JPH03151358A - ドーパミン・アゴニストとしてのベンジルピロリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、概括的にはドーパミン・アゴニスト、さら
に詳しくはドーパミン・アゴニストとして作用し、それ
自体は乳類における高血圧症、うつ血性心不全、急性お
よび慢性腎不全、アンギナおよび高プロラクチン血症の
処置に有用なベンジルピロリジン誘導体に関するもので
ある。この発明はまた、上記化合物の製造方法、上記化
合物を含む医薬用量形態およびは乳類への上記化合物の
投与を含む処置方法に関するものである。

［従来の技術］ ドーパミンの薬理学的作用を有する薬剤は、ドーパミン
が、末梢部における重要なドーパミン作用を有する唯一
市販されている交感神経興奮剤であるという点により、
ドーパミン作用性アゴニストと称される。交感神経興奮
剤の中には、中枢神経系でドーパミン・レセプターに対
して作用すると思われるものもある。末梢部の場合、ド
ーパミン・レセプターは、それらが血管拡張を仲介する
内臓および腎臓血管床に目立って存在する。これらの床
はンヨックおよび急性心不全の場合にひどく収縮してい
ることが多いため、これらの床におけろ拡張は、これら
の状態の処置において重要である。ドーパミンはこれら
の疾患の治療に使用される。それはまた、恐らくは腎臓
血管拡張の結果として、少なくとも部分的に利尿の誘発
に使用され得る。

ドーパミン塩酸°塩 ４−（２−アミノエチル）−１，２−ベンゼンジオール
塩酸塩； ３．４−ジヒドロキシフェネチルアミン塩酸塩としても
知られている。

ドーパミンは、ノルエピネフリンの直接の前駆体である
。このカテコールアミンは、中枢神経系の幾つかの部分
における化学的伝達物質として重要な機能を有する。さ
らに、それはイントロピンという商標名で治療剤として
紹介されている。

ドーパミンは心臓においてベータ・レセプターに作用し
、収縮性および心拍数を高める。充分大ｍの場合、それ
は血管中のアルファ・レセプターに作用し、血管収縮を
誘発する。ドーパミンは、腎臓、腸間膜、冠状動脈およ
び大脳内血管においである種の著しい血管拡張作用を発
揮することから、前記血管には特異的ドーパミン作用性
レセプターが存在すると思われる。これらはハロペリド
ールおよびフェノチアジン類により阻害される。

これらのドーパミン血管レセプターは、脳幹神経節のド
ーパミン作用性レセプターと類似したものであり得る。

ドーパミンの血流力学的作用は、若干個人により変動す
るが、用量により異なる。１−１０μ９／ｋｇ／分の静
脈内注入を行うと、心臓収縮性、心拍出量および腎血流
量が増加する。心拍数および平均血圧はあまり変化しな
い。注入速度が高まると、動脈血圧は上昇し、心拍数は
減少する。

ドーパミン注入は、ある種のショックの場合および慢性
難治性うっ血性疾患において使用される。

心室不整脈は最ら深刻な副作用である。また悪心、おう
吐および高血圧も生じ得る。薬剤の作用は数分で消散す
る。

１９８６年９４２３日付けのアメリカ合衆国特許第４６
１３６０６号は、カルシウム・チャンネル遮断薬として
の適性を示し、それ自体アンギナ、高血圧およびうっ血
性心不全を含む心臓血管疾患の処置に有用である若干の
テトラヒドロイソキノリン誘導体を開示している。

１９８８年１２月１４日に公開されたヨーロッパ特許出
願第２９４９７３号は、幾つかのドーパミン−ベーター
ヒドロキシラーゼ阻害剤（ＤＢＨ阻害剤）を開示してい
る。ドーパミンは、酸素およびアスコルビン酸の存在下
、ＤＢＨによりノルエピネフリンにヒドロキシル化され
る。第２９４９７３号では、高血圧の処置に有効である
と考えられる幾つかの既知ＤＢＨ阻害剤が検討されてい
る。

また新規化合物の合成方法も開示されている。

１９８７年９月９日に公開されたヨーロッパ特許出願第
２３５４６３号は、心臓血管、抗ヒスタミンおよび抗分
泌薬剤として有用な一連のＮ−置換アリールアルキルお
よびアリールアルキレンピロリジン類、ピペリジン類お
よびホモピペリジン類を開示している。

ヨーロッパ特許出願第７１３９９号は、長い活性を有す
る心臓血管剤および気管支拡張剤として有用な一連の２
，５−ジ置換ピロリジン類を開示している。

［発明の構成］ この発明の主たる目的は、 下記一般溝造式（１） ［式中、 Ｒは水素または低級アルキルであり、 １ 各Ｒ１は、独立して水素、−０１−１、−ＮＨ−Ｃ−Ｈ
。

０ １１１ Ｃ−Ｎｌ−１ｔ、−ＮＨ−Ｃ−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ，Ｒ
”またはハロであり、 Ｒ２は低級アルキルまたは所望により置換されていても
よいフェニルであり、ｍは、０．１１２．３．４．５ま
たは６の整数であり、ｎは、１〜１０の整数である］ により表される新規化合物、またはその医薬的に許容し
得ろ塩類、（１１）らしくは（Ｓ）立体異性体、または
そのラセミもしくは非ラセミ体混合物の開示および提供
である。

式（１）において、各Ｒ１は好ましくは水素または−Ｏ
Ｈであり、最も好ましくは少なくとも３個の−ＯＨ基が
分子上に存在しくｍ＝３）、Ｒは好ましくはプロピル部
分であり、ｎは好ましくは５または６である。

ドーパミン・アゴニストは、好ましくは式（Ｉ）の化合
物の医薬的に許容し得る塩形態であり、前記塩は、好ま
しくはこの塩を適当な担体系、最も好ましくは経口デリ
バリ−に適した担体系と合わせることによる医薬用量形
態に含まれる。は乳類は、式（１）の化合物の前記用量
形態を投与し、その結果は乳類に対する薬剤の薬理学的
効果を得ることにより処置され得る。

別の目的は、式（１）の化合物のラセミおよび非ラセミ
体混合物並びに（Ｓ）および（Ｒ）立体異性体の提供で
ある。

この発明のさらに別の目的は、式（１）で示される化合
物またはそれらの塩類の新規製造方法並びに前記方法に
より製造される新規中間体の開示および提供である。

例えば、式（１） ［式中、 Ｒは水素または低級アルキルであり、 ＩＩ 各Ｒ′は、独立して水素、−ＯＨ，−Ｎｌ−１−Ｃ−１
−１゜０ ＩＩ　　　　　　　　ＩＩ Ｃ−Ｎ　Ｈｔ、−ＮＨ−Ｃ−ＮＨ，、−ＮＨＳＯ７Ｒ’
またはハロであり、 Ｒ２は低級アルキルまたは所望により置換されていてら
よいフェニルであり、ｍは、０．１，２．３．４．５ま
たは６の整数であり、ｎは、１−１０の整数である］ で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩類
、または（Ｒ）らしくは（Ｓ）立体異性体、またはラセ
ミもしくは非ラセミ体混合物の製造方法であって、 ａ）式１４ （式中、Ｒ１はＯＲ，Ｒｌｍおよびｎは前記の意味）で
示される化合物を脱保護剤と反応させるか、または ｂ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の医薬的に許容し得る
塩に変換させるか、または Ｃ）式（１）の医薬的に許容し得る塩を式（Ｉ）の遊離
化合物に変換させるか、または ｄ）式（１）の医薬的に許容し得る塩を式（１）の別の
医薬的に許容し得る塩に変換させるか、またはｅ）式（
Ｉンの化合物をその（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体に分
割する ことを含む方法。

例えば、式 ［式中、 Ｒは水素または低級アルキルであり、 各Ｒ１は、保護ヒドロキシ基であり、 ｍは、０．１，２．３．４．５または６の整数であり、
ｎは、１〜ｌＯの整数である］で示されろ化合物、また
はその医薬的に許容し得る塩、（［１）もしくは（Ｓ）
立体異性体、またはラセミらしくは非ラセミ体混合物。

例えば、式 ［式中、 Ｒは水素または低級アルキルであり、 各Ｒ１は、保護ヒドロキシ基であり、 陶は、０、！、２．３．４．５または６の整数であり、
ｎは、１〜１０の整数である］で示される化合物、また
はその医薬的に許容し得る塩、または（Ｒ）もしくは（
Ｓ）立体異性体、またはラセミもしくは非ラセミ体混合
物の製造方法であって、式 （式中、Ｒ’１＋＋＋およびｎは前記の意味）で示され
る化合物を還元剤と反応させることを含む方法。

さらに別の目的は、医薬的に許容し得る非毒性担体と共
に式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩類を含む医薬組成
物および用量形態の開示および提供である。

この発明のさらに別の目的は、は乳類にこの発明の用量
形態を投与することによる、は乳類における高血圧症、
うっ血性心疾患、急性および慢性腎不全、アンギナおよ
び高プロラクチン血症の処置方法の開示および提供であ
る。

この発明の特徴は、式（１）の化合物およびその医薬的
に許容し得る塩類が経口活性であることである。

この発明の別の特徴は、式（りの化合物が有効な方法に
より製造され得ること、および開示された方法により、
ラセミ体または光学的に純粋な立体異性体が製造され得
ることである。

この発明の利点は、式（Ｉ）の化合物が非常に有効なド
ーパミン・アゴニストである点である。

この発明の化合物の重要な利点は、それらを経口投与す
ることにより、高血圧症、うっ血性心疾患、急性および
慢性腎不全、アンギナおよび高プロラクチン血症を処置
し得る点である。

この発明のこれらおよび池の目的、利点および特徴は、
当技術分野に精通した者がさらに充分に後述されている
様々な化合物およびその塩類、合成方法および用途の詳
細を読めば明白なものである。

［定義］ 「アルキル」は、特記しなければ、１〜１０個の炭素原
子を含む分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素を包含
し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−
ヘキシル、２−メチルへブチル、ｎ−オクチルなどがあ
る。

「低級アルキル」は、特記しなければ、１〜４個の炭素
原子を含む分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素を包
含し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ｔ−ブチル、ブチルなどがある。

「低級アルコキシ」は、−０１−１基（ここで、Ｒは上
記低級アルキルである）を包含する。

ここで使用されている「ハロ」は、特記しなければ、フ
ルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

ここで使用されている「フェニル」は、所望により低級
アルコキシ、ヒドロキシおよびハロから成る群から選ば
れた置換基によりモノ置換またはジ置換されていてらよ
いフェニル基を包含する。

「所望による」および「所望により」は、続いて記載さ
れた事象または状況が生じる場合もまたは生じない場合
もあり得ること、および記載事項は前記の事象または状
況が生じる場合およびそれらが生じない場合の両方を含
むことを意味する。例えば、「所望により置換されてい
てもよいフェニル」は、フェニルが置換されている場合
も置換されていない場合もあり得ること、およびその記
載が非置換フェニルおよび置換フェニルの両方を含むこ
とを意味する。

