistas nesta técnica»

Por exemplo, o intermediário 14 pode ser tratado com cloreto de metanessulfonilo em CH^Cl^, 4» j!» na presença de uma base orgânica terciária tal como trietilamina a fim de produzir um intermediário da Fórmula 14 2-<3—metilsulfonilamino—4—metaxiben— zil)pirrolidina» A desmetilação com, por exemplo, ou CCl^ em CH^Cl^, dá origem ao correspondente composto 2-<3-metilsulfonil — Z u- amino-4~hidroxibenzil>pirrolidina da Fórmula I sob a forma, respectivamente, do sal dibromohidreto ou. diclorohidreto íPassa' 11, Esquema Reacção III)»

UTILIDADE E ADMINISTRAçgQ

Os compostos da Fórmula I e os seus sais ésteres não tóxicos, farmaciuticamente aceitáveis, slo úteis no tratamento da hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal aguda e crónica, angina e hiperprolactenemia em mamíferos» Estes compostos podem ser usados tanto profiláticamente como terapfuticamen te»

Formas de dosagem farmacêuticas que incluem composições contendo compostos da fórmula (I) e seus sais são assim administrados a doentes sofrendo de hipertensão ou de insuficiência cardíaca congestiva» Os compostas actuam de modo a fazer baixar a pressão sanguínea e a melhorar a actividade cardíaca actuando como agonistas da dopamina» Além disso, estas composições podem ser usadas para tratar outras situações o que é reconhecido pelos especialistas nesta técnica» A administração dos compostos e sais activos aqui descritos pode ser feita por qualquer das vias das formas de função a d iv. i. ri ,i s t. r a ç Sc aceites para os agentes reguladores da cardíaca» Estes rêiodos incluem as vias oral e intravenosa, áe preferência a administração oral» A administração .intravenosa deverá de prefarên-cia ser reservada para situações críticas, an: que o indivíduo é incapaz de engulir ou de administrar o medicamento a s£ próprio.

Dependendo apresentar-se sob líquida, tais ca~a, pós, líquidas, sus-p unidade de dosagem da via pretendida, as composições podem formas de dosagem sólida, semi-sálida ou por exemplo, comprimidas, pílulas, cápsulas, snsõss, etc», de preferência sob formas de apropriadas para administração simples de dosagens exactas. As composições incluirão um veículo ou e>:ci-piente farmacêutico convencional e um composto activo da Fórmula I ou. os seus sais farmacêuticamente aceitáveis e, além disso, podem incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêu.ticos, veículos, adjuvantes, etc. A quantidade do composto activo administrado dependerá, evidentemente, do indivíduo a ser tratado, da gravidade da queixa, do modo de administração e da avaliação feita pelo médico assistente. Contudo, uma dosagem eficaz varia entre Θ,@Θ1 e 5Θ mg/kg/dia, de preferência entre @,01 e 30 mg/kg/dia» Para um ser humano médio com 7Θ kg de peso, esta dosagem irá de @,@7 a 3.5ΘΘ mg por dia, ou de preferência de Θ97 a 2.10Φ mg/dia» como

Para composições sólidas, os' veículos sólidos não tóxicos convencionais incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glucose, sucrose, carbonato de magnésio, etc. 0 composta activo t-al como foi definido anteriormente pode ser formulado como supositórios usando, por exemplo, polxalquils-ne glicois, por exemplo, propilene glicol, como o veiculo. 37 -

Composições líquidas farmacêuticamente administráveis podem, por exemplo, ser preparadas dissolvendo, dispersando, etc., um composto activo tal como foi definido antsriormente e adjuvantes farmacêuticos facultativos num veículo, tal como, por exemplo, água, solução salina, dextros© aquosa, glicerol, etanol, etc», para desse modo formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada pode também conter quantidades mínimas de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes de humidificaçlo ou de emulsificação, agentes de tamponamento do pH, etc., por exemplo, acetato de sódio, monolau- rato de sorbitan, oleato de trietanolamina, etc.Os métodos actuais de preparação dessas formas de dosagem são conhecidos, ou tornar—se~ão aparentes para os especialistas nesta técnica? par * exemplo, ver Reminaton s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvánia, 15th Edition, 1975. A composição ou formulação a ser administrada conterá, em qualquer dos casas, uma quantidade do(s) compostoCs) activo(s) num nível eficaz para aliviar os sintomas do indivíduo a ser tratado.

Para administração oral, uma composição não tóxica farmacêuticamente aceitável é formada pela incorporação de qualquer um dos excipientes normalmente utilizados, tais como, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glucose, sucrose, carbonato de magnésio, etc. Essas composições tomam a forma de soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, formulações de libertação prolongada, etc. Essas composições podem conter 0,.1¾. a 95% do ingrediente activo, de preferência 1% a 70%.

Para injecções intravenosas, o composto é dissolvida num meio aquosa, tamponatío até se obter o pH apropriada e formado de modo a controlar a isotanicidade para injecção.

v

Inicialmente5 compostos da fórmula estrutural geral <I) em que R é propilo, é OH, m é 3 óu 4 e n è 5 ou 6 foram avaliados quanto è. afinidade nos subtipos de receptores da dopamina Dl e D2 par meio de técnicas de união do ligando* Os receptores da dopamina Dl e e D2 nas membranas estriadas do rato foram marcados com C3H3SCH 3,2 nH 23393 sendo €*,2 nM o nível de união que não era deslocado por i μΜ de í+)butaclamol. Os estudos de competição com C3H3Spiperone foram realizados nâ presença de ketanserin 33 nM. Estes compostos, que foram examinados com concentrações variando entre 3,1 nM e 133 uM, demonstraram elevada' afinidade em relação aos subtipos de receptores Bi e D2 nestes ensaios.

Os compostos foram subsequentemente testados a seguir a administração intra-arteriaI numa preparação nó cão in situ renal © da artéria femoral, tal como foi desenvolvida por L.I* Goldberg, para testar a actividade da dopamina em relação, respectivamente, a DAI e DA2» Os detalhes da metodologia são proporcionados em European J» Pharmacol. 39s137, 1933, assim como em Hvoertension èsl—25, 1984. Verificou-se que estes compostos eram muito ac ti vos quando comparados com a dopamina e com a di-propil dopamina, os res-pectivos padrões DAI e DA2 para esta preparação.

