KR101462060B1 - 치환된 4-페닐테트라하이드로이소퀴놀린, 이의 제조방법,약제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제 - Google Patents

치환된 4-페닐테트라하이드로이소퀴놀린, 이의 제조방법,약제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 유형의 화합물을 함유하는 약제는 다양한 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 예를 들면, 당해 화합물은 특히 급성 또는 만성 신부전증과 같은 신장 질환, 담낭 기능 장애 및 코골이 또는 수면 가사와 같은 호흡기 질환에서 사용될 수 있다.
화학식 I
Figure 112008020355603-pct00011
위의 화학식 I에서,
R1 내지 R8은 청구범위에서 제공된 의미를 갖는다.
4-페닐테트라하이드로이소퀴놀린, 급성 또는 만성 신부전증, 담낭 기능 장애, 코골이, 수면 가사, 호흡기 질환

Description

치환된 4-페닐테트라하이드로이소퀴놀린, 이의 제조방법, 약제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제{Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines, method of producing them, their use as medicament, and also medicament containing them}
본 발명은 치환된 4-페닐테트라하이드로이소퀴놀린에 관한 것이다. 이러한 유형의 화합물을 함유하는 약제는 각종 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 예를 들면, 당해 화합물은, 특히 급성 또는 만성 신부전증과 같은 신장 질환의 경우, 담도 기능 장애의 경우 및 코골이 또는 수면 가사와 같은 호흡기 질환의 경우에 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트에 관한 것이다.
Figure 112008020355603-pct00001
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CN, NO2 또는 R11-(CmH2m)-An-이고, 여기서
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
n은 0 또는 1이고,
R11은 수소, 메틸 또는 CpF2p +1이고,
A는 산소, NH, N(CH3) 또는 S(O)q이고, 여기서
p는 1, 2 또는 3이고,
q는 0, 1 또는 2이고,
R5는 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고,
R6은 수소, OH, F, CF3, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN, CO2R12, NR13R14 또는 R16-(CmmH2mm)-Enn-이고, 여기서
R12는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고,
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄 소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이거나,
R13 및 R14는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 하나의 CH2 그룹이 NR15, S 또는 산소로 대체될 수 있는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 환을 형성하고, 여기서
R15는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고,
mm은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
nn은 0 또는 1이고,
R16은 수소, 메틸 또는 CppF2pp +1이고,
E는 산소 또는 S(O)qq이고, 여기서
pp는 1, 2 또는 3이고,
qq는 0, 1 또는 2이다.
한 가지 양태에 있어서,
R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN 또는 R11-(CmH2m)-An-이고, 여기서
m이 0 또는 1이고,
n이 0 또는 1이고,
R11이 수소, 메틸 또는 CpF2p +1이고,
A가 산소, NCH3 또는 S(O)q이고, 여기서
p가 1 또는 2이고,
q가 0, 1 또는 2이고,
R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고,
R6이 수소 또는 메틸이고,
R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, CN, CO2R12, NR13R14 또는 R16-(CmmH2mm)-Enn-이고, 여기서
R12가 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R13 및 R14가 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이거나,
R13 및 R14는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 하나의 CH2 그룹이 NR15, S 또는 산소로 대체될 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 환을 형성하고, 여기서
R15가 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고,
mm이 0, 1 또는 2이고,
nn이 0 또는 1이고,
R16이 수소, 메틸 또는 CppF2pp +1이고,
E가 산소 또는 S(O)qq이고, 여기서
pp가 1 또는 2이고,
qq가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
R1 및 R3이 각각 수소이고,
R2 및 R4가 각각 독립적으로 수소, F, Cl, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고,
R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고,
R6이 수소 또는 메틸이고,
R7 및 R8이 각각 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트가 특히 바람직하다.
N-디아미노메틸렌-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트가 특히 바람직하다.
한 가지 양태에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 라디칼이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN 또는 R11-(CmH2m)-An-로 기재되고, 여기서 m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, R11은 수소, 메틸 또는 CpF2p +1이고, A는 산소, NCH3 또는 S(O)q이고, 여기서 p는 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물이 바람직하고, R1 및 R3이 각각 수소이고, R2 및 R4가 각각 독립적으로 수소, F, Cl, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2, 예를 들면, Cl인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 한 가지 양태에 있어서, R2 및 R4가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에 있어서, R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필, 예를 들면, 메틸로 기재되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에 있어서, R6이 수소 또는 메틸로 기재되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에 있어서, R7 및 R8 라디칼이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, CN, CO2R12, NR13R14 또는 R16-(CmmH2mm)-Enn-으로 기재되고, 여기서 R12는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이거나, R13 및 R14는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 하나의 CH2 그룹이 NR15, S 또는 산소으로 대체될 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 환을 형성하고, 여기서 R15는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고, 여기서 mm은 0, 1 또는 2이고, nn은 0 또는 1이고, R16는 수소, 메틸 또는 CppF2pp +1이고, 여기서 E는 산소 또는 S(O)qq이고, 여기서 pp는 1 또는 2이고, qq는 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물이 바람직하고, R7 및 R8이 각각 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 경우, 이는 각각 독립적으로 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 당해 화합물은 이의 모든 비율의 광학 이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 토토머 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 유도체, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 용매화물, 예를 들면, 수화물 및 알코올 부가물, 에스테르, 프로드러그 및 기타 생리학적으로 허용되는 유도체, 및 화학식 I의 화합물의 활성 대사물을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 결정 변형을 포함한다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이것은 알킬 라디칼이, 예를 들면, 플루오로알킬 라디칼 또는 알콕시 라디칼에서 치환체를 갖거나 그 밖의 라디칼의 치환체로서 나타나는 경우에도 그러하다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필(= 1-메틸에틸), n-부틸, 이소부틸(= 2-메틸프로필), 2급 부틸(= 메틸프로필), 3급 부틸(= 1,1-디메틸에틸), n-펜틸, 이소펜틸, 3급 펜틸, 네오펜틸 및 헥실이다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸이다. 알킬 라디칼에서, 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 수소 원자는 불소 원자로 치환될 수 있다. 이러한 플루오로알킬 라디칼의 예는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로이소프로필이다. 치환된 알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
알킬렌 라디칼, 예를 들면, CmH2m, CmmH2mm 또는 CrH2r은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이것은 알킬렌 라디칼이, 예를 들면, 플루오로알킬렌 라디칼, 예를 들면, CpF2p 및 CppF2pp에서 치환체를 갖거나 그 밖의 라디칼의 치환체로서 나타나는 경우에도 그러하다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸메틸렌, 프로필렌, 1- 메틸에틸렌, 부틸렌, 1-프로필메틸렌, 1-에틸-1-메틸메틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1-디메틸메틸렌, 1-에틸에틸렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌, 1-부틸메틸렌, 1-프로필에틸렌, 1-메틸-2-에틸에틸렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 헥실렌 및 1-메틸펜틸렌이다. 알킬렌 라디칼에서, 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 수소 원자는 불소 원자로 치환될 수 있다. 치환된 알킬렌 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 알킬렌 라디칼에서, 하나 이상의 CH2 그룹은 산소, S, NH, N-알킬 또는 N-사이클로알킬로 대체될 수 있다.
사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 사이클로알킬 라디칼에서, 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 수소 원자는 불소 원자로 치환될 수 있다. 치환된 사이클로알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 사이클로알킬 라디칼은 또한 알킬사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬, 예를 들면, 메틸사이클로헥실 또는 사이클로헥실메틸로서 측쇄 형태로 존재할 수 있다.
R13 및 R14가, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 환을 형성하고, 하나의 CH2 그룹이 NR15, 황 또는 산소로 대체될 수 있는, NR13R14로부터의 환의 예는 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 N-메틸피페라진이다.