「フェネチル」は、式Ｃｓ　Ｈｓ　ＣＨ＊　ＣＨｔ−で
示されるフェニルエチル基を意味する。

「ベンジル」は、環上に置換されたメチレン基を有する
フェニル基を意味する。

この明細書で使用されている「非プロトン極性溶媒」は
、水非混和性、例えばハロゲン化炭化水素、例えばメチ
レンクロリド、クロロホルム等、または水混和性、例え
ばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホ
ルムアミド等であり得る有機溶媒を包含する。

「保護基」は、有機化学を実践する場合に、多官能性分
子における別の反応性部位での化学反応の選択的遂行を
目的として分子中の主たる官能基の１個またはそれ以上
を修飾するのに常用される適当な化学基を全て包含する
。保護基は、一般的に選択的方法で形成され、分子にお
ける後続反応に対して安定しており、再生された官能基
を攻撃しない試薬により選択的に除去される。ヒドロキ
シ基にとって適当な保護基は低級アルキル基である。

アミノ基にとって適当な保護基は、カルバマート類、例
えばメチルカルバマート類およびその誘導体、例えばシ
クロプロピルメチル、ジイソプロピルメチル、９−フル
オレニルメチルカルバマート類など、置換エチルカルバ
マート類、例えば２２．２−トリクロロ、エチル、２−
ハロエチルなど、置換プロピルおよびイソプロピルカル
バマート類、例えば１．１−ジメチルプロピニル、１−
メヂル！−フェニルエチルおよび誘導体、イソブチル、
Ｌ−ブチルカルバマート、Ｌ−アミルカルバマート、ビ
ニルおよびアリルカルバマート、フェニルお上び置換フ
ェニルカルバマート、ベンジルカルバマートおよび誘導
体、例えばｐ−メトキシベンジル、３．５−ジメトキシ
ベンジル、０−およびｐ−ニトロベンジル、ハロペンシ
ルなど、アミド類およびそれらの誘導体、例えばＮ−ア
セチルおよび誘導体、例えばＮ−ジクロロアセチル、Ｎ
−トリフルオロアセチルなど、置換Ｎ−プロピオニル誘
導体、例えばＮ−３−フェニルプロピオニルおよび誘導
体、Ｎ−ｏ−ニトロシナモイルなど、環状イミド誘導体
、例えばＮ−フタロイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレ
オイルなどである。ヒドロキシル基にとって適当な保護
基には、例えば所望により置換されていてもよいアルキ
ル基、例えばメチル、エチル、プロピル等、アルキレン
基、例えばアリルまたは所望により置換されていてもよ
いベンジル、トリチルなどがある。

「脱離基」は、化学反応において求核剤により置換され
得る基を意味し、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スル
ホン酸エステル、スルフィン酸エステル、カルバマート
などが含まれる。

「医薬的に許容し得る塩」という語は、この発明の遊離
塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的ま
たはその他の点で許容される塩類を包含する。これらの
塩類は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、しゅう酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ク
エン酸、安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルポン酸など
から製造され得る。

この発明の化合物は不斉中心を有するため、立体異性体
の混合物または個々の（ｒｌ）、（Ｓ）または（ｎ、Ｓ
）立体異性体として製造され得る。個々の立体異性体は
、光学活性出発物質を用い、合成のある適当な段階での
中間体のラセミもしくは非ラセミ体混合物を分割するか
、または式（１）で示される化合物のラセミもしくは非
ラセミ体混合物を分割することにより得られる。個々の
（Ｆｔ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）立体異性体並びに立
体異性体の混合物（ラセミおよび非ラセミ体混合物）は
、この発明の範囲に包含されるものと理解される。

この発明との関連では、（Ｒ）立体異性体が好士しい。

ｒＬＡＨＪは、水素化アルミニウムリチウムという化合
物に使用される略語である。

ｒ　Ｂ　Ｈ３・ＤＭＳＪは、ボラン・ジメチルスルフィ
ドに使用される略語である。

ｒＴＨＦＪは、化合物テトラヒドロフランに使用される
略語である。

「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である
。

「立体異性体」は、原子の空間配置の形式のみが異なる
異性体である。

「光学対掌体」は、互いの重ね合わせられない鏡像であ
る一対の立体異性体である。

「ジアステレオマー」は、互いの鏡像ではない立体異性
体である。

「エピマー」は、−不斉中心の立体配置のみが異なるジ
アステレオマーである。

「ラセミ体」は、個々の光学対掌体を環部含む混合物で
ある。「非ラセミ体混合物」は、相異なる部の個々の光
学対掌体または立体異性体を含む混合物である。

この明細書中で用いられている「処置Ｊの語は、哺乳動
物、特にひとにおける疾屯および／または状態の処置を
すべて包含し、また （ｉ）病気および／または状態にかかりやすい状態であ
り得るが、まだ患者であるとは診断されていない対象に
おける疾也および／または状態の発現の予防、 （ｉ　ｉ）病気および／または状態の阻止、すなわちそ
の進行の抑制、または （ｉｉｉ）病気および／または状態の軽減、すなわち病
気および／または状態の緩解を導くことを含む。

例として式（１）の化合物を用いろことにより、この発
明の化合物の命名において使用されろシステムを下記に
示す。

式（１）の化合物は、下記に示されている要領に従い命
名および番号付けされる。例えば、式（Ｉ）（ただし、
Ｒはプロピル、Ｒ１はヒドロキシ、ｍは４およびｎは５
である）の化合物のラセミ体（（Ｒ）および（Ｓ）立体
異性体）は、 （Ｉ） として示され、（Ｒ，５）−２−（３，４−ジヒドロキ
シベンジル）−１−［５−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキ
シフェネチル）−Ｎ−プロピルアミノ）ペンチル］ピロ
リジンと命名される。

式（Ｉ）（ただし、Ｒはプロピル、Ｒ１はヒドロキシ、
Ｉは４およびｎは６である）で示される化合物は、（Ｒ
，５）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−
［６−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェネチル）−Ｎ
−プロピルアミノ）ヘキシルコピロリジンと命名される
。

式（１）（ただし、Ｒはプロピル、Ｒ１はヒドロキシ、
ｎは３およびｎは６である）で示される化合物の臭化水
素酸塩の立体異性体は、（Ｒ）−２−（３。

４−ジヒドロキシベンジル’）−１−［６−（Ｎ−（４
ヒドロキシフエネヂル）−Ｎ−プロピルアミノ）ヘキシ
ル］ピロリジン・三臭化水素酸塩と命名されろ。

式（１）（ただし、Ｒはプロピル、Ｒ１はヒドロキン、
ｍは３およびｎは５である）で示される化合物の塩酸塩
は、（Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−
１−［５−（Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−
プロピルアミノ）ペンチル］ピロリジン・二塩酸塩と命
名される。

（代表的化合物） 式（りの代表的化合物およびそれらの化合物の塩類を下
記に示す。これらの化合物およびそれらの（Ｒ）または
（Ｓ）立体異性体またはラセミ体は、上記処理段階によ
り製造され得る。（Ｒ）化合物は、出発物質として（Ｒ
）プロリンを用いることにより生成される。（Ｓ）化合
物およびラセミ体は、出発物質として（Ｓ）プロリンま
たは（Ｒ）および（Ｓ）プロリンのラセミ体を各々用い
ることにより生成される。（Ｒ）プロリンは式（１）の
（Ｒ）化合物を与え、（Ｓ）プロリンは（Ｓ）化合物を
与える。

（Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−
［５−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェネチル）Ｎ−
プロピルアミノ）ペンチル］ピロリジン・三臭化水素酸
塩、 （Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−
［６−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェネチル）−Ｎ
−プロピルアミノ）ヘキシル］ピロリジン、（Ｒ）−２
−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−［５−（Ｎ
−（３，４−ジヒドロキシフェネチル）Ｎ−プロピルア
ミノ）ペンチル］ピロリジン・三臭化水素酸塩、［α］
！５＝−４，２５、（Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキ
シベンジル）−１−［５−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキ
シフェネチル）−Ｎ−プロピルアミノ）ペンチル］ピロ
リジン・三臭化水素酸塩、［α］”＝＋２．１２、（Ｒ
）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−［６
−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ）ヘキシル］ピロリジン・三臭化水素酸塩
、［α］！５＝−５，８６、（Ｒ，５）−２−（３，４
−ジヒドロキシベンジル）−１−［６−（Ｎ−（３，４
−ジヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロピルアミノ）ヘ
キシル］ピロリジン二臭化水素酸塩、４７１（ｎ＋＋　
Ｌ　ＤＣＩ）、（Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシベ
ンジル）−１−［６−ＣＮ−Ｃ５，４−ジヒドロキシフ
ェネチル）Ｎ−プロピルアミノ）ヘキシル］ピロリジン
・三臭化水素酸塩、［α］″５−＋５．６８、（Ｒ）−
２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）１−［５−（Ｎ
−（３，４−ジヒドロキシフェネチル）Ｎ−ブチルアミ
ノ）ペンチル］ピロリジン、（１１）−２−（３，４−
ジヒドロキシベンジル）１−［６−（Ｎ−（３，４−ジ
ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−ブチルアミノ）ヘキシル
］ピロリジン、（Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベ
ンジル）１−［６−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェ
ネチル）−Ｎ−ブチルアミノ）ヘキシル］ピロリジン・
三臭化水素酸塩、 （Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−
［５−（Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ）ペンチル］ピロリジン・三臭化水素酸塩、
［αコ”＝−５，１４、 （Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−
［５〜（Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ）ペンチル］ピロリジン、（Ｒ）−２−（３
，４−ジヒドロキシベンジル）−１−［５−（Ｎ−（４
−ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロピルアミノ）ベン
チルコピロリジン・三臭化水素酸塩、 （Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−
［５〜（Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ）ペンチル］ピロリジン・三臭化水素酸塩、
［α］”＝−１、＋　５、 （Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−
［５−（Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ）ペンチルコビロリジン・三臭化水素酸塩、
［αコ”＝＋２．１２、 （Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−
［７−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェネチル）Ｎ−
プロピルアミノ）へブチル］ピロリジン、（ｒｔ）−２
−（３，４−ジヒドロキシベンジル）１−［６−（Ｎ−
（４−ヒドロキシフェネチル）−Ｎプロピルアミノ）ヘ
キシル］ピロリジン、ｍｐＨ３，５°−１１６，５℃、 （Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）１−［
６７（Ｎ−（４−ヒドロキンフェネチル）−Ｎプロピル
アミノ）ヘキシルコピロリジン・三臭化水素酸塩、［α
］”−−４，３６、 （Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）１−［
６−（Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−Ｎプロピル
アミノ）ヘキシル］ピロリジン・二塩酸塩、ｍｐ７０．
５°〜７３℃、 （Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）１−［
６−（Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−Ｎプロピル
アミノ）ヘキシルコピロリジン・ニマレイン酸塩、ｍｐ
１４７°−１４９，５℃、（Ｒ）−２−（３，４−ジヒ
ドロキシベンジル）１−［５−（Ｎ−（３，４−ジヒド
ロキシフェネチル）−Ｎ−プロピルアミノ）ペンチル］
ピロリジン・二塩酸塩、［α］”＝−５，４２、 （Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−
［６−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェネチル）−Ｎ
−プロピルアミノ）ヘキシル］ピロリジン・二塩酸塩、 （Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−
［５−（Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−ブチ
ルアミノ）ペンチル］ピロリジン、（Ｒ）−２−（３，
４−ジヒドロキシベンジル）−１−［５−（Ｎ−（４−
ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−ブチルアミノ）ヘキシル
］ピロリジン、（Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベ
ンジル）−１−［６−（Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチ
ル）−Ｎ−ブチルアミノ）ヘキシル］ピロリジン・三臭
化水素酸塩、ｍｐ１６２°−１６４℃、［α］”ｓ＝　
　５゜１４、 （Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−
［７−（Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ）へプチルコピロリジン、（Ｒ）−２−（３
，４−ジヒドロキシベンジル）１−［６−（Ｎ−（３−
ヒドロキシフェネチル）−Ｎプロピルアミノ）ヘキシル
］ピロリジン・三臭化水素酸塩、［αコ”＝−２，９１
、 （Ｒ，５）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）１
−［６−（Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）Ｎ−プロ
ピルアミノ）ヘキシル］ピロリノン・三臭化水素酸塩、
４５４（Ｉ１１＋）、 （Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）１−［
６−（Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）−Ｎプロピル
アミノ）ヘキシル］ピロリジン・三臭化水素酸塩、ｍｐ
１８１°−１８３℃、［α］２５−＋　３．０２、 （Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）１−［
５−（Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−Ｎプロピル
アミノ）ペンチルコピロリジン・二塩酸塩、 （Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）＝１−
［５−（Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ）ペンチル］ピロリジン・二塩酸塩、 （Ｒ）−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−［５−
（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ）ペンチル］ピロリジン、（Ｒ）−２−（４
−ヒドロキシベンジル）−１−［６（Ｎ−（３，４−ジ
ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロピルアミノ）ヘキシ
ル］ピロリジン、（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシベンジ
ル）−１−［５−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェネ
チル）−Ｎプロピルアミノ）ペンチル］ピロリジン・三
臭化水素酸塩、 （Ｒ）−２−（３−ヒドロキシベンジル）−１−［６（
Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロピ
ルアミノ）ヘキシル］ピロリジン・三臭化水素酸塩、 （Ｒ）−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−［５（
Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェネチル）−Ｎ−ブチル
アミノ）ペンチル］ピロリジン、（Ｒ）−２−（４−ヒ
ドロキシベンジル）−１−［６−（Ｎ−（３，４−ジヒ
ドロキシフェネチル）−Ｎブチルアミノ）ヘキシル］ピ
ロリジン、および（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−１−［６（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェネチ
ル）−Ｎ−ブチルアミノ）ヘキシル〕ピロリジン・三臭
化水素酸塩。

