JP4495462B2 - 置換された４−フェニルテトラヒドロイソキノリニウム塩、それらの製造方法、それらの医薬としての使用及びそれらを含む医薬 - Google Patents

Description

本発明は、置換された４−フェニルテトラヒドロイソキノリニウム塩、それらの製造方法、それらの医薬としての使用及びそれらを含む医薬に関する。

公開された明細書 WO 01 32 624 及び WO 01 32 625 は下記Ｉ型の化合物を記述しているがしかしながら第四級化合物としてではなく、ノルエピネフリン、ドパミン及びセロトニンの再摂取の阻害剤としてである。しかしながら、これらの特許出願はＲ１及びＲ２がもっぱらＨであり得る化合物を排他的に保護している。しかしながら、それは少なくともＲ２についてはＲ２がＨでないことを必要とする本発明の化合物には現れていない。そのうえ、本発明の化合物の例証的な化合物については記述された受容体に対する阻害的性質を検出することが可能でなかったため、従って記述した化合物は上述の特許出願に既述された化合物とは構造上及びそれらの薬理学的性質の両面で明らかに異なる。

そのうえ、このＩ型の化合物は、同様に第四級化合物としてではなく、公開された明細書 EP 11 13 007 にエストロゲン作動薬及び拮抗薬として記述されている。本発明の化合物は上述の受容体に対して活性をなんら示すことなく、従って再度本発明の化合物の構造上差異が明らかに異なる薬理学的性質をもたらすことを示すことが可能であった。

ドイツ特許出願 101 59 714.2（DEAV2001/0072）は４−フェニルテトラヒドロイソキノリンのＮＨＥ阻害剤としての使用を提案している。今回類似の第四級化合物が等しく優れたＮＨＥ阻害剤であること、そして特にそれらがＮＨＥ３を阻害することが明らかになった。しかしながら、本発明の化合物は又明確により大きな水への溶解度という特徴をも有し、これは腎臓を経由する改善された排出に導かれるはずである。
また、使用する化合物の製造方法も記述されている。類似のテトラヒドロイソキノリンIIの合成は既にドイツ特許出願 101 59 714.2（DEAV2001/0072）に記述されている。

本発明は式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ_aＨ_2a+1、Ｃ_qqＨ_2qq-1、ＯＣ_bＨ_2b+1、ＣＯＯＲ５０、ＯＣＯＲ５０、ＣＯＲ５０又はＯ_x−(ＣＨ₂)_y−フェニルであり、
ａ及びｂはＣ_aＨ_2a+1及びＯＣ_bＨ_2b+1基において互いに独立して１、２、３、４、５、６、７又は８であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
ｑｑは３、４、５、６、７又は８であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ５０はＨ又はＣ_cＨ_2c+1であり、
ｃは１、２、３、４、５、６、７又は８であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
ｘは０又は１であり、
ｙは０、１、２、３又は４であり、
この場合Ｏ_x−(ＣＨ₂)_y−フェニル基中のフェニル環は置換されていないか又はＦ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＨ、ＮＨ₂又はＣ_dＨ_2d+1からなる群より選ばれる１〜３個の置換基により置換されており、
ｄは１、２、３又は４であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は互いに独立してヘテロアリールであり、０、１、２、３又は４個のＮ原子、０又は１個の酸素原子又は０又は１個のＳ原子は環原子として存在することができ、又は
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は互いに独立してＣＯＮＲ１１Ｒ１２又はＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立してＨ、Ｃ_eＨ_2e+1、Ｃ_rrＨ２_rr-1であり、
ｅは１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
ｒｒは３、４、５、６、７又は８であり、
Ｃ_eＨ_2e+1及びＣ_rrＨ２_rr-1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられること及び１個又はそれより多くのＣＨ₂基はＯ又はＮＲ１３により置き換えられることができ、
Ｒ１３はＨ又はＣ_fＨ_2f+1であり、
ｆは１、２、３又は４であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は
Ｒ１３及びＲ１１又はＲ１２のＣＨ₂基はそれらが結合するＮ原子と共に５員又は６員環を形成し、又は
Ｒ１１及びＲ１２はそれらが結合するＮ原子と共に５員、６員又は７員環を形成し、又は
Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立してＣＯＲ１４、ＣＳＲ１４又はＳＯ₂Ｒ１４であり、
Ｒ１４はＣ_gＨ_2g+1であり、
ｇは１、２、３、４、５、６、７又は８であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、そして１個又はそれより多くのＣＨ₂基はＯ又はＮＲ１３により置き換えられることができ、又は

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は互いに独立して−Ｏ_h−ＳＯ_j−Ｒ１５であり、
ｈは０又は１であり、
ｊは０、１又は２であり、
Ｒ１５はＣ_kＨ_2k+1、ＯＨ、ＯＣ_lＨ_2l+1又はＮＲ１７Ｒ１８であり、
ｋは１、２、３、４、５、６、７又は８であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
ｌは１、２、３、４、５、６、７又は８であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ１７及びＲ１８は互いに独立してＨ又はＣ_mＨ_2m+1であり、
ｍは１、２、３、４、５、６、７又は８であり、Ｃ_mＨ_2m+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられること及び１個又はそれより多くのＣＨ₂基はＯ、ＣＯ、ＣＳ又はＮＲ１９により置き換えられることができ、
Ｒ１９はＨ又はＣ_nＨ_2n+1であり、
ｎは１、２、３又は４であり、
Ｃ_nＨ_2n+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は
Ｒ１７及びＲ１８はそれらが結合するＮ原子と共に５員、６員又は７員環を形成し、又は
Ｒ１９及びＲ１７又はＲ１８のＣＨ₂基はそれらが結合するＮ原子と共に５員又は６員環を形成し、

Ｒ５及びＲ６は互いに独立してＣ_pＨ_2p+1、Ｃ_ssＨ_2ss-1、ＣＯＲ２０又はＳＯ₂Ｒ２０
であり、
ｐは１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
ｓｓは３、４、５、６、７又は８であり、
Ｒ２０はＣ_qＨ_2q+1であり、
ｑは１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
Ｃ_pＨ_2p+1、Ｃ_ssＨ_2ss-1及びＣ_qＨ_2q+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられること及び１個又はそれより多くのＣＨ₂基はＯ又はＮＲ２１により置き換えられることができ、
Ｒ２１はＨ又はＣ_rＨ_2r+1であり、
ｒは１、２、３又は４であり、
Ｃ_rＨ_2r+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、

Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_sＨ_2s+1、Ｃ_ddＨ_2dd-1、ＯＨ、ＯＣ_tＨ_2t+1又はＯＣＯＲ２２であり、
ｓ及びｔは互いに独立して１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
ｄｄは３、４、５、６、７又は８であり、Ｃ_sＨ_2s+1、Ｃ_ddＨ_2dd-1及びＯＣ_tＨ_2t+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ２２はＣ_uＨ_2u+1であり、
ｕは１、２、３又は４であり、
Ｃ_uＨ_2u+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、

Ｒ８、Ｒ９及び１０は互いに独立して−Ｏ_v−ＳＯ_w−Ｒ２３であり、
ｖは０又は１であり、
ｗは０、１又は２であり、
Ｒ２３はＣ_nnＨ_2nn+1、Ｃ_mmＨ_2mm-1、ＯＨ、ＯＣ_ppＨ_2pp+1又はＮＲ２５Ｒ２６であり、
ｎｎ及びｐｐは互いに独立して１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
ｍｍは３、４、５、６、７又は８であり、
Ｃ_nnＨ_2nn+1、Ｃ_mmＨ_2mm-1及びＯＣ_ppＨ_2pp+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ２５及びＲ２６は互いに独立してＨ、ＣＮ又はＣ_zＨ_2z+1、Ｃ_zzＨ_2zz-1であり、
ｚは１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
ｚｚは３、４、５、６、７又は８であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、そして
Ｃ_zＨ_2z+1において、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができそして１個又はそれより多くのＣＨ₂基はＯ、ＣＯ、ＣＳ又はＮＲ２７により置き換えられることができ、
Ｒ２７はＨ又はＣ_aaＨ_2aa+1であり、
ａａは１、２、３又は４であり、
Ｃ_aaＨ_2aa+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は
Ｒ２５及びＲ２６はそれらが結合するＮ原子と共に５員、６員又は７員環を形成し、又は
Ｒ２７及びＲ２５又はＲ２６のＣＨ₂基はそれらが結合するＮ原子と共に５員又は６員環を形成し、又は

Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は互いに独立してＮＲ３２ＣＯＲ３０、ＮＲ３２ＣＳＲ３０又はＮＲ３２ＳＯ_bbＲ３０であり、
Ｒ３０はＨ、Ｃ_ccＨ_2cc+1、Ｃ_yyＨ_2yy-1、ピロリジニル又はピペリジニルであり、前記
環においてＣＨ₂基はＯ又はＮＲ３３により置き換えられることがあり、
Ｒ３２及びＲ３３は互いに独立してＨ又はＣ_hＨ_2h+1であり、
ｂｂは２又は３であり、
ｃｃは１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
ｙｙは３、４、５、６、７又は８であり、
ｈは１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
Ｃ_hＨ_2h+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、そしてＣ_ccＨ_2cc+1及びＣ_yyＨ_2yy-1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることそして１個又はそれより多くのＣＨ₂基はＯ又はＮＲ３１により置き換えられることができ、
Ｒ３１はＨ、Ｃ_kkＨ_2kk+1、ＣＯＲ６５であり、
ｋｋは１、２、３又は４であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ６５はＨ、Ｃ_xxＨ_2xx+1であり、
ｘｘは１、２、３又は４であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は
Ｒ３１はＲ３０のＣＨ₂基と共に５員、６員又は７員環を形成し、又は
Ｒ３０は１、２、３又は４個のＮ原子、０又は１個のＳ原子及び０又は１個のＯ原子と共に５員又は６員のヘテロアリールを形成し、前記ヘテロアリールは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_ooＨ_2oo+1、ＮＲ７０Ｒ７１からなる群より選ばれる３個までの置換基により置換されており、
Ｒ７０及びＲ７１は互いに独立してＨ、Ｃ_uuＨ_2uu+1及びＣＯＲ７２であり、
Ｒ７２はＨ、Ｃ_vvＨ_2vv+1であり、
ｏｏ、ｕｕ及びｖｖは互いに独立して１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
Ｃ_ooＨ_2oo+1、Ｃ_uuＨ_2uu+1又はＣ_vvＨ_2vv+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は

Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ_eeＨ_2ee+1、Ｃ_wwＨ_2ww-1、ＯＣ_ffＨ_2ff+1、ＮＲ４０Ｒ４１、ＣＯＮＲ４０Ｒ４１、ＣＯＯＲ４２、ＣＯＲ４２又はＯＣＯＲ４２であり、
ｅｅ及びｆｆは互いに独立して１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
ｗｗは３、４、５、６、７又は８であり、
Ｃ_eeＨ_2ee+1、Ｃ_wwＨ_2ww-1及びＯＣ_ffＨ_2ff+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ４０及びＲ４１はＨ又はＣ_ttＨ_2tt+1であり、
ｔｔは１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
Ｃ_ttＨ_2tt+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられること及び１個又はそれより多くのＣＨ₂基はＯ又はＮＲ４４により置き換えられることができ、
Ｒ４４はＨ又はＣ_ggＨ_2gg+1であり、
ｇｇは１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
Ｃ_ggＨ_2gg+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は
Ｒ４０及びＲ４１はそれらが結合するＮ原子と共に５員又は６員環を形成し、
Ｒ４２はＨ又はＣ_hhＨ_2hh+1であり、
ｈｈは１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
Ｃ_hhＨ_2hh+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｙはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル及び薬理学的に許容できるモノ、ジ又
はトリカルボン酸又はスルホン酸のすべてのアニオン形態である；
並びにそれらの製薬上許容できる塩及びトリフルオロ酢酸塩である。

好ましいのは式Ｉの化合物
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ_aＨ_2a+1、３、４、５又は６個のＣ原子を有するシクロアルキル、ＯＣ_bＨ_2b+1、ＣＯＯＲ５０であり、
ａ及びｂは互いに独立して１、２、３又は４であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ５０はＨ又はＣ_cＨ_2c+1であり、
ｃは１、２、３又は４であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は互いに独立してイミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル及びオキサゾリルからなる群より選ばれる５員又は６員のヘテロアリールであり、又は
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は互いに独立してＣＯＮＲ１１Ｒ１２又はＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立してＨ、Ｃ_eＨ_2e+1、Ｃ_rrＨ２_rr-1であり、
ｅは１、２、３又は４であり、
ｒｒは３、４、５又は６であり、
Ｃ_eＨ_2e+1及びＣ_rrＨ２_rr-1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は
Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立してヒドロキシエチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル、ピロリジノエチル、Ｎ−メチルピペラジノエチル、ピペラジノエチル、モルホリノエチル又はピペリジノエチルであり、又は
Ｒ１１及びＲ１２はそれらが結合するＮ原子と共にピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペラジン又はモルホリン環を形成し、又は
Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立してＣＯＲ１４、ＣＳＲ１４、ＣＯＮＨＲ１４、ＣＳＮＨＲ１４又はＳＯ₂Ｒ１４であり、
Ｒ１４はＣ_gＨ_2g+1であり、
ｇは１、２、３又は４であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は互いに独立してＯＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂Ｒ１５であり、
Ｒ１５はＣ_kＨ_2k+1、ＯＣ_lＨ_2l+1又はＮＲ１７Ｒ１８であり、
ｋは１、２、３又は４であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
ｌは１、２、３又は４であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ１７及びＲ１８は互いに独立してＨ、Ｃ_mＨ_2m+1又はＣ_mＨ_2m+1であり、その中で窒素に結合する第一のＣＨ₂基はＣＯで置き換えられそして第二のＣＨ₂基はＮＲ１９により置き換えられ、
ｍは１、２、３、４又は５であり、Ｃ_mＨ_2m+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ１９はＨ又はＣ_nＨ_2n+1であり、
ｎは１、２、３又は４であり、
Ｃ_nＨ_2n+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は
Ｒ１７及びＲ１８はそれらが結合するＮ原子と共に５員又は６員環を形成し、

Ｒ５及びＲ６は互いに独立してＣ_pＨ_2p+1であり、
ｐは１、２、３又は４であり、
Ｃ_pＨ_2p+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、

Ｒ７はＨ、Ｃ_sＨ_2s+1、ＯＣ_tＨ_2t+1又はＯＣＯＲ２２であり、
ｓ及びｔは互いに独立して１、２、３又は４であり、
Ｃ_sＨ_2s+1及びＯＣ_tＨ_2t+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ２２はＣ_uＨ_2u+1であり、
ｕは１、２、３又は４であり、
Ｃ_uＨ_2u+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、

Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は互いに独立してＯＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₃Ｈ又はＳＯ₂Ｒ２３であり、
Ｒ２３はＣ_nnＨ_2nn+1、Ｃ_mmＨ_2mm-1、ＯＣ_ppＨ_2pp+1又はＮＲ２５Ｒ２６であり、
ｎｎ及びｐｐは互いに独立して１、２、３、４又は５であり、
ｍｍは３、４、５又は６であり、
Ｃ_nnＨ_2nn+1、Ｃ_mmＨ_2mm-1及びＯＣ_ppＨ_2pp+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ２５及びＲ２６は互いに独立してＨ、ＣＮ、Ｃ_zＨ_2z+1又はＣ_zＨ_2z+1であり、その中で窒素に結合する第一のＣＨ₂基はＣＯ又はＣＳで置き換えられそして第二のＣＨ₂はＮＲ２７により置き換えられ、
ｚは１、２、３、４、５又は６であり、
Ｃ_zＨ_2z+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ２７はＨ又はＣ_aaＨ_2aa+1であり、
ａａは１、２、３又は４であり、
Ｃ_aaＨ_2aa+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は
Ｒ２５及びＲ２６はそれらが結合するＮ原子と共に５員又は６員環を形成し、又は
Ｒ２７及びＲ２５又はＲ２６のＣＨ₂基はそれらが結合するＮ原子と共に５員又は６員環を形成し、又は

Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は互いに独立してＮＲ３２ＣＯＲ３０、ＮＲ３２ＣＳＲ３０又はＮＲ３２ＳＯ₂Ｒ３０であり、
Ｒ３０はＨ、ＯＨ、Ｃ_ccＨ_2cc+1、Ｃ_yyＨ_2yy-1、ピロリジニル又はピペリジニルであり、前記環においてＣＨ₂基はＯ又はＮＲ３３により置き換えられることがあり、
Ｒ３２及びＲ３３は互いに独立してＨ又はＣ_hＨ_2h+1であり、
ｃｃは１、２、３、４、５又は６であり、
ｙｙは３、４、５又は６であり、
ｈは１、２、３又は４であり、
Ｃ_hＨ_2h+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、そしてＣ_ccＨ_2cc+1及びＣ_yyＨ_2yy-1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることそして１個又はそれより多くのＣＨ₂基はＯ又はＮＲ３１により置き換えられることができ、
Ｒ３１はＨ、Ｃ_kkＨ_2kk+1またはＣＯＲ６５であり、
ｋｋは１、２、３又は４であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ６５はＨ、Ｃ_xxＨ_2xx+1であり、
ｘｘは１、２、３又は４であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は
Ｒ３１はＲ３０のＣＨ₂基及びそれらが一緒に結合するＮ原子と共に５員又は６員環を形成し、又は
Ｒ３０はピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル及びオキサゾリルからなる群より選ばれる５員又は６員のヘテロ芳香族系であり、前記ヘテロ芳香族系は置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_ooＨ_2oo+1、ＮＲ７０Ｒ７１からなる群より選ばれる３個までの置換基により置換されており、
Ｒ７０及びＲ７１は互いに独立してＨ、Ｃ_uuＨ_2uu+1及びＣＯＲ７２であり、
Ｒ７２はＨ、Ｃ_vvＨ_2vv+1であり、
ｏｏ、ｕｕ及びｖｖは互いに独立して１、２、３又は４であり、
Ｃ_ooＨ_2oo+1、Ｃ_uuＨ_2uu+1又はＣ_vvＨ_2vv+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は

Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ_eeＨ_2ee+1、Ｃ_wwＨ_2ww-1、ＯＣ_ffＨ_2ff+1、ＮＲ４０Ｒ４１、ＣＯＮＲ４０Ｒ４１、ＣＯＯＲ４２、ＣＯＲ４２又はＯＣＯＲ４２であり、
ｅｅ及びｆｆは互いに独立して１、２、３又は４であり、
ｗｗは３、４、５又は６であり、
Ｃ_eeＨ_2ee+1、Ｃ_wwＨ_2ww-1及びＯＣ_ffＨ_2ff+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ４０及びＲ４１はＨ又はＣ_ttＨ_2tt+1であり、
ｔｔは１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
Ｃ_ttＨ_2tt+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は
Ｒ４０及びＲ４１は互いに独立してヒドロキシエチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル、ピロリジノエチル、Ｎ−メチルピペラジノエチル、ピペラジノエチル、モルホリノエチル又はピペリジノエチルから選ばれ、又は
Ｒ４０及びＲ４１はそれらが結合するＮ原子と共にピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペラジン又はモルホリンからなる群より選ばれる環を形成し、又は
Ｒ４２はＨ又はＣ_hhＨ_2hh+1であり、
ｈｈは１、２、３又は４であり、
Ｃ_hhＨ_2hh+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｙはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル及び薬理学的に許容できるモノ、ジ又はトリカルボン酸又はスルホン酸のすべてのアニオン形態。）

特に好ましいのは式Ｉの化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ_aＨ_2a+1、３、４、５又は６個のＣ原子を有するシクロアルキル、ＯＣ_bＨ_2b+1であり、
ａ及びｂはＣ_aＨ_2a+1及びＯＣ_bＨ_2b+1において互いに独立して１、２、３又は４であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は互いに独立してＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立してＨ、Ｃ_eＨ_2e+1、Ｃ_rrＨ２_rr-1であり、
ｅは１、２、３又は４であり、
ｒｒは３、４、５又は６であり、
Ｃ_eＨ_2e+1及びＣ_rrＨ２_rr-1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き
換えられることができ、又は
Ｒ１１及びＲ１２はそれらが結合するＮ原子と共にピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペラジン及びモルホリンからなる群より選ばれる環を形成し、又は
Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立してＣＯＲ１４、ＣＳＲ１４、ＣＯＮＨＲ１４、ＣＳＮＨＲ１４又はＳＯ₂Ｒ１４であり、
Ｒ１４はＣ_gＨ_2g+1であり、
ｇは１、２、３又は４であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は互いに独立してＯＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂Ｒ１５であり、
Ｒ１５はＣ_kＨ_2k+1又はＮＲ１７Ｒ１８であり、
ｋは１、２、３又は４であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ１７及びＲ１８は互いに独立してＨ又はＣ_mＨ_2m+1であり、
ｍは１、２、３、４又は５であり、Ｃ_mＨ_2m+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は
Ｒ１７及びＲ１８はそれらが結合するＮ原子と共に５員又は６員環を形成し、

Ｒ５及びＲ６は互いに独立してメチル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ７はＨであり、
Ｒ８、Ｒ９及び１０は互いに独立してＯＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₃Ｈ又はＳＯ₂Ｒ２３であり、
Ｒ２３はＣ_nnＨ_2nn+1又はＮＲ２５Ｒ２６であり、
ｎｎは１、２、３、４又は５であり、
Ｃ_nnＨ_2nn+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ２５及びＲ２６は互いに独立してＨ、ＣＮ又はＣ_zＨ_2z+1又はＣ_zＨ_2z+1であり、ここで窒素に結合する第一のＣＨ₂基はＣＯ又はＣＳで置き換えられそして第二のＣＨ₂基はＮＲ２７により置き換えられ、
ｚは１、２、３、４、５又は６であり、
Ｃ_zＨ_2z+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ２７はＨ又はＣ_aaＨ_2aa+1であり、
ａａは１、２、３又は４であり、
Ｃ_aaＨ_2aa+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は
Ｒ２５及びＲ２６はそれらが結合するＮ原子と共に５員又は６員環を形成し、又は
Ｒ２７及びＲ２５又はＲ２６のＣＨ₂基はそれらが結合するＮ原子と共に５員又は６員環を形成し、又は

Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は互いに独立してＮＲ３２ＣＯＲ３０、ＮＲ３２ＣＳＲ３０又はＮＲ３２Ｏ₂Ｒ３０であり、
Ｒ３０はＨ、ＯＨ、Ｃ_ccＨ_2cc+1、Ｃ_yyＨ_2yy-1、ピロリジニル又はピペリジニルであり、前記環においてＣＨ₂基はＯ又はＮＲ３３により置き換えられることがあり、
Ｒ３２及びＲ３３はＨ、メチル又はＣＦ₃であり、
ｃｃは１、２、３、４、５又は６であり、
ｙｙは３、４、５又は６であり、
Ｃ_ccＨ_2cc+1及びＣ_yyＨ_2yy-1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることそして１個又はそれより多くのＣＨ₂基はＯ又はＮＲ３１により置き換えられることができ、
Ｒ３１はＨ、メチル、エチル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、アセチル又はプロピオニルであり
、又は
Ｒ３１はＲ３０のＣＨ₂基及び及びそれらが一緒に結合するＮ原子と共に５員又は６員環を形成し、又は
Ｒ３０はピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル及びオキサゾリルであり、前記基は置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＮＨ₂、ＮＨアセチルからなる群より選ばれる最大で３個までの置換基により置換されており、又は

Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ_eeＨ_2ee+1、Ｃ_wwＨ_2ww-1、ＯＣ_ffＨ_2ff+1、ＮＲ４０Ｒ４１、ＣＯＮＲ４０Ｒ４１、ＣＯＯＲ４２又はＯＣＯＲ４２であり、
ｅｅ及びｆｆは互いに独立して１、２、３又は４であり、
ｗｗは３、４、５又は６であり、
Ｃ_eeＨ_2ee+1、Ｃ_wwＨ_2ww-1及びＯＣ_ffＨ_2ff+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ４０及びＲ４１はＨ又はＣ_ttＨ_2tt+1であり、
ｔｔは１、２、３又は４であり、
Ｃ_ttＨ_2tt+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は
Ｒ４０及びＲ４１は互いに独立してヒドロキシエチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル、ピロリジノエチル、Ｎ−メチルピペラジノエチル、ピペラジノエチル、モルホリノエチル又はピペリジノエチルであり、又は
Ｒ４０及びＲ４１はそれらが結合するＮ原子と共にピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペラジン又はモルホリン環を形成し、
Ｒ４２はＨ又はＣ_hhＨ_2hh+1であり、
ｈｈは１、２、３又は４であり、
Ｃ_hhＨ_2hh+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｙはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル及び薬理学的に許容できるモノ、ジ又はトリカルボン酸又はスルホン酸のすべてのアニオン形態である。）

極めて特に好ましいのは式Ｉの化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
（式中、
Ｒ１及びＲ３はＨであり、
Ｒ２及びＲ４は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ_aＨ_2a+1、３、４、５又は６個のＣ原子を有するシクロアルキル、ＯＣ_bＨ_2b+1であり、
ａ及びｂはＣ_aＨ_2a+1及びＯＣ_bＨ_2b+1において互いに独立して１、２、３又は４であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は