변수가 하나의 성분으로서 1회 이상 발생하는 경우, 변수의 정의는 각각의 경우에 서로로부터 독립적이다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 그룹 또는 하나 이상의 염기성 헤테로사이클을 함유하는 경우, 상응하는 생리학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 약제학적으로 유용한 염 또한 본 발명에 포함된다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 산성 그룹에서 탈양성자화될 수 있고, 예를 들면, 알칼리 금속염, 바람직하게는 나트륨염 또는 칼륨염의 형태로, 또는 암모늄염의 형태로, 예를 들면, 암모니아 또는 유기 아민 또는 아미노산과의 염으로서 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 항상 하나 이상의 염기성 그룹을 함유하므로, 당해 화합물은 또한, 예를 들면, 다음의 산, 예를 들면, 무기산, 예를 들면, 염산, 황산 또는 포스폰산, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말론산, 메탄설폰산 또는 푸마르산과의 생리학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 제조할 수 있다. 유용한 산 부가염은 모든 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 할라이드, 특히 하이드로클로라이드, 락테이트, 설페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 아디페이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세롤포스페이트, 말레에이트 및 파모에이트(이 그룹은 또한 생리학적으로 허용되는 음이온에 상응하다); 뿐만 아니라 트리플루오로아세테이트의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하기한 공정을 제공한다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 공정에 의해 화학식 VIII의 화합물을 클로로설폰화한 다음, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 공정에 의해 구아니딘과 후속 반응시킴으로써 제조할 수 있다[참조: Synthetic Communications, 33(7), 1073; 2003].
Figure 112008020355603-pct00002
클로로설폰화한 후 수득한 화학식 XII의 중간체를 분리시키는 것은 필요하지 않으며, 이는 오히려 추가로 구아니딘과 직접 반응할 수 있다.
Figure 112008020355603-pct00003
화학식 VIII의 출발 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다:
화학식 VI의 화합물에서 카보닐 잔기를, 예를 들면, 수소화붕소나트륨으로 환원시킨 다음, 생성된 화학식 VII의 알코올을 산 또는 염기 촉매화 폐환시킴으로써[참조: Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int. 1995, 27, 513], 당해 분야의 숙련가에게 공지된 공정에 의해 R1 내지 R8이 각각 위에서 정의한 바와 같은 화학식 VIIIa의 테트라하이드로이소퀴놀린을 제조할 수 있다.
Figure 112008020355603-pct00004
R6이 수소가 아닌 알킬-분지된 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 상응하는 화학식 IX의 디페닐아세트산 에스테르를 공지된 방법으로 α 위치에서 R6으로 알킬화할 수 있다. 화학식 X의 화합물을 표준 공정으로 상응하는 화학식 XI의 아미드로 전환시키고, 이를 픽텟-스펭글러형 반응(Pictet-Spengler-like reaction)에서 R1 내지 R8가 각각 위에서 정의한 바와 같으며 LG가 알킬화에서 일반적인 이탈 그룹, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 토실레이트 또는 메실레이트에 상응하는 목적하는 화학식 VIIIb의 테트라하이드로이소퀴놀린으로 전환시킬 수 있다[참조: Tetrahedron 1987, 43, 439; Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 340].
Figure 112008020355603-pct00005
위에서 사용되는 화학식 VI의 화합물은 바람직하게는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방식으로 화학식 IV의 벤질아민 및 R1 내지 R8이 각각 위에서 정의한 바와 같은 화학식 V의 적절한 아미노-치환된 α-브로모아세토페논 화합물로부터 제조한다.
Figure 112008020355603-pct00006
화학식 V의 α-브로모아세토페논 화합물은 문헌 공정에서 브롬화에 의해 상응하는 아세토페논 전구체로부터 제조할 수 있다.
시판되지 않는 경우, 화학식 IV의 벤질아민 전구체는 화학식 III의 상응하는 벤질 할라이드, 예를 들면, 벤질 클로라이드 또는 브로마이드, 및 상응하는 아민 R5-NH2로부터 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 공정으로 합성할 수 있다.
Figure 112008020355603-pct00007
여기서, R1 내지 R5는 각각 위에서 정의한 바와 같고, X는 F, Cl, Br 또는 I, 특히 Cl 또는 B이다.
대안으로, 화학식 IV의 화합물은 또한 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 공정으로 화학식 IIIa의 알데히드를 환원적 아민화하여 제조할 수 있다.
Figure 112008020355603-pct00008
여기서, R1 내지 R5는 각각 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 III, 화학식 IIIa 및 화학식 IX, R6-LG 및 R5-NH2의 화합물은 시판되거나 당해 문헌에 기재되고 당해 분야의 숙련가에게 공지된 공정에 따라 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다.
생성물 및/또는 중간체를 후처리하고, 경우에 따라, 통상의 방법, 예를 들 면, 추출, 크로마토그라피 또는 결정화 및 통상의 건조 단계로 정제한다.
화학식 I의 화합물이 나트륨-수소 교환기(NHE), 특히 아형 3의 나트륨-수소 교환기(NHE3)의 현저한 억제제인 것을 나타내는 것이 가능하게 되었다. 또한, 화학식 I의 화합물은 또한 아형 5의 나트륨-수소 교환기(NHE5)의 현저한 억제제이다.
현재까지 공지된 NHE3 억제제는, 예를 들면, 아실구아니딘형(제EP 825 178호), 노르보닐아민형(국제 공개공보 제WO 01/44164호), 2-구아니디노퀴나졸린형(제WO 01/79186호) 또는 벤즈아미딘형(국제 공개공보 제WO 01/21582호, 국제 공개공보 제WO 01/72742호)의 화합물로부터 유도된다. 현재 지식 상태에 따라, NHE3 억제제로서 역시 기재되어 있는 스쿠알라민(Squalamine)[참조: M. Donowitz et al., Am. J. Physiol. 276 (Cell Physiol. 45): C136-C144]은 화학식 I의 화합물과 같이 즉시 작용하지는 않으나, 오히려 간접 메카니즘을 통해 작용하여 1시간 후에야 작용의 최대 강도에 도달한다.
아형 3의 나트륨-수소 교환기(NHE3)의 억제제로서의 테트라하이드로이소퀴놀린은 이미 국제 공개공보 제WO 03/048129호, 제WO 2004/085404호 및 독일 출원 번호 제10 2004 046492.8호 및 제10 2005 001411.9호에 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 03/055880호에는 NHE3 억제제로서의 테트라하이드로이소퀴놀리늄 염의 관련 화합물 부류가 기재되어 있다. 본 발명에 이르러, 놀랍게도, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이 마찬가지로 NHE3 및 NHE5의 잠재적인 억제제를 구성하며 유리한 약리학적 및 약동학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
NHE3은 다양한 종(species)의 몸체, 우선적으로 담낭, 소장 및 신장에서 발 견될 뿐만 아니라[참조: Larry Fliegel et al., Biochem. Cell. Biol. 76: 735 - 741, 1998], 뇌[참조: E. Ma et al., Neuroscience 79: 591-603]에서도 발견된다. NHE5는 뉴런에서만 발현되며, 따라서 뇌-특이성이 있다[참조: Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 281: C1146-C1157, 2001].
이의 NHE-억제 특성으로 인해, 화학식 I의 화합물은 활성화 또는 활성화된 NHE에 의해 야기되는 질환, 및 2차 원인으로서 NHE-관련 손상을 갖는 질환의 예방 및 치료에 적합하다.
화학식 I의 화합물은 또한, 예를 들면, 낮은 투여량의 사용에 의해 NHE가 단지 부분적으로 억제되는 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 용도는 수의학 및 사람 의학에서 급성 및 만성 질환의 예방 및 치료에 관한 것이다.
약리학적 작용의 결과로서, 화학식 I의 화합물은 호흡기 구동을 개선시키기에 특히 적합하다. 따라서, 당해 화합물은, 예를 들면, 다음의 임상 상태 및 질환: 중추 호흡기 구동 장애(예를 들면, 중추 수면 가사, 유아 돌연사, 수술후 저산소증), 근육-관련 호흡기 질환, 장기간 환기 후의 호흡기 질환, 높은 산에서 적응 과정에서의 호흡기 질환, 폐색 및 혼합된 형태의 수면 가사, 저산소증 및 고탄소증을 갖는 급성 및 만성 폐 질환의 경우에 발생할 수 있는 바와 같은, 호흡기 상태 장애의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 당해 화합물은 코골이가 억제되도록 상부 기도의 근 긴장도(muscle tone)를 증가시킨다. 따라서, 언급한 화합물은 유리하게는 수면 가사 및 근육-관 련 호흡기 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조 및 코골이의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 용도를 발견한다.
