TWI401247B - 經取代之４-苯基四氫異喹啉，其製法，其作為醫藥品之用途及含其之醫藥品 - Google Patents

經取代之４-苯基四氫異喹啉，其製法，其作為醫藥品之用途及含其之醫藥品 Download PDF

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Description

經取代之4-苯基四氫異喹啉，其製法，其作為醫藥品之用途及含其之醫藥品
本發明係關於經取代之4－苯基四氫異喹啉。包含此類化合物之醫藥品可用於預防或治療各種疾病。例如，該等化合物可用於(尤其是)腎障礙之情況如急性或慢性腎衰竭、膽功能障礙之情況及呼吸障礙之情況例如打鼾或睡眠呼吸暫停。
本發明係關於式I化合物及其醫藥上可接受鹽類及三氟乙酸鹽 其中：R1、R2、R3及R4各自獨立的為氫、F、Cl、Br、I、CN、NO2 或R11－(Cm H2 m )－An －；m為零、1、2、3或4；n為零或1；R11為氫、甲基或Cp F2 p ＋ 1 ；A為氧、NH、N(CH3 )或S(O)q ；p為1、2或3；q為零、1或2；R5為氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或具有3、4、5或6個碳原子之環烷基；R6為氫、OH、F、CF3 、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或具有3、4、5或6個碳原子之環烷基；R7及R8各自獨立的為氫、F、Cl、Br、CN、CO2 R12、NR13R14或R16－(Cm m H2 m m )－En n －；R12為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或具有3、4、5或6個碳原子之環烷基；R13及R14各自獨立的為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或具有3、4、5或6個碳原子之環烷基；或R13及R14與其相鍵結之氮原子形成一個4－、5－、6－或7－員環，其中有一個CH2 基可經NR15、S或氧置換；R15為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或具有3、4、5或6個碳原子之環烷基；mm為零、1、2、3或4；nn為零或1；R16為氫、甲基或Cp p F2 p p ＋ 1 ；E為氧或S(O)q q ；pp為1、2或3；qq為零、1或2。
在一具體例中，較佳的式I化合物為其中R1、R2、R3及R4各自獨立的為氫、F、Cl、Br、CN或R11－(Cm H2 m )－An －；m為零或1；n為零或1,R11為氫、甲基或Cp F2 p ＋ 1 ；A為氧、NCH3 或S(O)q ；p為1或2；q為零、1或2；R5為氫、甲基、乙基或環丙基；R6為氫或甲基；R7及R8各自獨立的為氫、F、Cl、CN、CO2 R12、NR13R14或R16－(Cm m H2 m m )－En n －；R12為氫、甲基或乙基；R13及R14各自獨立的為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或具有3、4、5或6個碳原子之環烷基；或R13及R14與其相鍵結之氮原子形成一個4－、5－、6－或7－員環，其中有一個CH2 基可經NR15、S或氧置換；R15為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或具有3、4、5或6個碳原子之環烷基；mm為零、1或2；nn為零或1；R16為氫、甲基或Cp p F2 p p ＋ 1 ；E為氧或S(O)q q ；pp為1或2；qq為零、1或2。及其醫藥上可接受鹽類及三氟乙酸鹽。
特佳的式I化合物為其中R1及R3各為氫；R2及R4各自獨立的為氫、F、Cl、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 ；R5為氫、甲基、乙基或環丙基；R6為氫或甲基；R7及R8各為氫；及其醫藥上可接受鹽類及三氟乙酸鹽。
特佳的為N－二胺基亞甲基－4－(6,8－二氯－2－甲基－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基)苯磺醯胺及其醫藥上可接受鹽類和三氟乙酸鹽。
在一具體例中，較佳的式I化合物為其中R1、R2、R3及R4基各自獨立的為氫、F、Cl、Br、CN或R11－(Cm H2 m )－An －，其中m及n各自獨立的為零或1，R11為氫、甲基或Cp F2 p ＋ 1 及A為氧、NCH3 或S(O)q ，其中p為1或2而q為零、1或2者；特佳的為式I化合物為其中R1及R3各為氫而R2及R4各自獨立的為氫、F、Cl、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 ，例如Cl。在一具體例中，較佳的式I化合物為其中R2及R4不為氫者。
在另一具體例中，較佳的為式I化合物為其中R5為氫、甲基、乙基或環丙基，例如甲基者。
在另一具體例中，較佳的式I化合物為其中R6為氫或甲基者。
在另一具體例中，較佳的式I化合物為其中R7及R8基各自獨立的為氫、F、Cl、CN、CO2 R12、NR13R14或R16－(Cm m H2 m m )－En n －，其中R12為氫、甲基或乙基，R13及R14各自獨立的為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或具有3、4、5或6個碳原子之環烷基烷基，或R13及R14與其相鍵結之氮原子形成一個4－、5－、6－或7－員環，其中有一個CH2 基可經NR15、S或氧置換，而其中R15為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或具有3、4、5或6個碳原子之環烷基，及其中mm為零、1或2、nn為零或1，而R16為氫、甲基或Cp p F2 p p ＋ 1 ，其中E為氧或S(O)q q ，其中pp為1或2及qq為零、1或2者；特佳的式I化合物為其中R7及R8各為氫者。
當式I化合物含有一或多個不對稱中心時，其可各自獨立的具有S或R構形。化合物可以光學異構物、非對映異構物、外消旋物或其所有之比例混合物存在。
本發明化合物包含式I化合物之所有可能的互變異構物。
