CN101268054B - 取代的4-苯基四氢异喹啉类、其生产方法、它们作为药物的用途以及包含它们的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物,其中R1至R8具有权利要求中给出的含义。含有该类型化合物的药物可用于预防或治疗各种疾病。例如,化合物可特别用于肾脏疾病如急性或慢性肾衰竭、胆囊功能障碍和呼吸系统病症如打鼾或睡眠呼吸暂停。
Description
本发明涉及取代的4-苯基四氢异喹啉类。包含这类化合物的药物可用于预防或治疗各种病症。例如,这些化合物可特别用于肾病症如急性或慢性肾衰竭、胆功能障碍(disorders of biliary function)和呼吸系统病症如打鼾或睡眠呼吸暂停。
本发明涉及式I化合物及其可药用盐和三氟乙酸盐:
其中:
R1、R2、R3和R4
各自独立地为氢、F、Cl、Br、I、CN、NO2或R11-(CmH2m)-An-;
m 为0、1、2、3或4;
n 为0或1;
R11为氢、甲基或CpF2p+1;
A 为氧、NH、N(CH3)或S(O)q;
p 为1、2或3;
q 为0、1或2;
R5为氢;具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基;或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基;
R6为氢;OH;F;CF3;具有1、2、3或4个碳原子的烷基;或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基;
R7和R8
各自独立地为氢、F、Cl、Br、CN、CO2R12、NR13R14或
R16-(CmmH2mm)-Enn-;
R12为氢;具有1、2、3或4个碳原子的烷基;或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基;
R13和R14各自独立地为氢;具有1、2、3或4个碳原子的烷基;或
具有3、4、5或6个碳原子的环烷基;或者
R13和R14与它们所键合的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元环,其中一个CH2基团可以被NR15、S或氧替换;
R15为氢;具有1、2、3或4个碳原子的烷基;或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基;
mm 为0、1、2、3或4;
nn 为0或1;
R16 为氢、甲基或CppF2pp+1;
E 为氧或S(O)qq;
pp 为1、2或3;
qq 为0、1或2。
在一项实施方案中,优选如下定义的式I化合物及其可药用盐和三氟乙酸盐,其中:
R1、R2、R3和R4
各自独立地为氢、F、Cl、Br、CN或R11-(CmH2m)-An-;
m 为0或1;
n 为0或1;
R11为氢、甲基或CpF2p+1;
A 为氧、NCH3或S(O)q;
p 为1或2;
q 为0、1或2;
R5为氢、甲基、乙基或环丙基;
R6为氢或甲基;
R7和R8
各自独立地为氢、F、Cl、CN、CO2R12、NR13R14或
R16-(CmmH2mm)-Enn-;
R12为氢、甲基或乙基;
R13和R14各自独立地为氢;具有1、2、3或4个碳原子的烷基;或
具有3、4、5或6个碳原子的环烷基;或者
R13和R14与它们所键合的氮原子一起形成5-、6-或7-元环,其中一个CH2基团可以被NR15、S或氧替换;
R15为氢;具有1、2、3或4个碳原子的烷基;或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基;
mm 为0、1或2;
nn 为0或1;
R16 为氢、甲基或CppF2pp+1;
E 为氧或S(O)qq;
pp 为1或2;
qq 为0、1或2。
特别优选如下定义的式I化合物及其可药用盐和三氟乙酸盐,其中
R1和R3各自为氢;
R2和R4各自独立地为氢、F、Cl、NH2、NHCH3或N(CH3)2;
R5为氢、甲基、乙基或环丙基;
R6为氢或甲基;
R7和R8各自为氢。
尤其优选N-二氨基亚甲基-4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺及其可药用盐和三氟乙酸盐。
在一项实施方案中,优选如下定义的式I化合物:其中基团R1、R2、R3和R4被各自独立地描述为氢、F、Cl、Br、CN或R11-(CmH2m)-An-,其中m和n各自独立地为0或1,R11为氢、甲基或CpF2p+1,且A为氧、NCH3或S(O)q,其中p为1或2且q为0、1或2;特别优选如下定义的式I化合物:其中R1和R3各自为氢,且R2和R4各自独立地为氢、F、Cl、NH2、NHCH3或N(CH3)2,例如Cl。在一项实施方案中,优选如下定义的式I化合物:其中R2和R4不为氢。
在另一项实施方案中,优选如下定义的式I化合物:其中R5被描述为氢、甲基、乙基或环丙基,例如甲基。
在另一项实施方案中,优选如下定义的式I化合物:其中R6被描述为氢或甲基。
在另一项实施方案中,优选如下定义的式I化合物:其中基团R7和R8被各自独立地描述为氢、F、Cl、CN、CO2R12、NR13R14或R16-(CmmH2mm)-Enn-,其中R12为氢、甲基或乙基,R13和R14各自独立地为氢,具有1、2、3或4个碳原子的烷基,或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基;或者R13和R14与它们所键合的氮原子一起形成5-、6-或7-元环,其中一个CH2基团可以被NR15、S或氧替换,且其中R15为氢,具有1、2、3或4个碳原子的烷基,或具有3、4、5或6个碳原子的环烷基;且其中mm为0、1或2,nn为0或1,且R16为氢、甲基或CppF2pp+1,其中E为氧或S(O)qq,其中pp为1或2且qq为0、1或2;特别优选如下定义的式I化合物:其中R7和R8各自为氢。
如果式I化合物包含一个或多个不对称中心,那么它们可以各自独立地具有S和R构型。这些化合物可以是旋光异构体、非对映异构体、外消旋物或其所有比例的混合物的形式。
本发明囊括式I化合物的所有可能的互变异构形式。
本发明还囊括式I化合物的衍生物,例如式I化合物的溶剂化物(如水合物和醇加合物)、酯类、前药和其它生理学上可接受的衍生物,以及式I化合物的活性代谢物。本发明同样囊括式I化合物的所有晶体变体(crystalmodifications)。
烷基可以为直链或支链的。当它们带有取代基或作为其它基团的取代基(例如在氟烷基或烷氧基中)出现时,这种情况也适用。烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基(=1-甲基乙基)、正丁基、异丁基(=2-甲基丙基)、仲丁基(=1-甲基丙基)、叔丁基(=1,1-二甲基乙基)、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基和己基。优选的烷基有甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。烷基中有一个或多个、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个氢原子可以被氟原子替换。这类氟烷基的实例有三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、七氟异丙基。取代的烷基可以在任意位置上被取代。