화학식 I의 NHE 억제제와 탄산 탈수효소 억제제(예를 들면, 아세타졸아미드)와의 배합은 유리한 것으로 밝혀질 수 있는데, 후자는 대사 산증을 일으키고, 따라서 그 자체가 호흡기 활동을 증가시켜 활성 성분의 작용을 향상시키고 활성 성분의 사용을 감소시킬 수 있다.
NHE3-억제 작용의 결과로서, 본 발명의 화합물은 독성 및 병원성 상태에서 급격하게 고갈되어 세포 손상 또는 세포 사멸을 유도하는 세포 에너지 저장물을 보호한다. 기부 관(proximal tubulus)에서 에너지-집약적 ATP-소모 나트륨 흡수는 NHE3 억제제의 영향하에 일시적으로 폐쇄되며, 따라서 세포는 급성 병원성, 허혈 또는 독성 상황에서 생존할 수 있다. 따라서, 당해 화합물은, 예를 들면, 허혈 녹사(noxae), 예를 들면, 급성 신부전증의 치료용 약제로서 적합하다. 더구나, 당해 화합물은 또한 증가된 단백질 증착의 결과로서 만성 신부전증을 유도하는 모든 만성 신장 질환 및 신장염 형성의 치료에 적합하다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 만기 당뇨병성 손상, 당뇨병 신장 장애 및 만성 신장 질환, 특히 증가된 단백질/알부민 증착과 관련된 모든 신장 염증[네프리티드(nephritides)]의 치료용 약제의 제조에 적합하다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물이 가벼운 설사제 효과를 가지며, 따라서 또한 설사제로서 또는 임박한 변비의 경우에 유리하게 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
더구나, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 장 영역에서 허혈 상태 및/또는 후속적인 재관류 또는 염증 상태 및 과정(event)에 의해 유발되는 장관의 급성 및 만성 질환의 예방 및 치료에 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 합병증은, 예를 들면, 흔히 외과적 삽입 후, 변비 또는 크게 감소된 장 활동의 경우에 관찰되는 바와 같이, 예를 들면, 부적절한 장 연동운동의 결과로서 발생할 수 있다.
본 발명의 화합물의 경우에, 담석 형성의 억제 가능성이 존재한다.
본 발명의 NHE 억제제는 일반적으로 허혈 및 재관류에 의해 유발되는 질환의 치료에 적합하다.
이의 약리학적 특성의 결과로서, 본 발명의 화합물은 항부정맥 약제로서 적합하다.
NHE 억제제는 이의 심장 보호 성분의 결과로서 현저하게 경색 예방 및 경색 치료, 및 협심증의 치료에 적합하며, 이 경우 이는 또한 허혈 유발된 상태의 발현, 특히 허혈 유발된 심장 부정맥의 자극시에 병리생리학적 공정을 억제하거나 크게 감소시킨다. 병리학적 저산소증 및 허혈 상황에 대한 이의 보호 작용으로 인해, 세포 Na+/H+ 교환 메카니즘의 억제의 결과로서 본 발명에 따라 사용되는 화학식 I의 화합물은 허혈에 의해 유발된 모든 급성 또는 만성 손상 또는 이에 의해 1차로 또는 2차로 유발된 질환의 치료용 약제로서 사용될 수 있다.
이는 또한 외과적 삽입용 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 기관 이식에서 사용될 수 있으며, 이 경우 당해 화합물은 모두 제거 전 및 도중에 공여체에서 기관의 보호를 위해, 제거된 기관의 보호를 위해, 예를 들면, 생리학적 욕액으로 처리 경로에서 또는 생리학적 욕액 속에서 저장 경로에서, 및 화학식 I의 화합물로 예비처리된 수취인 유기체로 이전의 경로에서 사용될 수 있다.
당해 화합물은 마찬가지로, 예를 들면, 심장, 및 말초 기관 및 혈관에 혈관 형성 외과적 삽입의 수행시에 유용한 보호 약제이다.
더구나, 본 발명의 화합물은 바이패스(bypass) 수술의 수행시에, 예를 들면, 관상 동맥 혈관에서의 바이패스 수술 및 관상 동맥 바이패스 그라프트(CABG)에서 사용될 수 있다.
허혈 유발된 손상에 대한 이의 작용에 따라, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 심장 정지 후 소생시에 사용될 수 있다.
허혈 유발된 손상에 대한 이의 보호 작용에 따라, 당해 화합물은 또한 신경계, 특히 CNS의 허혈 치료용 약제로서 적합하며, 이 경우 당해 화합물은, 예를 들면, 졸중 또는 대뇌 부종의 치료에 적합하다.
NHE 억제제가, 특히 암 치료 및 자가 면역 장애의 치료에서의 용도를 발견하는 바와 같이, 허혈 및 재관류에 의해 유발된 손상에 대해서 뿐만 아니라 약제의 세포독성 작용에 대해서 사람 조직 및 기관을 효과적으로 보호하기 때문에, NHE 억제제와 화학식 I의 화합물과의 배합 투여는 치료의 세포독성 효과를 감소 또는 억제하기에 적합하다. NHE 억제제와의 동시 투약의 결과로서 세포독성 효과, 특히 심장독성의 감소는 또한 세포독성 치료제의 투여량을 증가시키고/시키거나 이러한 약제를 사용한 투약을 연장시킨다. 이러한 세포독성 치료의 치료적 이익은 NHE 억제제와의 배합에 의해 상당히 향상될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 특히 목적하는 심장독성 성분을 갖는 약제로 치료 요법을 향상시키기에 적합하다.
일반적으로, 본원에서 언급된 NHE 억제제는 유리하게는 세포내 pH를 마찬가지로 조절하는 기타의 화합물과 배합될 수 있으며, 이 경우 가능한 배합 파트너는 탄산 탈수효소의 효소 그룹 억제제, 중탄산염 이온의 수송 시스템 억제제, 예를 들면, 중탄산나트륨 공동 수송기(NBC) 또는 나트륨-의존성 클로라이드-중탄산염 교환기(NCBE), 및 기타의 NHE 아형에 대한 억제 작용을 갖는 기타의 NHE 억제제이며, 이는 본원에 기재된 NHE 억제제의 약리학적으로 관련된 pH-조절 효과를 향상시키거나 변조할 수 있기 때문이다.
허혈 유발된 손상에 대한 이의 보호 작용에 따라, 본 발명의 화합물은 또한 신경계, 특히 중추 신경계의 허혈 치료용 약제로서 적합한데, 이 경우 당해 화합물은, 예를 들면, 졸중 또는 대뇌 부종의 치료에 적합하다.
화학식 I의 화합물은 또한 중추 신경계의 과흥분성에 의해 유발된 질환 및 장애, 특히 간질 장애의 치료, 중추 유도된 경련(centrally induced clonic) 및 긴장성 경련, 정신적 우울증 상태, 불안 장애 및 정신병의 치료 및 예방에 적합하다. 이 경우, 본 발명의 NHE 억제제는 단독으로 사용하거나 기타의 항간질병 활성 물질 또는 항정신병 활성 물질, 또는 탄산 탈수효소 억제제, 예를 들면, 아세트아졸아미드, 및 NHE 또는 나트륨-의존성 클로라이드-중탄산염 교환기(NCBE)의 추가의 억제제와 배합된 상태로 사용할 수 있다.
더구나, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 마찬가지로 쇼크 유형, 예를 들면, 알레르기성, 심장성, 혈량 감소 및 세균 쇼크의 치료에 적합하다.