本發明化合物亦包含式I化合物之衍生物，例如溶劑合物如式I化合物之水合物及醇加合物、酯類、前藥及其他生理上可接受之衍生物，以及式I化合物之活性代謝物。本發明又包含式I化合物之所有結晶修飾物。
烷基可為直鏈或支鏈。該烷基亦可帶有取代基或有其他基作為取代基，例如氟烷基或烷氧基。烷基之實例有甲基、乙基、n－丙基、異丙基(＝1－甲基乙基)、正丁基、異丁基(＝2－甲基丙基)、第二丁基(＝1－甲基丙基)、第三丁基(＝1,1－二甲基乙基)、正戊基、異戊基、第三戊基、新戊基及己基。較佳的烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基及正丁基。在烷基中，一或多個，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個氫原子可經氟原子取代。此等氟烷基之實例有三氟甲基、2,2,2－三氟乙基、五氟乙基、七氟異丙基。經取代之烷基可在任何位置經取代。
伸烷基，例如Cm H2 m 、Cm m H2 m m 或Cr H2 r ，可為直鏈或支鏈。該伸烷基亦可帶有取代基或有其他基作為取代基，例如氟伸烷基，如Cp F2 p 及Cp p F2 p p 。伸烷基之實例有亞甲基、伸乙基、1－甲基亞甲基、伸丙基、1－甲基伸乙基、伸丁基、1－丙基亞甲基、1－乙基－1－甲基亞甲基、1,2－二甲基伸乙基、1,1－二甲基亞甲基、1－乙基伸乙基、1－甲基伸丙基、2－甲基伸丙基、伸戊基、1－丁基亞甲基、1－丙基伸乙基、1－甲基－2－乙基伸乙基、1,2－二甲基伸丙基、1,3－二甲基伸丙基、2,2－二甲基伸丙基、伸己基及1－甲基伸戊基。在伸烷基中，一或多個，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氫原子可經氟原子取代。經取代之伸烷基可在任何位置經取代。在伸烷基中，一或多個CH2 基可經氧、S、NH、N－烷基或N－環烷基置換。
環烷基之實例有環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在環烷基中，一或多個，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氫原子可經氟取代。經取代之環烷基可在任何位置經取代。環烷基亦可以支鏈的形式如烷基環烷基或環烷基烷基存在，例如甲基環己基或環己基甲基。
來自NR13R14環之實例(其中R13及R14係與其相鍵結之氮原子形成一個4－、5－、6－或7－員環，其中有一個CH2基可經NR15、S或氧置換)，有嗎啉、吡咯啶、哌啶、哌及N－甲基哌。
當作為組份之變數出現一次以上時，每次發生時，變數之定義彼此並不相關。
當式I化合物含有一或多個酸性或鹼性基，或一或多個鹼性雜環時，對應之生理上或毒理學上可接受鹽類亦包括在本發明中，特別是醫藥上使用之鹽類。例如，式I化合物使用時可在酸性基上去質子，例如鹼金屬鹽形式、較佳為鈉或鉀鹽，或銨鹽形式，例如與氨或有機胺或胺基酸所形成之鹽類。因為式I化合物通常含有至少一個鹼性基，所以其亦可製備成生理上可接受之酸加成鹽形式，例如帶有下列酸之鹽類：無機酸例如鹽酸、硫酸或磷酸，或無機酸例如乙酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙二酸、甲磺酸、延胡索酸。可用的酸加成鹽包括所有藥理上可接受鹽類，例如鹵化物特別是鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、己二酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、馬來酸及帕莫酸鹽(此基群亦指生理上可接受之陰離子)；以及三氟乙酸鹽。
本發明亦提供下述製備式I化合物之方法。
本文所述之式I化合物可使用熟習本項技術者熟知之方法將式VIII化合物氯磺醯化，隨後以熟習本項技術者熟知之方法與胍反應來製備(例如Synthetic Communications,33(7),1073；2003中所述)。
氯磺醯化後所得到之式XII中間物不需要分離出，而可直接進一步與胍反應。
式VIII之起始化合物可如下製備：將式VI化合物中之羰基，例如以硼氫化鈉還原，並隨後經生成的式VII之醇進行酸或鹼催化性環化作用(cf.Tetrahedron Lett.1989,30,5837；Org.Prep.Proced.Int.1995,27,513)，以熟習本項技術者熟知之方法製備出式VIIa之四氫異喹啉(其中R1至R8各如上述定義)。
就製備式I之支鏈烷基化合物(其中R6不為氫)，對應的式IX之二苯基乙酸酯可以已知之方法在α位置上經R6烷化。藉由標準方法將式X化合物轉變為對應的式XI之醯胺，將其以類比特－史賓格勒(Pictet－Spengler－like)反應轉變成所欲的式VIIIb之四氫異喹啉(cf.Tetrahedron 1987,43,439；Chem.Pharm.Bull.1985,33,340)，其中R1至R8各如上述定義，及LG係指烷化作用中常見的脫離基，例如氯化物、溴化物、甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽。
上文所用之式VI化合物較佳的係以熟習本項技術者熟知之方法由式IV之苯甲胺及式V之適合的經胺基取代之α－溴苯乙酮化合物來製備，其中R1至R8各如上述定義。
式V之α－溴苯乙酮化合物可以文獻中之方法從對應的苯乙酮前驅物藉由溴化作用來製得。
若無法從市面上購得，式IV之苯甲胺前驅物可藉由熟習本項技術者熟知之標準方法從式III之對應的苯甲基鹵化物，例如苯甲基氯或溴，以及對應的胺R5－NH2 來合成，其中R1至R5各如上述定義，而X為F、Cl、Br或I，特別是Cl或Br。
另外，式IV化合物亦可藉由熟習本項技術者熟知之標準方法以式IIIa之醛之還原性胺化作用來製得，其中R1至R5各如上述定義。
式III及Illa、IX及R6－LG及R5－NH2 之化合物可從市面上購得或可根據或以類似文獻中所述之方法及熟習本項技術者熟知之方法來製備。
產物及/或中間物係以習知之方法來處理、純化(若需要)例如萃取、層析或結晶及習知之乾燥步驟。
已可能證實式I化合物為鈉－氫交換蛋白(NHE)，特別是鈉－氫交換蛋白亞型3(NHE3)之絕佳的抑制劑。再者，式I化合物亦為鈉－氫交換蛋白亞型5(NHE5)之優良的抑制劑。