［実施態様］ （発明の好ましい態様の詳細な記載） ここで使用されている用語は、単に特定態様の記載を目
的とするものであって、この発明の範囲は前記特許請求
の範囲によってのみ限定されるため、限定を意図するも
のではないと理解すべきである。

この明細書（特許請求の範囲を含む）で使用されている
単数形態（英語でｒａＪ、ｒａｎＪおよびｒｔｈｅＪで
表されるべきもの）は、文章中明白に述べられていない
場合、複数表示を包含するものと理解しなければならな
い。すなわち、例えば、ドーパミン・アゴニスト化合物
という表現は、それらの化合物の混合物を含み、「水素
化反応（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔ　ｉｎｇｒｅａｃｔ　１
ｏｎ）Ｊという表現は複数の水素化反応を含み、［エス
テル（ａｎ　ｅｓｔｅｒ）Ｊという表現は、エステル混
合物を含むなど。

［製造法コ （反応式１１　■および■） 光学的に純粋な化合物、例えばこの発明の式（１）で示
される（Ｒ）立体異性体は、市販されている光学的に純
粋な出発物質［（Ｒ）−および（Ｓ）−プロリンは、例
えばアルドリッチ・ケミカル・カンパニー（ライスコン
シン）およびフル力・ケミカル・コーポレーションから
市販されている］を用いて光学的に純粋な中間体（８）
を生成することにより製造される（反応式Ｉ）。反応式
■において中間体（８）を出発物質として使用すること
により、式（Ｉ）で示される化合物の光学的に純粋な（
Ｒ）形態が製造される。（Ｓ）形態およびラセミ体は、
出発物質の各々（Ｓ）形態またはラセミ体から出発する
ことにより同じ方法で製造され得る。

反応式Ｉ （２） （３） （４） （５） この明細書では、最も実際的で好ましい実施態様である
と考えられるものを用いて、この発明を開示および記載
している。しかしながら、発明の範囲内でそこから新た
な発展が導かれ得、当業界の熟練者がこの開示を読めば
明白な修飾が想到されるものと認められる。

段階１反応式■ 求１ 段階（１）は、好ましくはトリフルオロアセチル誘導体
としての、（Ｒ）−または（Ｓ）−プロリンのアミン官
能基の保護を含む。代表的には、式（１）のアミンを、
不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリ
ル、ジエチルエーテル、クロロホルム、メチレンクロリ
ドまたは好ましくはテトラヒドロフラン中、約１．０〜
３モル当量、好ましくは約１．５モル当量の第３級有機
塩基、例えばピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジ
メチルアミノピリジンなど、好ましくは１，１　３゜３
−テトラメチルグアニジンの存在下、１〜５モル当量、
好ましくは約２モル当量のトリフルオロアセチル化剤、
好ましくはトリフルオロ酢酸エチルと反応させる。この
反応は、約Ｏ〜４０℃、好ましくは約２５℃の温度で約
１０分〜４時間、好ましくは約３０分間行なわれる。反
応が実質的に完了すると、式（２）の生成物、ｌ−０リ
フルオロアセチル）−（Ｒ）−または（Ｓ）−プロリン
を常套手段により単離する。

段階２反応式ｆ 衣１ 段階（２）では、式（２）で示されるＮ−保護プロリン
のカルボキシル基は、有機金属化合物と反応するとケト
ンを生じる誘導体に変換される。カルボキシル基をケト
ンに変換する方法は、当業界でよく知られており、カル
ボキシル基を酸ハライドに変換し、これをリチウム・ジ
アルキル銅試薬または有機カドミウム試薬と反応させる
か、またはカルボキシル基を第３級アミドに変換し、こ
れをグリニヤール試薬または有機リチウム誘導体と反応
させることを含む。それらの反応は、マーチによる［ア
ドバンスト・オーガニック・ケミストリーＪ（Ａｄｖａ
ｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ＋＋＋１ｓｔｒｙ）
の例えば４３９−４４０頁（第２版）においてさらに詳
しく検討されており、その直接関係のある部分を引用し
て説明の一部とする。好ましい方法では、カルボキシル
基を、ジフェニル燐酸との混合無水物、最も好ましくは
（Ｒ）−または（Ｓ）−ジフェニル燐酸−１−（トリフ
ルオロアセチル）−２−ピロリジン・カルボン酸無水物
に変換する。一般的には、式（２）の保護アミンを、上
記不活性溶媒、好ましくはメチレンクロリドに溶かし、
約１．０〜３モル当量、好ましくは約１．５モル当量の
第３級有機塩基、例えばピリジン、Ｎ−メチルピペリジ
ンなど、好ましくはＮ−メチルモルホリンの存在下、０
゜５〜１．５モル当量、好ましくは約１モル当量の有機
クロロホスフェート、好ましくはジフェニルクロロホス
フェートと反応させる。この反応は、約−２０〜２０℃
、好ましくは約Ｏ℃の温度で約５分〜１時間、好ましく
は約１０分間、次いで約０〜３０℃、好ましくは約２５
℃の温度で約５分〜１時間、好ましくは約１０分間行な
われる。反応が実質的に完了すると、式（３）の生成物
を常套手段により単離する。式（３）の（Ｒ）−または
（Ｓ）ジフェニル燐酸−１−（トリフルオロアセチル）
２−ピロリジン・カルボン酸無水物は吸湿性であり、熱
および湿気に対して不安定であるため、好ましくは遅滞
無く次の段階で使用する。

段階３ａ反応式Ｉ 求ｉ 段階（３ａ）では、式（５）のグリニヤール試薬を公知
方法に従い製造する。ブロモベンゼン誘導体を、室温な
いし溶媒の還流温度、好ましくは還流温度で非プロトン
極性溶媒、例えば’Ｉ’　ＨＦまたはジエチルエーテル
中マグネシウム屑にゆっくりと加える。少量のヨウ素（
ｌ結晶）を加えることにより、反応が開始され得る。１
．１〜１．５モル当量のマグネシウム屑を使用する。こ
の反応は、一般に１〜６時間で完了する。

段階３ｂ反応式■ 求旦 段階（３ｂ）では、式（３）で示されろ（ｒｌ）−また
は（Ｓ）−２−ジフェニル燐酸−Ｉ−（トリフルオロア
セチル）−２−ピロリジン・カルボン酸無水物を式（６
）のケトンに変換する。典型的には、式（３）の化合物
を上記不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランに溶
かし、約−１００〜−５０℃、好ましくは約−６０°Ｃ
〜−７０℃の温度に冷却する。この冷却溶液に、１〜２
モル当量、好ましくは約１．１モル当量の式（５）で示
されるグリニヤール試薬を、温度が好ましい範囲内に維
持される速度で加える。次に、反応混合物の温度を、約
５〜３０時間、好ましくは約２４時間行θ〜３０℃、好
ましくは約２５℃に上昇させる。反応が実質的に完了す
ると、式（６）で示される生成物、（Ｒ）−または（Ｓ
）−１−（トリフルオロアセチル）−２（３，４−ジメ
トキシベンゾイル）−ピロリジンを慣用的手段、好まし
くはクロマトグラフィーにより単離および精製する。

段階４反応式１ 段階（４）では、式（６）のケトンを、式（７）の化合
物、（Ｒ）−またはＣ３）−１−（トリフルすロアセチ
ル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−ピロリジ
ンに還元する。典型的には、式（６）の化合物を上記不
活性溶媒、好ましくはメヂレンクロリドに溶かす。この
溶液に、５〜２０モル当量、好ましくは約１０−１２モ
ル当量の還元剤、好ましくはトリエチルシラン／トリぶ
つ化はう素エーテラートを加える。この反応は、約１〜
７日間、好ましくは約３日間約０〜３０℃、好ましくは
約２５℃の温度で行なわれる。反応が実質的に完了する
と、式（７）の生成物を常法により単離する。

段階５反応式１ 式１ 段階（５）では、アミン保護基を式（７）の化合物から
除去する。一般的には、式（７）の化合物をプロトン性
溶媒、例えばエタノール、ｎ−プロパツール、ｎ−ブタ
ノール、ｔ−ブタノールなど、好ましくはイソプロパツ
ールに溶かし、この溶液に５〜５０モル当量、好ましく
は約２０モル当量の酸、例えば硫酸、ＨＢｒなど、また
は好ましくは１２゜５モル塩酸を加える。この反応は、
選ばれた溶媒の還流温度、好ましくは約７０〜９０℃で
約８〜４８時間、好ましくは約２４時間行なわれる。反
応が実質的に完了すると、式（８）の生成物、（Ｒ）−
または（Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）ピ
ロリジンを慣用的手段により単離する。