화학식 I의 화합물은 마찬가지로 혈전 장애의 예방 및 치료에 사용되는데, 이는 당해 화합물이 NHE 억제제로서 또한 스스로 혈소판 응집을 억제할 수 있기 때문이다. 이는 또한 염증 및 응고 매개체, 특히 폰 빌브란트(von Willebrand) 인자 및 혈전 생성 셀렉틴(selectin) 단백질의 허혈 및 재관류 후 발생하는 과량의 방출을 억제하거나 예방할 수 있다. 이는 혈전 생성 및 염증-관련 인자들의 병원성 작용을 감소시키고 제거한다. 따라서, 본 발명의 NHE 억제제와 추가의 항응고 및/또는 혈전 용해 활성 성분, 예를 들면, 재조합 또는 천연 조직 플라스미노겐 활성화제 또는, 스트렙토키나제, 유로키나제, 아세틸살리실산, 트롬빈 길항제, Xa 인자 길항제, 섬유소 분해 활성 약제, 트롬복산 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, VIIa 인자 길항제, 클로피도그렐, 티클로피딘 등을 배합하는 것이 가능하다. 본 발명의 NHE 억제제와 NCBE 억제제 및/또는 탄산 탈수효소 억제제, 예를 들면, 아세트아졸아미드와 배합된 상태로 사용하는 것이 특히 유리하다.
더구나, 본 발명의 NHE 억제제는 세포의 증식, 예를 들면, 섬유아세포 세포 증식 및 매끈한 혈관 근육 세포의 증식에 대한 강한 억제 작용을 특징으로 한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 세포 증식이 1차 또는 2차 원인을 야기하는 질환을 위한 귀중한 치료제로서 유용하며, 따라서 항동맥경화제, 만성 신부전증, 암에 대한 제제로서 사용될 수 있다. 따라서, 이는, 예를 들면, 심장 및 전립선의 기관 비대 및 과형성의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 심부전 (울혈성 심부전 = CHF)의 예방 및 치료와 전립선 과형성 또는 전립선 비대의 치료 및 예방에 적합하다.
NHE 억제제는 또한 섬유소성 장애의 지연 또는 예방을 특징으로 한다. 따라서, 이는 심장의 섬유증, 및 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증 및 기타의 섬유소성 장애의 현저한 치료제로서 적합하다.
본태성 고혈압에서 NHE의 상당한 향상이 있기 때문에, 화학식 I의 화합물은 고혈압 및 심혈관 장애의 예방 및 치료에 적합하다. 이 경우, 이는 단독으로 사용하거나 고혈압의 치료 및 심혈관 질환의 치료를 위한 적합한 배합 파트너와 배합된 상태로 사용할 수 있다. 예를 들면, 티아지드형 작용을 갖는 하나 이상의 이뇨제, 루프 이뇨제, 알도스테론 및 유사알도스테론 길항제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드, 인다파미드, 폴리티아지드, 푸로세마이드, 피레타나이드, 토라세마이드, 부메타나이드, 아밀로라이드, 트리암테렌, 스피로놀락톤 또는 에플레론(eplerone)은 화학식 I의 화합물과 함께 배합될 수 있다. 더구나, 본 발명의 NHE 억제제는 칼슘 길항제, 예를 들면, 베라파밀, 디티아젬, 암로디파인 또는 니페디파인, 및 ACE 억제제, 예를 들면, 라미프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 포시노프릴 또는 캅토프릴과 배합된 상태로 사용할 수 있다. 추가의 유리한 배합 파트너는 또한 β-차단제, 예를 들면, 메토프롤롤, 알부테롤 등 앤지오텐신 수용체 길항제 및 이의 수용체 아형, 예를 들면, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄, 오마파트릴라트, 베모파트릴라트, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 아데노신 수용체 작용제, 칼륨 채널의 억제제 및 활성화제, 예를 들면, 갈리벤클아미드, 글리메피리드, 디아족사드, 크로 마칼림, 미녹시딜 및 이의 유도체, 미토콘드리아 ATP-민감성 칼륨 채널(mitoK(ATP) 채널)의 활성화제, 추가의 칼륨 채널의 억제제, 예를 들면, Kv1.5, 등이다.
이의 항염증 효과로 인해, 본 발명의 NHE 억제제는 항염증약으로서 사용될 수 있다. 기계학적 용어로, 염증의 매개체의 방출 억제는 이와 관련하여 현저하다. 따라서, 당해 화합물은 단독으로 사용되거나 만성 및 급성 염증 장애의 예방 또는 치료에서 항염증약과 배합된 상태로 사용할 수 있다. 사용되는 배합 파트너는 유리하게는 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증약이다.
NHE 억제제가 혈청 지단백에 대해 유리한 효과를 나타내는 것으로 추가로 밝혀졌다. 따라서, NHE 억제제는 원인성 위험 인자를 제거함으로써 죽상 동맥경화증 병소의 예방 및 퇴화에 사용될 수 있다. NHE 억제제는, 예를 들면, 당뇨병의 경우에 발생하는 바와 같이, 1차 고지혈증 뿐만 아니라 특정한 2차 고지혈증을 포함한다. 또한, NHE 억제제는 대사 이상에 의해 유발된 경색에의 뚜렷한 감소 및 특히 유발된 경색 크기 및 이의 중증도에의 상당한 감소를 유도한다. 따라서, 화학식 I의 NHE 억제제는 유리하게는 과다 콜레스테롤의 치료용 약제의 제조; 죽종형성의 예방용 약제의 제조; 죽상 동맥경화증의 예방 및 치료용 약제의 제조, 향상된 콜레스테롤 수준에 의해 유발된 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조, 혈관 내피세포 손상에 의해 유발된 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조, 죽상 동맥경화증-유발된 고혈압증의 예방 및 치료용 약제의 제조, 죽상 동맥경화증-유발된 혈전증의 예방 및 치료용 약제의 제조, 과다 콜레스테롤-유발된 및 내피세포 기능부전-유발된 허혈 손상 및 허혈후 재관류 손상의 예방 및 치료용 약제의 제조, 심장 비대 및 심장근병증 및 울혈성 심부전(CHF)의 예방 및 치료용 약제의 제조, 과다 콜레스테롤-유발된 및 내피세포 기능부전-유발된 관상 동맥 혈관경련 및 심근 경색의 예방 및 치료용 약제의 제조, 저혈압 물질, 바람직하게는 앤지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및 앤지오텐신 수용체 길항제와 배합하여 상기 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 용도를 발견한다. 화학식 I의 NHE 억제제와, 지방 감소 효과를 야기하여 화학식 I의 NHE 억제제의 지질 감소 특성을 증가시키는, 혈중 지질 수준을 낮추는 활성 성분, 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제(예를 들면, 로바스타틴 또는 프라바스타틴)와의 배합은 활성 성분의 효과를 향상시키고 용도를 감소시키는 유리한 배합을 구성한다.
따라서, NHE 억제제는 상이한 기원의 내피세포 기능부전에 대한 효과적인 보호를 유도한다. 혈관내피세포 손상 증후군에 대한 혈관의 이러한 보호는 NHE 억제제가 관상 동맥 혈관경련, 말초 혈관 질환, 특히 간헐성 파행, 죽종형성 및 죽상 동맥경화증, 좌심실 비대 및 확장성 심근병증 및 혈전 장애의 예방 및 치료에 유용한 약제임을 의미한다.
이는 추가로 NHE 억제제가 인슐린-비의존성 당뇨병(NIDDM)의 치료에 적합한 것으로 밝혀졌는데, 이 경우, 예를 들면, 인슐린 내성이 유지된다. 이 경우, 본 발명의 화합물과 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민, 항당뇨병 설포닐우레아, 예를 들면, 글리부라이드, 글리메피리드, 톨부타미드 등, 글루코시다제 억제제, PPAR 작용제, 예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존 등, 상이한 투여 형태의 인슐린 생성물, DB4 억제제, 인슐린 증감제 또는 메글리티니드를 배합함으로써 본 발명의 화합물의 효과의 특성 및 항당뇨병 활성을 향상시키는 것이 유리할 수 있다.
급성 항당뇨병 효과 외에도, NHE 억제제는 당뇨병의 만기 합병증의 발현을 방해하며, 따라서 당뇨병으로부터의 만기 손상, 예를 들면, 당뇨병성 신장 장애, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 심근병증 및 당뇨병의 결과로서 발생하는 기타의 질환의 예방 및 치료용 약제로서 사용될 수 있다. 이는 유리하게는 NIDDM 치료하에 위에서 언급한 항당뇨병 약제와 배합될 수 있다. 이와 관련하여, 인슐린의 유리한 투여 형태와의 배합이 특히 중요할 수 있다.