目前已知之NHE3抑制劑係衍生自，例如醯基胍類(EP825178)、冰片基胺(nonbornylamine)類(WO0144164)、2－胍基－喹唑啉類(WO0179186)或苯甲脒類(WO0121582,WO0172742)之化合物。根據目前了解的狀況，亦被描述為NHE3抑制劑之鮫鯊胺(squalamine)(M.Donowitz等人.,Am.J.Physiol.276(Cell Physiol.45)：C136－C144)，並不像式I化合物般立即作用，而是經由間接的機制因此僅在一小時後才達到其最大作用強度。
作為鈉－氫交換蛋白亞型3(NHE3)抑制劑之四氫異喹啉已描述於專利申請案WO03048129、WO2004085404及德國專利申請案第102004046492.8號及第102005001411.9號中。專利申請案WO03055880描述了作為NHE3抑制劑之相關的四氫異喹啉鎓鹽之化合物種類。令人意外的，已發現本文所描述之式I化合物同樣的為NHE3及NHE5之有效的抑制劑且具有有利的藥理及藥物動力學特性。
在體內的各種部位可發現NHE3，較多係在膽囊、腸道及腎臟中(Larry Fliegel等人,Biochem.Cell.Biol.76：735－741,1998)，但在腦中亦有發現(E.Ma等人,Neuroscience 79：591－603)。NHE5僅表現於神經元中，因此為腦中所特有(Am.J.Physiol.Cell.Physiol.281：C1146－C1157,2001)。
由於其NHE－抑制特性，式I化合物適合用於預防及治療及由NHE之活化作用或活化的NHE所引起之疾病，以及因NHE－相關損傷為次要因素之疾病。
式I化合物亦可用於治療及預防其中NHE僅受部分抑制之疾病，例如使用較低劑量。
本發明化合物係關於預防及治療急性和慢性疾病之獸藥及人類醫藥之用途。
因為其藥理作用，式I化合物特別適合用於改善呼吸驅動力。因此，其可用於治療呼吸擾動狀況，例如可發生在下列情形下之臨床狀況及疾病：中樞呼吸驅動擾動(例如中樞性睡眠呼吸中止、嬰兒猝死、術後缺氧)、與肌肉有關之呼吸障礙、長期通風後之呼吸障礙、高山適應之呼吸障礙、阻塞性及混合性睡眠呼吸中止、缺氧及呼吸過度之急性和慢性肺疾病。
此外，該等化合物增加上呼吸道之肌肉張力，而使打鼾受到壓抑。因此，本文所述之化合物可有利的用於製備供預防及治療睡眠呼吸中止及與肌肉有關的呼吸障礙之醫藥品，及供製備預防及治療打鼾之醫藥品。
已發現式I之NHE抑制劑與碳酸酐酶抑制劑(例如乙醯唑胺)之組合為有利的，後者帶來代謝性酸中毒且因而增加本身的呼吸活性，而達到作用增加及降低活性成分之使用。
因為其NHE3－抑制作用，本發明化合物保護了在毒性及病理情況下會快速減少並因而導致了細胞損傷或細胞死亡之細胞能量保存。在近曲小管中高耗能之消耗ATP鈉吸收在NHE3抑制劑的影響下暫時性停止，細胞因而可存活在急性病理、缺血或毒性的狀況中。因此該等化合物適合，例如作為治療缺血性損傷如急性腎衰竭之醫藥品。再者，該等化合物亦適合用於治療所有會因為蛋白質沉積增加而導致慢性腎衰竭之慢性腎疾病及腎炎形式。因此，式I化合物適合用於製備供治療遲發性糖尿病傷害、糖尿病腎病變及慢性腎疾病，特別是所有與蛋白質/白蛋白沉積有關之腎發炎(腎炎)。
已發現，本發明所用之化合物具有輕瀉效果，因此亦可有利的作為瀉藥或用於急迫性便秘的情況。
再者，本發明化合物可有利的用於預防及治療例如由腸區域內缺血症狀及/或後來的再灌注或由發炎症狀及情況所引起之急性和慢性腸道疾病。此等併發症可發生在，例如因不當腸蠕動之結果，或例如常在手術治療後、便秘或腸活動大幅降低之情況中觀察到。
本發明化合物亦可能預防膽結石形成。
本發明之NHE抑制劑一般適用於治療由缺血及由再灌注所引起之疾病。
因為其藥理特性，本發明化合物適合作為抗心律不整之醫藥品。
因其心臟保護成份，NHE抑制劑非常適合梗塞預防及梗塞治療，以及用於治療心絞痛，在這些情況下其亦抑制或大幅降低了缺血引發之症狀發展之病理生理過程，特別是驅動缺血引起之心律不整。由於其保護病理性缺氧及缺血狀況之作用，用於本發明之式I化合物，因為抑制了細胞之Na＋ /H＋ 交換機制，可用作治療所有因缺血所引發之急性或慢性損傷或主要或次要由此引發之疾病。
本發明亦關於其作為手術治療醫藥品之用途。例如本發明化合物可用於器官移植，在此情況中，該等化合物可於移植前及移植中用來保護捐贈者之器官及保護已移除之器官，例如在治療的過程或儲存在生理浴溶液中，以及在移植入受贈者過程中以式I化合物預先治療。
該等化合物亦為進行血管形成術治療中，例如心臟及周圍器官及血管之有價值、保護性醫藥品。
再者，本發明化合物億可用於施行繞道手術，例如冠狀血管之繞道手術及冠狀動脈繞道手術(CABG)。
根據其抗缺血引起之損傷之作用，本發明之式I化合物亦可用於心跳停止後之復甦。
根據其抗缺血引起之損傷之保護作用，該等化合物亦適合作為治療神經系統(特別是CNS)缺血之醫藥品，在此情況下，其係適合，例如治療中風或腦水腫。
因為NHE抑制劑有效的保護人類組織及器官免於因缺氧及再灌注所造成的損傷以及醫藥品之細胞毒性作用，特別是用於癌症治療及自體免疫失調之治療，其與式I化合物之組合給藥適合用於降低或壓制治療之細胞毒性效用。在降低細胞毒性效用上，特別是心臟毒性，因為與NHE抑制劑為共同藥物治療，亦使細胞毒性治療劑之劑量增加及/或延長了此等醫藥品之藥物治療。此等細胞毒性治療之治療利益可藉由與NHE抑制劑組合而大幅增進。式I化合物特別適合用於改善以具有不欲的心臟毒性成份的醫藥品治療。
一般而言，本文所述的NHE抑制劑可有利的與其他同樣調節細胞內pH之化合物組合，在此情況下，可能的組合良伴為碳酸酐酶之酵素基抑制劑、系統運輸重碳酸離子之抑制劑，例如碳酸氫鈉協同轉運蛋白(NBC)或鈉依賴氯化物－重碳酸鹽交換蛋白，及對其他NHE亞型具抑制作用之其他NHE抑制劑，因為其可增進或調節本文所述之NHE抑制劑之藥理上有關之pH調節效果。
根據其抗缺血引起之損傷之保護作用，該等化合物亦適合作為治療神經系統(特別是中樞神經系統)缺血之醫藥品，在此情況下，其係適合，例如治療中風或腦水腫。
式I化合物亦適合治療及預防因中樞神經系統過度興奮所引起之疾病和障礙，特別是適合治療癲癇障礙、中樞性引發之陣攣及僵直性痙攣、精神憂鬱之症狀、焦慮症及精神病。在這些情況下，本發明之NHE抑制劑可單獨或與其他抗癲癇活性物質或抗精神病活性物質或碳酸酐酶抑制劑(例如乙醯唑胺)組合，及與其他NHE抑制劑或鈉依賴氯化物－重碳酸鹽交換蛋白(NCBE)組合使用。