反応式■ ■ ■ 段階７ （１１） （１２） 庄：上記記号は反応式■の後で定義されている。

段階６反応式■ 式１０ 段階（６）では、式（ｌＯ）（ただし、Ｒｎ−、は、１
１２または３個の炭素原子を有するアルキル鎖である）
で示される中間体は、適当な不活性溶媒（例、ジクロロ
メタン）中、第３級有機塩基（例、トリエチルアミン、
ピリジン）の存在下、フェネチルアミンをアシルハライ
ドと反応させろことにより１造される。ｔ−ｔ、ａ、好
ましくはｔ、１〜１．２モル当量のアシルハライドおよ
び１．５〜３、好ましくは２〜２．５モル当Ｍの塩基を
使用する。

この反応は、−１０℃〜３０°Ｃ１好ましくは０℃〜２
０℃で行なわれる。反応時間は一般的に１〜４時間であ
る。慣用的手段、例えば抽出、結晶化などにより、反応
生成物を単離および精製する。

段階７反応式■ 求七七 段階（７）では、中間体（１０）を、例えば水素化アル
ミニウムリチウム（ＬＡＩ−１）またはボラン−メチル
スルフィド錯体（ＢＨｚ・ＤＭＳ）によりＮ−アルキル
化フヱネチルアミン中（！３′１体（Ｉ１）に１！２７
２゜する。一般的には、アミド（中間体１０）をＴ　Ｈ
Ｆに溶かし、２５°〜７０℃、好ましくは４０°〜６０
℃でＴＨＦ中ＬＡＨの溶液に滴下する。ｌ〜１．５、好
ましくは１．２〜１．３モル当量のＬＡＨを使用する。

反応混合物を１〜６時間、好ましくは２〜４時間時間還
流熱加熱。反応生成物を慣用的手段、例えばろ過、溶媒
留去などにより単離する。

別法として、アミド（中間体１０）を乾燥Ｔ　ＨＦに溶
かし、ＴＨＦＨＦ−ｌＯ１好ましくは５モル当ｍのボラ
ン・メチルスルフィド錯体の溶液に加える。反応混合物
をアルゴン下１〜４、好ましくは２時間還流加熱する。

室温に冷却後、メタノール、次いで飽和ＨＣＩ−ＭｅＯ
Ｈを滴下する。反応混合物を１０〜３０分、好ましくは
１５〜２０分加熱し、次いで室温に放冷する。溶媒を減
圧下濃縮する。残留物をイソプロパツールに溶かし、溶
液が僅かに混濁するまでジエチルエーテルを加える。生
成物（中間体Ｉｔ）は一般的に室温で１０〜２０時間で
結晶化する。

中間体（ＩＩ）（ただし、Ｒはメチルをは、２方法のい
ずれかにより製造され得ろ。すなわち、（１）中間体（
９）をホルミル無水物と反応させ、次いでボランにより
還元するか、または（２）適当な置換フェニル酢酸を対
応する酸塩化物に変換し、次いで酸塩化物をメチルアミ
ンで処理することによりアミドを形成させ、次にアミド
をボランで還元することにより中間体（ｌｌ）（ただし
、Ｒはメチル）を形成させろ。式（Ｉ）（ただし、Ｒは
メチル）で示される化合物は、中間体（ｌＩＸただし、
Ｒはメチル）を用い、反応式■および■に従い製造され
得ろ。

段階８反応式■ 弐１３ 段階（８）では、中間体（１１）を、水性条件下で無機
塩基（例、炭酸カリウム）の存在下ω−ハロアルカノイ
ルクロリド、例えば６−ブロモヘキサノイルクロリドに
よりアンル化する。一般的には、ω−ハロアルカノイル
クロリドを、水中Ｎ−アルキルフェネチルアミン塩酸塩
およびＫ　２　ＣＯ３および酢酸エチルの溶液に滴下す
る。ｔ−ｔ、ｅ、好ましくは１．３〜１．４モル当量の
ω−ハロアルカノイルクロリドおよび１．２〜１．８、
好ましくは１．５モル当量のに、ＧＯ，を使用する。こ
の反応は、０°〜３０℃、好ましくはθ℃〜１０℃で行
なわれる。反応時間は、一般的に１〜５時間、好ましく
は２〜３時間である。反応生成物（中間体１２）を慣用
的手段、例えば抽出、ろ過、濃縮などにより単離する。

式（１）（ただし、Ｒは水素）で示される化合物は、段
階８における中間体（９）（中間体（２）の代わり）を
反応させることにより製造され得る。次いで、反応式■
に従い、式（１）（ただし、Ｒは水素）で示される化合
物を製造する。

反応弐■ 記号の定義 Ｙはハロであり、Ｒ，Ｒ’％ｍおよびｎは前記の意味で
ある。

段階９反応式■ 式１３ 段階（９）では、式（８）の２−ベンジルピロリジンを
式（１２）のＮ−（ω−ハロアルカノイル）フェネチル
アミンと縮合することにより、式（１３）の中間体を製
造する。一般的に、この縮合は、２〜５、好ましくは３
〜４モル当量の第３級有機塩基（例、トリエチルアごン
）および約１モル当量の無機塩基（例、Ｋ　ｔ　ＣＯｓ
　）および少量のＮａｌの存在下、等モル量の中間体（
８）および（１２）を用いて非プロトン極性溶媒（例、
ジメチルホルムアミド）中で行なわれる。反応温度は、
室温〜！００゜好ましくは５０〜７０°の範囲である。

反応時間は一般的に６〜２４時間である。慣用的手段、
例えば抽出、濃縮などにより、反応生成物（中間体１３
）を単離する。

式１４ 段階（１０）では、公知方法（上記段階７参照）に従い
、中間体（１３）のカルボニル基を炭化水素（中間体＋
４）に還元する。慣用的手段により中間体（１４）を１
ｔｉｓし、さらにシリカゲル・クロマトグラフィーによ
り精製する。

段階１１反反応式 式士 段階（１１）では、公知方法に従って式（１４）の中間
体を脱メチル化することにより、式（１）の化合物が得
られる。一般的に、この反応は、窒素下、不活性溶媒、
例えばジクロロメタン中０°〜室温で行なわれる。過剰
のＣＨｔ　ＣＩ　を中１モルＢＩ３ｒ：＋またはＢ　Ｃ
１，（４〜ｌＯ１好ましくは６〜８モル当ｍ）を使用す
る。反応が薄層クロマトグラフィーにより実質的に完了
すると、溶媒を減圧上濃縮する。再結晶化によりさらに
精製すると、二臭化水素酸塩または二塩酸塩として式（
１）の化合物が得られる。

式（Ｉ）（ただし、Ｒ１は−ＯＨ以外である）で示され
る化合物は、次の方法に従い製造され得る。例えば、段
階１〜５（反応式ｌ）に従い４−メトキシブロモベンゼ
ンを２−（４−メトキシベンジル）ピロリジンに変換す
る。次に、２−（４−メトキシベンノル）ピロリジンは
、０°〜５℃で触媒量の濃硫酸の存在下、酢酸中濃硝酸
の混合物により硝化され得る。慣用的手段、例えば抽出
、クロマトグラフィー、結晶化などにより、２−（３−
ニトロ−４−メトキシベンジル）ピロリジンを単離およ
び精製する。

次いで、段階９および１０（反応式■）に従い、２−（
３−ニトロ−４−メトキシベンジル）ピロリジンを式（
Ｉ２）の中間体と縮合することにより、式（１３）の化
合物を製造し、これを還元剤、例えばボラン−メチルス
ルフィド錯体（Ｂ）（、・ＤＭＳ）により式（１４）の
化合物に還元する。次いで、当業界の熟練者に周知の方
法に従い、式（１４）の２％式％） ン中間体は、幾つかのアミド誘導体に変換され得る。

例えば、中間体（１４）を、第３級有機塩基、例えばト
リエチルアミンの存在下、ＣＨ，ＣＩ、中メタンスルボ
ニルクロリドで処理することにより、式（１４）の２．
−（３−メチルスルホニルアミノ−・１−メトキシベン
ジル）ピロリジン中間体が製造され得る。例えば、Ｃ）
ＩｔＣＬ中ＢＢ、またはＢＣｌ、により脱メチル化する
と、６々二臭化水素酸塩または二塩酸塩として式（１）
の対応する２−（３メヂルスルホニルアミノー４−ヒド
ロキシベンジル）ピロリジン化合物が得られる（段階１
１、反応式Ｉｎ）。

（用途および投与） 式（１）の化合物およびその医薬的に許容し得る非毒性
エステルおよび塩類は、は乳類における高血圧症、うっ
血性心不全、急性および慢性腎疾患、アンギナ並びに高
プロラクチン血症の処置に有用である。これらの化合物
は、予防的および治療的の両方で使用され得る。

すなわら、式（１）で示されろ化合物およびその塩類を
含む組成物を含む医薬用量形態は、高血圧症またはうっ
血性心不全の患者に投与される。これらの化合物は、ド
ーパミン・アゴニストとして作用することにより、血圧
を緩和し、心臓機能を改善すべく作用する。さらに、こ
れらの組成物は、当業界の熟練者に認められている他の
状態の処置にも使用され得る。

ここに記載されている活性化合物および塩類の投与は、
心臓調節剤に関して許容された投与方法により行なわれ
得る。これらの方法には経口および静脈内方法があり、
経口投与か好ましい。静脈内投与は、好ましくは、対象
が自分で薬を飲み込むかまたは服用できない場合の危機
的状況に取っておかれる。

意図された方法により異なるが、上記組成物は、固体、
半固体または液体用量形態、例えば錠剤、丸薬、カプセ
ル、散剤、液体、懸濁液など、好ましくは正確な用量の
単一投与に適した単位用量形態であり得る。これらの組
成物は、慣用的医薬用担体または賦形剤および式（１）
の活性化合物またはその医薬的に許容し得る塩類を含み
、さらに、他の医薬、製薬、担体、佐剤等を含み得る。

勿論、投与される活性化合物の量は、処置されている対
象、苦痛の激しさ、投与方法および担当医の判断により
異なる。しかしながら、有効量は、０．００１〜５０　
ｕ／に９／日、好ましくは０．０１〜３０　ｒａ９／に
９／日の範囲である。平均的な７０ｋｇのひとの場合、
これは１日当たり０．０７〜３５００所、または好まし
くは０．７〜２１００即／日の量である。

固体組成物の場合、常用の非毒性固体担体としては、例
えば医薬用品質のマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、サッカリン・ナトリウム、タルク、
セルロース、グルコース、しょ糖、炭酸マグネシウムな
どが使用され得る。