급성 허혈 질병 및 후속적인 동등하게 급성의 스트레싱 재관류 질환에 대한 보호 효과 외에도, NHE 억제제는 또한 만성 점진적 노화 과정의 징후와 관련되며 또한 급성 허혈 상태 및 정상하에서 비허혈 질환을 독립적으로 발생시킬 수 있는 전체 포유류 유기체의 질환 및 장애에 대한 직접적인 치료학적으로 유용한 효과를 나타낸다. 오랜 노화 기간에 걸쳐서 유발된 이러한 병리학적인 노화-관련 징후, 예를 들면, 이제는 NHE 억제제를 사용한 치료로 고칠 수 있는 병, 병약(invalidity) 및 사망은 생명 기관 및 이의 기능의 노화-관련 변화에 의해 필수적으로 유발되며 노화 유기체에서 점점 중요해지는 질환 및 장애이다.
기관의 마모의 노화-관련 기능 손상 또는 노화-관련 징후와 연관된 장애는, 예를 들면, 수축 및 이완 반응에 대한 혈관의 부적절한 반응 및 반응성이다. 심혈관계의 필수적인 과정 및 이에 따른 생명 및 건강의 필수적인 과정인 수축 및 이완 자극에 대한 혈관의 반응성에서의 이러한 노화-관련 감소는 NHE 억제제에 의해 상당히 제거되거나 감소될 수 있다. 한 가지 중요한 기능 및 혈관의 반응성의 유지의 척도는 내피세포 기능부전에서 노화-관련 진행의 봉쇄 또는 지연인데, 이는 NHE 억제제에 의해 매우 상당히 제거될 수 있다. 따라서, NHE 억제제는 특히 간헐성 파행의 내피세포 기능부전에서 노화-관련 진행의 치료 및 예방에 현저하게 적합하다. 따라서, NHE 억제제는 또한 울혈성 심부전(CHF)의 심근 경색의 예방 및 치료와 암의 노화-관련 형태의 치료 및 특히 예방에 현저하게 적합하다.
이와 관련하여, 유용한 배합은 저혈압 약제, 예를 들면, ACE 억제제, 앤지오텐신 수용체 길항제, 이뇨제, Ca2 + 길항제 등, 또는 대사-표준화 약제, 예를 들면, 콜레스테롤-저하제와의 배합이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 노화-관련 조직 변화를 예방하기에 적합하고 고품질의 삶을 유지하면서 건강을 유지하고 생명을 연장하기에 적합하다.
본 발명의 화합물은 심지어는, 예를 들면, 적혈구, 혈전구 또는 백혈구에서의 측정에 대해 용이하게 고쳐질 수 있는 그러한 세포에서 수많은 질환(본태성 고혈압, 죽상 동맥경화증, 당뇨병 등)에서 향상되는 세포 나트륨-양성자 역운반체(antiporter)(Na/H 교환기)의 효과적인 억제제이다. 따라서, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은, 예를 들면, 고혈압, 뿐만 아니라 죽상 동맥경화증, 당뇨병 및 당뇨병 만기 합병증, 증식 장애 등의 상이한 형태의 분화 및 측정을 위한 진단제로서의 이의 용도에서 현저하고 간단한 과학적 기구로서 적합하다.
더구나, NHE 억제제는 박테리아 및 원충성(protozoal)에 의해 유발된 질환[사람 및 가축(veterinary)]의 치료에 적합하다. 원충성에 의해 유발된 질환은 특 히 사람에서의 말라리아 장애 및 조류에서의 콕시디움증이다.
당해 화합물은 또한 사람 및 가축용 약제와 농작물 보호에서 흡인 기생충의 제어용 제제로서 적합하다. 사람 및 가축용 약제에서 혈액-흡인 기생충에 대한 제제로서 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 언급한 화합물은 유리하게는 호흡기 구동 질환, 호흡기 질환, 수면-관련 호흡기 질환, 수면 가사, 코골이, 급성 및 만성 신장 질환, 급성 신부전증 및 만성 신부전증, 장 기능 장애, 고혈압, 본태성 고혈압, 중추 신경계(CNS) 장애, CNS 과흥분성으로부터 유발된 질환, 간질 및 중추 유도된 경련 또는 불안 상태, 우울증 및 정신병, 말초 또는 중추 신경계의 허혈 상태 또는 졸중, 허혈 상태 또는 재관류 상태에 의해 유발된 말초 기관 또는 사지에 대한 급성 및 만성 손상 및 이의 장애, 죽상 동맥경화증, 지질 대사 장애, 혈전증, 담도 기능 장애, 외부 기생충에 의한 감염, 내피세포 기능부전에 의해 유발된 장애, 원충성 장애 및 말라리아의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위해, 외과적 절차를 위한 이식물의 보존 및 보관을 위해, 외과적 수술 및 기관 이식에서 사용하기 위해, 또는 쇼크 상태 또는 당뇨병 및 당뇨병으로부터의 만기 손상, 또는 세포 증식이 1차 또는 2차 원인을 구성하는 질환의 치료를 위해, 및 건강을 유지하고 생명을 연장하기 위해 단독으로 사용하거나 다른 약제 또는 활성 성분과 배합된 상태로 사용함을 발견한다.
용어 치매는 지적 능력의 감소를 의미한다. 이는 특히 기억력 및 사고 능력의 감소를 의미하는 것으로 이해된다. 치매, 즉 노인성 치매는 중추 신경계의 구조적 및/또는 대사 이상에 속하는 고령의 사람에게서 점진적이고 습득한 지적 감소 를 의미한다. 65세 이상 인구의 대략 7%는 다양한 중증도의 치매를 겪는다. 치매의 원인은 다양하다. 알쯔하이머 질환은 가장 일반적인 형태로서, 50%까지 달하며, 그 다음은 혈관 치매, 예를 들면, 다경색 치매, 및 이러한 두 가지 형태의 배합이다. 훨씬 보다 드문 원인은 타우 돌연변이(tau mutation), 프리온(prion) 질환, 폴리글루타민 확장 장애, 예를 들면, 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea) 및 척수 소뇌 운동 실조증 및 파킨슨병이다. 추가로, 감염 후 및/또는 감염(예: HIV)과 관련된 2차 치매, 뇌 외상, 뇌 종양 또는 중독(예: 알코올)이 공지되어 있다.
기억력 강화의 개념은 시간이 지남에 따라 안정화되어 뇌의 손상 및 새로운 정보에 의한 방해에 덜 민감해지도록 하는 새로운 기억력에 기초한다. 기억력 형성 및 강화[참조: Neuroscientist. 9: 463-474. 2003; Brain Res Brain Res Rev. 45: 30-37, 2004; Physiol Rev. 84: 87-136, 2004]의 필수적인 양태 및 메카니즘을 조사하기 위해 장기간 약효증강(LTP; long-term potentation)의 평균 세포 모델을 보조하는 것이 가능하다.
정보가 저장되고 처리되는 뇌의 가장 중요한 영역 중의 하나는 해마(hippocampus) 형성이다. 해마에서의 특정 패턴의 전기 자극(강직 경련)이 시냅스 효율에 변화를 유도한다는 것은 오랫동안 공지되어 왔는데[참조: Bliss and Lomo, J Physiol. 232: 331-356, 1973], 이러한 시냅스 효율은 지금은 '장기간 약효증강' 또는 'LTP'라고 하며, 시험관내 및 생체내 모두에서 각종 포유 동물의 뇌의 기타 영역에서 후속적으로 확인되어 왔다. LTP는 현재 학습 및 기억력에 내재하는 뉴런 메카니즘의 중요한 성분으로 간주된다. 약한 LTP가 단기간 기억력과 연 관되며 강력한 LTP가 장기간 기억력과 연관되는 것으로 추가로 공지되어 있다[참조: J Neurosci. 20: 7631-7639, 2000; Proc Natl Acad Sci U S A. 97: 8116-8121, 2000].