再者，本發明之式I化合物亦適合休克類之治療，例如過敏性、心因性、低血容量性及細菌性休克。
式I化合物亦可用於預防及治療栓塞性疾病，因為其，作為NHE抑制劑，亦可抑制血小板本身之聚集。其亦可抑制或預防缺血及再灌注後發生炎症及凝血介質(特別是溫韋伯氏因子(von Willebrand factor)及血栓形成選擇素蛋白)之過度釋放。這使得血栓形成及炎症相關因子之病理作用降低及消除。因此，可將本發明之NHE抑制劑與其他的抗凝血及/或血栓溶解活性成份，例如重組或天然的組織血纖維蛋白溶原活化劑、鏈激酶、尿激酶、乙醯水楊酸、凝血酶拮抗劑、Xa因子拮抗劑、纖維蛋白溶解活性藥物、血栓素(thromboxane)受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、Vlla因子拮抗劑、克羅匹多(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidin)等組合。本發明與NCBE抑制劑及/或與碳酸酐酶抑制劑(例如乙醯唑胺)之組合使用為特佳的。
再者，本發明NHE抑制劑的特性係對細胞增生，例如纖維母細胞增生及血管平滑肌之增生有強烈的抑制作用。因此式I化合可作為有價值的治療劑，用於以細胞增生主要或次要因素之疾病，且因此可用作抗血管硬化劑、抗慢性腎衰竭、癌症之藥劑。因而其可用於治療器官肥大及增生症，例如心臟及前列腺肥大及增生症。式I化合物因此適合用於預防及治療前列腺增生症或前列腺肥大。
NHE抑制劑另外的特性為延遲或預防纖維化疾病。因此其適合作為治療心臟纖維化以及肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化及其他纖維化疾病之絕佳的藥劑。
因為在原發性高血壓中NHE明顯提高，因此式I化合物適合用於預防及治療高血壓及心血管疾病。在此等情況下，其可單獨使用或與適合的組合良伴用於治療高血壓及治療心血管疾病。例如一或多種具類、噻嗪作用之例尿劑、環利尿劑、醛固酮及偽醛固酮(pseudoaldosterone)拮抗劑，例如氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、吲達帕胺(indapamide)、泊利噻嗪(polythiazide)、呋塞米(furosemide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)、阿米洛利(amiloride)、三氨喋啶(triamterene)、螺內酯(spironolactone)或依普利酮(eplerone)可與式I化合物組合。再者，本發明之NHE抑制劑可與鈣拮抗劑，例如(verapamil)、地爾硫卓(diltiazem)、氨氯地平(amlodipine)或硝苯地平(nifedipine)及與ACE抑制劑例如雷米普利(ramipril)、依那普利(enalapril)、賴諾普利(lisinopril)、福辛普利(fosinopril)或卡托普利(captopril)組合使用。其他較佳的組合良伴有β－阻斷劑例如美托洛爾(metoprolol)、沙丁胺醇(albuterol)等、血管收縮素受體及其受體亞型之拮抗劑例如洛沙坦(losartan)、依貝沙坦(irbesartan)、纈沙坦(valsartan)、奧馬曲拉(omapatrilat)、吉莫曲拉(gemopatrilat)、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、腺甘酸受體激動劑、鉀通道抑制劑或活化劑例如格列本脲(glibenclamide)、格列美脲(glimepiride)、二氮嗪(diazoxide)、克羅卡林(cromakalim)、米諾地爾(minoxidil)及其衍生物、線粒體ATP敏感鉀通道(mitoK(ATP)通道)之活化劑、其他鉀通道抑制劑例如Kvl.5等。
由於其抗發炎效用，本發明之NHE抑制劑可用作抗發炎藥劑。在機制上，就此而論，抑制炎症介質釋放為較值得注意。因此該等化合物可單獨使用或與抗發炎藥組合，用於預防或治療慢性及急性發炎疾病。所用的組合良伴有利的為類固醇及非類固醇抗發炎藥劑。
另外已發現，NHE抑制劑對血清脂蛋白具有有利的效用。因此其可藉由消除成因性的危險因子，而用於預防及回復動脈硬化病兆。此等不僅包括第一型的高血脂症亦包括某些第二型的高血脂症之發生，例如糖尿病的狀況。此外，NHE抑制劑會使因代謝異常所引起的梗塞明顯降低，特別是明顯降低引發梗塞的大小及其嚴重性。因此，式I化合物之NHE抑制劑有利的係用於製備供治療高血脂症之醫藥品；製備供預防及治療動脈硬化之醫藥品；製備供預防及治療因膽固醇量升高所引起之疾病之醫藥品；製備供預防及治療因內皮功能失調所引起之疾病之醫藥品；製備供預防及治療因動脈硬化所引發之高血壓之醫藥品；製備供預防及治療因動脈硬化所引起之血栓之醫藥品；製備供預防及治療因高膽固醇血症及內皮功能失調所引起之缺血性損傷及缺血後再灌注損傷之醫藥品；製備供預防及治療心肌肥大及心肌疾病及充血性心臟衰竭之醫藥品(CHF)；製備供預防及治療因膽固醇量升高所引起之疾病之醫藥品；製備供預防及治療因高膽固醇血症及內皮功能失調所引起之冠狀動脈痙攣及心肌梗塞之醫藥品；與降血壓藥物，較佳的係與血管收縮素轉化酵素(ACE)抑制劑及血管收縮素受體拮抗劑組合製備供治療該等疾病之醫藥品。式I之NHE抑制劑與降低血脂量之活性成份之組合(較佳的係與HMG－CoA還原酶抑制劑(例如洛伐他汀(lovastatin)或普伐他汀(pravastatin))組合，後者帶來降血脂效用並因而增加式I之NHE抑制劑之降血脂特性)，組成了具有增加功效及降低活性成份使用量之較佳的組合。
因此，NHE抑制劑對不同器官產生了有效的抗內皮損傷之保護作用。此血管抗內皮失調功能失調症候群之保護作用係指NHE抑制劑為預防及治療冠狀動脈痙攣、周圍血管疾病，特別是間歇性跛行、粥樣硬化及動脈硬化、左心室肥大及擴張型心肌症和血栓疾病。
此外已發現，NHE抑制劑適合用於治療非胰島素依賴之糖尿病(NIDDM)，在此情況下，例如抑制胰島素抗性。在此情況下，最好是藉由將其與雙胍例如二甲雙胍(metformin)，與抗糖尿病磺醯尿素例如格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)等，以葡萄糖苷酶抑制劑，與PPAR激動劑例如羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)等，與不同投藥形式之胰島素產品，與DB4抑制劑，與胰島素敏化劑或與美格替耐(meglitinide)組合，來促進抗糖尿病活性及本發明化合物之實質效用。