Adicionalmente, estes compostos foram examinados quanto à sua actividade diurética durante ó horas a seguir à administração do composto por via oral ao rato expontãneamente hipertenso <SHR) por sobrecarga com solução salina» Os métodos para este ensaio foram préviamente descritos (Rosenkranz, et ai, F‘roc. West. Pharmacol. Soc, 23s37, 1985). Qs efeitos diurético e natriurético desencadeados por estes compostos foram caracteriza-dos por um início de acção imediato» No decurso do estudo durante 6 horas, verificou-se que estes compostas eram tão eficazes coma o agente diurético padrão, hidroclorotiazida.

Finalmente, estes compostos foram avaliadas quanta à sua actividade antihipertensora no rato controlado consciente. SHR machos adultos foram monitorizados para medição da sua pressão sanguínea e frequência cardíaca soh ligeira anestesia com éter. Os animais foram mantidos numa tábua de controlo de plexi— glas a seguir à cirurgia, sendo-lhes permitido um período de recuperação de í hora antes da administração oral dos compostos do teste. Verificou-se que estes compostos diminuíam a pressão sanguínea sem uma taquicardia reflexa durante até 4 horas após a administração. EXEMPLO 1 ((R)-l-(trif luoroacetiDprolina (Composto 2>>

Num frasco de fundo redondo de 5Θ& ml foi colocada D-prolina (20 g, 0,174 moles). Adicionou-se ao frasco THF seco (100 ml> e trifluoroacetato de etilo (50 g, 0,35 moles). 0 conjunto frasco/solução foi purificado com argão adicionando-se--Ihe i,1,3,3-tetrametilguanidina (30 g, 0,261 moles) gota a gota. Deixou-se a solução a agitar até a D-prolina -se dissolver (apro-ximadamente 35 minutos). 0 solvente foi removido in vácuo s o resíduo foi dissolvido em CH^Cl^ (20Θ ml). A solução foi lavada Á, j£* com HC1 óN aquoso (2 x 100 ml). A camada orgânica foi separada e seca com Na^SO^, filtrada e o solvente foi removido in vacuo para dar origem a um óleo que cristalizou após repouso para proporcio-nars 29 g <79%) de <R)~í-ítrifluoroacetil)prolina, p.f. 48*~5i*C, EXEMPLO 2

Anãdrido carboxilico de (Rl-diíenilíosfórico-l-Ctrifluoroacetil>~ -2-pirroIidina (R)-l-(trifluoroacetil)prolina (composto 2) (29 g, 6,137 moles) foi dissolvida em CH0C10 (300 ml) num frasco de fundo redondo de 1 litro e arrefecida até 0°C. Adicionou-se a esta solução clorofosfato de difenilo <36,9 g, 0,137 moles) seguindo-se 4-metilmorfolino (15,27 g, 0,151 moles). Após agitação a 0°C durante 1Θ minutos, a mistura da reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante 10 minutos adicionais. A solução foi então diluida com 600 ml de éter dietilico seco e filtrada. 0 filtrado foi Lavado com uma solução saturada de NaHCO^., a camada orgânica foi separada, seca sobre MgSQ^, filtrada e o solvente foi removido in vácuo para dar origem a 54,8 g (90¾) de anidrido earboxilico de (R)-difenilfos-•fórico-l-C trifluoroacetil)-2-pirrolidina (intermediário 3), sob a forma de um sólido que era higroscópico e instável em relação ao calor e à humidade.

EXEMPLO (R)-1-(tri f1uoroaceti1)-2-(3,4- dimetoxibenzoil)pirrolidina A um frasco de fundo redondo de 250 ml adicionaram-se reagentes de Mg* (4,51 g, 0,186 moles) e 1ΘΘ ml de JHF seco. Adicionou-se iodo (uai cristal), seguindo-se bromoveratrole 27 g, 0,124 moles) gota a gota. Após a adição das primeiras gotas de bromoveratrole a reacçlo foi aquecida sob refluxo até desaparecer a cor do iodo. 0 restante 4-bromoveratrole foi então adicionado gota a gota. Foi mantida uma situação de refluxo durante 2 horas.

A solução foi então arrefecida até à temperatura ambiente e adicionada a uma solução de anitírido csrbDKxiico rfe CR>—difenil— fosfórico-l-< trifluoroacetil)-2-pirrolidina (intermediário 3) <54 g, 05123 moles) em THF seco <250 ml) a -70*C„ A taxa de adição foi monitorizada para manter a temperatura da reacçSo abaixa de -6ΘΦ0* Uma vez a adição completa a mistura da reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e deixada agitar durante 14 horas. Foi então vertida para uma solução saturada de cloreto de amónio <500 ml) e agitada num funil de separação. A camada orgânica foi separada e seca sobre MgS04, filtrada, e o solvente foi removido in vacuo para dar origem a um óleo. Este óleo foi purificado por cromatografia luminosa fazendo-se a eluição com hexanosacetato de etilo ílsl) para dar origem a 20,4 g <50%) de (R)-l-<trifluoro-acetil)-2-(3,4-dimefcoxibenzoil)pirrolidina (intermediário ó> p.f.

121 123°C, CalJ

D -5-65° EXEMPLO 4 < R)-1-(trifluoroaceti1)-2-<3,4-dimetoxibenzil)pirrolidina <R)—1—(trifluoroaceti1)—2—<3,4—dimetoxibensoil>—pirro— lidina (intermediário £) (4?o gs 0,015 moles) foi dissolvido em ^2CÍ2 num frasco de fundo redondo de 5ΘΘ ml. Adicionou- -se â solução trietilSiiano <20 g, 0,172 moles) e BF,-Et^O <5® ml). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante o dias, e após esse período de tempo uma solução saturada de carbonato de Potássio foi adicionada cuidadosamente gota a gota =-.té ter cessacj0 toda a libertação de gás» Adicionou-se

CH2Ci2 e a mistura foi agitada num funil separador. A mistura trifásica foi filtrada através de uffl funii de vidro submecido à frita dos ingredientes com que se faz o vidro e a camada orgânica toi Separada s seca 5Dbre ?1gS04» A remoção do 42

-ν- ·.