이는 공간적 구조의 회상 및 공간적 방향 감각(orientation)에 필수적인 해마는 일시적, 공간적 및 서술적인 학습 및 기억력 과정에서 중추적인 역할을 하며, 자율 신경 및 식물 생장 기능의 조절시에 중요한 역할을 한다[참조: McEwen 1999, Stress and hippocampal plasticity, Annual Review of Neuroscience 22: 105-122]. 사람 치매 장애에서, 대개 해마가 관련된 학습 및 기억력 과정의 손상이 있다. 기타의 포유 동물에 대한 동물 실험은 유사한 결과를 나타낸다.
따라서, 노령 생쥐가 어린 생쥐에 비하여 LTP 및 공간적 기억력에의 결핍을 가지며 LTP를 향상시키는 물질이 동시에 기억력 결핍을 감소시킴을 나타내는 것이 가능하다[참조: Bach et al. 1999, Age-related defects in spacial memory are correlated with defects in the late phase of hippocampal long-term potentation in vitro and are attenuated by drugs that enhance the cAMP signaling pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 27;96:5280-5; Fujii & Sumikawa 2001, Acute and chronic nicotine exposure reverse age-related declines in the induction of long-term potentiation in the rat hippocampus. Brain Res. 894:347-53, Clayton et al. 2002, A hippocampal NR2B deficit can mimic age-related changes in long-term potentiation and spacial learning in the Fischer 344 rat. J Neurosci. 22:3628-37].
형질전환(transgenic) 동물에게 생체내 및 시험관내에서 및 펩티드가 LTP에 악영향을 미치거나 이의 유지를 방해하는 β-아밀로이드 펩티드의 투여에 의해 나타내는 것이 가능하다[참조: Ye & Qiao 1999, Suppressive action produced by beta-amyloid peptide fragment 31-35 on long-term potentiation in rat hippocampus is N-methyl-D-aspartate receptor-independent: it's offset by (-)huperzine A. Neurosci Lett. 275:187-90. Rowan et al 2003, Synaptic plasticity in animal models of early Alzheimer's disease. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 358: 821-8, Gureviciene et al. 2004, Normal induction but accelerated decay of LTP in APP + PS1 transgenic mice. Neurobiol Dis15:188-95]. 사람 알쯔하이머 치료시에 사용되는 바와 같은 롤리프람 및 콜린에스테라제 억제제에 의해 LTP 및 기억력 기능의 손상을 보정하는 것이 가능하다[참조: Ye & Qiao 1999, Gong et al. 2004, Persistent improvement in synaptic and cognitive functions in an Alzheimer mouse model after rolipram treatment. J Clin Invest. 114:1624-34].
따라서, LTP를 향상시키는 물질이 또한 인지 손상 및 치매와 관련된 질환에 대한 유리한 효과를 가질 것이 예상된다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도 세포 NHE5의 억제제가 LTP를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 치매의 알쯔하이머 및 알쯔하이머-유사 형태와 같은 치매 장애에서 억제제의 기억력-향상 효과가 기대되고 있다. NHE5 억제제의 용도는, NHE5가 뉴런에서만 발현되며 따라서 뇌-특이성이 있기 때문에 전신성 효과가 약간 또는 결 여된 것으로 기대되는, 이러한 질환에 대해 현재까지 사용되는 아세틸콜린 에스테라제 억제제와 같은 활성 성분에 대한 이점을 갖는다[참조: Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 281: C1146-C1157, 2001].
따라서, NHE5 억제제는 퇴행성 신경질환, 기억력 손상 및 치매 장애, 예를 들면, 노인성 치매, 알쯔하이머, 혈관 치매, 예를 들면, 예를 들면, 다경색 치매, 알쯔하이머와 뇌혈관 장애의 조합, 타우 돌연변이, 프리온 질환, 폴리글루타민 확장 장애, 예를 들면, 헌팅톤 무도병 및 척수 소뇌 운동 실조증 및 파킨슨병을 치료하고 기억력을 향상시키기에 적합하다. NHE5 억제제는 추가로, 예를 들면, HIV, 뇌 외상, 뇌 종양으로의 감염 또는, 예를 들면, 알코올로의 중독 후 및/또는 이와 관련된 2차 치매의 치료에 적합하다.
추가로, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 사람, 가축 또는 식물보호용 약제와, 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 사용하거나 하나 이상의 기타의 약리학적 활성 성분 또는 약제와 배합된 상태로 사용하는, 사람, 가축 또는 식물보호용 약제에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제는, 예를 들면, 경구, 비경구, 근육내, 정맥내, 직장내, 비내, 흡입에 의한, 피하 또는 적합한 경피 투여 형태로 투여할 수 있으며, 바람직한 투여는 질환의 특별한 특성 에 의존한다. 화학식 I의 화합물은 가축 및 사람 의약 뿐만 아니라 농작물 보호시에 단독으로 사용하거나 약제학적 부형제와 배합된 상태로 사용할 수 있다. 약제는 일반적으로 투여 단위당 0.01㎎ 내지 1g의 양으로 화학식 I의 활성 성분 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
목적하는 약제학적 제형에 적합한 부형제는 당해 분야의 숙련가에게 이의 숙련 기술에 기초하여 익히 공지되어 있다. 용매, 겔 형성제, 좌제 베이스, 정제 부형제 및 기타의 활성 성분 담체 외에도, 예를 들면, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 향료, 방부제, 가용화제 또는 착색제를 사용하는 것이 가능하다.
경구 투여 형태의 경우, 활성 화합물은 담체, 안정화제 또는 불활성 희석제와 같은 이러한 목적에 적합한 첨가제와 혼합하며, 통상의 방법으로 정제, 피복 정제, 경질 젤라틴 캡슐제, 수용액, 알코올 용액 또는 오일 용액과 같은 적합한 투여 형태로 전환된다. 유용한 불활성 담체의 예는 아라비아 검, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토즈, 글루코즈 또는 전분, 특히 옥수수 전분을 포함한다. 제제는 건조 과립 또는 보습 과립의 형태로 존재할 수 있다. 유용한 오일성 담체 또는 유용한 용매의 예는 식물성 또는 동물 오일, 예를 들면, 해바라기 오일 또는 간유이다.
피하, 경피 또는 정맥내 투여의 경우, 경우에 따라, 가용화제, 유화제 또는 추가의 부형제와 같은 이러한 목적을 위해 통상적인 물질과 배합된 상태로 사용되는 활성 화합물은 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 전환된다. 유용한 용매의 예로는 물, 생리학적 식염수 또는 알코올, 예를 들면, 에탄올, 프로판올, 글리세롤 및 추 가로 당 용액, 예를 들면, 글루코즈 또는 만니톨 용액, 또는 달리 언급된 상이한 용매의 혼합물을 들 수 있다.
에어로졸 또는 스프레이의 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제형의 예는 약제학적으로 허용되는 용매, 특히 에탄올 또는 물, 또는 이러한 용매의 혼합물에서 화학식 I의 활성 성분의 용액, 현탁액 또는 에멀젼이다. 필요한 경우, 제형은 또한 기타의 약제학적 부형제, 예를 들면, 계면활성제, 유화제 및 안정화제와 추진제 가스를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 전형적으로 활성 성분을 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 함유한다.
투여하고자 하는 화학식 I의 활성 성분의 투여 및 투여 빈도는 사용되는 화합물의 작용 기간 및 효능에 의존하며; 추가로 또한 치료하고자 하는 질환의 중증도 및 특성, 및 치료하고자 하는 포유 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별적인 반응성에 의존한다.
평균적으로, 약 75㎏이 나가는 환자의 경우에 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 0.001㎎/체중㎏ 이상, 바람직하게는 0.1㎎/체중㎏ 이상, 최대 30㎎/체중㎏ 이하, 바람직하게는 1㎎/체중㎏ 이하이다. 응급 상황에서, 예를 들면, 높은 산에서 가사 상태를 겪은 직후, 보다 높은 투여량이 필요할 수 있다. 특히, 예를 들면, 집중 치료부에서 심장 발작 환자에게서 복막내 투여의 경우, 1일당 300㎎/㎏ 이하가 필요할 수 있다. 1일 투여량은 1회 내지, 예를 들면, 4회까지의 개별 투여량으로 분복될 수 있다.