−ヒ記活性化合物は、担体として例えばポリアルキレン
グリコール類、例えばプロピレングリコールを用いろこ
とにより坐剤として製剤され得ろ。医薬的に投与可能な
液体組成物は、例えば上記活性化合物および所望による
医薬用アジュバントを、担体、例えば水、食塩水、水性
デキストロース、グリセリン、エタノール等に溶解、分
散等することによって、溶液または懸濁液を形成させる
ことにより製造され得る。所望ならば、投与される医薬
組成物はまた、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤また
は乳化剤、ｐ）（緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウム、
ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレ
エート等を含み得る。上記用量形態の実際の製造方法は
、公知であるか、またはこの業界の熟練者に明らかなも
のである。例えば、「レミントンズ・ファーマシューテ
ィカル・サイエンシーズＪ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　
　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）、
マッグ・パブリッシング・カンパニー、イーストン、ペ
ンシルベニア、第１５版（１９７５）参照。投与される
組成物または製剤は、少なくとも、処置されている対象
の症状の軽減に有効な量の活性化合物（複数も可）を含
む。

経口投与の場合、医薬的に許容し得る非毒性組成物は、
常用賦形剤のいずれか、例えば医薬用品質のマンニトー
ル、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリ
ン・ナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、し
１糖、炭酸マグネシウムなどを混入することにより形成
される。それらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬
、カプセル、散剤、持効性製剤などの形態をとる。それ
らの組成物は、有効成分を０．１％〜９５％、好ましく
は１％〜７０％の割合で含み得る。

静脈内注射の場合、化合物を水性媒質に溶かし、適切な
ｐｉ−ｉに緩衝させ、注射に適した等張性を制御すべく
形成させる。

最初に、−穀槽造式（Ｉ）（ただし、Ｒはプロピル、ｎ
＋は０ト【、ｍは３または４およびｎは５または６であ
る）で示される化合物を、リガンド結合技術によりＤＩ
およびＤ２ドーパミン・レセプター・サブタイプでの親
和力についてスクリーニングした。ラット線条（ｓｔｒ
ｉａｔａｌ）ｐにおけるＤｌおよびＤ２ドーパミン・レ
セプターを、０．２ナノモル［３１，１］５ＣＨ２３３
９０により標識し、１マイクロモル（±）ブタクラモー
ルにより置き換えられない結合レベルとして０．２ナノ
モルを用いた。３０ナノモルのケタンセリンの存在下で
［３Ｈ］スピペロン競争試験を行った。これらの化合物
は、０１ナノモル〜１００マイクロモルの濃度で試験し
た結果、これらの検定においてＤＩおよびＤ２レセプタ
ー・サブタイプに関する高い親和力を示した。

続いて、ＤＡ＋およびＤＡ２ドーパミン活性を各々試験
するため、ゴールドバーブにより開発された、犬の体内
での腎臓および大腿動脈標本における動脈内投与後に化
合物を試験した。この方法の詳細は、ヨーロピアン・ジ
ャーナル・才ブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
　Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、８９二１３７（１９
８３）および［ハイパーテンションＪ（Ｈｙｐｅｒｔｅ
ｎｓｉｏｎ）６　：　ｌ　−２５（１９８４）に提供さ
れている。これらの化合物は、この標本に関する各ＤＡ
ＩおよびＤＡ２標準である、ドーパミンおよびジプロピ
ルドーパミンと比べて高い活性を有することが見出され
た。

さらに、食塩水負荷自然発症高血圧ラット（Ｓｔ［Ｒ）
において経口化合物投与後６時間、利尿活性についてこ
れらの化合物を試験した。この検定方法は以前に記載さ
れている［ローゼンクランツ等、［プロシーディングス
：オブ・ザ・ウェスタン・ファーマコロジー・ソサエテ
ィーＪ（Ｐｒｏｃ、　Ｗｅａｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、　Ｓｏｃ、）２８　：　８７、ｌ　９８５］。これら
の化合物が示す利尿およびナトリウム尿排せつこう進作
用は、作用の即時開始を特徴としていた。６時間試験の
過程において、これらの化合物は、標準利尿剤ヒドロク
ロロチアジドと同程度の効果を示すことが見出された。

最後に、意識のある制止ラットにおける経口抗高血圧活
性について、これらの化合物をスクリーニングした。成
熟雄ＳＨＨにおいて、軽いエーテル麻酔下、血圧および
心拍数測定用機器を設置した。動物を手術後プレクシグ
ラス制止板上に維持し、試験化合物の経口投与前に１時
間の回復期間を与えた。これらの化合物は、服用後４時
間以内の間、反射的頻脈の非存在下で血圧を減少させる
ことが見出された。

［実施例］ 実施例１ （反応式１） （（Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）プロリン（化
合物２）） ５００蛙丸底フラスコに、Ｄ−プロリン（２０９，０，
１７４モル）を入れた。これに、乾燥Ｔ　）Ｉ　Ｐ　（
１００靜）およびトリフルオロ酢酸エチル（５０ｇ、０
．３５モル）加えた。溶液／フラスコをアルゴンにより
パージし、１，１．３．３−テトラメチルグアニジン（
３０ｇ、０．２６１モル）を滴下した。Ｄ−プロリンが
全て溶解するまで（約３５分）溶液を撹はんした。溶媒
を真空除去し、残留物をＣＨ。

Ｃｌｙ（２００ｍ１２）に溶かした。溶液を６ＮＨＣ１
水溶液（２ｘ　Ｉ　ＯＯｍＱ）で洗浄した。有機層を分
離し、Ｎ　ａ　Ｉ　Ｓ　Ｏ＜で乾燥し、ろ過し、溶媒を
真空除去すると油状物が得られ、これを放置後納晶化す
ると、２９９Ｃ７９％）の（Ｒ）−１−（トリフルオロ
アセチル）プロリン、ｍｐ４８°−５１０Ｃが得られた
。

実施例２ （Ｒ）−ジフェニル燐酸−１，−（トリフルオロアセデ
ル）−２−ピロリジン・カルボン酸無水物。

（ｒｔ）−１−（）リフルオロアセチル）プロリン（化
合物２）（２９ｇ、Ｑ、１３７モル）を、１リツトルの
丸底フラスコ中ＣＨ２Ｃｌ、（３００次Ｑ）に溶かし、
０℃に冷却した。この溶液に、ジフェニルクロロホスフ
ェート（３６，９ｇ、０．１３７モル）、次いで４−メ
チルモルホリン（１５，２７９，０，１５ｔモルを加え
た。０℃でＩＯ分間撹はん後、反応混合物を室温に放暖
し、さらに１０分間撹はんした。

次いで、溶液を６００ｉＱの乾燥ジエチルエーテルで希
釈し、ろ過した。ろ液をＮ　ａ　ＨＣＯ３飽和溶液で洗
浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、
溶媒を真空除去すると、吸湿性で熱および湿気に対して
不安定な固体として、５４．８９（９０％）の（Ｒ）−
ジフェニル燐酸１〜（トリフルオロアセチル）−２−ピ
ロリジン・カルボン酸無水物（中間体３）が得られた。

実施例３ （Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）−２−（３。

４−ジメトキシベンゾイル）ピロリジン。

２５０ｙ（ｌ丸底フラスコニ、Ｍｇ０屑Ｃ４，５１９，
０，１８６モル）および乾燥ＴＨＦ　ｌ　００村を加え
た。ヨウ素（ｌ結晶）を加え、次いでブロモベラトロー
ル（２７９，０，１２４モル）を滴下した。最初の数滴
のブロモベラトロールを加えた後、ヨウ素の色が消える
まで反応物を還流下加熱した。次いで、４−ブロモベラ
トロールの残りを滴下した。

還流状態を２時間維持した。次いで、溶液を室温に冷却
し、−７０℃で乾燥ＴＨＦ（２５０皮Ｑ）中（Ｒ）−ジ
フェニル燐酸−１−０リフルオロアセチル）２−ピロリ
ジン・カルボン酸無水物（中間体３）（５４ｇ、０．１
２３モル）から成る溶液に加えた。

加えね速度をモニターすることにより、反応温度を一６
０℃未ｉ：４に保った。−旦加え終えると、反応混合物
を室温に温め、１４時間撹はんした。次いで、それを塩
化アンモニウム飽和溶液（５００ｉＱ）に注ぎ、分離漏
斗中で振り混ぜた。有機層を分離し、Ｍｇ５Ｏ＊で乾燥
し、ろ過し、溶媒を真空除去すると油状物が得られた。

この油状物を、ヘキサン：酢酸エチル（１：Ｉ）で溶離
するフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製すると
、２０．４９（５０％）の（Ｒ）−ｔ−（）リフルオロ
アセデル）＝２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピ
ロリジン（中間体６）、ｍｐ１２ピー１２３℃、［ａ　
］”−十６５°が得られた。

実施例４ （Ｒ）−１−（）リフルオロアセチル）−２−（３。

４−ジメトキシベンジル）ピロリジン。

（Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル）−２−（３。

４−ジメトキシベンゾイル）ピロリジン（中間体６）（
４，９９，０，０１５モル）を、５００ｘＱの丸底フラ
スコ中で乾燥ＣＨ＊　ＣＩｔ（５０１！Ｑ）に溶かした
。

この溶液に、トリエチルシラン（２０９，０，１７２モ
ル）およびＢＰ、・Ｅｔ＊Ｏ（５０ｓｙ１２）を加えた
。

反応混合物を室温で３日間撹はんした後、気体の放出が
全て止まるまで炭酸カリウム飽和溶液を注意深く滴下し
た。ｃｒ−＋ｔｃｔｔ（ｔ　ｏ　ｏｗｅ）を加え、混合
物を分離漏斗中で振り混ぜた。３指温合物をフリット化
ガラス漏斗によりろ過し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４
で乾燥した。溶媒を真空除去すると、油状物（３，２９
，６８％）として（Ｒ）−１−（トリフルオロアセチル
）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）ピロリジンが
得られ、これをそれ以上精製せずに用いた。

実施例５ （Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）ピロリジ
ン。

イソプロピルアルコール（５０ｆｆ＆）に（Ｒ）−１−
（トリフルオロアセチル）−２−（３，４−ジメトキシ
ベンジル）ピロリジン（３，２９，０，０１，０モル）
を溶かした溶液に、１２．５モルＨＣ１［５ｍｌりを加
えた。反応が完了するまで（約２４時間）混合物を還流
下加熱した。溶媒を真空除去すると油状物が得られ、こ
れをイソプロピルアルコール−エーテルから再結晶化す
ると、（１Ｎ）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）
ピロリジン（中ｕ■体８Ｘ、２．５ｙ、９７％）、ｍｐ
１６５°−１６７℃が得られた。