Ｒ２及びＲ４は互いに独立してＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立してＨ、Ｃ_eＨ_2e+1であり、
ｅは１、２、３又は４であり、
Ｃ_eＨ_2e+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は
Ｒ１１及びＲ１２はそれらが結合するＮ原子と共にピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペラジン及びモルホリンからなる群より選ばれる環を形成し、又は
Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立してＣＯＲ１４、ＣＳＲ１４、ＣＯＮＨＲ１４、ＣＳＮＨＲ１４又はＳＯ₂Ｒ１４であり、
Ｒ１４はＣ_gＨ_2g+1であり、
ｇは１、２、３又は４であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換え
られることができ、又は

Ｒ２及びＲ４は互いに独立してＯＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂Ｒ１５であり、
Ｒ１５はＣ_kＨ_2k+1又はＮＲ１７Ｒ１８であり、
ｋは１、２、３又は４であり、１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ１７及びＲ１８は互いに独立してＨ又はＣ_mＨ_2m+1であり、
ｍは１、２、３、４又は５であり、Ｃ_mＨ_2m+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は
Ｒ１７及びＲ１８はそれらが結合するＮ原子と共に５員又は６員環を形成し、

Ｒ５及びＲ６は互いに独立してメチル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ７はＨであり、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は互いに独立してＯＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₃Ｈ又はＳＯ₂Ｒ２３であり、
Ｒ２３はＣ_nnＨ_2nn+1又はＮＲ２５Ｒ２６であり、
ｎｎは１、２、３、４又は５であり、
Ｃ_nnＨ_2nn+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ２５及びＲ２６は互いに独立してＨ、ＣＮ又はＣ_zＨ_2z+1又はＣ_zＨ_2z+1であり、ここで窒素に結合する第一のＣＨ₂基はＣＯ又はＣＳで置き換えられそして第二のＣＨ₂基はＮＲ２７により置き換えられ、
ｚは１、２、３、４、５又は６であり、
Ｃ_zＨ_2z+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ２７はＨ又はＣ_aaＨ_2aa+1であり、
ａａは１、２、３又は４であり、
Ｃ_aaＨ_2aa+1中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は
Ｒ２５及びＲ２６はそれらが結合するＮ原子と共に５員又は６員環を形成し、又は
Ｒ２７及びＲ２５又はＲ２６のＣＨ₂基はそれらが結合するＮ原子と共に５員又は６員環を形成し、又は

Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は互いに独立してＮＲ３２ＣＯＲ３０、ＮＲ３２ＣＳＲ３０又はＮＲ３２Ｏ₂Ｒ３０であり、
Ｒ３０はＨ、ＯＨ、Ｃ_ccＨ_2cc+1、Ｃ_yyＨ_2yy-1、ピロリジニル又はピペリジニルであり、前記環においてＣＨ₂基はＯ又はＮＲ３３により置き換えられることがあり、
Ｒ３２及びＲ３３はＨ、メチル又はＣＦ₃であり、
ｃｃは１、２、３、４、５又は６であり、
ｙｙは３、４、５又は６であり、
Ｃ_ccＨ_2cc+1及びＣ_yyＨ_2yy-1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることそして１個又はそれより多くのＣＨ₂基はＯ又はＮＲ３１により置き換えられることができ、
Ｒ３１はＨ、メチル、エチル、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、アセチル又はプロピオニルであり、又は
Ｒ３１はＲ３０のＣＨ₂基及び及びそれらが一緒に結合するＮ原子と共に５員又は６員環を形成し、又は
Ｒ３０はピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル及びオキサゾリルであり、前記基は置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＮＨ₂、ＮＨアセチルからなる群より選ばれる最大で３個までの置換基により置換されており、又は

Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ_eeＨ_2ee+1、Ｃ_wwＨ_2ww-1、ＯＣ_ffＨ_2ff+1、ＮＲ４０Ｒ４１、ＣＯＮＲ４０Ｒ４１、ＣＯＯＲ４２又はＯＣＯＲ４２であり、
ｅｅ及びｆｆは互いに独立して１、２、３又は４であり、
ｗｗは３、４、５又は６であり、
Ｃ_eeＨ_2ee+1、Ｃ_wwＨ_2ww-1及びＯＣ_ffＨ_2ff+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｒ４０及びＲ４１はＨ又はＣ_ttＨ_2tt+1であり、
ｔｔは１、２、３又は４であり、
Ｃ_ttＨ_2tt+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、又は
Ｒ４０及びＲ４１は互いに独立してヒドロキシエチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル、ピロリジノエチル、Ｎ−メチルピペラジノエチル、ピペラジノエチル、モルホリノエチル又はピペリジノエチルから選ばれ、又は
Ｒ４０及びＲ４１はそれらが結合するＮ原子と共にピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペラジン又はモルホリン環を形成し、
Ｒ４２はＨ又はＣ_hhＨ_2hh+1であり、
ｈｈは１、２、３又は４であり、
Ｃ_hhＨ_2hh+1基中の１個又はそれより多くのＨ原子はＦ原子により置き換えられることができ、
Ｙはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル及び薬理学的に許容できるモノ、ジ又はトリカルボン酸又はスルホン酸のすべてのアニオン形態。）

例外的に特に好ましいのは下記のテトラヒドロイソキノリニウム塩；すなわち
ａ．６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムトリフルオロ酢酸塩、
ｂ．６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−（４−スルファモイルフェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムトリフルオロ酢酸塩、
ｃ．４−（４−アセチルアミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムヨージド、
ｄ．（＋）−４−（４−アセチルアミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムヨージド、
ｅ．（−）−４−（４−アセチルアミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムヨージド、
ｆ．（＋）−４−（４−アセチルアミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド、
ｇ．４−（４−アミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド；塩酸塩、
ｈ．６,８−ジクロロ−４−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド
及びそれらの製薬上許容できる塩である。

定義したアルキル基及び一部分又は完全にフッ素化されたアルキル基は直鎖及び分枝鎖の両方であり得る。ＣＣ_aＨ_2a-1基及びＣ_yyＨ_2yy-1まで含むそれらの類似体は対応するアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアルキルシクロアルキルを意味する。

適当なヘテロアリールは、特に、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−又は５−イル、１,２,４−トリ
アゾール−１−、３−又は５−イル、１−又は５−テトラゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−又は５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−又は５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル又は５−イル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾール−２−又は５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−又は−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−又は５−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、１−、２−、４−又は５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−又は８−フタラジニルである。これらの化合物の対応するＮ−オキシドも追加として包含され、すなわち、例えば、１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルである。
これらの内、５員又は６員の複素環化合物が好ましい。

特に好ましい複素環化合物はイミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル及びオキサゾリルである。

適当な薬理学的に許容できるアニオンＹは次のモノ、ジ又はトリカルボン酸又はスルホン酸；酢酸、アジピン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリセロリン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、乳酸、マロン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、硝酸、ジ（２−ヒドロキシ−３−カルボン酸−ナフタ−１−イル）メタン（パモアート）、リン酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸のそれである。

多重に負に荷電した酸アニオンＹの場合、１つ又はそれより多くの本発明のカチオンが存在することが可能である。

式Ｉの化合物が１つ又はそれより多くの不斉中心を有する場合、これらはＳ及びＲ立体配置の両方であり得る。この化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物又はそれらの混合物の形態であり得る。

アルキル鎖の末端ＣＨ₃基もＣＨ₂単位と見做されそして、この観点から、ＣＨ₂−Ｈ基と理解される。

式Ｉの化合物の適当な薬理学的及び生理学的又は毒物学的に許容できる塩はアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム若しくはカリウム塩、又はアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩、又はアンモニウム塩、例えばアンモニア若しくは有機アミン若しくはアミノ酸の塩である。

１つ又はより多くの塩基性、すなわちプロトン付加可能な基を有するか又は１つ又はより多くの塩基性複素環式環を含む式Ｉの化合物も又それらの生理学的に受け入れられる無機又は有機酸との酸付加塩、例えば塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩などとして使用し得る。

次に示す酸：すなわちマレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メチルスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸の塩がとりわけ極めて適している。

本発明の化合物はベンジルアミン前駆物質IVから出発して製造することができる。次にこれら物質は、商業的に入手できない場合、対応する塩化ベンジル又は臭化ベンジルIIIから標準方法で合成することができる。