실험 설명 및 실시예
사용되는 약어 목록:
AMPA 아미노-3-하이드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피오네이트에 의해 활성화될 수 있는 수용체-결합된 채널
CA 1 CA = 코르누 암모니스(Ammon's horn), 해마에서의 CA 영역
EA 에틸 아세테이트
EPSP 흥분성 시냅스후 전위
ES+ 전자 스프레이
HEP n-헵탄
Conc. NH3 포화 수성 NH3 용액
LTP 장기간 약효증강
LTP1 초기 LTP(LTP 상)
MeOH 메탄올
mp 융점
MS 질량 분석기
NMDA N-메틸-D-아스파르테이트에 의해 활성화될 수 있는 수용체-결합된 채널
RT 실온
STP 단기 약효증강(LTP 상)
THF 테트라하이드로푸란
실시예 1: 디아미노메틸렌-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드, 디하이드로클로라이드
Figure 112008020355603-pct00009
구아니딘 0.36g을 아르곤하에 무수 THF 30g에 현탁시키고, 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)벤젠설포닐 클로라이드(제WO 2003/048129호) 0.40g을 가한다. 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반한 다음, THF를 증류시켜 제거하였다. 물 10㎖를 잔류물에 가하고, 침전물을 증류시켜 제거하였다. 이를 물 10㎖로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 이어서, 고형물을 EA 10㎖에 현탁시키고, 디에틸 에테르 중의 HCl의 포화 용액 10㎖를 가하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 EA 10㎖에 현탁시킨 다음, RT에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과하여 제거하고, 진공하에 건조시켰다. 0.45g을 수득하였다. mp 140℃(분해).
Rf (EA/HEP/CH2Cl2/MeOH/conc. NH3 = 10:5:5:5:1) = 0.30 MS (ES+) : 412
약리학적 데이타:
NHE3 및 NHE5 시험 설명:
당해 시험에서, 산성화 후 나트륨-양성자 교환기(NHE)의 상이한 아형을 안정되게 발현하는 LAP1 세포의 세포내 pH(pHi)에서 회수율을 측정하였다. 이 회수율은 NHE를 기능하는 경우에 중탄산염-비함유 조건하에서도 고정된다. 이 목적을 위해, pHi를 pH-민감성 형광 염료 BCECF[참조: 미국 오리건주 유젠에 소재하는 몰레큘러 프로브스(Molecular Probes); 전구체 BCECF-AM가 사용된다]를 사용하여 측정하였다. 세포를 먼저 NH4Cl 완충액(NH4Cl 완충액: 115mM 콜린Cl, 20mM NH4Cl, 5mM KCl, 1mM CaCl2, 1mM MgCl2, 20mM Hepes, 5mM 글루코즈; pH 7.4가 1M KOH을 사용하여 설정된다)에서 BCECF(5μM BCECF-AM)으로 배양하였다. 세포내 산성화는 NH4Cl-비함유 완충액(133.8mM 콜린 클로라이드, 4.7mM KCl, 1.25mM CaCl2, 1.25mM MgCl2, 0.97mM K2HPO4, 0.23mM KH2PO4, 5mM Hepes, 5mM 글루코즈; pH 7.4가 1M KOH를 사용하여 설정된다)을 사용하여 NH4Cl 완충액에서 배양된 세포를 세척함으로써 유도되었다. 세척 조작 후, NH4Cl-비함유 완충액 90㎕를 세포에 정치시켰다. pH 회수는 분석 기구[참조: FLIPR, "Fluorometric Imaging Plate Reader", Molecular Devices, Sunnyvale, Ca., USA]에서 Na+-함유 완충액(133.8mM NaCl, 4.7mM KCl, 1.25mM CaCl2, 1.25mM MgCl2, 0.97mM Na2HPO4, 0.23mM NaH2PO4, 10mM Hepes, 5mM 글루코즈; pH 7.4가 1M NaOH를 사용하여 설정된다) 90㎕를 가하여 개시하였다. BCECF 형광은 여기 파장 498㎚ 및 FLIPR 방출 필터 1(밴드 갭: 510 내지 570㎚)에서 측정하였다. 형광의 후속적인 변화는 pH 회수율의 척도로서 2분 동안 NHE3 및 NHE5에 대해 기록되었다. 시험된 물질의 NHE-억제 전위의 계산을 위해, 세포를 먼저 충분한 pH 회수가 발생하거나, 전혀 회수가 발생하지 않은 완충액에서 시험하였다. 충분한 pH 회수율(100%)을 위해, 세포를 Na+-함유 완충액(상기 참조)에서 배양하고, 0% 값의 측정을 위해서는 Na+-비함유 완충액에서 배양하였다(상기 참조). 시험하고자 하는 물질은 Na+-함유 완충액에서 제조되었다. 물질의 각각의 시험된 농도에서 세포내 pH의 회수율은 최대 회수율(%)로 나타내었다. pH 회수율(%)로부터, 개별 NHE 아형에 대한 특별한 물질의 IC50 값을 프로그램 XLFit[idbs, 영국 서리(Surrey)]에 의해 계산하였다.
NHE3 IC50[μM] NHE5 IC50[μM]
실시예 1 0.035 0.37
시험 설명: 해마 절개부에서의 장기간 실험(시험관내)
실험적 접근
CA 영역에서 LTP는 시험관내에서 가장 특성화되는 LTP이다. 이 영역의 층배열 및 입력 구조는 시험관내에서 수 시간에 걸쳐서 전기장 전위 측정을 허용한다. NHE 연구에서, θ 리듬에 기초하며 초기 LTP를 유도하여 3시간내에 초기 값으로 복귀하는 약한 파상풍을 사용하였다[참조: Journal of Neuroscience, 18(16), 6071(1998); Eur J Pharmacol. 502: 99-104, 2004]. 최근, 증가하는 수의 θ 버스트 트레인(burst train)이 증가하는 규모 및 지속성의 LTP를 유도하는 것으로 확인되었으며[참조: J Neurophysiol. 88:249-255, 2002], 즉 하나의 약한 자극은 불포화 LTP를 유도하며, LTP의 최대로 성취 가능한 포화형은 유도하지 않는다. 이러한 LTP의 규모[참조: Behnisch, Reymann et al., Neurosci. Lett. 1998, 253(2): 91-94] 및 지속성[예: Neuropeptides 26: 421-427, 1994]은 물질에 의해 향상될 수 있거나 악영향을 받을 수 있다. 우리의 조사에서 발생시키는 초기 LTP는 마찬가지로 불포화된다. 따라서, 초기 LTP에서 물질-유발된 향상 또는 악화를 확인하는 것이 가능하다. 조사된 초기 LTP는 약 30분 동안 지속하는 것으로 공지된 STP 성분[참조: Nature 335: 820-824, 1988] 및 대개 LTP 유도 후 첫 번째 1 내지 2시간내에 지속되는 LTP 1 성분[참조: Learn Mem. 3: 1-24, 1996]으로 구성된다.
파상풍 이전에 초기 값의 짧은(30 내지 60분) 기록은 조사하고자 하는 표준의 비자극된 시냅스 전달에 대해 조사하고자 하는 물질의 초기 효과를 허용한다. 제1의 흥분성 시냅스가 글루타메이트성이므로[참조: J Clin Neurophysiol. 9: 252-263, 1992], 즉 모노시냅스 전기장 EPSP는 AMPA에 의해 매우 실질적으로 측정되며 NMDA 수용체에 의해서는 단지 상당히 더욱 작은 정도로 측정되며, 따라서 글루타메이트성 전달에 대한 효과는 동시에 간접적으로 시험된다.
방법: 해마 절개부에 대한 장기간 실험(시험관내)
동물 유형: 래트
연령: 7 내지 8주령
균주: 위스타(Wistar)[쇼우 위스트, 쇼우(Shoe Wist, Shoe)]
성별: 숫컷
번식자: 하를란 윈켈만 게엠베하(Harlan Winkelmann GmbH), 인공 광(6 내지 18.00시간) 및 1일 리듬
제조:
기절시킴: 철 막대로 목 뒤에 일격을 가한다.