除了強力的抗糖尿病效用外，NHE抑制劑可阻礙糖尿病後期之併發症，並因此可用作供預防及治療糖尿病後期傷害，例如糖尿病腎病變、糖尿病心肌症及其他因糖尿病所產生之病症之醫藥品。其有利的亦可與上述的抗糖尿病藥物組合治療NIDDM。就此而論，與有利的胰島素劑型之組合可能特別重要。
除了抗急性缺血情況及隨後同樣急性緊迫再灌注情況之保護效用外，NHE抑制劑於對抗整體哺乳動物之與慢性漸進老化過程顯現有關之疾病和病症及在急性缺血和正常、非缺血狀況下亦可獨立發生之疾病和病症，亦具有直接的治療上可利用功效。這些在長期老化期間所引發的病理、老年之顯現，例如疾病、虛弱及死亡(其目前已可以NHE抑制劑來治療)，為本質上因重要器官及其功能與老年之變化所造成的疾病和病症且在器官老化上變的越來越重要。
與年齡相關的功能損傷之相關病症或與老年的器官磨損之顯現，例如血管對收縮和鬆弛反應不當的回應及反應。此血管對壓縮及鬆弛刺激反應性之老年衰退，其為心血管系統及生命和死亡之基本過程，可藉由NHE抑制劑明顯的消除或減低。一維持血管反應性之重要功能及方法為阻塞或延遲老年內皮功能失調之惡化(其可藉由NHE抑制劑明顯的消除)。因此NHE抑制劑非常適合用於治療或預防與老年性內皮功能失調之惡化，特別是間歇性跛行。NHE抑制劑亦非常適合用於治療或預防心肌梗塞、充血性心臟衰竭(CHF)及用於治療，特別是用於預防與年有關的癌症類型。
在本文中，有用的組合為與降血壓藥物例如與ACE抑制劑、血管收縮素受體拮抗劑、利尿劑、Ca2 ＋ 拮抗劑等，或與代謝正常化藥物例如降膽固醇藥劑之組合。式I化合物因此適合用於預防與老年性組織改變及用於維持健康和延長生命，同時保有高品質的生活。
本發明化合物為有效的細胞鈉質子反向運輸蛋白(Na/H交換蛋白)之抑制劑，而鈉質子反向運輸蛋白在許多的病症(原發性高血壓、動脈硬化、糖尿病等)會增加，甚至在易於測量之細胞中例如紅血球、血小板或白血球。本發明所用之化合物因此適合作為絕佳及簡單的科學工具，例如作為用於決定及分別不同形式的高血壓以及動脈硬化、糖尿病及糖尿病晚期併發症、增生性病症等之診斷劑。
再者，NHE抑制劑適合用於治療由細菌或原蟲所引起之病症(人類及獸醫)。由原蟲所引起之疾病有，特別是人類之瘧疾及禽類之球蟲病。該等化合物亦適用於人類和獸藥及農作物保護中作為控制吸附性寄生蟲之藥劑。較佳的係於人類和獸藥中作為抗吸血性寄生蟲之藥劑。
因此所提之化合物有利的係單獨或與其他藥物或活性成份組合，用於製備供治療或預防下列病症之醫藥品：呼吸驅動力之病症、呼吸病症、睡眠相關之呼吸病症、睡眠呼吸中止、打鼾、急性或慢性腎病症、急性腎衰竭及慢性腎衰竭、腸道功能病症、高血壓、原發性高血壓、中樞神經系統之病症、CNS過度興奮所造成之病症、癲癇、及中樞性痙攣或焦慮症狀、憂鬱及精神病、周圍或中樞神經系統之缺血症狀或中風、因缺血情況或再灌注情況造成周圍器官或四肢之急性及慢性損傷和病症、動脈硬化、脂質代謝之病症、血栓、膽功能病症、體表寄生蟲感染、內皮功能障礙引起之症症、原蟲病症、瘧疾，用於手術過程保存及儲存移植物、用於外科手術及器官移植、用於治療休克或糖尿病症狀及糖尿病晚期的傷害，或以細胞增生作用為主要及次要原因之疾病及維持健康和延長生命。
術語失智症係指心智能力衰退。應了解，特別係指記憶和思考能力減低。年長失智或老年失智係指年紀大者之漸進、後天性的心智衰退，其歸因於中樞神經系統結構及/或代謝異常。約有7%年齡大於65歲之人口患有不同嚴重度之失智症。失智症之原因各不相同。阿茲海默症為最常見的類型，佔有高達50%，其次為血管性失智症例如多發梗塞性失智症及此二種類型之混合型。非常少的原因為tau突變、朊毒體(prion)疾病、多麩胺酸擴張之病症例如亨丁頓舞蹈症和脊髓小腦萎縮症，以及帕金森氏症。又此外所知的為伴隨及/或與感染(例如HIV)、腦創傷、腦腫瘤或或中毒(例如酒精)有關之續發性失智症係。
記憶強化之概念係以新記憶歷經時間後穩定之能力為基準，及因而變成對新資訊的干擾較不敏感及腦功能障礙。可利用普及的長期增益作用(LTP)細胞模型之幫助來評估記憶形成和強化之基本概念(Neuroscientist.9：463－474.2003；Brain Res Brain Res Rev.45：30－37,2004；Physiol Rev.84：87－136,2004)。
腦中資訊儲存及處理最重要的區域之一為海馬體結構。長久以來已知在海馬體中的某些電刺激模式(僵直作用)造成突觸效能改變(Bliss and Lomo,J Physiol.232：331－356,1973)其為目前所指之'長期增益作用'或'LTP'，且其後來在各種哺乳動物(活體內或體外)腦中的其他區域得到證實。LTP目前被認為是學習和記憶下神經機制的重要成份。另已知，LTP與短期記憶相關性較弱，而LTP與長期記憶之相關性較強(J Neurosci.20：7631－7639,2000；Proc Natl Acad Sci U S A.97：8116－8121,2000)。
在事件、空間及說明性學習及記憶過程中，海馬體扮演一個中樞性的角色，其為空間方向及空間結構回想所必須，並在自律神經功能及植物性功能的控制上扮演一個重要角色(McEwen 1999,Stress及hippocampal plasticity,Annual Review of Neuroscience 22：105－122)。人類的失智病症中通常有涉及海馬體之學習及記憶減損。其他哺乳動物的動物實驗亦顯示類似結果。
因此，相較於年輕的小鼠，年老的小鼠可能顯現出空間記憶及LTP之缺陷，且促進LTP之物質同時減少記憶缺陷(Bach等人,1999,活體外年老空間記憶之缺陷係與海馬體長期增益作用後期之缺陷有關並可藉由促進cAMP訊號傳遞路徑之藥物使缺陷變小；Proc Natl Acad Sci U S A.27；96：5280－5；Fujii & Sumikawa 2001,大鼠海馬體之長期增益作用誘導，急性及慢性菸鹼曝露反轉年老之衰退；Brain Res.894：347－53,Clayton等人,2002,在Fischer 344大鼠中，海馬體之NR2B缺陷可模仿長期增益作用及空間學習之年老變化,J Neurosci.22：3628－37).