このようにして得られるベンジルアミンIVは熟練技術者には既知の方法により適当に置換されたアルファ−ブロモアセトフェノン化合物Ｖを使用してアルキル化する。

アルファ−ブロモアセトフェノン化合物Ｖは対応するアセトフェノン前駆物質から文献上既知の方法による臭素化により得ることができる。所望のテトラヒドロイソキノリンIIは既知の方法によりVIのカルボニル基の還元、次いで対応するアルコールVIIの酸で接触する環化により得ることができる（Tetrahedron Lett.; 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int.; 1995, 27, 513; J. Med. Chem.; 1973, 16, 342 を参照せよ）。

Ｒ７がＨに等しくない場合、式IIの所望の化合物は例えばヨウ化物VIIIからハロゲン／金属交換、次いでカルボニル基に対する中間体有機リチウム種の求核攻撃により製造することができる（Chem. Pharm. Bull.; 1995, 43, 1543 を参照せよ）。

このようして合成した第三級アルコールIIは既知の方法により他の誘導体に転化することができる。

アルキル分枝鎖を有する類似体（II）は対応するジフェニル酢酸エステルＸを既知の方法によりそのアルファ位においてアルキル化することにより製造される。所望の生成物XIは標準の方法により対応するアミドXIIに転化することができ、これはPictet-Spengler類似反応により所望のテトラヒドロイソキノリンIIに転化される（Tetrahedron; 1987, 43, 439; Chem. Pharm. Bull.; 1985, 33, 340 を参照せよ）。

本発明の化合物は熟練技術者に既知の方法によりIIから出発するアルキル化反応により製造することができる。

使用することができるアルキル化試薬は適当なハロゲン化物、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートさもなければトシラートである。反応中製造されるテトラヒドロイソキノリニウム塩は既知の方法によるイオン交換クロマトグラフィーにより容易に他の塩に転化することができる。

式Ｉの化合物はナトリウム−水素交換剤（ＮＨＥ）−特にナトリウム−水素交換剤のサブタイプ３（ＮＨＥ３）の優れた阻害剤であることを示すことができた。

これらの性質に基づいて、本化合物は酸素欠乏により引き起こされる障害の治療に適当
である。本化合物は、それらの薬理学的性質の結果として、梗塞の予防のため及び梗塞の治療のため、並びに狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈薬物として優れて適しており、この関連においてそれらは又虚血誘導損傷の発現に伴う病理生理学的過程、特に虚血誘導心臓不整脈の誘発を予防的に抑制するか大きく軽減させる。病理的低酸素及び虚血状態に対するそれらの保護効果の理由から、本発明により使用される式Ｉの化合物は、細胞Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換機構の阻害の結果として、虚血により引き起こされるすべての急性又は慢性の損傷又はそれにより一次的又は二次的に引き起こされる障害の治療のための薬物として使用することができる。このことはそれらの外科的介入、例えば臓器移植のための薬物としての使用と関連し、この場合化合物は提供者において除去の前及び最中に臓器を保護するため、除去した臓器を例えばそれを使用する治療又は生理的浴液中で貯蔵の際、並びに受容者生体中に移植の間に保護するために使用することができる。化合物は同じく血管形成外科的介入、例えば抹消血管はもちろん心臓へのそれの実行の間においても保護作用を有する有用な薬物である。虚血誘発損傷に対する保護作用により、本化合物は又神経系、特に中枢神経系の虚血の治療のための薬物としても適当であり、これに関連してそれらは例えば卒中又は脳浮腫の治療に適当である。そのうえ、本発明により使用する式Ｉの化合物は、例えば、アレルギー性、心臓性、血液量減少性及び細菌性ショックのような種々の型のショックの治療にも同様に適している。

更に、本化合物は呼吸駆動（respiratory drive）における改善をもたらしそしてそれゆえに下記の臨床的状態及び病気；すなわち中枢呼吸駆動の障害（例えば中枢睡眠時無呼吸、幼児突然死、手術後低酸素症）、筋肉関連呼吸障害、長時間換気後呼吸障害、高度順応と関連する呼吸障害、閉塞性及び混合型の睡眠時無呼吸、低酸素症及び炭酸過剰を伴う急性及び慢性肺性障害と関連する呼吸状態を治療するために使用される。
化合物は更に上気道の筋肉の緊張を高め、それによりいびきを抑える。

ＮＨＥ阻害剤の炭酸脱水酵素阻害剤（例えばアセタゾラミド）との組合わせは、後者が代謝性アシドーシスを引き起こし従ってそれ自身が呼吸活力を高め、効果の増強及び活性成分の使用減少により有利であることが判明している。

本発明により使用する化合物は軽度の緩下剤効果を有しそして従って緩下剤として都合よく使用でき又は便秘の危険がある場合、この場合は腸領域における便秘と関連する虚血性損傷の防止に特に有利であることが明らかになった。
それは更に胆石の形成を防ぐことが可能である。

本発明により使用する式Ｉの化合物はそのうえ細胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖及び平滑筋筋肉細胞の増殖に対する強い抑制効果により特徴付けられる。式Ｉの化合物は従って細胞増殖が一次的又は二次的原因を表す病気の価値のある治療剤として適当であり、そして従って抗アテローム性動脈硬化症剤として、糖尿病の後期合併症、癌、肺線維症、肝線維症又は腎線維症のような線維障害、器官肥大及び過形成、特に前立腺肥大又は前立腺過形成を予防するための薬剤として使用することができる。

本発明により使用する化合物は多くの障害（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）の際上昇し、又例えば、赤血球、血小板又は白血球のような容易に測定可能である細胞中にも存在する細胞ナトリウム−プロトン対向輸送体（Ｎａ／Ｈ交換剤）の有効な阻害剤である。従って本発明により使用する化合物は優れた且つ簡単な科学的手段として、例えば種々の型の高血圧症のみならず種々の型のアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性障害などの測定及び識別のための診断剤としてのそれらの使用に適当である。式Ｉの化合物はそのうえ、高血圧の、例えば本態性高血圧症の発症を予防するための予防療法に適当である。

そのうえＮＨＥ阻害剤は血清リポタンパク質に有益な効果を示すことを発見した。過度に高い血液脂質濃度、いわゆる高リポタンパク質血症はアテローム性動脈硬化性血管病変、特に冠動脈心疾患の発病の少なからぬ危険因子であることは一般に知られている。従って上昇した血清リポタンパク質の低下はアテローム性動脈硬化性病変の予防及び退行に対し、特に重要である。従って、本発明に使用する化合物は原因となる危険因子を除くことによりアテローム性動脈硬化性病変の予防及び退行のために使用することができる。この内皮機能障害の症候群に対する血管の保護により、式Ｉの化合物は冠状動脈痙攣の、アテローム発生の及びアテローム性動脈硬化症の、左心室肥大の及び拡張心筋症の、並びに血栓性障害の予防及び治療のための価値ある薬物である。

前記化合物は従って睡眠時無呼吸及び筋肉関連呼吸障害の予防及び治療のための薬物の製造のため；いびきの予防及び治療のための薬物の製造のため；血圧を下げるための薬物の製造のため；急性腎不全、卒中、ショックの内因性状態、腸障害のような中枢及び末梢器官の虚血及び再還流により引き起こされる障害の予防及び治療のための薬物の製造のため；糖尿病に由来する後期損害及び慢性腎障害、特にタンパク質／アルブミンの排出増加が関連するすべての腎臓の炎症（腎炎群）の治療のための薬物の製造のため；ヒト及び獣医学における外部寄生生物による感染の治療のための薬物の製造のため；血圧降下性物質との、好ましくはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤とのフロセミド、ヒドロクロロチアジド、シュードアルドステロン拮抗薬及びアルドステロン拮抗薬のような利尿薬及び塩分排泄薬との；アデノシン受容体モジュレーター、特にアデノシン受容体活性化剤（Ａ２作動薬）との；並びにアンギオテンシン受容体拮抗薬との組合わせによる前記障害の治療のための薬物の製造のため有利に使用される。

上昇した血液脂質濃度を下げるための新規薬物として式Ｉのナトリウム−プロトン交換阻害剤の投与、並びにナトリウム−プロトン交換阻害剤の血圧降下性薬物及び／又は低脂血活性を有する薬物との組合わせを特許請求する

化合物Ｉから成る薬物は本発明においては経口、非経口、静脈内、直腸内、経皮又は吸入により投与されるが、好ましい投与は障害の個々の特徴に依る。化合物Ｉはそのうえ動物医療及び人体医療の両方において単独で又は医薬賦形剤と一緒に使用し得る。