亚烷基如CmH2m、CmmH2mm或CrH2r可以为直链或支链的。当它们带有取代基或作为其它基团的取代基(例如在氟亚烷基中,例如在CpF2p和CppF2pp中)出现时,这种情况也适用。亚烷基的实例有亚甲基、亚乙基、1-甲基亚甲基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-丙基亚甲基、1-乙基-1-甲基亚甲基、1,2-二甲基亚乙基、1,1-二甲基亚甲基、1-乙基亚乙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基、1-丁基亚甲基、1-丙基亚乙基、1-甲基-2-乙基亚乙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、亚己基和1-甲基亚戊基。亚烷基中有一个或多个、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氢原子可以被氟原子替换。取代的亚烷基可以在任意位置上被取代。亚烷基中有一个或多个CH2基团可以被氧、S、NH、N-烷基或N-环烷基替换。
环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基中有一个或多个、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氢原子可以被氟原子替换。取代的环烷基可以在任意位置上被取代。环烷基还可以是支链形式的,如作为烷基环烷基或环烷基烷基、例如甲基环己基或环己基甲基存在。
衍生自其中R13和R14与它们所键合的氮原子形成4-、5-、6-或7-元环、其中一个CH2基团可以被NR15、S或氧替换的NR13R14的环的实例有吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪和N-甲基哌嗪。
如果变量作为组成部分出现一次以上,那么变量的定义每次出现时彼此独立。
如果式I化合物包含一个或多个酸性或碱性基团或者一个或多个碱性杂环,那么相应的生理学上或毒理学上可接受的盐也包括在本发明的范围内,尤其是可药用盐。例如,式I化合物可以在酸性基团上被脱质子化,并且例如以碱金属盐、优选钠盐或钾盐的形式使用,或者以铵盐如与氨或有机胺或氨基酸形成的盐的形式使用。由于式I化合物始终包含至少一个碱性基团,所以它们也可以以生理学上可接受的酸加成盐的形式来制备,例如与下述酸形成的那些:无机酸,例如盐酸、硫酸或磷酸;或有机酸,例如乙酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸。有用的酸加成盐包括与所有药理学上可接受的酸形成的盐,例如卤化物,尤其是盐酸盐、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、己二酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、马来酸盐和扑酸盐(该基团还相应于生理学上可接受的阴离子);还有三氟乙酸盐。
本发明还提供了下述制备式I化合物的方法。
本文所述的式I化合物可以如下制备:通过本领域技术人员已知的方法使式VIII化合物氯磺化,随后通过本领域技术人员已知的方法与胍反应(例如如Synthetic Communications,33(7),1073;2003中所述)。
没有必要分离在氯磺化后所得的式XII中间体,而是可以直接与胍进行进一步反应。
式VIII的原料化合物可以如下制备:
通过使式VI化合物中的羰基部分还原、例如用硼氢化钠还原且随后使所得的式VII醇进行酸-或碱-催化环化(参见Tetrahedron Lett.1989,30,5837;Org.Prep.Proced.Int.1995,27,513),能够通过本领域技术人员已知的方法制备式VIIIa的四氢异喹啉类,其中R1-R8各自如上文所定义。
为了制备其中R6不为氢的式I的烷基-支链的化合物,通过已知方法使相应的式IX的二苯基乙酸酯在α位被R6烷基化。式X化合物可以通过标准方法转化为相应的式XI酰胺,式XI酰胺在类似皮克特-施彭格勒(Pictet-Spengler)的反应中转化为所需的式VIIIb的四氢异喹啉类(参见Tetrahedron 1987,43,439;Chem.Pharm.Bull.1985,33,340),其中R1-R8各自如上文所定义,且LG相当于通常用于烷基化的离去基团,例如溴、氯、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。
上文所用的式VI化合物优选通过本领域技术人员已知的方式由式IV的苄胺和适当的式V的氨基取代的α-溴乙酰苯化合物来制备,其中R1-R8各自如上文所定义。
式V的α-溴乙酰苯化合物可以按照文献方法由相应的乙酰苯前体通过溴化来获得。
如果式IV的苄胺前体不能通过购买获得,则可以通过本领域技术人员已知的标准方法由相应的式III的苄基卤化物如苄基氯或苄基溴和相应的胺类R5-NH2来合成,其中R1-R5各自如上文所定义,且X为F、Cl、Br或I,特别是Cl或Br。
或者,式IV化合物还可以通过本领域技术人员已知的标准方法、通过式IIIa的醛进行还原性胺化反应来获得,其中R1-R5各自如上文所定义。
式III和IIIa、IX和R6-LG和R5-NH2的化合物可以通过购买获得,或者可以通过熟练技术人员已知的文献方法或与之类似的方法来制备。
通过常规方法对产物和/或中间体进行后处理,且如果需要的话进行纯化,所述方法例如有萃取、色谱法或结晶和常规干燥。
已经能够证实式I化合物为钠氢交换泵(NHE)、尤其是3亚型钠氢交换泵(NHE3)的显著抑制剂。此外,式I化合物还为5亚型钠氢交换泵(NHE5)的显著抑制剂。
迄今为止已知的NHE3抑制剂例如衍生自酰基胍类(EP825178)、降冰片基胺类(WO0144164)、2-胍基喹唑啉类(WO0179186)或苄脒类(WO0121582、WO0172742)的化合物。根据当前的知识状态,同样已经被描述为NHE3抑制剂(M.Donowitz等人,Am.J.Physiol.276(Cell Physiol.45):C136-C144)的角鲨胺不是象式I化合物那样立即起作用,而是通过间接机制起作用,因而仅在1小时后达到其最大作用强度。
作为3亚型钠氢交换泵(NHE3)抑制剂的四氢异喹啉类已经在专利申请WO03048129、WO2004085404和德国申请102004046492.8和102005001411.9中有述及。专利申请WO03055880描述了作为NHE3抑制剂的四氢异喹啉盐的相关化合物类别。目前已经令人意外地发现,本文所述的式I化合物同样构成NHE3的有效抑制剂和NHE5的有效抑制剂,并且具有有利的药理学和药物动力学特性。
NHE3在不同种属的体内发现,优选在胆囊、肠和肾脏中(Larry Fliegel等人,Biochem.Cell.Biol.76:735-741,1998),还已经在脑中发现(E.Ma等人,Neuroscience 79:591-603)。NHE5仅在神经元中表达,因此是脑特异性的(Am.J.Physiol.Cell.Physiol.281:C1146-C1157,2001)。
式I化合物因其NHE-抑制特性而适于预防和治疗因NHE活化或活化的NHE所导致的病症以及具有NHE-相关损害作为继发性原因的病症。
式I化合物还可用于治疗和预防其中NHE仅仅被部分抑制、例如因使用较低剂量被部分抑制的病症。
本发明化合物的用途涉及预防和治疗兽医学和人医学中的急性和慢性病症。
作为其药理学作用的结果,式I化合物尤其适于改善呼吸动力。因此,它们可用于治疗被扰乱的呼吸状态,它们例如在下列临床状态和病症的事件中发生:被扰乱的中枢呼吸动力(central respiratory drive)(例如中枢性睡眠呼吸暂停、婴儿猝死、术后缺氧)、肌肉相关性呼吸系统病症、长期通风后的呼吸系统病症、高山适应过程中的呼吸系统病症、阻塞性和混合形式的睡眠呼吸暂停、具有缺氧和呼吸过度的慢性肺病。
此外,所述化合物还增加上呼吸道的肌肉紧张度,以便抑制打鼾。因此,所提及的化合物有利地应用于制备用于预防和治疗睡眠呼吸暂停和肌肉相关性呼吸系统病症的药物和制备用于预防和治疗打鼾的药物。