희생: 참수
뇌의 노출: 머리뼈가 두개골의 시상 봉합에 따라 수직 절단하여 잔등(dorsal)에 의해 개방되었다.
해마의 노출: 뇌를 반구 사이에 칼로 금을 긋고, 우측 반구로부터 시작하여 해마를 무딘 기구를 사용하여 잡아당겼다.
절개부의 제조: 노출된 해마를 보습 필터 페이퍼를 사용하여 냉각 블럭으로 옮기고, 과량의 수분을 추가의 필터 페이퍼를 사용하여 잡아당겼다. 이러한 방식으로 냉각 블럭에 고정된 당해 해마를 초퍼에 위치시키고, 해마가 절단 블레이드에 대해 적절한 각도가 될 때까지 수형으로 회전시켰다.
절단 각: 해마의 층상 구조를 유지하기 위해, 절단 블레이드(초퍼)에 대하여 약 70°의 각도로 해마를 절단하는 것이 필수적이다.
절개부: 해마를 400㎛의 간격으로 슬라이싱하였다. 절개부를 매우 부드러운 철저히 보습된 브러쉬(담비 털)를 사용하여 블레이드를 벗기고, 95% O2/5% CO2로 가스공급된 냉각된 영양제 용액을 사용하여 유리 혈관으로 옮겼다. 제조의 전체 기간은 5분 미만 지속되었다.
절개부의 보관:
침지된 절개부: 절개부를 온도-조절된 챔버(33℃)에서 1 내지 3㎜의 액체 수준하에 놓는다. 유량은 2.5㎖/min이었다. 예비 가스공급은 예비챔버에서 현미침을 통해 약간 상승된 압력(약 1atm)하에 발생하였다. 절개부 챔버는 미니 순환을 유지하는 것이 가능하도록 예비침버에 연결하였다. 미니 순환을 현미침을 통해 95% O2/5% CO2 유출에 의해 구동하였다.
절개부 적응: 새로 제조한 해마 절개부를 1시간 이상 동안 33℃에서 절개부 챔버에서 적응시켰다.
시험 자극 수준의 결정:
자극 수준: fEPSP: 최대 EPSP의 30%
초점 전위의 측정
자극: 래커칠한 스테인리스 강 및 일정한-전류, 2상 자극 발생기로 이루어진 단극성 자극 전극(WPI A 365)을 쉐퍼(Schaffer) 측부의 국소 자극에 대해 사용하였다(전압: 1 내지 5V, 하나의 극성의 펄스 폭: 0.1㎳, 총 펄스: 0.2㎳).
측정: 표준 영양제 용액으로 충전된 유리 전극(필라멘트를 갖는 보로실리케 이트 유리, 1 내지 5MOhm, 직경: 1.5㎜, 팁 직경: 3 내지 20㎛)을 슈트라툼 라디에이툼(Stratum radiatum)으로부터 흥분성 시냅스후 전위(fEPSP)를 기록하는 데 사용하였다. 전기장 전위를 DC 전압 증폭기를 사용하여 절개부 챔버의 에지에 위치한 염소화된 은 대조 전극에 대하여 측정하였다. 전기장 전위를 로우 패스(low-pass) 필터(5kHz)를 통해 여과하였다.
전기장 전위의 결정: fEPSPs의 슬로프(fEPSP 슬로프)를 실험의 통계학적 분석을 위해 결정하였다. 실험의 기록, 분석 및 제어는 신경생리학 분야에서 개발된 소프트웨어 프로그램(PWIN)을 사용하여 수행하였다. 도식의 각각의 시점 및 구성에서 평균 fEPSP 슬로프의 형성은 적절한 매크로에 의해 자동 데이타 기록을 사용하는 엑셀 소프트웨어(Excel software)의 도움으로 수행하였다.
영양제 매질(링거 액):
물질 mM 1ℓ(g)에 대해
NaCl 124 7.248
KCl 4.9 0.356
MgSO4·7H2O 1.3 0.321
CaCl2+무수 2.5 0.368
KH2PO4 1.2 0.164
NaHCO3 25.6 2.152
글루코즈 10 1.802
삼투성(mOsm) 330
pH 7.4
실시예 1을 DMSO에 용해시키고, 링거 액을 사용하여 실험에 대해 최종 농도로 희석시켰다(최종 농도 0.01% DMSO).
실험의 개략:
대조 실험에서, 기준선 시냅스 전달을 초기에 60 내지 120분 동안 기록하였다. 후속적으로, 2개의 이중 펄스를 이중 펄스에 대해 중간 펄스 간격 10㎳ 및 개별 펄스에 대하여 폭 0.2㎳에서 200㎳의 간격으로 4회 투여하였다(약한 파상풍). EPSP의 생성된 약효증강을 60분 이상 동안 기록하였다.
NHE5 억제제의 효과를 시험하기 위한 실험에서, 기준선을 초기에 60 내지 120분 동안 다시 기록하였다. NHE5 억제제(10μM)를 자극 전 20분에 플러슁하였다. 2개의 이중 펄스를 이중 펄스에 대해 중간 펄스 간격 10㎳ 및 개별 펄스에 대하여 폭 0.2㎳에서 대조군 실험에서와 같이 200㎳의 간격으로 4회 투여하였다. 당해 물질을 자극 후 20분 동안 세척하고, EPSP의 약효증강을 60분 이상 동안 기록하였다.
결과:
실시예 1의 화합물은 사용되는 농도에서 시냅스 전달에 대한 고유 효과를 갖지 않았다.
실시예 1에서 투여 후의 약효증강은 여전히 자극 후 기준선 80분의 137%인 반면, 대조군 조건하의 약효증강은 기준선의 113%에서 기준선으로 거의 복귀하였다. 이는 실시예 1의 화합물 10μM이라도 약한 LTP의 지속을 향상시킴을 명백히 나타낸다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 트리플루오로아세테이트.
    화학식 I
    Figure 112013047957572-pct00010
    위의 화학식 I에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CN, NO2 또는 R11-(CmH2m)-An-이고, 여기서
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    n은 0 또는 1이고,
    R11은 수소, 메틸 또는 CpF2p+1이고,
    A는 산소, NH, N(CH3) 또는 S(O)q이고, 여기서
    p는 1, 2 또는 3이고,
    q는 0, 1 또는 2이고,
    R5는 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고,
    R6은 수소, OH, F, CF3, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN, CO2R12, NR13R14 또는 R16-(CmmH2mm)-Enn-이고, 여기서
    R12는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고,
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이거나,
    R13 및 R14는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 하나의 CH2 그룹이 NR15, S 또는 산소로 대체될 수 있는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 환을 형성하고, 여기서
    R15는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고,
    mm은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    nn은 0 또는 1이고,
    R16은 수소, 메틸 또는 CppF2pp+1이고,
    E는 산소 또는 S(O)qq이고, 여기서
    pp는 1, 2 또는 3이고,
    qq는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN 또는 R11-(CmH2m)-An-이고, 여기서
    m이 0 또는 1이고,
    n이 0 또는 1이고,
    R11이 수소, 메틸 또는 CpF2p+1이고,
    A가 산소, NCH3 또는 S(O)q이고,
    p가 1 또는 2이고,
    q가 0, 1 또는 2이고,
    R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고,
    R6이 수소 또는 메틸이고,
    R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, CN, CO2R12, NR13R14 또는 R16-(CmmH2mm)-Enn-이고, 여기서
    R12가 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R13 및 R14가 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이거나,
    R13 및 R14가, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 하나의 CH2 그룹이 NR15, S 또는 산소로 대체될 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 환을 형성하고, 여기서
    R15가 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고,
    mm이 0, 1 또는 2이고,
    nn이 0 또는 1이고,
    R16이 수소, 메틸 또는 CppF2pp+1이고,
    E가 산소 또는 S(O)qq이고, 여기서
    pp가 1 또는 2이고,
    qq가 0, 1 또는 2인, 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 트리플루오로아세테이트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R3이 각각 수소이고,
    R2 및 R4가 각각 독립적으로 수소, F, Cl, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고,
    R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고,
    R6이 수소 또는 메틸이고,
    R7 및 R8이 각각 수소인, 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 트리플루오로아세테이트.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
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