所望の医薬処方物に適当な賦形剤は熟練技術者にはその専門的知識に基づいて熟知されている。溶媒、ゲル形成剤、坐薬基材、錠剤用賦形剤、及び他の活性成分担体の外に、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、調味料、保存料、可溶化剤又は着色料を使用することが可能である。

経口投与のための剤形については、活性化合物を担体、安定化剤又は不活性希釈剤のようなこの目的に適当な添加物と混合し、そして慣用的な方法で錠剤、被覆錠剤、硬ゼラチンカプセル、水性、アルコール性又は油性溶液のような適当な剤形に変える。使用することができる不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又は澱粉、特にコーンスターチである。そのうえ製造については乾燥顆粒として及び湿潤顆粒としての両方で実行することが可能である。適当な油性担体又は溶媒はヒマワリ油又は魚肝油のような植物又は動物油である。

皮下又は静脈内投与のためには、使用する活性化合物を、所望により可溶化剤、乳化剤又はその他の賦形剤のようなこの目的に慣用される物質を使用して溶液、懸濁液又は乳液に変える。適当な溶媒の例は水、生理食塩水又はアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グルセロール、およびグルコース又はマンニトール溶液のような糖溶液、さもなくば上述の種々の溶媒の混合物である。

エーロゾル又はスプレーの形態での投与のための医薬処方物として適当なそれは製薬上許容できる溶媒、例えば特にエタノール又は水、又はそのような溶媒の混合物中の式Ｉの活性成分の溶液、懸濁液又は乳液である。

処方物は又、必要により、界面活性剤、乳化剤及び安定化剤、並びに噴射用ガスのような他の医薬用賦形剤も含ませてよい。そのような製剤は通常活性成分を重量％で約０.１ないし１０、特に約０.３ないし３の濃度で含む。

投与する式の活性成分の量および投与回数は使用する化合物の作用の効力及び持続時間に依り、更には治療する障害の性質及び度合い並びに治療する哺乳動物の性別、年齢、体重及び個々の反応性にも依る。

平均して、体重約７５ｋｇの患者に対する式Ｉの化合物の１日当たり用量は体重の少なくとも０.００１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ、最大で１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ／ｋｇである。障害の急性の症状発現の場合、例えば心筋梗塞発症の直後においてはより高いそして、特に、高頻度の投薬、例えば１日に４回までの単一用量が必要になることもあり得る。例えば救急保護施設における梗塞患者の場合、特に静脈内投与による、１日当たり２００ｍｇまでが必要になり得る。

実験及び実施例の説明：
使用する略語の表：
Ｒ_t 保持時間
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｅｑ 当量
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分光法
ＭＳ 質量分光法
Ｃｌ 化学イオン化
ＲＴ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＯＴＵ Ｏ−［（エトキシカルボニル）−シアノメチレンアミノ］−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ａｂｓ． 無水
ｄｅｃｏｍｐ． 分解

一般事項：
下記に示す保持時間（Ｒ_t）は次のパラメーターを使用するＬＣＭＳ測定に関連する。
方法Ａ：
固定相：Merck Purospher ３μ２×５５mm
移動相：９５％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）→９５％アセトニトリル；４分；９５％アセトニトリル；１.５分→５％アセトニトリル；１分；０.５ml／分
方法Ａ１：
固定相：Merck Purospher ３μ２×５５mm
移動相：９５％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）→９５％アセトニトリル；３分；９５％アセトニトリル；１.５分→５％アセトニトリル；１分；０.５ml／分
方法Ｂ：
固定相：Merck Purospher ３μ２×５５mm
移動相：０分９０％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.５分−９５％アセトニトリル；９５％アセトニトリル３.３分へ；１０％アセトニトリル３.４分；１ml／分
方法Ｃ：
固定相：Merck Purospher ５０×２.５ml
移動相：９５％Ｈ₂Ｏ（０.１％ＨＣＯＯＨ）→９５％アセトニトリル；５分；９５％アセトニトリル；７分；０.４５ml／分
保持時間はＭＳスペクトルと関係する。

〔実施例１〕
６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウム、トリフルオロ酢酸塩；

中間体１：
２,４−ジクロロベンジルメチルアミンを文献（J. Med. Chem.: 1954, 27, 1111）上既知の方法により製造した。
中間体２：
２−［（２,４−ジクロロベンジル）メチルアミノ］−１−フェニルエタノン；
１４.１ｇ（７４.２ｍｍｏｌ）の中間体１を１００ｍｌのジオキサンに溶解し、そして室温で、１００ｍｌのジオキサン中１６.９ｇ（８９ｍｍｏｌ）の２−ブロモアセトフェノンから成る溶液を滴下添加した。次いで５１.２ｍｌ（３７０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、そして混合物を室温で４時間撹拌した。一晩静置後、生成する沈殿を吸引しながら濾別しそして溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解しそして２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ及びＮａＨＣＯ₃で洗浄した。ＨＣｌ相をＫＯＨでｐＨ１２に調節しそして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させそして濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより２０.６ｇの表題化合物を黄色油状物として得た（Ｒ_t＝４.１８８分（方法Ａ）；ＭＳ（Ｃｌ⁺）＝３０８.２／３１０.２）。

中間体３：
２−［（２,４−ジクロロベンジル）メチルアミノ］−１−フェニルエタノール；
中間体２（２０.６ｇ；６６.９ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの無水メタノールに溶解し、そして０℃で５.０６ｇ（１３３.８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少量づつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。後処理のため、溶媒を真空下で除き、そして残留物を酢酸エチルに溶解しそしてＨ₂Ｏで２回洗浄した。酢酸エチル相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させそして濃縮して２０ｇの粗製造物を収得しこのものは更に精製することなく次なる反応に進めることができた（Ｒ_t＝４.１４９分（方法Ａ）；ＭＳ（Ｃｌ⁺）＝３１０.２／３１２.２）。

中間体４：
６,８−ジクロロ−２−メチル−４−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；
２０ｇ（６４.５ｍｍｏｌ）の中間体３を５５ｍｌのジクロロメタンに溶解しそして０℃に冷却した。この溶液を５５ｍｌのあらかじめ冷やした濃Ｈ₂ＳＯ₄に滴下添加しそしてその後室温で２時間撹拌した。後処理のため、混合物を氷の上に注ぎそして６Ｎ ＮａＯＨで強アルカリ性にした。ジクロロメタンにより３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させそして濃縮した。油性粗製造物をシリカゲルで精製して中間体４を５３％の収率で得た（Ｒ_t＝４.４４４分（方法Ａ）；ＭＳ（Ｃｌ⁺）＝２９２.２／２９４.２）。

６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリニウム、トリフルオロ酢酸塩；
中間体４（１００ｍｇ）をその塩酸塩の形態でアセトン（１ｍｌ）にジイソプロピルエチルアミン（５８μｌ）の存在下で溶解した。次いでヨウ化メチル（３８μｌ）を撹拌しながら滴下添加した。混合物をその後室温で２時間撹拌しそしてその後６２時間静置した。反応がなお完了していなかったので、追加のヨウ化メチル（３８μｌ）を添加しそして混合物を加熱して還流した。２時間後、反応混合物を冷却しそして回転蒸発器で濃縮して乾燥に至らせた。残留物をアセトニトリル／水（０.０５％ＴＦＡ）を使用するＲＰ−１８の調製用ＨＰＬＣにより精製し、そして純粋な画分を合わせた。アセトニトリルを除去しそして次に水性残留物を凍結乾燥させた。１３２ｍｇの所望の製造物を固体として得た（Ｒ_t＝４.２２分（方法Ａ）；ＭＳ（Ｃｌ⁺）：３０６.０）。

〔実施例２〕
６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−（４−スルファモイルフェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウム、トリフルオロ酢酸塩；

中間体１
４−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド：
３０ｍｌのジクロロメタン中の３.０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の６,８−ジクロロ−２−メチル−４−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（中間体４、実施例１）の溶液を０℃で１０ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸にゆっくり滴下添加した。混合物を０℃で１時間そして室温で１時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を氷の上に注ぎそして飽和ＮａＨＣＯ₃溶液でｐＨを８に設定した。酢酸エチルで３回抽出後、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させそして濃縮した。このようにして得られる粗製造物（３.３４ｇ）を２００ｍｌの濃アンモニアに懸濁しそして９０℃に加熱した。３時間後、溶媒を溜去しそして残留物を少量のＨ₂Ｏに溶解しそして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させそして濃縮して２.７６ｇの粗製造物を得た。シリカゲルカラム上での分離（ジクロロメタン／メタノール９５：５）によるさらなる精製により８３０ｍｇの所望のスルホンアミドを得た。