式I的NHE抑制剂与碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺)的组合被发现可以是有利的,后者引起代谢性酸中毒且由此自身增加呼吸活动,以便可以增强活性成分的作用和减少其使用。
作为其NHE3-抑制作用的结果,本发明的化合物保护细胞能量储备,细胞能量储备在毒性和致病性事件中快速耗竭,因而导致细胞损害或细胞死亡。在NHE3抑制剂的影响下,近端小管中消耗能量密集的ATP的钠吸收暂时停止,由此细胞可以在急性致病性、局部缺血性或毒性情况中存活。因此,这些化合物适于例如作为用于治疗局部缺血性病因、例如急性肾衰竭的药物。此外,这些化合物还适于治疗所有的慢性肾病症和肾炎形式,其由于蛋白沉积增加导致慢性肾衰竭。因此,式I化合物适于制备用于治疗晚期糖尿病损害、糖尿病性肾病和慢性肾病症、尤其是伴有蛋白/白蛋白沉积的所有肾炎的药物。
已经发现,根据本发明所用的化合物具有轻度的缓泻作用,因此也可以有利地用作缓泻药或者用于迫切便秘(impending constipation)的事件。
此外,本发明的化合物可以有利地用于预防和治疗肠道的急性和慢性病症,这些病症例如由肠区域中的局部缺血状态和/或由随后的再灌注或由炎症状态和事件诱发。这类并发症可以作为例如不适当的肠蠕动的结果出现,如在便秘或肠活动下降很多的事件中所观察到的那样,例如通常在手术介入后观察到。
采用本发明的化合物有可能预防胆结石形成。
本发明的NHE抑制剂通常适于治疗由局部缺血和由再灌注导致的病症。
作为其药理学特性的结果,本发明的化合物适于作为抗心律失常药。
作为它们的心脏保护组分的结果,NHE抑制剂显著地适于预防梗塞和治疗梗塞,以及适于治疗心绞痛,在这些情况下,它们还抑制或明显降低局部缺血诱导的状态的发展、尤其是触发局部缺血诱导的心律失常中的病理生理学过程。尤其它们对抗病理性低氧和局部缺血情况的保护作用,根据本发明所用的式I化合物作为细胞Na+/H+交换机制的结果可以用作用于治疗由局部缺血诱导的所有急性或慢性损伤或者原发地或继发地由其诱导的疾病。
本发明还涉及它们作为手术介入用药物的用途。例如,本发明的化合物可用于器官移植,在这种情况下,所述化合物可用于在摘取前和摘取过程中保护供体中的器官,用于保护所摘取的器官,例如在用生理浴液处理或在其中储存的过程中,以及在转入用式I化合物预处理的接受者生物体的过程中。
这些化合物在血管成形手术介入、例如对心脏还有对外周器官和血管进行的血管成形手术介入的操作中同样是有价值的保护性药物。
此外,本发明的化合物可以在分流手术、例如对冠状血管进行的分流手术和冠状动脉旁路移植术(CABG)的操作中使用。
根据它们对抗局部缺血诱导的损害的作用,本发明的式I化合物还可用于心脏停搏后的复苏。
根据它们对抗局部缺血诱导的损害的作用,这些化合物适宜用作用于治疗神经系统、尤其是CNS的局部缺血的药物,在这些情况下,它们适于例如治疗中风或脑水肿。
因为NHE抑制剂不仅通过对抗由局部缺血和再灌注引起的损害而且通过对抗尤其用于癌症治疗和自身免疫疾病治疗中的药物的细胞毒性作用来有效地保护人类组织和器官,所以它们与式I化合物的组合施用适于降低或抑制治疗的细胞毒性效应。作为与NHE抑制剂的共同给药的结果,细胞毒性、尤其是心脏毒性的降低还允许增加细胞毒性治疗剂的剂量和/或延长这类药物的给药。这类细胞毒性治疗的治疗益处可以通过与NHE抑制剂组合而相当大地增加。式I化合物特别适于改善采用含有不希望的心脏毒性组分的药物的治疗。
一般而言,本文所述的NHE抑制剂可以有利地与同样调节细胞内pH的其它化合物组合,在这种情况下,可能的组合组分有碳酸酐酶的酶集合的抑制剂,输送碳酸氢根离子的系统如碳酸氢钠协同转运蛋白(NBC)或钠依赖性氯-碳酸氢根交换泵(NCBE)的抑制剂,并且还可以有利地与具有对其它NHE亚型的抑制作用的其中NHE抑制剂组合,因为它们能增强或调节本文所述的NHE抑制剂的药理学相关的pH-调节效应。
根据它们对抗局部缺血诱导的损害的保护作用,本发明的化合物还适于用作治疗神经系统、尤其是中枢神经系统局部缺血的药物,在这种情况下,它们适于例如治疗中风或脑水肿。
式I化合物还适于治疗和预防由中枢神经系统过度兴奋引起的疾病和病症,尤其是治疗癫痫性病症、中枢诱导的阵发性痉挛和强直性痉挛、心理性抑郁症(psychological depression)状态、焦虑症和精神病。在这些情况中,本发明的NHE抑制剂可以单独使用,或者与其它具有抗癫痫活性的物质或具有抗精神病活性的物质或碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺组合使用,还可以与NHE或钠-依赖性氯-碳酸氢根交换泵(NCBE)的其它抑制剂组合使用。
此外,本发明的式I化合物同样适于治疗休克类型,例如过敏性休克、心源性休克、低血容量性休克和细菌性休克。
式I化合物同样可用于预防和治疗血栓形成病症,因为它们作为NHE抑制剂还可以抑制血小板自身的聚集。它们还可以抑制或预防在局部缺血和再灌注后发生的炎性介质和凝固介质、尤其是冯维勒布兰德(vonWillebrand)因子和血栓形成性选择蛋白的过度释放。这允许减少和消除血栓形成和炎性-相关因子的致病作用。因此,能够将本发明的NHE抑制剂与其它抗凝血和/或溶血栓活性成分组合,所述成分例如有重组或天然组织纤溶酶原激活物、链激酶、尿激酶、乙酰水杨酸、凝血酶拮抗剂、Xa因子拮抗剂、具有溶解纤维蛋白活性的药物、血栓烷受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、VIIa因子拮抗剂、氯吡格雷、噻氯匹啶等。本发明的NHE抑制剂与NCBE抑制剂和/或与碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺的组合使用是特别有利的。
此外,本发明的NHE抑制剂的特征是对细胞增殖、例如成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞增殖的强抑制作用。因此,式I化合物可用作用于其中细胞增殖构成原发或继发原因的病症的有价值的治疗剂,因此可用作抗动脉粥样硬化药,对抗慢性肾衰竭、癌症的物质。它们因而可用于治疗器官肥大和增生,例如心脏和前列腺肥大和增生。因此,式I化合物适于预防和治疗心力衰竭(充血性心力衰竭=CHF),还适于治疗和预防前列腺增生或前列腺肥大。
NHE抑制剂的特征还在于延缓或预防纤维变性病症。因而,它们适于作为用于治疗心脏纤维变性、肺纤维变性、肝纤维变性、肾纤维变性和其它纤维变性病症的突出的物质。
因为在原发性高血压中存在NHE的显著升高,所以式I化合物适于预防和治疗高血压和心血管病症。在这些情况中,它们可以单独使用或者与用于治疗高血压和用于治疗心血管病症的适宜组合组分联合使用。例如,具有噻嗪样作用的一种或多种利尿药、髓袢利尿剂、醛甾酮和假醛甾酮拮抗剂如氢氯噻嗪、吲达帕胺、泊利噻嗪、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、布美他尼、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯或依普利酮(eplerone)可以与式I化合物组合。此外,本发明的NHE抑制剂可以与如下物质组合使用:钙拮抗剂,例如维拉帕米、地尔硫卓、氨氯地平或硝苯地平;和ACE抑制剂,例如雷米普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利或卡托普利。其它有利的组合组分还有β-阻滞剂,例如美托洛尔、沙丁胺醇等;血管紧张素受体及其受体亚型的拮抗剂,例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、奥马曲拉、gemopatrilat(吉莫帕曲拉);内皮素拮抗剂;肾素抑制剂;腺苷受体激动剂;钾通道抑制剂和激活剂,例如格列本脲、格列美脲、二氮嗪、色满卡林、米诺地尔及其衍生物;线粒体ATP-敏感性钾通道(mitoK(ATP)通道)激活剂;其它钾通道抑制剂,例如Kv1.5等。