\

χ » λ Ο· ν ·' solvente in vacu.ó proporcionou (R)-l-( trif luaroacetil l^-íS^-di-metoxibensil )-pirrolidina sob a forma de um óleo (3,2 g, 68%) que foi usada sem purificação posterior, EXEMPLO 5 í R)-2-í 3,4-d i metox i ben zi1)pi rro1id in a A uma solução de CR)-Í~(trifluoroacetil)-2-(3,4-dimeto-KibenzilJpirrolidina (3,2 g, 0,010 moles) em álcool isopropílico (5Θ ml) adicionou-se HC1 12,5 M (15 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo até a reacção ficar completa (aproximadamente 24 horas), 0 solvente foi removido in vácuo para dar origem a um óleo que foi recristalizado a partir de álcool isopropílico-éter para dar origem a (R)-2-(3,4~dimetoKÍbenzil)pirrolidina (intermediário 8), (2,5 g, 97%), p„f. 165*~1Ó7*C. EXEMPLO 6 N-propionil—4-metoxifenetilamina

Uma mistura de 4—metoxifeniletilamxna (25 ml, 0,17 moles), trietilamina (25 ml), a cloreto de metileno (250 ml) foi arrefecida até 0°C„ A esta solução adicionou-se cloreto de propionilo (17,4 ml, 0,2 moles) gota a gota» A mistura foi agitada durante 2 horas a de 0°a 20°C sendo então lavada com HC1 IN (300 ml) seguindo—se solução saturada de NaHCQ-ς. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e o solvente foi removido sob vácuo para dar origem a N~propxonil-4-metoxifenetilamina (intermediário 10> (32,4 g>, sob a forma de um sólido amarelo» A recristalização a partir de Ei^O deu origem a uns sólido branco, p.f. 114*0116*0, EXEMPLO 7

Clorohidreto de M-propil-4~metaxifenetilaminâ N~propi-onil-4-inetoxifenetilamina í intermediário 10) (32,4 g) em THF <100 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução quente <40-60°C> de LAH (6,5 g) em THF (2ΘΘ ml). Depois da adição a solução foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente* sendo o excesso de LAH destruído pela adição sequencial de água (6,5 mi), 1Θ7. de NaQH <7 ml) s e água (2@ ml). 0 precipitado foi removido por filtração, a massa filtrada foi lavada com éter dietilico, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar origem a um éleo espesso» 0 óleo foi dissolvido em isopropanol e acidificado com HC1 metanólico. Adicionou-se éter dietilico, e o clorohidreto de N-propil-4-metoxifenetilamina <intermediário 11) que se separou da solução por precipitação, foi filtrada e seca ao ar para dar origem a 22 g de um sólido branco, p«f« 197O~20©°C. EXEMPLO 8 M~propi1-M-i6-bromohexanoiI> ~4~metoxi feneti1amina A uma solução fria <0-5*0 de clorohidreto de N-propil-~4~metoxifenetilamina (11 g, 48 mmoles), K^CQ·* (1© g), Η,-,0 (2ΦΘ ml), e acetato de etilo <300 ml) adicionou-se gota a gota cloreto de 6~bromohexanoil (1© ml, 65 mmoles). A mistura foi agitada durante 2 horas» As camadas foram então separadas usando um funil de separação, e a camada orgânica foi seca sobre Ma^SO». 0 agente de secagem foi removido por filtração. 0 solvente foi evaporado sob vácuo para dar origem a 14 g (78%) de M-propil_N-<6-bromohe-xanoil)-4-metoxifenetilamina íintermediário 12) sob a forma de um óleo amarelo»

í R) -2- ί 3,4-d imetox i ben 2 i 1) - i - l 5- (N~ ( 4-metox i~ feneti1)--N-propi1amino)carbon i1pen. ti 13pi rro1id ina íR)-2-(.3,4-dimetoxi benzi 1 ípirrolidina (intermediário 8) <2 g), N-propi l-N-(6--bromohexanoil >--4~metoxif ene ti lamina (intermediário Í2> (3 g), trietilamina (5 ml), K^CO^ (1 g), e Nal (0,1 g) foram adicionados a DMF (5Θ ml), ft mistura foi aquecida a é>©°C durante 18 horas» A mistura foi então vertida para água gelada (200 isl). A solução foi acidificada com HC1 conc. e lavada com Et^O* A camada aquosa foi separada e basificada com solução de NaOH a 10% e o produto foi extraído com acetato de etilo» A camada orgânica foi seca sobre Na^SQ^, ε o solvente foi evaporado para dar origem a 2,7 g de (R)-2—(3,4—dimetoxibenzil-i-C5-(N-(4--metoxifenet.il) -N-propi lamino Jcarbonil pen til 3 pirrolidina (intermediário 13)» EXEMPLO 10 (R > -2- < 3,4-d i me t o x i ben z i. 1 -1 - E 6- (N- (4 -me t o x i fenetii>-N-propi1amino>hexilIpirrolidina C R >—2—í 3,4-dimetoxibenzi1)—1-C5—(N—(4-metoxi feneti1)-N~ -propilamino)carbonilpentil3pirrolidina (intermediário 13) foi dissolvida em THF (20 ml) e adicionada lentamente a uma solução sob refluxo de LAH (1 g) em THF (15® ml>» A solução foi aquecida sob refluxo durante 3 horas adicionais sendo então arrefecida até à temperatura ambiente» 0 excesso de LAH foi destruído por ^adição cuidadosa de Ho0. Após filtração, o solvente foi evaporado sob •Zvw vácuo para dar origem ao composto crú (14) sob a forma de um óleo espesso» A cromatografia sobre gel de sílica com 3% de MeOH em

CH-CL deu origem a \y* % '** 1 \ N. - : ;ísO^«-r *! * *' ..-Λ'· (R)-2-(3,4-dimetoxibenzi1-1-Eá-íN~(4-metoxifenetil)—N—prupilamxn-o)hexil3pirrolidina (intermediário 14), 11

EXEMPLO

Dibromohidreto de (R>—2-í3,4-dihidroKÍhen2Íl) -l-Cò-(N-(4-hidroxifenetil>-N-prQpilafflina3-hexil3pirrolidina íR>-2—(3,4—dimataxiben£ii-l-C6-(N-<4—metoxifenetil)—N— -propilamino)heKÍ13pirrolidina (intermediário 14) (1 g) foi dissolvida em CH„C1^ (2Θ ml) e arrefecida até Θο0? sob N^«