已顯示在基因轉殖動物之活體內或體外為可能的，且藉由投予β－澱粉樣肽，該肽可反向的影響LTP或干擾其維護(Ye & Qiao 1999,在大鼠海馬體之長期增益作用上由β－澱粉樣肽片段31－35所產生之抑制作用係為N－甲基－D－天門冬胺酸受體依賴：其係由石杉鹼甲[(－)huperzine A.]來修補；Neurosci Lett.275：187－90.Rowan等人,2003,早期阿茲海默症動物模型中之突觸可塑性；Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.358：821－8,Gureviciene等人,2004,正常誘發但加速APP＋PSI基因轉殖小鼠LTP降低；Neurobiol Disl5：188－95)。可藉由如亦用於人類阿茲海默症治療之咯利普蘭(rolipram)及膽酯酶抑制劑來修正LTP及記憶功能之減損(Ye & Qiao 1999,Gong等人,2004,咯利普蘭(rolipram)治療後持續改善阿茲海默小鼠模型突觸及認知功能；J Clin Invest.114：1624－34)。
因此，預期改善LTP之物質對與認知減損及失智症相關病症將亦具有有利的效用。
令人驚訝的已發現細胞NHE5之抑制劑促進了LTP。因此該抑制劑對失智病症(例如阿茲海默症及類阿茲海默症型之失智症)之增進記憶效果亦可預期。使用NHE5抑制劑有優於目前用於此等疾病之活性成份(例如乙醯膽酯酶抑制劑)之利益，於期其並無全身性效果或很輕微，因為NHE5僅表現在神經元上而因此具腦部專一性(Am.J.Physiol.Cell.Physiol.281：C1146－C1157,2001)。
因此NHE5抑制劑適合用於治療神經退化性之病症、記憶減損及失智症例如老年失智症、阿茲海默症、血管性失智症例如多發梗塞性失智症、阿茲海默症及腦血管病症之組合、tau突變、朊毒體疾病、多麩胺酸擴張之病症例如亨丁頓舞蹈症和脊髓小腦萎縮症，及帕金森氏症，以及用於增進記憶。NHE5抑制劑另適合用於伴隨及/或與感染(例如HIV)、腦創傷、腦腫瘤或中毒(例如酒精)有關之治療續發性失智症。
本發明進一步係關於式I化合物及其醫藥上可接受鹽類用作醫藥品之用途。
本發明亦關於包含一有效量之式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽之用於人類、獸醫或植物保護用途之藥物，以及包含一有效量之式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽單獨或與一或多種其他藥理活性成份或醫藥品組合之用於人類、獸醫或植物保護用途之藥物。
包含式I化合物或其醫藥上可接受鹽之醫藥品可例如以口服、非經腸、肌肉內、靜脈內、直腸、鼻內、由吸入、皮下或由適合的皮膚滲透給藥形式來投予，較佳的係依照病症的特定性質來投予。式I化合物可單獨或與醫藥賦形劑共同用於獸藥或人類醫藥以及農作物保護。包含式I活性成份及/或其醫藥上可接受鹽類之醫藥品一般而言每劑量單為之量係從0.01 mg至1 g。
適合用於所欲的醫藥調配物之賦形劑係為熟習本項技術者依其專業知識基礎所熟知。除了溶劑外，膠囊形式、栓劑基底、錠劑賦形劑及其他活性成份載劑亦可使用，例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調味劑、防腐劑、增溶劑或調色劑。
就口服給藥形式而言，活性化合物係與適合此項目的之添加劑(例如載劑、安定劑或惰性稀釋劑)混合並以習用之方法轉變成適合的劑型，例如錠劑、膜衣錠、硬式膠囊、水溶液、酒精或油性溶液。有用的惰性載劑之實例包括阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉，特別是玉米澱粉。製備物可為乾式顆粒之形式或為濕式顆粒之形式。有用的油性載劑或溶劑之實例有蔬菜油或動物油，例如葵花油或雪魚肝油。
就皮下、經皮或靜脈給藥而言，所用的活性化合物可與習用於此項目的之物質，例如增溶劑、乳化劑或其他賦形劑轉變成溶液、懸浮液或乳液。有用的溶劑之實例有：水、生理食鹽水或醇類，例如乙醇、丙醇、甘油以及另外的糖溶液如葡萄糖或甘露糖溶液，或其他所提之溶劑之混合物。
適合以氣霧或噴霧形式給藥之醫藥調配物為式I活形成份溶於醫藥上可接受溶劑(特別是乙醇或水，或此等溶劑之混合物)中之溶液、懸浮液或乳液。若需要，調配物亦可包含其他醫藥賦形劑例如介面活性劑、乳液及安定劑以及推進氣體。此製備物典型的係含有從0.1至10%重量比，特別是從約0.3至3%重量比之活性成份。
式I活性成份投予之劑量及投予之頻率係依照所用化合物之效力及作用持續力而定，此外亦依照所欲治療疾病之性質和嚴重度，以及所欲治療之哺乳動物之性別、年齡、重量及個體反應性而定。
平均而言，就重量約75公斤的病患之案例，式I化合物之每日劑量至少0.001 mg/kg，較佳為0.1 mg/kg，最高至30 mg/kg，較佳為1 mg/kg之體重。就急性狀況，例如立即在高山上患有呼吸停止後，較高劑量可能為必要的。特別是在靜脈給藥的情況下，例如重症室心臟病發作之病患，每天高達300 mg/kg可能為必須的。每日劑量可分成衣或多次，例如至高4次之分開的劑量。
 實驗說明及實例
所用縮寫之列表：AMPA 可由α－胺基－3－羥基－5－甲基異唑－4－丙酸鹽活化之偶聯受體的通道CA1 CA＝cornu ammonis(安蒙氏角(Ammon's horn)),在海馬體之CA1區域EA 乙酸乙酯EPSP 興奮性突觸後電位ES' 電子噴霧HEP 正庚烷Conc.NH3 飽和NH3 水溶液LTP 長期增強作用LTP1 早期LTP(LTP之階段)MeOH 甲醇mp 熔點MS 質譜NMDA 可由N－甲基－D－天門冬胺酸鹽活化之偶聯受體通道RT 室溫STP 短期增強作用(LTP之階段)THE 四氫呋喃
實例1：N－二胺基亞甲基－4－(6,8－二氯－2－甲基－1,2,3,4－四氫－異喹啉－4－基)苯磺醯胺二鹽酸鹽