由于它们的抗炎作用,本发明的NHE抑制剂可以用作抗炎药。就机理而言,抑制炎性介质的释放在这方面是值得注意的。因而,这些化合物可以单独使用或者与抗炎药组合使用来预防或治疗慢性和急性炎性病症。所用的组合组分有利地为甾体和非甾体抗炎药。
另外还已经发现,NHE抑制剂显示出对血清脂蛋白的有益作用。因此,它们可用于通过消除致病危险因数来预防和消退动脉粥样硬化损害。它们不仅包括原发性血脂过多,而且包括某些例如在糖尿病事件中发生的继发性血脂过多。此外,NHE抑制剂导致由代谢异常诱发的梗塞显著减少,并且尤其导致所诱发的梗塞的大小和严重性显著降低。因此,式I的NHE抑制剂有利地应用于制备用于治疗高胆固醇血症的药物;制备用于预防动脉粥样化形成的药物;制备用于预防和治疗动脉粥样硬化的药物;制备用于预防和治疗由胆固醇水平升高诱发的疾病的药物;制备用于预防和治疗由内皮功能障碍诱发的疾病的药物;制备用于预防和治疗动脉粥样硬化诱发的高血压的药物;制备用于预防和治疗动脉粥样硬化诱发的血栓形成的药物;制备用于预防和治疗高胆固醇血症诱发的和内皮功能障碍诱发的局部缺血性损伤和局部缺血后再灌注损伤的药物;制备用于预防和治疗心脏肥大和心肌病和充血性心力衰竭(CHF)的药物;制备用于预防和治疗高胆固醇血症诱发的和内皮功能障碍诱发的冠状动脉痉挛和心肌梗塞的药物;制备用于与降压物质、优选与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂组合来治疗所述病症的药物。式I的NHE抑制剂与降血脂水平的活性成分、优选与HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀或普伐他汀)的组合构成了活性成分的作用增强且使用减少的有利组合,其中,后者产生了减少血清脂质的作用并因而增加式I的NHE抑制剂的减少血清脂质的性质。
因此,NHE抑制剂导致了对抗不同来源的内皮损伤的有效保护。这种对抗内皮功能障碍综合征的血管保护作用意味着NHE抑制剂是有价值的、用于预防和治疗冠状动脉痉挛、外周血管疾病、特别是间歇性跛行、动脉粥样化形成和动脉粥样硬化、左心室肥大和扩张性心肌病和血栓形成病症的药物。
另外已经发现,NHE抑制剂适于治疗非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM),在这种情况下,例如抗胰岛素性被限制。在这种情况下,有利的是通过将它们与如下物质组合而增强本发明化合物的抗糖尿病活性和效应质量:双胍,例如二甲双胍;抗糖尿病药磺酰脲,例如格列本脲、格列美脲、甲苯磺丁脲等;葡萄糖苷酶抑制剂;PPAR激动剂,例如罗西格列酮、吡格列酮等;不同施用形式的胰岛素产品;DB4抑制剂;胰岛素敏化剂;或氯茴苯酸(meglitinide)。
除了急性的抗糖尿病作用外,NHE抑制剂抵抗了糖尿病的晚期并发症的发生,因此可用作用于预防和治疗由糖尿病导致的晚期损伤、例如糖尿病肾病、糖尿病神经病、糖尿病视网膜病、糖尿病性心肌病和其它作为糖尿病后果发生的病症的药物。它们可以有利地与上文在NIDDM治疗中述及的抗糖尿病药物组合。在这方面与胰岛素的有益剂型的组合可以是特别重要的。
除了对抗急性局部缺血事件和随后的同样急性的应激性再灌注事件的保护作用外,NHE抑制剂还显示出对抗哺乳动物生物体整体的疾病和病症的、在治疗学上可用的直接作用,其中,所述的疾病和病症与慢性进行性衰老过程的表现相关,并且也可以独立于急性局部缺血状态和在正常的非局部缺血条件下发生。这些在长期衰老期中诱发的病理性年龄相关性表现如疾病、病弱和死亡(现在它们可以用NHE抑制剂治疗)是基本由重要器官及其功能中的年龄相关性变化引起的并且在老化生物体中变得日益重要的疾病和病症
与年龄相关性功能障碍或与年龄相关性器官耗损表现相关的病症为例如血管对收缩和松弛反应的响应和反应活性不足。这种脉管对收缩和松弛刺激物的反应活性(它是心血管系统的重要过程,因而是生命和健康的重要过程)的年龄相关性降低可被NHE抑制剂显著地消除或降低。血管反应活性维持的一种重要功能和测定是阻断和或阻滞内皮功能障碍中的年龄相关性进程,其可以通过NHE抑制剂来高度显著地消除。因此,NHE抑制剂显著地适于治疗和预防内皮功能障碍中的年龄相关性进程、尤其治疗和预防间歇性跛行。因此,NHE抑制剂还显著地适于预防和治疗心肌梗塞、充血性心力衰竭(CHF),还适于治疗、尤其是适于预防癌症的年龄相关性形式。
在这方面,有用的组合是与降血压药、例如与ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿药、Ca2+拮抗剂等的组合或者与使代谢正常的药物如降低胆固醇的物质的组合。因此,式I化合物还适于预防年龄相关性组织改变和维持健康和延长生命而同时保持高生活质量。
本发明的化合物是细胞钠-质子反向转运蛋白(Na/H交换剂泵)的有效抑制剂,细胞钠-质子反向转运蛋白在很多疾病(原发性高血压、动脉粥样硬化等)中升高,甚至在那些易于测定的细胞、例如在红细胞、凝血细胞或白细胞中升高。因此,根据本发明所用的化合物适于作为突出且简单的科学工具,例如它们用作诊断物质来测定和区分不同形式的高血压以及动脉粥样硬化、糖尿病和糖尿病晚期并发症、增殖性病症等。
而且,NHE抑制剂适于治疗由细菌和由原生动物诱发的病症(人和兽)。由原生动物诱发的疾病特别是人的疟疾病症和家畜的球虫病。
这些化合物还适于在人用和兽用医学中以及在作物保护中用作用于控制吮吸寄生虫的物质。优选作为在人用和兽用医学中对抗吸血寄生虫的物质的用途。
因此,所提及的化合物有利地单独或与其它药物或活性成分组合用于制备药物,所述药物用于治疗或预防呼吸动力障碍、呼吸系统病症、睡眠相关性呼吸系统病症、睡眠呼吸暂停、打鼾、急性和慢性肾病症、急性肾衰竭和慢性肾衰竭、肠功能紊乱、高血压、原发性高血压、中枢神经系统病症、因CNS过度兴奋导致的病症、癫痫和中枢诱导的惊厥或焦虑状态、抑郁状态和精神病状态、外周或中枢神经系统或中风的局部缺血状态、由局部缺血事件或再灌注事件导致的外周器官或肢体的急性和慢性损伤和病症、动脉粥样硬化、脂代谢紊乱、血栓形成、胆功能障碍、外寄生物感染、内皮功能障碍导致的病症、原生动物病症、疟疾;以及用于防腐和储存手术程序用、手术操作用和器官移植用的移植物;或者用于治疗休克状态和糖尿病及糖尿病的晚期损害或者其中细胞增殖构成原发性或继发性原因的疾病;以及用于维持健康和延长生命。
术语“痴呆”指智力能力下降。应理解特别指记忆和思维能力下降。老年人中的痴呆或老年性痴呆指老年人的进行性、获得性智力下降,其可归因于中枢神经系统的结构和/或代谢异常。在65岁以上的人群中有约7%的人患有不同严重程度的痴呆。痴呆的原因是不同的。阿尔茨海默病是最常见的形式,占至多50%,随后是血管性痴呆,例如多发性脑梗塞痴呆,和这两种形式的组合。非常罕见的原因是Tau突变、朊病毒病、聚谷氨酰胺扩展性障碍(polyglutamine expansion disorder)如亨廷顿舞蹈病和脊髓小脑性共济失调以及帕金森综合征。另外还已知的是在感染(例如HIV感染)、脑外伤、脑肿瘤或中毒(例如酒精中毒)后和/或与之相关的继发性痴呆。
记忆巩固(memory consolidation)的概念是基于新记忆随时间过程稳定并由此变得对新信息的干扰和脑功能障碍的敏感性降低的能力。借助流行的长时程增强(LTP)细胞模型,能够研究记忆形成和巩固的基本方面和机制(Neuroscientist.9:463-474.2003;Brain Res Brain Res Rev.45:30-37,2004;Physiol Rev.84:87-136,2004)。
储存和加工信息的最重要脑区域之一为海马结构。长久以来已经知晓在海马中的某些模式的电刺激(促强直)导致突触效能改变(Bliss和Lomo,J Physiol.232:331-356,1973),其目前称为“长时程增强”或“LTP”并随后已经在各种哺乳动物的脑的其它区域在体外和体内均得以证实。LTP目前被视为学习和记忆的神经机制的重要组成。还已知弱的LTP与短期记忆相关,而强的LTP与长期记忆相关(J Neurosci.20:7631-7639,2000;Proc NatlAcad Sci USA.97:8116-8121,2000)。