Adicionou-se um excesso de BE-r_ 1M (15 ml) em CH^CL-, e & mistura »* ^ foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Quando a reacçSo ficou completa por cromatografia de placa delgada* a solução foi arrefecida até 6°C e adicionou—se MeOH» Os solventes foram então removidos sob vácuo, adicionou-se novamente MeOH s o solvente foi evaporada a 4€í°C sob vácuo e seca durante 18 horas à temperatura ambiente sob vácuo, A espuma cor de rosa resultante í£,75 g, 61%) foi dibromohidreto de (R)-2~(3,4~dihidroxibenzil)-I-C6-(N-(4-hi— droxifenetil)-N~propilamino3hexilIpirrolidina (composto (I), Ια123„ = -5,14, D * EXEMPLO 12

Diclorohidreto de (R>-2—(3,4—dihidroxibensil)-1- [ 6- í H~ (4-hidrox if ene ti 1) -N-propi lamina )hexil3-pirrolidina (R >-2-(3 , 4-dimetoxiben £ i1)-116-(N-(4-metox i feneti1)-W~ -prapilamino)hexil3pirrolidina (1 g) foi dissolvida em Ch^Cl^, seco <4 ml) e colocada num frasco de fundo redondo» Triclorato de boro um molar em (8 equivalentes molares) foi adicionado rápidamente com agitação» A mistura da reacção foi então aquecida sob refluxo suave durante 15 horas» A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se cuidadosamente metanol anidro Cl® ml). A solução foi aquecida sob refluxo durante 45 minutos e os solventes foram então removidos sob pressão reduzida» Adicionou-se metanol anidro Cl® ml), seguindo— -se remoção do solvente sob pressão reduzida <2 vezes). 0 resíduo foi seco sob vácuo a de 4®°C a 5®°C durante 3 horas» A recrista-lização a partir de metanol/acetato de etilo deu origem a ®,éi9 g <8ò%> de diclorohidreto de CR>-2-(2,3—dihidroxibenzil)—1—C6—(N— -(4—hidroxifenetil)-N-propilamino)hexil1pirrQlidina sob a forma de um sólido branco, p»f» 7®,5-73°C. EXEMPLO ISA Sal para base livre A um frasco de fundo redondo de 3 L contendo dibromohi— dreto de (R)-2-(3s4-dihidroxibenzíl)—l-E6-<N-í4-hidroxifenetil)--N—propilaminaJhexilIpirraiidina <14,5 g), água íó®@ ml), acetato de etilo (1,2®® ml), e metanol <25 ml) adicionou-se gota a gota com agitação uma solução saturada de bicarbonato de sódio <175 ml). Eiepois da adição ficar completa, a fase orgânica (EtOAc) contendo a maior parte da base livre foi separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo» Os extractos orgânicos foram então combinados e secos sobre MgSO^, A evaporação do solvente sob pressão reduzida deu origem ã base livre sob a forma de um óleo viscoso que solidificou dando origem a um sólido bege <10,09 g, rendimento quantitativa), p.f» 113,5-lló°C»

EXEMPLO 13B

Base livre para sal < R) -2- < 3 5 4-dihidrox iben zi 1) -1-C6- CN- < 4-hidrox i f ene t .i. 1) --N~propilamino)hexiljpirrolidina <2g, 4,4 mmol} foi dissolvida em s.J metanol <5 ml> sendo então adicionada a uma solução de ácido maleico <1,02 g, 8,8 mmol) em metanol <5 ml). A solução foi concentrada até um volume minimo de metanol» Adicionou-se éter dietílico até a solução se tornar turva» A solução foi deixada repousar à temperatura ambiente durante cerca de 2Θ horas para dar origem a um sólido branco que foi recolhido por filtração e seco a de 4Θ°C a 5Θ °C sob azoto para dar origem a 2,75 g < 91%) de dimaleato de <R)—2-<3,4-dihidroxibenzil)-l~Eó-íN~<4—hidroxifene-til )-N~propilamino)hexil Ipirrolidina, p.f» 147-149»5*C» EXEMPLO 14

Conversão do Sal em Sal A um frasco de fundo redondo de 3 L contendo dibromohi-dreto de (R)-2-<3,4-dihidroxibenz iI)-i-Cé-< N-<4-hidroxi fene ti1)-—N-propilamino)hexilIpirrolidina <14,5 g>, égua (6Θ0 ml), acetato de etilo (1.200 ml), e metanol <25 ml) adicionou-se gota a gota com agitação uma solução saturada de bicarbonato de sódio <175 ml)» Depois da reacção ficar completa, a fase orgânica <EtOAc> contendo a maior parte da base livre foi separada» A fase aquosa foi -axtraida com acetato de etilo» Os extractos orgânicos foram então combinados e secos sobre MgSOâ= A evaporação do solvente sob pressão reduzida deu origem a um resíduo que foi dissolvido em metanol <5 ml) sendo então adicionada a uma solução de ácido maleico <1,02 g, 8,8 mmol) em metanol <5 ml)» A solução foi concentrada até um volume mínimo de metanol» Adicionou-se éter dietílico até a solução se tornar turva» Deixou-se a solução repousar à temperatura ambiente durante cerca de 2€? horas para proporcionar um sólido branco que foi recolhido por filtração e seco a de 4$*C a 5®uc sob azoto para dar origem a 2,75 g (91¾) de dimaleato de íR>-2-<3,4-dihidrDKibenzIl)-l-E6-(|v|-(4-hidroKifene-til >-N-propilamino)hexi1Ipirrolidina, p.f. 147-149,5°C. EXEMPLO 15

Modelo de Cão Ln Vivo Renal a Femural de Boldberg

Os compostos deste invento foram testados a seguir à administração intra-arterial numa preparação arterial renal e femoral in situ no cão, tal como foi desenvolvida por L.I» Goldberg, a fim de testar, respectivamente, a actividade da dopamina DAI e DA2. Os detalhes da metodologia são proporcionados em European J. Pharmacol. 89;137, 1983, assim como em Hyperten-sion. ós i-25, 1984. J. L. McNay, L. I. Goldberg 3PET 151s23-4i, 19óó*

Verificou—se que os compostos eram altamente activos quando comparados com a dopamina e com & di~propil dopamina, os padrões DAI e DA2 respectivos para esta preparação.