６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−（４−スルファモイルフェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウム、トリフルオロ酢酸塩；
３７１ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）の中間体１を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、そして室温で１１ｅｑのヨウ化メチルを添加した。３時間後、溶媒を除きそして残留物をＨ₂Ｏ中で消化（digest）した。Ｐ₂Ｏ₅で乾燥させて３８０ｍｇの粗製造物を収得しこれを調製用ＨＰＬＣにより精製した（Ｒ_t＝３.５８３分（方法Ａ）；ＭＳ（ＥＳ⁺）＝３８５.０／３８７.０）。

〔実施例３〕
３ａ：４−（４−アセチルアミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムヨージド；

３ｂ：（＋）−４−（４−アセチルアミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムヨージド；

３ｃ：（＋）−４−（４−アセチルアミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド；

３ｄ：（−）−４−（４−アセチルアミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムヨージド；

中間体１：
２,４−ジクロロベンジルメチルアミンは文献（J. Med. Chem. 1984, 27, 1111）上既知の方法により製造される。
中間体２：
Ｎ−［４−（２−ブロモアセチル）フェニル］アセトアミドをＮ−（４−アセチルフェニル）アセトアミドの臭素化による熟練技術者に既知の方法により合成した。
出発化合物（０.２５６ｍｏｌ）を３００ｍｌの酢酸に加え、そして６０℃で６０ｍｌの酢酸中の３９.９ｇの臭素（１.０ｅｑ）の溶液を滴下添加した。１.５時間後、反応混合物を室温まで放冷しそして１ｌの氷水に添加した。沈殿を吸引しながら濾別し、水で洗浄しそして乾燥させ、６０ｇの表題化合物を単離した（融点：１９２℃）。

中間体３：
Ｎ−（４−｛２−［（２,４−ジクロロベンジル）メチルアミノ］アセチル｝フェニル）アセトアミド；
３７.１ｇ（０.１９５ｍｏｌ）の中間体１を４０ｍｌのジオキサンに加え、そして６００ｍｌのジオキサン中の６０ｇ（０.２３４ｍｏｌ）の中間体２の溶液を添加した。１３４ｍｌのトリエチルアミンを添加し、そして混合物を室温で４時間撹拌した。一晩静置後、沈殿を濾別しそして濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ₃及びＨ₂Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させそして濃縮した。これから得られる油状残留物を酢酸エチル／エーテル混合物と共に摩砕し、３６ｇの中間体３を結晶状固体として得た（融点：１１５〜１１７℃）。

中間体４：
Ｎ−（４−｛２−［（２,４−ジクロロベンジル）メチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）アセトアミド：
３６ｇ（０.０９９ｍｏｌ）の中間体３を５００ｍｌのメタノールに溶解し、そして０℃で７.８ｇ（２ｅｑ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。混合物を０℃で３０分間及び室温で更に１時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を濃縮しそして残留物を１Ｎ ＨＣｌ及び酢酸エチルの間で分配した。水相を分離し、ｐＨ９に調節しそして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させそして濃縮した。このようにして得られる粗製造物を更に精製することなく次なる反応に進めた。

中間体５：
Ｎ−［４−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］アセトアミド；
２０ｇ（０.０５４ｍｏｌ）の中間体４を２５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして０℃で２５０ｍｌの濃Ｈ₂ＳＯ₄を滴下添加した。混合物を０℃で２時間そして室温で更に１時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を氷水に添加し、そして沈殿を吸引しながら濾別した。沈殿を３００ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨに溶解しそして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥させそして濃縮すると粗製造物が得られ、これをジイソプロピルエーテルと共に摩砕し、１１.７ｇの例題の化合物を結晶状固体として単離した（融点：２０５〜２０６℃）。

４−（４−アセチルアミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリニウムヨージド（実施例３ａ）；
２.０ｇ（５.７ｍｍｏｌ）の中間体５を６０ｍｌの無水ＤＭＦに加え、そして室温で３.６ｍｌ（６０.０ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加した。混合物を室温で３時間撹拌しそして次に真空下で濃縮した。残留物を少量のＨ₂Ｏと共に一度撹拌し、吸引しながら濾別しそしてもう一度沸騰酢酸エチルで抽出した。吸引濾過して２.６５ｇの淡黄色固体を粗製造物として得た。このものの１.０ｇを２５０ｍｌのＨ₂Ｏに溶解しそして１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。水相を濾過しそして濃縮して８３７ｍｇの所望のヨウ化アンモニウムを無色固体の形態で得た（Ｒ_t＝３.８０４分（方法Ａ）；ＭＳ（ＥＳ⁺）＝３６３.１／３６５.１）。

２.０ｇの中間体５をキラル相を使用して鏡像異性体に分割した。
条件：
固定相：Chiralpak AD ２５０×４.６；２０μm
移動相：アセトニトリル
流速：１ｍｌ／分
Ｒ_t（鏡像異性体１）＝５.８５６分、（−）鏡像異性体、約８５０ｍｇ；
Ｒ_t（鏡像異性体２）＝８.６１３分、（＋）鏡像異性体、約８５０ｍｇ

（＋）−４−（４−アセチルアミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムヨージド（実施例３ｂ）；
５００ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）の中間体５の（＋）鏡像異性体（鏡像異性体２）を実施例３ａに示した合成方法と同様にヨウ化メチルと反応させて５００ｍｇの所望の鏡像異性体的に純粋なヨウ化アンモニウムを無色固体の形態で得た（Ｒ_t＝１.６３０分（方法Ｂ）；ＭＳ（ＥＳ⁺）＝３６３.２／３６５.２）。

（＋）−４−（４−アセチルアミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド（実施例３ｃ）；
１５ｇのイオン交換樹脂（Amberlite IRA-93）を２Ｎ ＮａＯＨ中で３０分間撹拌しそして次にカラムに充填した。ｐＨ検査が中性反応を示すまでＨ₂Ｏで洗浄した。交換樹脂を２Ｎ ＨＣｌ中で１５分間２回撹拌し、カラムに充填しそして再びｐＨ検査が中性反応を示すまでＨ₂Ｏで洗浄した。６０ｍｌのＨ₂Ｏ中の４００ｍｇの実施例３ｂの化合物の溶液をこのようにして調製した樹脂（ＨＣｌ型）を通過させそしてＨ₂Ｏで溶離した。製造物画分を濃縮して３０３ｍｇの所望のクロリド塩を無色固体として得た（Ｒ_t＝１.９９０分（方法Ｃ）；ＭＳ（ＥＳ⁺）＝３６３.２／３６５.２）。

（−）−４−（４−アセチルアミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウム、ヨージド（実施例３ｄ）；
実施例３ｂの化合物について記述した方法と同様に操作して、中間体５（鏡像異性体１）の（−）鏡像異性体から出発して３ｂと反対の立体配置を有する対応する鏡像異性体的に純粋な製造物３ｄを得た（Ｒ_t＝１.９５２分（方法Ａ１）；ＭＳ（ＥＳ⁺）＝３６３.２／３６５.２）。

〔実施例４〕
４−（４−アミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド、塩酸塩；

３.５ｇ（７.１３ｍｍｏｌ）の４−（４−アセチルアミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムヨージド（実施例３ａ）を４９０ｍｌの１０％濃度ＨＣｌ及び１１２ｍｌのエタノール中で２時間加熱して還流した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をＨ₂Ｏ及び酢酸エチ
ルの間で分配した。水相を約２００ｍｌの液量まで濃縮しそして実施例３ｃに記述した方法によりイオン交換クロマトグラフィーにかけた。溶離液を濃縮して２.１ｇの所望の塩酸塩を得た（Ｒ_t＝１.６３４分（方法Ａ１）；ＭＳ（ＥＳ⁺）＝３２１.０／３２３.１）。

〔実施例５〕
６,８−ジクロロ−４−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド；

中間体１：４−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン；
３.０ｇ（８.５９ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］アセトアミド（実施例３、中間体５）を１００ｍｌの２１％濃度のナトリウムエタノラート溶液中で加熱して還流した。固体ナトリウムエタノラートを完全な転化が達成されるまで反応の進行の如何に応じて添加した。後処理のため、溶媒を除去しそして残留物をＨ₂Ｏに溶解した。それをジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させそして濃縮した。酢酸エチル／ヘプタン混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによりさらに精製し、アニリン化合物を黄色油状物として得た。