海马在情景、空间和陈述性学习和记忆过程中起重要作用,这对于空间定位和回忆空间结构而言是必要的,并且在控制自律机能和营养机能中起重要作用(McEwen 1999,“应激和海马可塑性”(Stress and hippocampalplasticity),Annual Review of Neuroscience 22:105-122)。在人痴呆性病症中,通常有其中牵涉海马的学习和记忆过程受损。对其它哺乳动物进行的动物实验已经显示了类似的结果。
因此,能够证实,老龄小鼠与青年小鼠相比在空间记忆和LTP中存在缺失,并且改善LTP的物质同时减轻了记忆缺失(Bach等人,1999,“年龄相关性空间记忆缺失在体外与海马长时程增强晚期的缺陷相关,并且被增强cAMP信号传导途径的药物减弱”(Age-related defects in spatial memoryare correlated with defects in the late phase of hippocampal long-termpotentiation in vitro and are attenuated by drugs that enhance the cAMPsignaling pathway).Proc Natl Acad Sci USA.27;96:5280-5;Fujii &Sumikawa 2001,“急性和长期接触尼古丁可逆转大鼠海马长时程增强诱导中的年龄相关性下降”(Acute and chronic nicotine exposure reverseage-related declines in the induction of long-term potentiation in the rathippocampus),Brain Res.894:347-53,Clayton等人,2002,“海马NR2B缺陷能模拟Fischer 344大鼠的长时程增强和空间学习的年龄相关性变化”(Ahippocampal NR2B deficit can mimic age-related changes in long-termpotentiation and spatial learning in the Fischer 344 rat),J Neurosci.22:3628-37)。
能够在转基因动物上和通过施用β-淀粉样肽在体内和体外证实:这些肽不利地影响LTP或者干扰其维持(Ye & Qiao 1999,“在大鼠海马中通过β-淀粉样肽片段31-35所产生的对长时程增强的抑制性活性是N-甲基-D-天门冬氨酸受体依赖性的:其通过(-)石杉碱甲抵消”(Suppressive actionproduced by beta-amyloid peptide fragment 31-35 on long-term potentiationin rat hippocampus is N-methyl-D-aspartate receptor-independent:it′s offsetby(-)huperzine A),Neurosci Lett.275:187-90;Rowan等人,2003,“早期阿尔茨海默病动物模型中的突触可塑性”(Synaptic plasticity in animal models ofearly Alzheimer′s disease),Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.358:821-8;Gureviciene等人,2004,“APP+PS1转基因小鼠中LTP的正常诱导但加速的衰退”(Normal induction but accelerated decay of LTP in APP+PS1transgenic mice),Neurobiol Dis 15:188-95)。有可能用咯利普兰和胆碱酯酶抑制剂如也用于人阿尔茨海默病治疗中的那些来校正LTP受损和记忆功能受损(Ye & Qiao 1999,Gong等人,2004,“在阿尔茨海默病小鼠模型中用咯利普兰治疗后突触功能和认知功能的永久性改善”(Persistentimprovement in synaptic and cognitive functions in an Alzheimer mousemodel after rolipram treatment),J Clin Invest.114:1624-34.)。
由此预计,改善LTP的物质将对与认知缺损和痴呆相关的病症也具有有益作用。
已经令人意外地发现,细胞NHE5抑制剂可提高LTP。因此,预期该抑制剂在痴呆性病症如阿尔茨海默形式和阿尔茨海默样形式的痴呆中有改善记忆的作用。使用NHE5抑制剂所具有的优点超过迄今为止用于这些病症的活性成分如乙酰胆碱酯酶抑制剂,即,预计全身作用轻微或不存在,因为NHE5仅在神经元中表达且因此是脑特异性的(Am.J.Physiol.Cell.Physiol.281:C1146-C1157,2001)。
因此,NHE5抑制剂适于治疗神经变性病症、记忆缺陷和痴呆性病症,例如在老年人中的痴呆、阿尔茨海默病、血管性痴呆如多发性脑梗塞痴呆、阿尔茨海默病与脑血管紊乱的组合、Tau突变、朊病毒病、聚谷氨酰胺扩展性障碍如亨廷顿舞蹈病和脊髓小脑性共济失调以及帕金森综合征;以及适于改善记忆。NHE5抑制剂还适于治疗在感染如HIV感染、脑外伤、脑肿瘤或中毒如酒精中毒后和/或与之相关的继发性痴呆。
本发明进一步涉及式I化合物及其可药用盐作为药物的用途。
本发明还涉及包含有效量的式I化合物和/或其可药用盐的人用、兽用或植物保护用药物,并且还涉及包含有效量的单独的或与一种或多种其它具有药理活性的成分或药物组合的式I化合物和/或其可药用盐的人用、兽用或植物保护用药物。
包含式I化合物或其可药用盐的药物例如可以通过口服、胃肠道外、肌内、静脉内、经直肠、经鼻、经吸入、皮下或通过适宜的经皮剂型来施用,优选的施用取决于病症的具体表现。在兽用和人用药物以及作物保护中,式I化合物可以单独使用或者与药用赋形剂一起使用。药物包含其量通常为0.01mg-1g/剂量单位的式I和/或其可药用盐的活性成分。
根据其专业知识,本领域技术人员熟知哪些赋形剂适于所需的药物制剂。除了溶剂、凝胶成形剂(gel formers)、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性成分载体以外,还可以使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。
就口服施用剂型而言,将活性化合物与适于该目的的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合,通过常规方法转化为适宜的剂型如片剂、包衣片、硬明胶胶囊、水性溶液、醇性溶液或油性溶液。有用的惰性载体的实例有阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉、特别是玉米淀粉。制备可以采取干颗粒形式或湿颗粒形式进行。有用的油性载体或有用溶剂的实例有植物油或动物油,例如葵花油或鱼肝油。
就皮下、经皮或静脉内施用而言,将所用的活性化合物转化成溶液、混悬液或乳剂,如果需要的话,与常用于该目的物质如增溶剂、乳化剂或其它赋形剂一起转化为溶液、混悬液或乳剂。有用的溶剂的实例有:水、生理盐水或醇类(如乙醇、丙醇、甘油)以及糖溶液(如葡萄糖或甘露醇溶液),以及所提及不同溶剂的混合物。
适于以气溶胶或喷雾剂形式施用的药物制剂的实例有式I活性成分在可药用溶剂、特别是乙醇或水或这类溶剂的混合物中的溶液、混悬液或乳剂。如果需要的话,制剂还可以包含其它药用赋形剂,例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及抛射剂气体。这类制剂通常包含浓度为约0.1-10%重量、特别是约0.3-3%重量的活性成分。