Os compostos foram injectados directamente na artéria renal e femoral para análise da actividade de DAI ou DA2, respectivamente. Coma os compostos foram introduzidos nas camadas receptoras de DAÍ e DA2 em doses mínimas, observou-se vasodilata-ção específica renal e femoral na âusfncia de efeitos sistémicos. Os compostos foram testadas quanto à actividade relativa em comparação com o agonista de DAI padrão ou com o agonista de DA2 padrão, DPDA. A actividade especifica de DAI ou DA2 do composto testado foi verificada por Sch 2339Θ ou por bloqueio com domperi-dona. Cães atravessados adultos de ambos os sexos (12-20 kg) foram anestesiados com pentobarbital sódio (33 mg/kg, i.v.). Os animais fdram intubados e ventilados com ar ambiente usando respirador de Harvard»

Rena 1 A aorta abdominal foi cateterizada com um transdutor de micro-ponta (tamanhos 5F5 de Millar pela artéria femoral direita para a monitorização da presslo sanguínea» A veia femoral direita foi canulada com um tubo ΡΕ-Ιόβ para infuslo salina i.v., assim como administração suplementar de pentobarbital= A artéria renal esquerda fo.i isolada através de incisão abdominal lateral. Uma. sonda de fluxo electromagnética com o tamanho apropriado (8-11 mm circ.) fo.i colocada à volta, da artéria e foi ligada a um medidor de fluxo electromagnético Carolina Medicai. Derivações superficiais para EC6 foram colocadas subcutâneamente no peito e membros a fim de monitorizar a frequãncia cardíaca. Uma agulha 25 de calibre 3/4“ dobrada em 90°, a 4mm da sutremidade, foi colocada na artéria renal próxima da sonda, e ligada a uma bomba de infusão fornecendo solução salina a -uma taxa constante de 1 ml/min. A seguir à administração de solução salina e de Ipg de norepinefriria (NE) para por o animal à prova, ambas administradas num volume de injecção de €*,2 ml, o animal foi tratado com uma fenoxibenza-mina, Θ,5 mg/kg/min i.a., infusão durante um período de 1Θ-2Θ minutos consoante necessário para se conseguir um bloqueio completo do desafio pela NE. A pressão sanguínea foi mantida por infusão salina suplementar <10—20 ml/kg, i.v.). Bradiquínina, um padrão para vasodilatação não específica, foi administrada em doses de 0,é€? nmols, em 0,2 ml de solução salina, i.a., antes de gerar uma curva de resposta à dose para a dopamina em que doses aumentando 4 vezes, variando entre 3 e 48 nmoles, foram injecta-das i.a. em 0,2 ml de solução salina (balus i.a.). Qs compostas

-X y^ \ da teste foram injectados de um modo semelhante com doses aumentando 4 vezes até um máximo de 3.000 nmoles» Os compostos foram então repetidos nas suas doses óptimas seguindo o prétratamento Sc h 2339® (® ? ®5~®,1® mg/kg ? i.v.).

Femoral A aorta torácica foi cateterizada com um transdutor de micro-sontía de Millar (tamanho 5F) pela artéria earótida direita para monitorização da pressão sanguínea. A veia jugular εκtrena direita foi canulada com tubo PE-ía® para administração suplementar de pentobarbital. A artéria femoral esquerda foi isolada e foi colocado um medidor de fluxo electromagnético com o tamanho apropriado (S-il mm circ») è volta da artéria o qual foi ligado a um medidor de fluxo electromagnético Caroline Medicai» As derivações superficiais do ECG foram colocadas subcutlneamente no peito e nos membros a fim de monitorizar a frequência cardíaca» Uma agulha 25 de calibre 3/4" dobrada a 9®°, a 4 mm de distância da extremidade5 foi colocada na artéria femoral próxima da sonda e ligada a uma bomba de infusão administrando solução salina com uma taxa constante de 1 ml/min» A seguir ao desafio com solução salina e bradiquinina (®3®2 a θ»Θ4 nmoles, em ®,2 ml de solução salina, i»a.), foi gerada uma curva de resposta à dose para DPDft injectando doses aumentando 4 vezes i.a. variando entre 3 e 48 nmoles em ®,2 ml de solução salina» Os compostos do teste foram injectados de um modo semelhante em doses aumentando 4 vezes até 3,.®®® nmoles» Os compostos foram então repetidos na sua dose óptima seguindo o tratamento com domperidona (l®-4® pg/kg, i»v»>»

ANÁLISE DOS DADOS

As taxas de eficácia foram determinadas por divisão da resposta óptima do composto do teste pela resposta óptima do

sr;

N agente padrão, A dose óptima do composto foi definida como a que produziu um aumento máfíimo no fluxo sanguíneo antes de levar a uma alteração na pressão sanguínea sistémica. Os valores ED,-.^ foram derivados por análise de regressão a partir de curvas d® resposta ã dose geradas individualmente. As ta:<as de potência eram os cocientes calculados a partir da divisão do ED^ do agente padrão pelo ED^ do composto do teste. Estes dados, juntamente-com a informação sobre α bloqueio percentual das doses óptimas dos compostos activos a seguir à administração do antagonista, estão presentes nos Quadros que se seguem. Se a inibição do composto do teste for semelhante à da dopamina ou DPDA, o composto será considerado como sendo agonista DAI ou DA2, respec-tivamente.