実施例６ Ｎ−プロピオニル−４−メトキシフェネチルアミン。

４−メトキシフェニルエチルアミン（２５ＩＩＣ。

０．１７モル）、トリエチルアミン（２５ｏ２）および
メチレンクロリド（２５０ｘＣ）の混合物を０℃に冷却
した。この溶液に、プロピオニルクロリド（１７，４：
Ｊ（１，０，２％）Ｌ、）を滴下シタ。混合物を０゛〜
２０℃で２時間撹はんし、次にＩＮＩ−ＩＣＩ（３００
ｊ１１２）、次いで飽和ＮａｌＩＣＯ３溶液により洗浄
した。有機層をＮａｔＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を
真空除去すると、黄色固体としてＮ−プロピオニル−４
−メトキシフェネチルアミン（中間体１０８３２．４ｇ
）が得られた。Ｅｔ、Ｏから再結晶化すると、白色固体
、ｍｐＨ４°−１■６℃が得られた。

実施例７ Ｎ−プロピル−４−メトキシフェネチルアミン塩酸塩。

ＴＨＦ（１００ｘｄ）中Ｎ−プロピオニルー４−メトキ
シフェネチルアミン（中間体１０８３２．４９＞を、Ｔ
ＨＦ（２００酎）にＬＡＨ（６，５９）を溶かした温か
い（４０−６０℃）溶液に滴下した。滴下後、溶液を３
時間還流下加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、
水（６，５ｙＱ）、１０％Ｎａ０Ｈ（７ｘＱ）および水
（２０ｙｒＱ）の連続添加により過剰のＩ、ＡＨを破壊
した。沈澱物をろ過により除去し、フィルターケーキを
ジエチルエーテルで洗浄し、ろ液を真空濃縮すると、粘
ちゅう注油状物が得られた。

この油状物をイソプロパツールに溶かし、メタノール性
１−Ｉ　ＣＩにより酸性化した。ジエチルエーテルを加
え、溶液から沈澱したＮ−プロピル−４−メ１、ギノフ
ェネチルアミン塩酸塩（中間体１１）をろ過し、風乾す
ると、２２ｇの白色固体、ｍｐ１９７°　−２００℃が
得られた。

実施例８ Ｎ−プロピル−Ｎ−（６−ブロモヘキサノイル）４−メ
トキシフェネチルアミン。

Ｎ−プロピル−４−メトキシフェネチルアミン塩酸塩（
ｌ　１９．４８ミリモル）、Ｋ、ＣｏバＩＯｇ）、ＩＬ
Ｏ（２００屑ρ）および酢酸エチル（３００ｆｆｆりか
ら成る冷たい（Ｏ−５℃）溶液に、６−ブロモヘキサノ
イルクロリド（１０ｍ１２．６５ミリモル）を滴下した
。混合物を２時間位はんした。次いで、分離漏斗を用い
て層を分離し、有機層をＮａｔＳＯ＊で乾燥した。乾燥
剤をろ過により除去した。溶媒を真空濃縮すると、黄色
油状物として１４ｇ（７８％）のＮ−プロピル−Ｎ−（
６−ブロモヘキサノイル）４−メトキシフェネチルアミ
ン（中間体！２）が得られた。

実施例９ （Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−！−［
５−（Ｎ＝（４−メトキシフェネチル）−Ｎ−プロピル
アミノ）カルボニルペンチル］ピロリジン。

（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）ピロリジ
ン（中間体８Ｘ２９）、Ｎ−プロピル−Ｎ−（６−ブロ
モヘキサノイル）−４−メトキシフェネチルアミン（中
間体１２Ｘ３１？）、）リエチルアミン（５村）、Ｋｔ
ＣＣｈ（Ｉ９）お上びＮａＩ（０，１ｇ）をＤＭＦ（５
０ｚｅ）に加えた。混合物を１８時間６０℃で加熱した
。次いで、混合物を氷水（２００ｄ）に注いだ。溶液を
ａｔ−ＩＣＩにより酸性化し、Ｅｔ２０で洗浄した。水
相を分離し、１０％ＮａＯＨ溶液により塩基性にし、生
成物を酢酸エチルで抽出した。

有機層をＮａ、ＳＯ，で乾燥し、溶媒を濃縮すると、２
．７９の（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）
１−［５−（Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ）カルボニルペンチル］ピロリジン（中間
体＋３）が得られた。

実施例ｌ０ （Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−１Ｃ６
−（Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−Ｎ−プロピルア
ミノ）ヘキシル］ピロリジン。

（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−１Ｃ５
−（Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−Ｎ−プロピルア
ミノ）カルボニルペンチル］ピロリジン（中間体＋３）
をＴＨＥ（２０ｘ（りに溶かし、Ｌ　Ａ　ＨＣ１９）お
よびＴＨＦ（１５０ｚρ）から成る還流溶液にゆっくり
と加えた。溶液をさらに３時間還流下加熱し、次いで室
温に冷却した。注意深＜Ｈ２Ｏを加えろことにより過剰
のＬ　Ａ　Ｈを破壊した。ろ適役、溶媒を真空濃縮する
と、粘ちゅう注油状物として担化合物（１４）が得られ
た。ＣＨｔ　Ｃｌ　を中３％Ｍ　ｅ　０１■によるシリ
カゲル・クロマトグラフィーにより、１９の（１１）−
２−（３，４−ジメトキシベンジル）１−ｉ：６−（Ｎ
−（４−メトキシフェネチル）−Ｎプロピルアミノ）ヘ
キシルコピロリノン（中間体１．１）か得られた。

実施例ＩＩ （Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）１−［
６−（Ｎ−（４−ヒドロキンフェネチル）−Ｎ−プロピ
ルアミノ）ヘキシルコピロリジン・２臭化水素酸塩。

（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−１［６
−（Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−Ｎ−プロピルア
ミノ）ヘキシル］ピロリジン（中間体１４）（１ｇ）を
ＣＨｔＣｌｔ（２ＯＮ（りに溶かし、Ｎ、下００Ｃに冷
却した。ＣＨｔＣ１ｔ中過剰の１モルＢＢｒｓ（１５ｘ
（１）を加え、混合物を室温に放暖した。ＴＬＣにより
反応が完了し°たとき、溶液を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ
を加えた。次いで、溶媒を真空除去し、再びＭｅＯＨを
加え、溶媒を４０℃で真空濃縮し、真空下室温で１８時
間乾燥した。生成したピンク色泡状物（０，７５９，６
１％）は、（Ｒ）−２−（３。

４−ジヒドロキシベンジル）−１−［６−（Ｎ−（４−
ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロピルアミノ）ヘキシ
ル］ピロリジン・２臭化水素酸塩（化合物（１））であ
った。［α］”＝−５，１４゜ 実施例１２ （ｒｉｔ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）１
−［６−（Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−Ｎプロ
ピルアミノ）ヘキシル］ピロリジン・２塩酸塩。

（１Ｎ）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−１［
Ｇ−（Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−Ｎ−プロピル
アミノ）ヘキシル］ピロリジン（Ｉ　ｇ）を乾燥ＣＩ−
［＝Ｃ１ｔ（４ＩＩＩＱ）に溶かし、丸底フラスコに入
れた。ＣＨｔＣＩｔ（８モル当量）中１モルの三塩化ホ
ウ素を撹はんしながら迅速に加えた。次いで、反応混合
物を１５時間穏やかな還流下で加熱した。

反応混合物を室温に冷却し、無水メタノール（１０ＭＱ
）を注意深く加えた。溶液を４５分間還流加熱し、次い
で溶媒を減圧下除去した。無水メタノール（ｌｏａ＋Ｉ
２）を加え、次いで溶媒を減圧下除去した（２回）。残
留物を４０℃〜５０℃で３時間真空乾燥した。メタノー
ル／酢酸エチルから再結晶化すると、０．６９９（８６
％）の（Ｒ）−２−（３，４ジヒドロキシベンジル）−
１−［６−（Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−
プロピルアミノ）ヘキシル］ピロリジン・２塩酸塩が白
色固体として得られた（ｍｐ７０．５−７８°）。

実施例１３Ａ 塩から遊離塩基への変換。

（Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−
［６−（Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−ブロ
ピルアミノ）ヘキシル］ピロリジン・２臭化水素酸塩（
１４，５９）、水（６００ＲＱ）、酢酸エチル（１２０
０ｚ１２）およびメタノール（２５ｆｆＱ）を含む３リ
ツトルの丸底フラスコに、重炭酸ナトリウムの飽和溶液
（１７５ｘＱ）を撹はんしながら滴下した。

滴下完了後、遊離塩基の大部分を含む有機相（ＥｌＯＡ
ｃ）を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。

次いで、有機抽出物を合わけ、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。

溶媒を減圧下濃縮すると、粘ちゅう性油状物として遊離
塩基が得られ、これはベージュ色固体に固化した（１０
．６９９、定量的収量、ｍｐＨ３５−１１６℃）。

実施例１３Ｂ 遊離塩基から塩への変換。

（Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）＝１−
［６−（Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−Ｎプロピ
ルアミノ）ヘキシル］ピロリジン（２９，４゜４ミリモ
ル）をメタノール（５ＷＩ２）に溶かし、次いでメタノ
ール（５屑Ｑ）にマレイン酸（１，０２ｇ、８８ミリモ
ル）を溶かした溶液に加えた。この溶液をメタノールの
最小容量に濃縮した。溶液が混濁するまでジエチルエー
テルを加えた。溶液を室温で約２０時間放置すると、白
色固体が得られ、これをろ過により集め、窒素下４０℃
〜５０℃で乾燥すると、２．７５９（９１％）の（Ｒ）
−２−（３，４ジヒドロキシベンジル）−１−［６−（
Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロピルアミ
ノ）へギンル］ピロリジン・ニマレイン酸塩（ｍｐ１４
７−１４９．５℃）が得られた。

実施例１４ 塩から塩への変換。

（Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−１−
［６−（Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−Ｎプロピ
ルアミノ）ヘキシル］ピロリジン・２臭化水素酸塩（１
４，５９）、水（６００ｘＣ）、酢酸エチル（１２００
酎）およびメタノール（２５１１２）を含む３リツトル
の丸底フラスコに、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１７
５＋２１２）を撹はんしながら滴下した。

滴下完了後、遊離塩基の大部分を含む有機相（ＥｔＯＡ
ｃ）を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。

次いで、有機抽出物を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥
した。溶媒を減圧上濃縮して得られた残留物を、メタノ
ール（５酎）に溶かし、メタノール（５ｘのにマレイン
酸（１，０２９，８，８ミリモル）を溶かした溶液に加
えた。溶液をメタノールの最小容量に濃縮した。溶液が
混濁するまでジエチルエーテルを加えた。溶液を室温で
約２０時間放置すると、白色固体が得られ、これをろ過
により集め、窒素下４０℃〜５０℃で乾燥すると、２．
７５９（９１％）の（Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキ
シベンジル）−１−［６〜（Ｎ−（４−ヒドロキシフェ
ネチル）−Ｎプロピルアミノ）ヘキシル］ピロリジン・
ニマレイン酸塩（ｍｐ１４７−１４９．５℃）が得られ
た。