所施用的式I活性成分的剂量与施用频率取决于所用化合物的作用功效和持续时间;另外,还取决于所治疗疾病的性质和严重性,取决于所治疗哺乳动物的性别、年龄、体重和个体响应。
平均而言,对体重约为75kg的患者而言,式I化合物的日剂量至少为0.001mg/kg、优选0.1mg/kg、至多30mg/kg、优选1mg/kg体重,在急性情况下,例如在高海拔时呼吸暂停状态后的即刻,甚至更高的剂量可能也是必要的。直达300mg/kg/天可能是必要的,尤其是对于静脉内施用而言,例如对重症监护病房的心脏病发作患者的静脉内施用而言。日剂量可以分为一次或多次、例如至多4次单剂量。
实验描述和实施例
所用缩略语名单:
CA1 CA=海马角(阿蒙角),海马中的CA1区
EA 乙酸乙酯
EPSP 兴奋性突触后电位
ES+ 电喷雾
HEP 庚烷
Conc.NH3饱和NH3水溶液
LTP 长时程增强
LTP1 早期LTP(LTP的阶段)
MeOH 甲醇
mp 熔点
MS 质谱法
NMDA 可被N-甲基-D-天冬氨酸激活的受体偶联通道
RT 室温
STP 短时程增强(LTP的阶段)
THF 四氢呋喃
实施例1:N-二氨基亚甲基-4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-4-基)苯磺酰胺二盐酸盐
在氩气环境中,将0.36g胍混悬于30ml无水THF中,加入0.40g 4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰氯(WO2003048129)。将混合物在RT下搅拌24小时,然后蒸馏出THF。将10ml水加入到残余物中,过滤出沉淀。用10ml水洗涤,在真空中干燥。然后将固体混悬于10ml EA中,加入10ml HCl在乙醚中的饱和溶液。在真空中除去挥发性成分,将残余物混悬于10ml EA中,在RT下搅拌5小时。然后过滤出沉淀,在真空中干燥。获得0.45g,mp 140℃(分解)。Rf(EA/HEP/CH2Cl2/MeOH/浓NH3=10∶5∶5∶5∶1)=0.30MS(ES+):412
药理学数据:
NHE3和NHE5试验描述:
在本试验中,测定LAP1细胞的胞内pH(pHi)在酸化后的恢复,其中LAP1细胞稳定表达钠-质子交换泵(NHE)的不同亚型。在起作用的NHE的情况下,这一恢复甚至在不含碳酸氢根的条件下开始。为此目的,使用pH-敏感性荧光染料BCECF(分子探针(Molecular Probes)公司,Eugene,OR,USA;使用前体BCECF-AM)测定pHi。首先将细胞与BCECF(5μMBCECF-AM)在NH4Cl缓冲液(NH4Cl缓冲液:115mM盐酸胆碱,20mMNH4Cl,5mM KCl,1mM CaCl2,1mM MgCl2,20mM Hepes,5mM葡萄糖;使用1M KOH建立pH为7.4)中孵育。通过将在NH4Cl缓冲液中孵育的细胞用不含NH4Cl的缓冲液(133.8mM盐酸胆碱,4.7mM KCl,1.25mMCaCl2,1.25mM MgCl2,0.97mM K2HPO4,0.23mM KH2PO4,5mM Hepes,5mM葡萄糖;使用1M KOH建立pH为7.4)洗涤,从而诱导细胞内酸化。在洗涤操作后,使90μl不含NH4Cl的缓冲液保留在细胞上。在分析仪器(FLIPR,“荧光成像板读数器”,分子装置(Molecular Devices)公司,Sunnyvale,Ca.,USA)中通过添加90μl含Na+的缓冲液(133.8mM NaCl,4.7mM KCl,1.25mM CaCl2,1.25mM MgCl2,0.97mM Na2HPO4,0.23mMNaH2PO4,10mM Hepes,5mM-葡萄糖;使用1M NaOH建立pH为7.4)启动pH恢复。在498nm的激发波长和FLIPR发射滤波器1(带隙510-570nm)处测定BCECF荧光。针对NHE3和NHE5记录随后的荧光变化达2分钟作为pH恢复的测量值。对于计算测试物质的NHE-抑制潜能,首先将细胞在发生pH完全恢复或根本没有任何恢复的缓冲液中进行测试。对于pH完全恢复(100%)而言,将细胞在含Na+的缓冲液(参见上文)和不含Na+的缓冲液中孵育以测定0%值(参见上文)。将测试物质在含Na+的缓冲液中配制。将物质的每一测试浓度下的细胞内pH恢复以占最大恢复的百分数表示。通过XLFit程序(idbs,Surrey,UK)由pH恢复百分数计算具体物质对各NHE亚型的IC50值。
NHE3 IC50[μM] | NHE5 IC50[μM] | |
实施例1 | 0.035 | 0.37 |
测试描述:海马切片长期试验(体外)
实验手段
CA 1区中的LTP为在体外已经最佳表征的LTP。该区的分层和输入结构允许在体外历经数小时进行场电位测定。在NHE研究中,使用基于θ节律并诱导早期LTP(其在3小时内回复到初始值)的弱强直(Journal ofNeuroscience,18(16),6071(1998);Eur J Pharmacol.502:99-104,2004)。近来已经证实,θ发作性训练的数目增加诱导了强度和持久性增加的PLT(JNeurophysiol.88:249-255,2002),即,单一弱刺激诱导了不饱和的LTP,而非最大可获得的饱和类型的LTP。这种LTP的强度(Behnisch,Reymann等人,Neurosci.Lett.1998,253(2):91-94)和持久性(例如Neuropeptides 26:421-427,1994)可通过物质改善或受其不利的影响。在我们的研究中所产生的早期LTP同样是不饱和的。因此,能够确定物质诱导的早期LTP改善或恶化。所研究的早期LTP由已知持续约30分钟的STP组件(Nature 335:820-824,1988)和通常在LTP诱导后前1-2小时内持续的LTP 1组件(LearnMem.3:1-24,1996)所组成。
强直前初始值的短期(30-60分钟)记录允许所研究物质对所研究的正常未受刺激的突触传递的早期作用。由于主要的兴奋性突触为谷氨酸能的(J Clin Neurophysiol.9:252-263,1992),即,单突触场EPSP非常主要地通过AMPA和仅仅以相当低的程度通过NMDA受体进行测定,所以同时间接地测试了对谷氨酸能传递的作用。
方法:海马切片长期试验(体外)
动物类型:大鼠
年龄:7-8周龄
品系:威斯特(Wistar)(Shoe Wist,Shoe)
性别:雄性
繁殖者:海伦·温克尔曼(Harlan Winkelmann)股份有限公司,人工光(6-18.00h)和每日昼夜节律
准备:
震晕:用铁棒击打在颈后部上
处死:断头术
暴露脑:通过沿颅骨矢状缝由背侧至腹侧切开,从而开放头盖骨。
暴露海马:将脑在半球之间切开,采用右半球为原料,使用钝器拉出海马。
切片的制备:将暴露的海马转入具有湿滤纸的冷却块,借助另一片滤纸吸出过量的水份。将按照这种方式固定在冷却块上的海马放在切物机上,沿水平方向旋转至海马与切片刀成适当角度。
切割角度:为了维持海马的片状结构,有必要以相对于切片刀(切物机)约70度的角度将海马切片。
切片:以400μm间隔将海马切片。借助极软的、充分湿润的刷子(貂毛)从刀片上取下切片,转入具有充入95%O2/5%CO2的冷却营养液的玻璃容器中。总制备持续时间不超过5分钟。
切片的储存:
浸渍切片:切片在温控室(33℃)内位于液面下1-3mm。流速为2.5ml/min。在预热室内在轻微升高的压力(约1atm)下和通过显微操作针进行预先气体处理。使切片室与预热室连接,以便能够维持微循环。通过95%O2/5%CO2通过显微操作针流出来启动微循环。
切片适应:使新鲜制备的海马切片在切片室内于33℃适应至少1小时。
测试刺激物水平的测定:
刺激物水平:fEPSP:30%的最大EPSP
病灶电位的测定:
刺激:将单极刺激电极用于局部刺激谢弗侧枝(Schaffer collateral)(电压:1-5V,一个极性脉冲宽度为0.1ms,总脉冲0.2ms),所述电极包括涂漆的不锈钢和恒流电双相刺激发生器(WPI A 365)。
测定:将充入有正常营养液的玻璃电极(具有纤丝的硼硅玻璃,1-5MOhm,直径:1.5mm,顶圆直径:3-20μm)用于记录来自辐射层的兴奋性突触后电位(fEPSP)。采用DC电压放大器,相对于位于切片室边缘的氯化银参比电极测定场电位。通过低通滤波器(5kHz)过滤场电位。
场电位的测定:测定fEPSP的斜率(fEPSP斜率)用于实验的统计分析。借助神经生理学部门研发的软件程序(PWIN)进行实验的记录、分析和控制。借助Excel软件在各时间点进行平均fEPSP斜率的形成和构建图,并适当宏观地进行自动数据记录。
营养培养基(林格溶液):
物质 | 以mM计 | 克/升 |
NaCl | 124 | 7.248 |
KCl | 4.9 | 0.356 |
MgSO4*7H2O | 1.3 | 0.321 |
CaCl2+无水 | 2.5 | 0.368 |
KH2PO4 | 1.2 | 0.164 |
NaHCO3 | 25.6 | 2.152 |
葡萄糖 | 10 | 1.802 |
摩尔渗透压浓度,以mOsm计 | 330 | |
PH | 7.4 |
将实施例1溶于DMSO中,用林格溶液稀释至实验的终浓度(终浓度0.01%DMSO)。
实验概要:
在对照实验中,在开始时记录基线突触传递达60-120分钟。随后,以200ms间隔给予两个双脉冲4次,其中双脉冲的脉冲间隔为10ms,且单个脉冲的宽度为0.2ms(弱强直)。记录所得EPSP增强达至少60分钟。
在测试NHE5抑制剂作用的实验中,再次在开始时记录基线达60-120分钟。在刺激前20分钟充入NHE5抑制剂(10μM)。以200ms间隔给予两个双脉冲4次作为对照实验,其中双脉冲的脉冲间隔为10ms,且单个脉冲的宽度为0.2ms。在刺激后洗涤掉物质达20分钟,记录EPSP增强达至少60分钟。
结果:
实施例1的化合物在所用的浓度对突触传递没有固有(intrinsic)作用。
施用实施例1后的增强在刺激后80分钟时仍然为基线的137%,而在对照条件下的增强几乎恢复到基线水平,为基线的113%。这清楚地表明,甚至是10μM的实施例1的化合物也改善了弱LTP的维持。
Claims (21)
2.如权利要求1所述的式I化合物及其可药用盐,其中所述可药用盐为三氟乙酸盐。
3.如权利要求1或2所述的式I化合物及其可药用盐在制备用于抑制NHE的药物中的用途。
4.如权利要求1或2所述的式I化合物及其可药用盐在制备用于抑制NHE3的药物中的用途。
5.如权利要求1或2所述的式I化合物及其可药用盐在制备用于抑制NHE5的药物中的用途。
6.如权利要求1或2所述的式I化合物及其可药用盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或预防与NHE3/NHE5有关的呼吸系统病症、急性和慢性肾病症、肠功能紊乱、高血压、中枢神经系统病症、外周或中枢神经系统或中风的局部缺血状态、由局部缺血事件或再灌注事件导致的外周器官或肢体的急性和慢性损伤和病症、动脉粥样硬化、脂代谢紊乱、血栓形成、胆功能障碍、外寄生物感染、内皮功能障碍导致的病症;以及用于防腐和储存手术程序用、手术操作用和器官移植用的移植物;用于分流术、心脏停博后的复苏术;或者用于治疗与NHE3/NHE5有关的休克状态和糖尿病及糖尿病的晚期损害或者其中细胞增殖构成原发性或继发性原因的疾病。
7.权利要求6的用途,其中所述药物用于治疗或预防与NHE3/NHE5有关的呼吸动力障碍、急性肾衰竭和慢性肾衰竭、原发性高血压、因CNS过度兴奋导致的病症、癫痫和中枢诱导的惊厥或焦虑状态、抑郁状态和精神病状态、原生动物病症。
8.权利要求6的用途,其中所述药物用于治疗或预防与NHE3/NHE5有关的睡眠相关性呼吸系统病症。
9.权利要求6的用途,其中所述药物用于治疗或预防与NHE3/NHE5有关的睡眠呼吸暂停、打鼾、疟疾。
10.与其它药物或活性成分组合的如权利要求1或2所述的式I化合物及其可药用盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或预防与NHE3/NHE5有关的呼吸系统病症、急性和慢性肾病症、肠功能紊乱、高血压、中枢神经系统病症、外周或中枢神经系统或中风的局部缺血状态、由局部缺血事件或再灌注事件导致的外周器官或肢体的急性和慢性损伤和病症、动脉粥样硬化、脂代谢紊乱、血栓形成、胆功能障碍、外寄生物感染、内皮功能障碍导致的病症;以及用于防腐和储存手术程序用、手术操作用和器官移植用的移植物;用于分流术、心脏停博后的复苏术;或者用于治疗与NHE3/NHE5有关的休克状态和糖尿病及糖尿病的晚期损害或者其中细胞增殖构成原发性或继发性原因的疾病。
11.权利要求10的用途,其中所述药物用于治疗或预防与NHE3/NHE5有关的呼吸动力障碍、急性肾衰竭和慢性肾衰竭、原发性高血压、因CNS过度兴奋导致的病症、癫痫和中枢诱导的惊厥或焦虑状态、抑郁状态和精神病状态、原生动物病症。
12.权利要求10的用途,其中所述药物用于治疗或预防与NHE3/NHE5有关的睡眠相关性呼吸系统病症。
13.权利要求10的用途,其中所述药物用于治疗或预防与NHE3/NHE5有关的睡眠呼吸暂停、打鼾、疟疾。
14.单独或与其它药物或活性成分组合的如权利要求1或2所述的式I化合物和/或其可药用盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或预防与NHE3/NHE5有关的呼吸动力障碍和/或睡眠相关性呼吸系统病症。
15.权利要求14的用途,其中所述药物用于治疗或预防与NHE3/NHE5有关的睡眠呼吸暂停。
16.单独或与其它药物或活性成分组合的如权利要求1或2所述的式I化合物和/或其可药用盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或预防与NHE3/NHE5有关的打鼾。
17.单独或与其它药物或活性成分组合的如权利要求1或2所述的式I化合物和/或其可药用盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或预防与NHE3/NHE5有关的急性或慢性肾病症。
18.权利要求17的用途,其中所述药物用于治疗或预防与NHE3/NHE5有关的急性肾衰竭或慢性肾衰竭。
19.单独或与其它药物或活性成分组合的如权利要求1或2所述的式I化合物和/或其可药用盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或预防与NHE3/NHE5有关的肠功能紊乱。
20.人用或兽用的药物制剂,包含有效量的如权利要求1或2所述的式I化合物和/或其可药用盐。
21.人用或兽用的药物制剂,包含有效量的如权利要求1或2所述的式I化合物和/或其可药用盐与其它具有药理活性的成分或药物。
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US10543207B2 (en) * | 2008-12-31 | 2020-01-28 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
ES2657938T3 (es) * | 2008-12-31 | 2018-03-07 | Ardelyx, Inc. | Compuestos y métodos para inhibir el antipuerto mediado por NHE en el tratamiento de trastornos asociados a la retención de líquidos o a la sobrecarga de sales y trastornos del tracto gastrointestinal |