ENSAIO DAI RENAL

Potência Eficácia Bloqueio Relativa Relativa Percentual EDf_ 5® em relação em relação a Seguir Composto _______ n \orneies) Padrão DAÍ Padrão DAI SCH 2339® Dopamina 9 1 ,0® 1,00 1 Θ6ί% T este Composto 1 0,37 ó, 44 1,10 10€i7.(R) Teste Composto O -χ ·«* Θ,34 17,47 0,93 10®% < R} R=resposta foi revertido a seguir a bloqueio com Schering 2339®

Potência Eficácia Bloqueio

Relativa Relativa Percentual

Eli--.-. em relação em relação a Seguir a

Composto π ínmoles) Padrão Dw2 Padrão DA21 Domperidona

Padrãos DPDA 19 teste coffip, 1 teste comp. 2 ) í ,00 0,02 327,50 0,04 216,00 i , €»0 1 00% 1,29 0%{n- 1,26 24% ín= □s dois compostos testados nestes ensaios foram3' teste composto 1s Dibromohidreto de ÍR)-2-(3,4-dihidroxibenzilí~ ™ í ~ C 6- í N~ < 4-hidrox i f enet .i 1) -N-propi 1 amino) hexi 13 pir rol id ina teste composto 2s Dibromohidreto de (R)-2-(3,4~dihidroxibenzil>~ -1-C 6-{N~í 3-hidroxi feneti1)-N-propi1amino· >hex i13pi rrolid ina EXEMPLO 16 ftctividade Diurética no Rato com Hipertensão Expontânea

Qs compostos deste inventa foram examinados quanto à sua activida.de diurética durante 6 horas a seguir à administração

ί oral do composta no rato hipertensa expontãneamente (SHR) carregado com solução salina» Os métodos para este ensaio foram descritos préviamente íRosenkranz, et ai, Proc» West» Pharmacol. Soc. 28sS7, 1985). Os efeitos diurético e natriurático desencadeados por estes compostos foram caracterizados por um início de acção imediato» Mo decurso das 6 horas do estudo, verificou-se que os compostos eram tão eficazes como o agente diurético padrão, hidroclorotiazida»

Ratos SHR/WCriBR hipertensos e>;pontâneamente pesando -s 32Θ-43Θ g foram divididos em quatro grupos de sete animais» Todos os animais foram privados de alimenta e de água durante a noite» Na manhã seguinte, cada grupo de ratos foi hidratado com égua desioriizada (20 ml/kg, p»o») quarenta e cinco minutos antes da administração do veículo ou dos compostos do teste» A seguir ao veículo ou droga, os ratos foram colocados em unidades metabólicas individuais» Quinze minutos após a administração da dose os animais foram submetidos a uma sobrecarga salina (30 ml/kg, p»o»5» A urina foi colhida com intervalos de 1, 3 e 6 horas após a sobrecarga salina» Os volumes urinários foram medidos e os níveis de sódio e potássio foram determinados por fotometria de chama»

Uma análise de duas vias da variância com o tempo, tratamento e a sua interacção .foi efectuada como análise de medição repetida» Um modelo secundário de análise de uma via da variância (pelo tempo) foi: realizada usando contrastes especificados» Os valores-ρ para os contrastes foram ajustados usando estratégia LSD de Fisher em cada ponto da tempo» À uma e três horas após a administração oral dos compostos do teste a mg/kg, observaram-se diurese e natriurese ' significativas» A diurese e a natriurese <ρ<€?.,®3> foram observadas com o nivei de- dosagem de 3® mg/kg às 1, 3· e ó horas após a dosagem» A administração de 3Θ mg/kg, p„o» do composto 1 do teste, produaiu kaliurese significativa às i, 3 e & horas após a dose 3 R Ο '

COMPOSTO 1 DO TESTE

Urina Volume n - 7 X ± S. D.

Tempo Cumulativo (hr)

Composto do Teste Veiculo 3 r ίο po, ing/kg 30

Controlo 1 6,112,2 8,711,9 4,611,9* 9,913,6* 14,712 ,3* 3 7,811.4 9,411,8 11,413,9 18,6+2 ,8* 6 10,0+1,9 11,813,9 19,3+2 ,7* Na+ urina (mEq/amostra) n = 7 + S.D. Tempo cumula- Veiculob 3Teste tivo (hr) controlo do composto P°> 10 r.g/kg 30 1 0,03+0,03 0,13+0,08 0,0210,02* 0,0710,03* 0,28+0,13* 0,61+0, 1,13+0, 16* 3 0,51+0,22 25* 6 0,26+0,15 0,25+0,10 0,51+0,27 1,31+0, 27* K+ urina (mEq/amostra) n = 7 X ± S.D.

Tempo cumu- veiculob Teste do Composto P°» mg/kg lativo (hr) controlo 3 10 30 1 0,0410 ,02 0 ,0310.04 0,06+0,03 0.07+0,02* 3 0,10+0, 03 0,11+0,05 0,1610,08 0,24+0,05* 6 0,1810,03 0,20+0,07 0,2210,11 0,3110,06 estatística em comparação com controlo (programa análise

SftS)5 *"l2% etanol e 5% tween sm água desionisada»

COMPOSTO 2 DO TESTE — — Urina Volume (ml) n = 7 Tempo 1at i vo Cumu-(hr. ) X 1 S.D. Veiculo b controlo po, mg/kg 3 10 30 1 3 6 5,911,8 8,811,6 9,811,5 5,211,4* 8,911,6* 7.910.7 11,2+2,0 9.110.8 11,7+2,4 13,012,2* 15,7+2,1* 15,912,1* Na + urina (mEq/amostra) n = 7 X ± S.D. Tempo lativo Cumu-(hr) Teste do Composto po, 3 10 mg/kg 30 1 3 6 0,0210,02 · 0,1310,09 0,27+0,17 0,0010,00* 0,09+0,05* 0,06+0,04* 0,2610,12 0,19+0,07 0,31+0,17 0,16+0,05* 0,40+0,12* 1,45+0,12* K + urina (mEq/amostra) n = 7 X ± S.D. Tempo lativo C^u7Veículob r Controlo Teste do Composto po,m9/Lg 3 10 30 1 3 6 0,03+0,01 0,1110,05 0,18+0,05 0,02+0,01* 0,02+0,01* 0,09+0,04* 0,10+0,06 0,17+0,05 0,1310,09 0,03+0,02* 0,13+0,07* 0,17+0,09* cr 03 *p ©©5 em comparação com controlo (programa análise estatística AS). 2¾ etanol em -água d es i on i z a d a = EXEMPLO 17

Ratos Hipertensos Εκροήtâneamente - Actividade Antihipertensora

Os compostos deste invento foram analisados quanta à actividade sntihipertensora oral no rato hipertenso expontãnea-mente restringido consciente» ; . íífN r’