実施例１５ ゴールドバーブの腎臓および大腿部インビボいぬモデル
。

ＤＡＩおよびＤＡ２ドーパミン活性を各々試験するため
、ゴールドバーブにより開発された、いぬの体内での腎
臓および大腿動脈標本において動脈内投与後に、この発
明の化合物を試験した。この方法の詳細は、［ヨーロピ
アン・ジャーナル・オン０フアーマコロジーＪ（Ｅ　ｕ
ｒｏｐｅａｎ　Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、）、８
９：ｌ３７（１９８３）および［ハイパーテンションＪ
（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）　６　：　Ｉ　−２５（
１９８４）に提供されている。マクネイ、ゴールドバー
ブ、［ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・
エクスペリメンタル・セラビューティックスｊ（ＪＰＥ
Ｔ）、１５１：２３−３１（１９６６）。

これらの化合物は、この標本に関する各ＤＡＩおよびＤ
Ａ２標準であるドーパミンおよびジプロピルドーパミン
と比べた場合、高い活性を有することが見出された。

ＤＡＩまたはＤＡ２活性を各々分析するため、化合物を
腎臓または大腿動脈に直接注射した。化合物は最小用量
でＤＡＩおよびＤＡ２レセプター床へ導入されたため、
特異的な腎臓および大腿部血管拡張が全身作用の存在し
ない状態で観察された。標準ＤＡＩアゴニストのドーパ
ミンまたは標準ＤＡ２アゴニストのＤＰＤＡとの比較に
おける相対活性について上記化合物を試験した。試験化
合物の特異的ＤＡＩまたはＤＡ２活性を、５ｃｈ２３３
９０またはトンペリトン遮断により立証した。

雄または雌の雑種成人（１２−２０＆９）に、ベントパ
ルビタールナトリウム（３３ｍ９／　ｋｇ、静脈内）に
より麻酔をかけた。動物に挿管し、バーバード人工呼吸
装置を用いて室内空気と換気した。

腎臓 腹部大動脈において、ミラー・マイクロチップ（サイズ
：５Ｆ）変換器により右大腿動脈からカテーテルを挿入
して血圧をモニターした。静脈内食塩水注入および補充
ベンドパルビタール投与用のＰＥ−１６０管により右大
腿静脈にカニユーレを挿入した。外側腹部切開により左
腎動脈を単離した。適当なサイズ（円周８−１１３ＩＪ
Ｉ）の電磁フロープローブを動脈の周囲に設置し、キャ
ロライナ・メディカル電磁流量計に連結した。表面ＥＣ
Ｇ誘導を胸部および手足に皮下設置し、心拍数をモニタ
ーした。チップから４龍、９０°に曲げた２５ゲージ３
／４”針をプローブに最も近い腎臓動脈に入れ、１ｍ（
１／分の一定速度で食塩水を送達する注入ポンプに連結
した。食塩水およびＩμ９ノルエピネフリン（ＮＥ）を
両方とも０　、２　ｔｔｔＱの注入容量で与えることに
より攻撃した後、ＮＥ攻撃の完全な遮断の達成に必要な
１０−２０分の持続時間で、フェノキシベンズアミン（
０、５ｍ９／　ｋｇ／分、ｉ、ａ、）注入により動物を
処理した。補充的食塩水注入（１０−２（ＪｔＱ／に９
、静脈内）により血圧を維持した。ｉ、ａ、、０　、２
　ｘ（ｌの食塩水中３〜４８ナノモルの範囲の４倍増加
用量を注射（ｉ、ａ、ポーラス）した場合におけるドー
パミンの用量応答曲線を作成する前に、非特異的血管拡
張標準物質であるブラジキニンをｉ、ａ、　０　、２　
ｚ（１食塩水中０．６０ナノモル用量で投与した。試験
化合物を最大３０００ナノモル以下の４倍増加用量で同
様に注射した。次いで、５ｃｈ２３３９０前処理後（０
，０５−０，１０ｔｓｇ７ｋｇ、静脈内）、最適用量で
化合物を反復投与した。

人肌！ 胸部大動脈において、ミラー−マイクロチップ（サイズ
＝５Ｆ）変換器により右頚動脈からカテーテルを挿入し
て血圧をモニターした。補充ベンドパルビタール投与用
のＰＥ−１６０管により外側右頚静脈にカニユーレを挿
入した。左大腿動脈を単離し、適当なサイズ（円周８−
１１＋１ＪＩ）の電磁フロープローブを動脈の周囲に設
置し、キヤロライン・メディカル電磁流量計に連結した
。表面ＥＣＧ１導を胸部および手足に皮下設置し、心拍
数をモニターした。チップから４ｉｉ、９０°に曲げた
２５ゲージ３／４′針をプローブに最も近い大腿動脈に
入れ、ｌｍＩ２／分の一定速度で食塩水を送達する注入
ポンプに連結した。食塩水およびブラジキニン攻撃後（
０，０２〜０．０４ナノモル、０．２ｍＱ食塩水中、ｉ
、ａ、）、０．２村の食塩水中ｉ、ａ、　３〜４８ナノ
モルの範囲の４倍増加用量を注射することにより、ＤＰ
ＤＡの用量応答曲線を作成した。

試験化合物を３０００ナノモル以下の４倍増加用量で同
様に注射した。次いで、トンペリトン前処理後（１０−
４０μ９／に９、静脈内）、最適用量で化合物を反復投
与した。

尤二久分近 試験化合物の最適応答を標準剤の最適応答で割ることに
より、効力比率を測定した。全身血圧の変化を誘発する
而に血流の最大増加を生じさせる量として、化合物の最
適用量を定義した。個々に作成された用量応答曲線から
回帰分析によりＥＤ５゜値を誘導した。有効性比率は、
標準剤ＥＤｓｏを試験化合物のＥ　Ｄ　ｓ　ｏで割るこ
とにより計算された商であった。このデータを、きっ抗
物質投与後の活性化合物の最適用量の遮断パーセントに
関する情報と一緒に下表に示す。試験化合物の阻害がド
ーパミンまたはＤＰＤＡの場合と似ている場合、化合物
は、各々Ｄ　Ａ　＋またはＤ　Ａ　ｔアゴニス、トであ
ると考えられた。

腎臓ＤＡ、検定 標準： ドーパ ミン １．００ １．００ １００％ Ｒ＝ラシャ−ング２３．３９０遮断後に応答が打ち消さ
れた。

腎臓ＤＡ、検定 標章＝ ＤＰＤＡ ９ ■、００ １．００ １００％ これらの検定で試験された２種の化合物は、試験化合物
１　：（Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシヘンシル）
−１−［６−”（Ｎ　−（４−ヒトミキシフェネチル）
−Ｎ−プロピルアミノ）ヘキシル］ピロリジン・三臭化
水素酸塩、 試験化合物２　：（Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシ
ヘンシル）−１−Ｅ６−（Ｎ−（３−ヒトミキシフェネ
チル）−Ｎ−プロピルアミノ）へキンル］ピロリノン・
三臭化水素酸塩 であった。

実施例１６ 自然発症高血圧ラット１１尿活性。

食塩水負荷自然発症高血圧ラット（Ｓ■（Ｒ）において
、経口化合物投与後６時間の利尿活性についてこの発明
の化合物を試験した。この検定方法は以前に記載されて
いる［ローゼンクランツ等、［プロシーデインゲス・オ
ブ・ザ・ウェスタン・ファーマコロジー・ソサエティー
Ｊ（Ｐｒｏｃ、　Ｗｅｓｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
　Ｓ　ｏｃ、）、２８：８７．１９８５］。これらの化
合物が示す利尿およびナトリウム尿排せつこう進作用は
、作用の即時開始を特徴としていた。

６時間の試験経過において、これらの化合物は、標準利
尿剤ヒドロクロロチアジドと同程度に有効であることが
見出された。

体重３２０−４３０グラムの雄の自然発症高血圧ＳＨＲ
／ＮＣｒ１ＢＲラットを、７動物から成る４つの群に分
けた。全動物を一夜絶食および抱水させた。翌朝、賦形
剤または試験化合物投与の４５分前、各群のラットに、
脱イオン水Ｃ２０ｔｔｔ（１／に９経口）により水分供
給した。

賦形剤または薬剤投与後、ラットを個々の代謝ユニット
に入れた。投与の凰５分後動物に対して食塩水負荷（３
０ｍＱ／に９経口）を行った。食塩水負荷後１，３およ
び６時間間隔で尿を採取した。尿体積測定し、微光測光
法によりナトリウムおよびカリウム・レベルを測定した
。

反復測定分析として、時間、処理およびそれらの相互作
用による変化の２方向分析を実施した。

変化（時間による）の１方向分析の２次モデルは、条件
として指定された対照を用いて行なわれた。

各時点でフィッシャーのＬＳＤ戦略を用いて、対照のｐ
値を調節した。

１０ｍ９／ｋｇでの試験化合物の経口投与の１および３
時間後に、顕著な利尿およびナトリウム尿排Ｕ′つこう
進が観察された。利尿およびナトリウム尿排せつこう進
（ｐ＜０．０５）は、投与の１．３および６時間後に３
０ｘｇ／ｋｇの用量レベルで観察された。試験化合物ｌ
を３０ｘｇ／ｉｔ９の割合で経口投与すると、投与後１
，３および６時間の時点で顕著なカリウム尿排せつこう
進が観察された。

試験化合物ｌ ±標準偏差 ±標準偏差 ±標準偏差 ｂｍイオン水中２％エタノールおよび０５％トウィーン
。

試験化合物２ ヱ ±標準偏差 ９．８±１．５ ９．１±０．８ １１．７±２．４ １５．９±２．１会 ｎ　■　７ Ｘｔ標準偏差 ０．２７±０＋１７ ０．１９±０．０７ ０．３１±０．１７ １．４５±０．１２貴 ±標準偏差 す脱イオン水中２％エタノール。

実施例Ｉ７ 自然発症高血圧ラット−抗高血圧活性。

意識のある抑止した自然発症高血圧ラットにおいて、こ
の発明の化合物を経口抗高血圧活性についてスクリーニ
ングした。

雄の自然発症高血圧ラット、５ｌ−ＩＲ／ＮＣｒ１Ｂｒ
（３２０−４１０ｇ）を−夜絶食させた。翌朝、軽いエ
ーテル麻酔下、各ラットの左大腿動脈および静脈にカニ
ユーレを挿入した。手術後、ラットをラット抑止板上に
置き、１時間エーテルの作用から回復させた。ＥＣＧ誘
導を動物の胸部に設置することにより、心拍数をモニタ
ーした。動物を４匹から成る群に分け、試験化合物を投
与した。