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US20120088737A2 (en) * | 2009-10-02 | 2012-04-12 | Ajinomoto Co., Inc | Novel acyl guanidine derivatives |
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BR112015003527A2 (pt) | 2012-08-21 | 2017-07-04 | Ardelyx Inc | compostos e métodos para inibição de antiporte mediado por nhe no tratamento de desordens associadas à retenção de fluido ou sobrecarga de sal e desordens do trato gastrointestinal |
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EP3173408B1 (en) | 2014-07-25 | 2018-11-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenyl tetrahydroisoquinoline compound substituted with heteroaryl |
EP3337564A4 (en) * | 2015-08-21 | 2019-01-23 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | COMPOSITION AND METHOD FOR THE USE OF TETRAHYDROISOCHINOLINE SMALL MOLECULES FOR THE BINDING AND MODULATION OF PCSK9 PROTEIN ACTIVITY |
US10568882B2 (en) | 2015-08-21 | 2020-02-25 | Srx Cardio, Llc | Phenylpiperazine proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) modulators and their use |
EP3337497B1 (en) | 2015-08-21 | 2023-07-12 | SRX Cardio, LLC | Composition and methods of use of novel phenylalanine small organic compounds to directly modulate pcsk9 protein activity |
US20180318324A1 (en) | 2015-11-04 | 2018-11-08 | Prescient Pharma Llc | Anti-aging compositions and methods for using same |
WO2017147328A1 (en) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for binding proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) |
MA47203A (fr) | 2017-01-09 | 2019-11-13 | Ardelyx Inc | Inhibiteurs d'antiport à médiation par nhe |
MX2019008170A (es) | 2017-01-09 | 2020-02-07 | Ardelyx Inc | Compuestos útiles para tratar transtornos del tracto gastrointestinal. |
EA202090438A1 (ru) | 2017-08-04 | 2020-06-15 | Арделикс, Инк. | Производные глицерретиновой кислоты для лечения гиперкалиемии |
AU2020218255A1 (en) | 2019-02-07 | 2021-09-09 | Ardelyx, Inc. | Glycyrrhetinic acid derivatives for use in treating hyperkalemia |
US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1422260A (zh) * | 2000-04-18 | 2003-06-04 | 默克专利股份公司 | 作为nhe-3抑制剂的2-胍基-4-芳基喹唑啉类化合物 |
CN1617856A (zh) * | 2001-12-05 | 2005-05-18 | 安万特医药德国有限公司 | 取代的4-苯基四氢异喹啉、其制备方法、其用作药物的用途以及含有它们的药物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2111138A1 (en) * | 1993-01-15 | 1994-07-16 | Thierry Godel | Octahydrophenanthrene derivatives |
US20040030800A1 (en) * | 2000-03-30 | 2004-02-12 | Gray Robert H M | Data networks |
DE10163914A1 (de) * | 2001-12-22 | 2003-07-03 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinolinium-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
EP1527050B1 (en) | 2002-07-25 | 2010-04-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors |
US7241775B2 (en) * | 2003-03-24 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Composition, process of making, and medical use of substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines |
DE10312963A1 (de) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
DE102004046492A1 (de) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
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---|---|---|---|---|
CN1422260A (zh) * | 2000-04-18 | 2003-06-04 | 默克专利股份公司 | 作为nhe-3抑制剂的2-胍基-4-芳基喹唑啉类化合物 |
CN1617856A (zh) * | 2001-12-05 | 2005-05-18 | 安万特医药德国有限公司 | 取代的4-苯基四氢异喹啉、其制备方法、其用作药物的用途以及含有它们的药物 |
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