Ratos machos 'n i pe r ter? s o s 0:·; pon tãnssmen te„ SHR/NCrlBr ¢320-410 g) foram submetidos a jejum durante a noite* Na manhã seguinte a artéria e veia famorais esquerdas de cada rato foram canuladas sob ligeira anestesia com éter» A seguir à cirurgia5 os ratos foram colocados numa tábua para restrição de ratos e foram deixados recuperar dos efeitos do éter durante 1 hora* As derivações do ECO foram colocadas no peito do animal para monitorizar a frequência cardíaca* Os animais foram divididos em grupos de 4 e doseados com os compostos tío teste*

As medições da pressão sanguínea e da frequência cardíaca foram registadas com intervalos de 5 minutos durante os primeiros 15 minutos e· em seguida de 15 em 15 minutos durante um período de 4 horas após a administração do composto* Os dados foram avaliados com testes-t aos pares com duas vias*

l'C3 1 CL COMPOSTO 1 DO T; po, mg/kg 3 10 30

ΧΔ ± SD n = 4 n = 4 n = 4

Pressão sanguínea Média (mm Hg) Control0 144 ± 5. 149 ± 6 152 + 5 1 hora -17 ± 8* -17 ± 10* -20 ± 3* 2 horas -14 ± 7* -23 ± 7* -17 ± 3* 3 horas -25 ± 17 -17 ± 18 -24 + 9* 4 horas -30 ± 5* 26 ± 8* -26 + 4* Frequência Cardíaca (pulsasões /min) Control0 415 ± 13 428 ± 10 431 + 20 1 hora 3 ± 13 -11 ± 13 -5 + 11 2 horas 1 ± 22 -6 ± 11 1 + 17 3 horas 0 ± 18 -6 ± 18 0 + 15 4 horas 8 ± 23 10 ± 9 -8 + 26

Pressão Sanguínea Sistólica (mm Hg) Controlo 192 ± 10 207 ± 10 202 4 11 1 hora -29 ± 12* -29 ± 15* -23 4 9* 1 horas -25 ± 14* -41 ± 15* -22 ± 7* 3 horas -31 ± 16* -25 ± 27 -27 4 9* 4 horas -38 ± 18* -44 ± 12* -37 4 6* Pressão Sanguínea Diastólica (mm Hg) Controlo 115 ± 6 119 ± 7 123 4 6 1 hora -11 ± 3* -14 ± 9 -14 4 3* 2 horas -5 ± 8 -14 ± 8* -15 4 5* 3 horas -13 ± 13 -13 ± 11 -16 4 8* 4 horas -19 ± 5* -17 ± 3* -24 + 5* * = P 0/05 em comparação com o controlo COMPOSTO 1 DO TESTE 3 10 30 ΧΔ ± SD n = 4 n = 4 n = 4

Pressão Sanguínea Média (mm/Hg) Controlo 148 ± 8 156 4 13 148 4 6 1 hora -12 ± 18 -21 *r 3* -5 2 O s 2 horas -7 ± 8 -21 4 8* -14 4 14 3 horas -8 ± 14 -27 4 4 * -17 4 11 4 horas 14 ± 9 -22 4 12* 25 4 21 Frequência Cardíaca (pulsassões/min) Controlo 423 ± 18 4 06 4 15 406 4 15 1 horas -5 ± 12 -11 4 6* -1 4 10 2 horas 5 ± 11 -6 4 8 9 í 10 3 horas 6 ± 18 -5 4 11 18 4 15 4 horas 10 ± 23 1 4 3 20 4; 16 Pressão sanguínea Diastólica (mm Hg) Controlo 204 ± 18 206 + 23 19-4 4 9 1 hora -13 ± 25 -26 4 6* -4 4 14 2 horas -9 ± 13 -28 4 10* -18 4 10* 3 horas -19 ± 22 -36 4 23 -26 4 17 4 horas -29 ± 19 -31 4 20 -32 4 20* PRESSgQ SANBUINEA SISTALICft (mm Ha) 125 ± 4 -6 ± 5 -17 ±6* -15 1 5* -20 ± 9* 117 + 8 132 + 13 -8 + 12 -19 + 3* -6 + 3* -11 + 21 -4 + 17 -19 + 8* -9 + 7* -16 + 7*

Controlo 1 hora 2 horas 3 horas 4 horas * = P Θ/05 em comparação com o controlo»

As diminuições do pico para o composto 1 foram de cerca de 20% para ambas a pressão sanguínea média e a pressão sanguínea sistólica, enquanto que diminuições do pico de 17% foram registadas para o composto 2- 0 tempo de duração da acção foi de 4 horas» A frequência cardíaca não se alterou sigriificativamente a seguir à administração dos compostos 1 e 2 do teste. EXEMPLO 18

TOXICIDADE Não se observaram quaisquer efeitos tóxicos nos testes referidos anteriorments com compostos deste invento» 0 presente invento é aqui apresentado e descrito no que são consideradas as suas apresentações mais práticas e preferidas» é reconhecido, contudo, que se podem realizar certos desvios dessas apresentações,! que se situam no âmbito do invento, e que ocorrerão modificações óbvias aos especialistas nesta técnica após leitura desta apresentação»

Claims

REIVINDICAÇÕES: lã* - Processo para a preparação de compostos da fórmula Is

(I) em que s R é hidrogénio ou alquilo inferior5 cada R1 é independentemente hidrogénio, 0 0 OH, 0 st -NH-C-H 9 -Lí- -NH ou ha lo| ior DU fenil 0 suh de 0, 1, 2 9 3, ou de seus sais -NHSO„R, 5, ou ó § π é um :e; me número estereoisómeros CR) ou íS) ou misturas racémicas ou não racémi* cas s caracterisado por compreenders a) a reacçSo de um composto da fórmula 14; V , s R