中間体２：１−［４−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル−３−エチル尿素、塩酸塩；
５００ｍｇ（１.６３ｍｍｏｌ）の４−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミンを２０ｍｌのトルエンに加え、そして少量のトルエン中の２８４ｍｇ（４.０ｍｍｏｌ）のイソシアン酸エチルの溶液を滴下添加した。８０℃で１時間後、更に１８０ｍｇのイソシアン酸エチルを添加し、そして混合物を８０℃で１時間撹拌した。後処理のため、溶媒を除去しそして残留物をＨ₂Ｏ及び酢酸エチルと共に摩砕し、吸引しながら濾別しそして乾燥させ、表題化合物を淡黄色固体として得た（融点：２１８〜２２０℃）。このようにして得られたエチル尿素を熟練技術者に既知の方法により対応する塩酸塩に転化した。

６,８−ジクロロ−４−[４−（３−エチルウレイド）フェニル］−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド；
１−［４−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル]−３−エチル尿素、塩酸塩（３００ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）をＮａＨＣＯ₃及び酢酸エチルの間で分配した。生成する沈殿を吸引しながら濾別し、乾燥させそして２０ｍｌのＤＭＦに溶解した。１.１４ｇ（８.０３ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加し続いて室温で３時間撹拌した。後処理のため、溶媒を除去し、そして残留物をＨ₂Ｏに溶解しそして酢酸エチルで抽出した。水相を真空下で濃縮し、そして残留物をもう一度酢酸エチルと共に摩砕しそして吸引濾別した。このようにして得られる第四級アンモニウム塩を実施例３ｃに記述した方法によりイオン交換クロマトグラフィーにかけた。溶離液を濃縮して９０ｍｇの所望のクロリドを得た（Ｒ_t＝２.０２８分（方法Ａ１）；ＭＳ（ＥＳ⁺）＝３９２.３, ０／３９４.２）。

薬理学的データ：
試験の説明：
この試験においては、もしＮＨＥが機能することが可能であるなら、重炭酸塩を含まない条件下でさえ開始される酸性化後の細胞内ｐＨ（ｐＨ_i）における回復を確認する。この目的のため、ｐＨ_iをｐＨ感受性蛍光染料ＢＣＥＣＦ（Calbiochem、 前駆物質ＢＣＥＣ
Ｆ−ＡＭを使用する）を使用して測定した。細胞に最初にＢＣＥＣＦを加えた。ＢＣＥＣＦ蛍光は“Ratio Fluorescence Spectrometer”（Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA）を使用して５０５及び４４０ｎｍの励起波長並びに５３５ｎｍの発光波長で測定しそして検定曲線を使用してｐＨ_iに変換した。細胞はＮＨ₄Ｃｌ緩衝液（ｐＨ７.４）（ＮＨ₄Ｃｌ緩衝液：１１５ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＮＨ₄Ｃｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、１ｍＭ ＭｇＳＯ₄、２０ｍＭ Hepes、５ｍＭグルコース、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ；ｐＨを１Ｍ ＮａＯＨで７.４に調節する）にＢＣＥＣＦ負荷の間でさえインキュベートした。細胞内酸性化はＮＨ₄Ｃｌ緩衝液にインキュベートした細胞の２５μｌのアリコートに９７５μｌのＮＨ₄Ｃｌを含まない緩衝液（下記参照せよ）を添加することにより誘発した。その後のｐＨ回復の速度をＮＨＥ１について２分間、ＮＨＥ２について５分間そしてＮＨＥ３について３分間記録した。試験物質の阻害効力を計算するため、細胞を最初に完全なｐＨ回復が起こるか又は全く起こらない緩衝液中で試験した。完全なｐＨ回復（１００％）については、細胞をＮａ⁺含有緩衝液（１３３.８ｍＭ ＮａＣｌ、４.７ｍＭ ＫＣｌ、１.２５ｍＭ ＣａＣｌ₂、１.２５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０.９７ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄、０.２３ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、５ｍＭ Hepes、５ｍＭグルコース、ｐＨを１Ｍ ＮａＯＨで７.０に調節する）中でインキュベートした。０％値を測定するため、細胞をＮａ⁺を含まない緩衝液（１３３.８ｍＭ 塩化コリン、４.７ｍＭ ＫＣｌ、１.２５ｍＭ ＣａＣｌ₂、１.２５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０.９７ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、０.２３ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄、５ｍＭ Hepes、５ｍＭグルコース、ｐＨを１Ｍ ＮａＯＨで７.０に調節する）中にインキュベートした。試験する物質はＮａ⁺含有緩衝液中で調製した。物質の各試験濃度における細胞内ｐＨの回復は最大回復の百分率として表した。個々のＮＨＥサブタイプについての特定物質のＩＣ₅₀値はシグマ−プロットプログラムを使用してｐＨ回復百分率から計算した。

Claims (17)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ｒ１およびＲ３はＨであり、
   Ｒ２及びＲ４は互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
   Ｒ５及びＲ６は互いに独立してＣ_pＨ_2p+1であり、
   ｐは１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
   Ｒ７はＨであり、
   Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は互いに独立してＨ、ＮＨ_２、−Ｏ_v−ＳＯ_w−Ｒ２３又はＮＲ３２ＣＯＲ３０であり、
   ｖは０であり、
   ｗは２であり、
   Ｒ２３はＮＲ２５Ｒ２６であり、
   Ｒ２５及びＲ２６はＨであり、
   Ｒ３０はＣ_ccＨ_2cc+1であり、
   Ｒ３２はＨであり、
   ｃｃは１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
   Ｃ_ccＨ_2cc+1基中の１個又はそれより多くのＣＨ₂基はＮＲ３１により置き換えられることができ、
   Ｒ３１はＨであり、
   Ｙはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素又は薬理学的に許容できるモノ、ジ又はトリカルボン酸のすべてのアニオン形態である］
   の化合物、又はそれらの製薬上許容できる塩若しくはトリフルオロ酢酸塩。
2. ａ．６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ
   イソキノリニウムトリフルオロ酢酸塩、
   ｂ．６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−４−（４−スルファモイルフェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムトリフルオロ酢酸塩、
   ｃ．４−（４−アセチルアミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムヨージド、
   ｄ．（＋）−４−（４−アセチルアミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムヨージド、
   ｅ．（−）−４−（４−アセチルアミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムヨージド、
   ｆ．（＋）−４−（４−アセチルアミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド、
   ｇ．４−（４−アミノフェニル）−６,８−ジクロロ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド；塩酸塩、
   ｈ．６,８−ジクロロ−４−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド
   であることを特徴とする請求項１に記載の化合物；
   又はそれらの製薬上許容できる塩。
3. ナトリウム−プロトン交換剤のサブタイプIII（ＮＨＥ３）の阻害により影響を受けることができる障害の治療用薬物を製造するための請求項１に記載の化合物Ｉの使用。
4. 呼吸駆動の障害の治療又は予防のための薬物を製造するための請求項１に記載の化合物Ｉの使用。
5. いびきの治療又は予防のための薬物を製造するための請求項１に記載の化合物Ｉの使用。
6. 急性及び慢性の腎障害の治療又は予防のための薬物を製造するための請求項１に記載の化合物Ｉの使用。
7. 腸機能の障害の治療又は予防のための薬物を製造するための請求項１に記載の化合物Ｉの使用。
8. 胆機能の障害の治療又は予防のための薬物を製造するための請求項１に記載の化合物Ｉの使用。
9. 末梢及び中枢神経系の虚血状態の並びに卒中の治療又は予防のための薬物を製造するための請求項１に記載の化合物Ｉの使用。
10. 末梢器官及び四肢の虚血状態の治療又は予防のための薬物を製造するための請求項１に記載の化合物Ｉの使用。
11. ショック症状の治療のための薬物を製造するための請求項１に記載の化合物Ｉの使用。
12. 外科手術及び臓器移植における使用のための薬物を製造するための請求項１に記載の化合物Ｉの使用。
13. 外科的処置のため移植物の保存及び貯蔵のための薬物を製造するための請求項１に記載の化合物Ｉの使用。
14. 細胞増殖が一次的又は二次的原因を表す障害の治療のための薬物を製造するための請求項１に記載の化合物Ｉの使用。
15. 脂質代謝の障害の治療又は予防のための薬物を製造するための請求項１に記載の化合物Ｉの使用。
16. 外部寄生生物による寄生の治療又は予防のための薬物を製造するための請求項１に記載の化合物Ｉの使用。
17. 請求項１に記載の化合物Ｉの有効量を含む薬剤。