於氬氣下將0.36 g的胍懸浮於30 ml的無水THF中，並加入0.40 g的4－(6,8－二氯－2－甲基－1,2,3,4－四氫異喹啉－4－基)苯磺醯氯(W02003048129)。將混合物於RT下攪拌24小時，然後將THF蒸餾出。於殘餘物中加入10 ml的水並過濾沉澱。將其以10 ml的水清洗及真空乾燥。然後將固體懸浮於10 ml的EA中並加入10 ml飽和的HCl之乙醚溶液。真空移除揮發性組份及將殘餘物懸浮於10的EA中並於RT下攪拌5小時。然後將沉澱濾出並真空乾燥。得到0.45 g，mp 140℃(分解)。
Rf(EA/HEP/CH2 C1 2 /MeOH/conc.NH3＝10：5：5：5：1)＝0.30 MS(ES')：412
藥理學數據：NHE3及NHE5試驗說明：在此試驗中，穩定表現不同鈉－質子交換蛋白(NHE)亞型之LAP1細胞之胞內pH(pHi)復原，係在酸化後測定。在NHE作用的情況中，此復原係設定在甚至無碳酸氫鹽的條件下。於試驗終了時，以pH－敏感性螢光染劑BCECF(Molecular Probes,Eugene,OR,USA；使用前驅物BCECF－AM)測定pHi。首先將細胞以BCECF(5 pM BCECF－AM)之NH4 Cl緩衝液培養(NH4 Cl緩衝液：115 mM膽鹼Cl,20 mM NH4 CI,5 mM KCI,1 mM CaCl2 ,1 mM MgCl2 ,20 mM Hepes,5 mM葡萄糖；利用1M KOH使其pH為7.4)。將培養於NH4 Cl緩衝液之細胞以無NH4 Cl緩衝液(133.8 mM膽鹼氯,4.7 mM KCl,1.25 mM CaCl2 ,1.25 mM MgCl2 ,0.97 mM K2 HPO4 ,0.23 mM KH2 PO4 ,5 mM Hepes,5 mM葡萄糖；利用1M KOH使其pH為7.4)清洗來引發胞內酸化作用。清洗處理後，將90μl的無NH4 Cl緩衝液留在細胞上。於分析儀器中(FLIPR,"Fluorometric Imaging Plate Reader",Molecular Devices,Sunnyvale,Ca.,USA)加入90 μl含Na＋ 緩衝液(133.8 mM NaCl,4.7 mM KCI,1.25 mM CaCl2 ,1.25 mM MgCl,0.97 mM Na2 HPO4 ,0.23 mM NaH2 PO4 ,10 mM Hepes,5 mM葡萄糖；利用1M KOH使其pH為7.4)開始pH復原。BCECF螢光係於498 nm之激發光波長及FLIPR釋放光濾鏡1中(條帶間隙從510至570 nm)測定。以NHE3及NHE5測量pH復原，記錄後續螢光變化二分鐘。先將細胞於pH完全復原或完全未復原之緩衝液中進行試驗來計算試驗物質之NHE－抑制力。就pH完全復原(100%)而言，係將細胞置於含Na＋ 之緩衝液(參見上文)中培養，以及於無Na＋ 之緩衝液中培養測定0%值(參見上文)。試驗物質係以含Na＋ 緩衝液調製。在物質之各試驗濃度下胞內pH復原係以最大復原的百分比來表示。由pH復原的百分率，特定物質對個別的NHE亞型之IC5 0 值係藉由方程式XLFit來計算(idbs,Surrey,UK)。
試驗說明：於海馬體層片之長期實驗(活體外)
實驗方法CA 1中區域之LTP為活體外最佳定性之LTP。此區域之層化及輸入結構能容許於活體外在數個小時期間進行區域電位測量。在NHE研究中，以θ(theta)節律為基礎及引發早期LTP之輕微破傷風在使用三小時內，回到原先的值(Journal of Neuroscience,18(16),6071(1998)；Eur J Pharmacol.502：99－104,2004)。最近已確定θ爆發鏈數目增加會引發LTP幅度及持續性增加(J Neuroohysiol.88：249－255,2002)，亦即單一輕微的刺激引發不飽和的TLP，而非最大、可達到的飽和LTP類型。此LTP之幅度(Behnisch,Reymann等人.,Neurosci.Left.1998,253(2)：91－94)及持續性(例如Neuropeptides 26：421－427,1994)可藉由物質改善或反向受物質影響。在吾等之研究中所產生的TLP同樣為不飽和的。因此可確定引發早期的TLP改善或惡化之物質。早期研究的TLP係由STP成份所組成，其已知可持續約30分鐘(Nature 335：820－824,1988)，而LTP 1成份，通常在LTP引發後持續前1－2小時(Learn Mem.3：1－24,1996)。
在正常評估破傷風容許之物質早期效用前，短時(30－60分鐘)記錄起初值，評估未刺激之突觸傳遞。因為主要的興奮性突觸為麩胺酸性(J Clin Neurophysiol.9：252－263,1992)，亦即單突觸區EPSP實質上係由AMPA來決定及僅非常小程度的由NMDA受體決定，因此同時亦間接的試驗對麩胺酸性傳遞之效用。
方法：於海馬體層片之長期實驗(活體外)動物類型：年齡：7－8星期品種：Wistar(Shoe Wist,Shoe)性別：雄性飼育者：Harlan Winkelmann GmbH,人工光源(6－18.00時)及晝夜節律
製備：昏迷：以鐵棒擊打頸背撲殺：斬首
暴露腦部：沿著頭骨之矢狀縫由背側至腹側切下，打開頭顱暴露海馬體：於大腦半球間切開腦部，並由右半腦開始，使用鈍器海馬體拉出。
製備區域：以濕濾紙將暴露出的海馬體轉置於冷卻模塊上，以另一濾紙幫助吸出多餘的濕液。將以此方式固定於冷卻模塊上之海馬體放置在剁刀上並水平旋轉直到海馬體與切刀呈適合的角度。
切割角度：為了維持海馬體之片層狀結構，必須以相對切刀(剁刀)約70度之角度切割海馬體。
層片：將海馬體以間隔400 μm厚度切片。將此等層片以非常柔軟、完全濕潤的刷子(貂毛)輔助由刀上拿出，並轉置於裝有冷卻營養溶液及充入95% O2 /5%CO2 氣體之玻璃容器中。製備時間不要超過5分鐘。