-— fR1) ! ‘ ^ * m em que RJ' é QR, R, m* e n elo tal como foram definidos- anterior-mente com um agente de desprotecçãop ou b) a conversão de um composto da fórmula I num sal farmaceu-ticamente aceitável da fórmula I5 ou c) fórmula d) fórmula a conversão de um sal farmaceuticamente aceitável dá I num composto livre da fórmula ϊ| ou a conversão de um sal faramaceuticamente aceitável da I num outro sal farmaceuticamente aceitável da fórmula I5 ou e> a resolução tíe um composto ria fórmula I nos seus estereo-isómeros CR) e (S). 2ãn - Processo de acordo com a Reivindicação i,, carac- 1 tenzado por R ser alquilo interior, R ser independentemente hidrogénio ou hidroxi has posições 3 ou 4 tíe cada grupo fenilo, m ser 3 du 4, e n ser 5 ou 6» e/ou 4 de 3§» - Processo de acordo com a Reivindicação 2, carac-terizado por R ser propilo, ser hidroxina posição 3 cada grupo fenilo, m ser 3 ou 4, e n ser 5 ou ó. ί

terizado por se preparar um composto em que má 4 e n é 5S nomeadamen te (R) -2- C 3,4-"di“hidroK ibenzi 1 >~1—E5- (N- < 3,4-“di-hidno~ Kifenetil)-N~propilamino)pirroiidina ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável. 5ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 3, carac-terizado por se preparar um composto em que m é 4a n é 6, nomeadamen te i R > -2- < 3 f 4-d i- hi d r o;< i ben zil)-i-C6-ÍN~(354-di“hidro-xifenetil)“N“propilamino)hexillpirrolidina, ou. um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável. 6ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 3, carac-terizado por se preparar um composto em que m é 3 e n é 5, nomeadamente < R)-2-(3 ? 4-di-hidrox ibenz i1)-1-C5-(M-hidrax i f ene-til)—N—propilamino)·pentxl Hpirrolidina ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável. 7â. - Processo de acordo com a Reivindicação 3S carac·" terizado por se preparar um composto em que má 3 e n á nomeadamente í R >-2-(394-di—hidroxibenz i1)-1—E6—íN— í4—hidroxifene-til )-N~propilamino>hexilxpirrolidina ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável. Sã. - Processo de acorda com a Reivindicação 3* carac-terizado por se preparar um composto em que m è 3 e n é 5* nomeadamen te í R >-2-< 3 5 4-d i-hid roxi ben z i1í-1-C5-í H-<3-hidroxi fene-til >-M-prDpilamino)pentxl3pirrolidina ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável. 9§. - Processo de acordo com a Reivindicação 3, carácter izado por se preps.rar um composto em que má 3 e n é ò, nomeadamente propi 1--· tarma- (R) -·2- < 3,4“di“hidroxi benzi 1) -1-C6-) N— < 3-hif ro;-? if ene ti 1) —N— amino)hexii3pirrolidina ou u-m seu sal de adição de ácidos ceuticamente aceitável« íOiU - Processo para a preparação de uma composição 5 caracterizado por se incluir na referida composiçãos um veiculo farmacãuticamente aceitávels e um composto dafórmula (I);

(R1), ΣΓ. (Γ) em que: R é hidrogénio ou alquilo inferiorj cada R* é independemtemente hidrogénio3 0 0 0 I» U 11 QHS -NH-C-H, -C-NH.-,-NH-C-NH,? ? NHSO^R^ ou ha.la.p R'" é alquilo inferior ou f erii-Lo substituido facultativamente? m é um número inteira de 0S 1, 2, 3, 4, 5S ou 6? n é um número inteiro de 1 a i€U; ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.· estereoisómeros ÍR> ou <S> ou misturas racémicas ou não racémi— CclS κ ííã-a - Processo de acordo com a Reivindicação 1®5 caracterizado por se incluir na referida composição um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula I em que R ê propilo, R* é hidroxi na posição 3 e/ou 4 de cada grupo fenilo, m é 3 ou 4, e n é 5 ou 6«
121. - Processo de acordo com a Reivindicação 10, caracterisado por o sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula I ser o estereoisómero CR)·
131. - Processo de acordo cora a Reivindicação l€‘s caracterisado por o sal f armaceuticamen te aceitável do composto_... da fórmula I ser um sal de íR5-2“<3,4-di-~hidroxibensii )~l-Có~CN~ ··' (4-hidroxifeneti 1) -M-propi 1 amino) hexi 13pirrol idina„ 141« - Método para ° tratamento de perturbações cardiovasculares, caracteriEãdo por compreender a administração a um mamífero necessitando desse tratamento de uína quantidade eficaz de um composto da fórmula íl)s R

em ques R é hidrogénio ou alquilo inferior? cada R é independentemente hidrogénio, 0 0 0 U il It OH, -NH-C-H, -NH-0-NHo? -NHSO,R, iÍm >U ·*— au halo? é alquilo inferior ou fenilo substituído facultativamente; nn é um número inteiro de Θ, 1 7 J. jj e 35 4« ou 6j n é um número inteiro de í a ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, estereoisámeros ÍR> ou (S) au misturas racémicas ou não racémi-cas, sendo a gama de dosagem de Ο,ΘΦΙ a 5€> mg de composto activo por quilograma de peso corporal por dia.
151, - Método para o tratamento da hipertensão num mamífera, caracterizado por compreender a administração a um mamífero de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição compreendendos um veículo farmactuticamente aceitável 5 e um composto da fórmula íI)s R

h x(CH2)n_N

(I) em que; R é hidrogénio ou alquilo inferior? cada R^ é independentemente hidrogénio, 0 0 0 II « II QH, -NH-C-H, -NH-C-NH,, -NH-SG^R^ ·*“· ·*“· Um* ui» ou halo? R"1· é alquilo inferior ou fenilo substituído facultativamente? m ê um número inteiro de 0, í, 2, 3, 4, 5, ou 6-5 n ê um número inteiro de 1 a 1Θ? ou de seus saís farmaceuticamente aceitáveis, i.' i.'

_ — racemi- activo estereoisómeros (R) ou <S> ou cse, sendo & gama de dosagem de por quilograma de peso corporal por dia.

(I) em ques R é hidrogénio ou alquilo inferior? cada Rl ê um grupo hidroxi protegido? m é um número inteiro de úr, 1, 2, 3,, 4,, 5, ou 6? π é um número inteira de 1 & 1€>? ou de seus sais farmaceuticaments aceitáveis,, estereoisómeros <R> ou <S> ou misturas racétnicas ou nao racémicas? caracterisado por compreender a reacçSo de um composto da fórmulas

(R1),

(CR. Λ

(13) 6/

com em qu.e R , m3 e n são tal como foram definidos anteriormsnte, um agente de redução· Lisboa, 29 de Outubro de iwi

J. PEREIRA da cruz Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CT0R CORDON, 10 - A 3.» 1200 USBOA