化合物投与後４時間の期間、最初の１５分間は５分間隔
、その後は１５分毎に血圧および心拍数の読み取りを行
った。両側２点を試験により、データを評価した。

試験化合物１ 経口、ｏ／ｋｙ χΔ士標　　　　３　　　　１０　　　　　３０準偏差
　　　ｎ＝４ 至曳創鄭江旦戸 対照　　　１４４±５ １時間　　−１７±８＊ ２時間　　−１４±７＊ ３時間　　−２５±１７ ４時間　　−３０±５＊ ｎ＝４ １４９±　６ 一１７±ｌＯ＊ 一２３±　７＊ 一１７±１８ ２６±　８＊ ｎ＝＝４ １５２±５ 一２０±３＊ 一１７±３＊ 一２４±９＊ 一２６±４＊ 心拍数（脈拍７分） 対照　　　４１５±１３ １時間　　　３±１３ ２時間　　　１±２２ ３時間　　　０±１８ ４時間　　　８±２３ ４２８±１Ｏ −１１±１３ −６±１１ −６±１８ １０±　９ ４３１±２０ −５±■ ｌ土１７ ０±１５ −８±２６ 収縮期圧（ｚｚＨｇ） 対照　　　１９２±ｌＯ １時間　　−２９±１２＊ ２時間　　−２５±１４＊ ３時間　　−３１±１６＊ ２０７±１０ 一２９±１５＊ 一４１＋１５＊ 一２５±２７ ２０２±１１ 一２３±９＊ 一２２±７＊ 一２７±９＊ ４時間 ３８±！８＊ 一４４±１２＊ 一３７±６＊ 拡張期圧（ｉｘＨｇ） 対照　　　＋１５±６ １時間　　−Ｕ±３＊ ２時間　　−５±８ ３時間　　−１３±１３ ４時間　　−１９±５＊ １１９±　７ 〜１４±　９ 一１４±　８＊ 一１３±１１ 一１７±　３＊ １２３±６ 一１４±３＊ 一１５±５＊ 一１６±８＊ ２４±５＊ ＊一対照と比較してＰＯ１０５゜ 試験化合物２ ＸΔ士標　　　３　　　１０ 準偏差　　　ｎ＝４　　　　ｎ＝４ 平均血圧（ａ＋ｘＨ９） 対照　　　１４８±８１５６±１３ １時間　　−１２±１８　　−２１±３＊２時間　　−
７±８　−２１±８＊ ３時間　　−８±１４　　−２７±４＊４時間　　　１
４±９−２２±１２＊ ０ ｎ＝４ １４８±　６ −５±　９ 一１４±１４ 一１７±１１ ２５±２１ 心拍数（脈拍７分） 対照　　　４２３±１８ １時間　　−５±１２ ２時間　　　５±１１ ３時間　　　６±１８ ４時間　　　ＩＯ±２３ ４０６±１５ 一１１±　６＊ −６±　８ −５±１１ １±　３ ４０６±１５ −１±１０ ９±１０ １８±１５ ２０±１６ 収縮期圧（Ｒｍｌ−１ｇ） 対照　　　２０４±１８ １時間　　−１３±２５ ２時間　　−９±１３ ３時間　　−１９±２２ ４時間　　−２９±１９ ２０６±２３ 一２６±　６＊ 一２８±ｌＯ＊ 一３６±２３ 一３１±２０ １９４±　９ −４±１４ 一１８±ｌＯ＊ 一２６±１７ 一３２±２０＊ 拡張期圧（ｉｊ＋Ｈｇ） 対照　　　１１７±８ １時間　　−８±１２ ２時間　　−６±３＊ ３時間　　−４±１７ １３２±１３ 一１９±　３＊ 一１１±２１ 一１９±　８＊ １２５±４ −６±５ 一１７±６＊ −１５±５＊ ４時間　　−９±７＊　　−１６±７＊　　−２０±９
＊＊＝対照と比較してＰＯ１０５゜ 化合物ｌに関するピーク減少は、平均血圧および収縮期
圧の両方について約２０％であったが、化合物２の場合
は１７％のピーク減少が記録された。作用は、４時間ま
で持続した。試験化合物ｌまたは２の投与後、心拍数は
あまり変化しなかった。

実施例１８ 毒性 この発明の化合物について上述した試験では、毒性作用
は観察されなかった。

この発明は、最ら実践的で好ましい実施態様であると考
えられるものに関して開示および記載されている。しか
しながら、発明の範囲内から新たな展開も為され得、ま
た当業界の熟練者には、この開示を一読すれば明白な修
正が想到することも認められる。

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒは水素または低級アルキルであり、 各Ｒ＾１は、独立して水素、−ＯＨ、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＨＳＯ＿２
   Ｒ＾２またはハロであり、 Ｒ＾２は低級アルキルまたは所望により置換されていて
   もよいフェニルであり、ｍは、０、１、２、３、４、５
   または６の整数であり、ｎは、１〜１０の整数である］ で示される化合物、または医薬的に許容し得る塩類、ま
   たは（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体、またはそのラセ
   ミもしくは非ラセミ体混合物。
2. （２）Ｒ＾が低級アルキル、Ｒ＾１が独立して各フェニ
   ル基の３および／または４位にある水素またはヒドロキ
   シ、ｍが３または４、およびｎが５または６である、請
   求項１記載の化合物。
3. （３）Ｒがプロピル、Ｒ＾２が各フェニル基の３および
   ／または４位にあるヒドロキシ、ｍが３または４、およ
   びｎが５または６である、請求項２記載の化合物。
4. （４）ｍが４およびｎが５、すなわち（Ｒ）−２−（３
   ，４−ジヒドロキシベンジル）−１−［５−（Ｎ−（３
   ，４−ジヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロピルアミノ
   ）ペンチル］ピロリジンである、請求項３記載の化合物
   またはその医薬的に許容し得る酸付加塩。
5. （５）ｍが４およびｎが６、すなわち（Ｒ）−２−（３
   ，４−ジヒドロキシベンジル）−１−［６−（Ｎ−（３
   ，４−ジヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロピルアミノ
   ）ヘキシル］ピロリジンである請求項３記載の化合物ま
   たはその医薬的に許容し得る酸付加塩。
6. （６）ｍが３およびｎが５、すなわち（Ｒ）−２−（３
   ，４−ジヒドロキシベンジル）−１−［５−（Ｎ−（４
   −ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロピルアミノ）ペン
   チル］ピロリジンである、請求項３記載の化合物または
   その医薬的に許容し得る酸付加塩。
7. （７）ｍが３およびｎが６、すなわち（Ｒ）−２−（３
   ，４−ジヒドロキシベンジル）−１−［６−（Ｎ−（４
   −ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロピルアミノ）ヘキ
   シル］ピロリジンである、請求項３記載の化合物または
   その医薬的に許容し得る酸付加塩。
8. （８）ｍが３およびｎが５、すなわち（Ｒ）−２−（３
   ，４−ジヒドロキシベンジル）−１−［５−（Ｎ−（３
   −ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロピルアミノ）ペン
   チル］ピロリジンである、請求項３記載の化合物または
   その医薬的に許容し得る酸付加塩。
9. （９）ｍが３およびｎが６、すなわち（Ｒ）−２−（３
   ，４−ジヒドロキシベンジル）−１−［６−（Ｎ−（３
   −ヒドロキシフェネチル）−Ｎ−プロピルアミノ）ヘキ
   シル］ピロリジンである、請求項３記載の化合物または
   その医薬的に許容し得る酸付加塩。
10. （１０）医薬的に許容し得る担体、および 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒは水素または低級アルキルであり、 各Ｒ＾１は、独立して水素、−ＯＨ、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＨＳＯ＿２
    Ｒ＾２またはハロであり、 Ｒ＾２は低級アルキルまたは所望により置換されていて
    もよいフェニルであり、ｍは、０、１、２、３、４、５
    または６の整数であり、１は、１〜１０の整数である］ で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、
    または（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体、またはラセミ
    もしくは非ラセミ体混合物 を含む組成物。
11. （１１）組成物が、式（ I ）（ただし、Ｒはプロピル
    、Ｒ＾１は各フェニル基の３および／または４位にある
    ヒドロキシ、ｍは３または４、およびｎは５または６で
    ある）で示される化合物の医薬的に許容し得る塩を含む
    、請求項１０記載の組成物。
12. （１２）式（ I ）で示される化合物の医薬的に許容し
    得る塩が（Ｒ）立体異性体である、請求項１０記載の組
    成物。
13. （１３）式（ I ）で示される化合物の医薬的に許容し
    得る塩が、（Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシベンジ
    ル）−１−［６−（Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）
    −Ｎ−プロピルアミノ）ヘキシル］ピロリジンである、
    請求項１０記載の組成物。
14. （１４）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒは水素または低級アルキルであり、 各Ｒ＾１は、独立して水素、−ＯＨ、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＨＳＯ＿２
    Ｒ＾２またはハロであり、 Ｒ＾２は低級アルキルまたは所望により置換されていて
    もよいフェニルであり、ｍは、０、１、２、３、４、５
    または６の整数であり、ｎは、１〜１０の整数である］ で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩類
    、または（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体、またはラセ
    ミもしくは非ラセミ体混合物の製造方法であって、 ａ）式１４ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はＯＲ、Ｒ、ｍおよびｎは前記の意味）
    で示される化合物を脱保護剤と反応させるか、または ｂ）式（ I ）の化合物を式（ I ）の医薬的に許容し得
    る塩に変換させるか、または ｃ）式（ I ）の医薬的に許容し得る塩を式（ I ）の遊
    離化合物に変換させるか、またはｄ）式（ I ）の医薬
    的に許容し得る塩を式（ I ）の別の医薬的に許容し得
    る塩に変換させるか、またはｅ）式（ I ）の化合物を
    その（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体に分割する ことを含む方法。
15. （１５）処置を必要とするほ乳類に、式（ I ）▲数式
    、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒは水素または低級アルキルであり、 各Ｒ＾１は、独立して水素、−ＯＨ、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＨＳＯ＿２
    Ｒ＾２またはハロであり、 Ｒ＾２は低級アルキルまたは所望により置換されていて
    もよいフェニルであり、ｍは、０、１、２、３、４、５
    または６の整数であり、ｎは、１〜１０の整数である］ で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩類
    、または（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体、またはラセ
    ミもしくは非ラセミ体混合物の医薬的有効量を投与する
    ことを含む、心臓血管疾患の処置方法。
16. （１６）
17. （１７）ほ乳類に、 医薬的に許容し得る担体、および 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒは水素または低級アルキルであり、 各Ｒ＾１は、独立して水素、−ＯＨ、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＨＳＯ＿２
    Ｒ＾２またはハロであり、 Ｒ＾２は低級アルキルまたは所望により置換されていて
    もよいフェニルであり、ｍは、０、１、２、３、４、５
    または６の整数であり、ｎは、１〜１０の整数である］ で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩類
    、または（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体、またはラセ
    ミもしくは非ラセミ体混合物 を含む組成物の医薬的有効量を投与することを含む、ほ
    乳類における高血圧症の処置方法。
18. （１８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒは水素または低級アルキルであり、 各Ｒ＾１は、保護ヒドロキシ基であり、 ｍは、０、１、２、３、４、５または６の整数であり、
    ｎは、１〜１０の整数である］ で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩類
    、または（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体、またはラセ
    ミもしくは非ラセミ体混合物。
19. （１９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒは水素または低級アルキルであり、 各Ｒ＾１は、保護ヒドロキシ基であり、 ｍは、０、１、２、３、４、５または６の整数であり、
    ｎは、１〜１０の整数である］ で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、
    または（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体、またはラセミ
    もしくは非ラセミ体混合物の製造方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１３） （式中、Ｒ＾１、ｍおよびｎは前記の意味）で示される
    化合物を還元剤と反応させることを含む方法。