層片之儲存：浸泡層片：將層片放在液體量1－3 mm受溫控的箱室中(33℃)。流速為2.5 ml/min。預充氣係在略升的壓力下(約1 atm)及經由前處理箱室之顯微針來進行。將層片箱室與前處理箱室相連，以便可維持最低的循環。該循環係由經顯微針流出之95% O2 /5% CO2 所驅動。
層片適應：將剛製備好的海馬體層片置於33℃的層片箱室適應至少1小時。測定試驗刺激之量：刺激量：fEPSP：30%之最大EPSP
測量焦點電位：刺激：將由塗漆的不銹鋼、恆定電流及雙相刺激產生儀(WPI A 365)所組成之單極刺激電極用於謝弗側枝(Schaffer collaterals)之局部刺激(電壓：1－5 V,一極性脈衝寬度0.1 ms，總脈衝0.2 ms)。
測量：使用裝有一般營養溶液之玻璃電極(矽酸硼玻璃，帶有燈絲，1－5 MOhm,直徑：1.5 mm,頂部直徑：3－20 pm)記錄放射層(Stratum radiatum)之刺激型後突觸電位(fEPSP)。使用DC電壓增幅器測量相對經氯化的銀參照電極(位為於層片箱室邊緣)之區域電位。區域電位係經由低通濾波器(5 kHz)過濾。
測定區域電位：測定fEPSPs(fEPSP斜率)之斜率作為實驗之統計分析。實驗之紀錄、分析及控制係以神經生理學部門所發展出的軟體程式(PWIN)輔助來進行。在各別的時間點平均fEPSP斜率之形成及圖形結構係以Excel軟體輔助、以由適合的巨集記錄自動資料來進行。
營養介質(林格氏液(Ringer's solution))： 將實例1溶解於DMSO中並以林格氏液稀釋成實驗之最終濃度(最終濃度0.01% DMSO)。
實驗之概述：在對照實驗中，基礎線突觸傳遞開始記錄60－120分鐘。隨後以200 ms的間隔給予二個雙重脈衝四次，雙脈之脈衝間隔為10 ms而個別脈衝之寬度為0.2 ms(弱破傷風)。紀錄產生的EPSP增強作用至少60分鐘。
在此試驗NHE5抑制劑效果之實驗中，基線係再次記錄最初的60－120分鐘。在刺激前先充入NHE5抑制劑(10 μM)幾分鐘。在對照的實驗中係以200 ms的間隔給予二個雙重脈衝四次，雙重脈衝之脈衝間隔為10 ms而個別脈衝之寬度為0.2 ms。刺激後20分鐘將物質清洗出並紀錄EPSP之增強作用至少60分鐘。
結果：實例1化合物就所用之濃度對突觸傳遞並無實質效用。
給予實例1後增強作用於刺激後80分鐘，仍為137%之基線，然而在對照組的條件下增強作用幾乎回到基線量，113%之基線。此結果明顯的顯示，即使10 μM的實例1化合物亦能改善維持微弱的LTP。

Claims (12)

  1. 一種式I化合物或其醫藥上可接受鹽類 其中：R1及R3各為氫；R2及R4各自獨立的為氫、F、Cl、NH2 、NHCH3 或N(CH3 )2 ；R5 為氫、甲基、乙基或環丙基；R6 為氫或甲基；R7及R8各為氫。
  2. 如請求項1中所請求之式I化合物或其醫藥上可接受鹽類，其中該醫藥上可接受鹽類為三氟乙酸鹽。
  3. 如請求項1或2中所請求之式I化合物或其醫藥上可接受鹽類，係作為醫藥品之用。
  4. 一種如請求項1或2中所請求之式I化合物或其醫藥上可接受鹽類之用途，係用於製備供治療或預防下列病症之醫藥品：呼吸驅動力之病症、呼吸病症、睡眠相關之呼吸病症、睡眠呼吸中止、打鼾、急性或慢性腎病症、急性腎衰竭及慢性腎衰竭、 腸道功能病症、高血壓、原發性高血壓、中樞神經系統之病症、CNS過度興奮所造成之病症、癲癇、及中樞性痙攣或焦慮症狀、憂鬱症及精神病、周圍或中樞神經系統之缺血症狀或中風、因缺血情況或再灌注情況造成周圍器官或四肢之急性及慢性損傷和病症、動脈硬化、脂質代謝之病症、血栓、膽功能病症、體表寄生蟲感染、內皮功能障礙引起之症症、原蟲病症、瘧疾，用於手術過程保存及儲存移植物、用於外科手術及器官移植、用於繞道手術、心臟病發作後之復甦急救、或用於治療休克或糖尿病症狀及糖尿病晚期的傷害，或以細胞增生作用為主要及次要原因之疾病。
  5. 一種如請求項1或2中所請求之式I化合物或其醫藥上可接受鹽類之用途，係與其他醫藥品或活性成份組合用於製備供治療或預防下列病症之醫藥品：呼吸驅動力之病症、呼吸病症、睡眠相關之呼吸病症、睡眠呼吸中止、打鼾、急性或慢性腎病症、急性腎衰竭及慢性腎衰竭、腸道功能病症、高血壓、原發性高血壓、中樞神經系統之病症、CNS過度興奮所造成之病症、癲癇及中樞性痙攣或焦慮症狀、憂鬱症及精神病、周圍或中樞神經系統之缺血症狀或中風、因缺血情況或再灌注情況造成周圍器官或四肢之急性及慢性損傷和病症、動脈硬化、脂質代謝之病症、血栓、膽功能病症、體表寄生蟲感染、內皮功能障礙引起之症症、原 蟲病症、瘧疾，用於手術過程保存及儲存移植物、用於外科手術及器官移植、用於繞道手術、心臟病發作後之復甦急救、或用於治療休克或糖尿病症狀及糖尿病晚期的傷害，或以細胞增生作用為主要及次要原因之疾病。
  6. 一種如請求項1或2中所請求之式I化合物或其醫藥上可接受鹽類之用途，係單獨或與其他醫藥品或活性成份組合用於製備供治療或預防呼吸驅動力之病症及/或睡眠相關之呼吸病症之醫藥品。
  7. 如請求項6之用途，其中該呼吸驅動力之病症及/或睡眠相關之呼吸病症為睡眠呼吸中止。
  8. 一種如請求項1或2中所請求之式I化合物或其醫藥上可接受鹽類之用途，係單獨或與其他醫藥品或活性成份組合用於製備供治療或預防打鼾之醫藥品。
  9. 一種如請求項1或2中所請求之式I化合物或其醫藥上可接受鹽類之用途，係單獨或與其他醫藥品或活性成份組合用於製備供治療或預防急性或慢性腎病、急性或慢性腎衰竭之醫藥品。
  10. 一種如請求項1或2中所請求之式I化合物或其醫藥上可接受鹽類之用途，係單獨或與其他醫藥品或活性成份組合用於製備供治療或預防腸道疾病之醫藥品。
  11. 一種用於人類或獸醫用途之醫藥製備物，其係包含一有效量之如請求項1或2中所請求之式I化合物 或其醫藥上可接受鹽類。
  12. 一種用於人類或獸醫用途之醫藥製備物，其係包含一有效量之如請求項1或2中所請求之式I化合物或其醫藥上可接受鹽類與其他醫藥品或活性成份組合。
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