JP2011016825A - 新規な置換された2−アミノイミダゾール、その製造方法、その医薬または診断薬としての使用、および、その化合物を含有する医薬品 - Google Patents
新規な置換された2−アミノイミダゾール、その製造方法、その医薬または診断薬としての使用、および、その化合物を含有する医薬品 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011016825A JP2011016825A JP2010196422A JP2010196422A JP2011016825A JP 2011016825 A JP2011016825 A JP 2011016825A JP 2010196422 A JP2010196422 A JP 2010196422A JP 2010196422 A JP2010196422 A JP 2010196422A JP 2011016825 A JP2011016825 A JP 2011016825A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- independently
- atoms
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 89
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 7
- DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CN1 DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 116
- -1 (2,6-dichlorophenyl) (4-methyl-1H-imidazol-2-yl) amine Chemical class 0.000 claims description 75
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 108091006649 SLC9A3 Proteins 0.000 claims description 13
- 102100030375 Sodium/hydrogen exchanger 3 Human genes 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 102000006633 Sodium-Bicarbonate Symporters Human genes 0.000 claims description 3
- 108010087132 Sodium-Bicarbonate Symporters Proteins 0.000 claims description 3
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- XKHCXFBIZREUJD-UHFFFAOYSA-N chloro hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCl XKHCXFBIZREUJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 17
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 102100022897 Sodium/hydrogen exchanger 10 Human genes 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003627 8 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 0 Cc1c(*)c(*)c(*)c(N(*)c2nc(*)c(*)[n]2)c1* Chemical compound Cc1c(*)c(*)c(*)c(N(*)c2nc(*)c(*)[n]2)c1* 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRDIIXFFFMAOHI-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichlorophenyl)cyanamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC#N WRDIIXFFFMAOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006650 SLC9A2 Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030382 Sodium/hydrogen exchanger 2 Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 2
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 2
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- JMIQFISPBOHMQG-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1h-imidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NC=CN1 JMIQFISPBOHMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZWAGEFXDOAJOO-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-1h-imidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CNC(NC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=N1 YZWAGEFXDOAJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BUSCBOTVEVIIPM-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichlorophenyl)methylcyanamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CNC#N BUSCBOTVEVIIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- FKTXDTWDCPTPHK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical group FC(F)(F)[C](F)C(F)(F)F FKTXDTWDCPTPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUCGVQHNGIQXGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C=S SUCGVQHNGIQXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSUWVLDPAKUDB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-6-amine Chemical compound NC1CCCCC11OCCO1 OGSUWVLDPAKUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGEIMTZGJPZWDR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-6-yl)-1-methylguanidine Chemical compound ClC=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=N)NC1CCCCC11OCCO1 RGEIMTZGJPZWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- MELYYJJKRWTTNN-UHFFFAOYSA-N 2-quinazolin-2-ylguanidine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(NC(=N)N)=NC=C21 MELYYJJKRWTTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBOUFHCTIFWHN-UHFFFAOYSA-N 3-bromobutan-2-one Chemical compound CC(Br)C(C)=O BNBOUFHCTIFWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108090000084 Antiporters Proteins 0.000 description 1
- 102000003669 Antiporters Human genes 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical class [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical class CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 101710097665 Leucine aminopeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710082688 Probable leucine aminopeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100421625 Rattus norvegicus Slc9a3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 description 1
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022147 Torsin-1A-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 3',6'-bis(acetyloxymethoxy)-2',7'-bis[3-(acetyloxymethoxy)-3-oxopropyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OCOC(C)=O)=CC=C2C21C1=CC(CCC(=O)OCOC(C)=O)=C(OCOC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CCC(=O)OCOC(=O)C)C(OCOC(C)=O)=C1 NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- JEPPYVOSGKWVSJ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptan-3-amine Chemical compound C1CC2C(N)CC1C2 JEPPYVOSGKWVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 208000030303 breathing problems Diseases 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- NZXRFGHWGPEIEZ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound NC(N)=N.OC(=O)C(F)(F)F NZXRFGHWGPEIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000020020 complex sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000004991 fluoroalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 108010070995 imidazoline I1 receptors Proteins 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000012105 intracellular pH reduction Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006646 mixed sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SMBBZHGTZJNSRQ-UHFFFAOYSA-N n'-(6,6-dichlorohexyl)methanediimine Chemical compound ClC(Cl)CCCCCN=C=N SMBBZHGTZJNSRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHTSVHSSNYHMQF-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1h-benzimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC(N1)=NC2=C1CCCC2 FHTSVHSSNYHMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUJWNOXGZIICLL-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-4-phenyl-1h-imidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C)N=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl LUJWNOXGZIICLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OUAAURDVPDKVAK-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1NC1=CC=CC=C1 OUAAURDVPDKVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001407 sodium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005458 thiazide-like diuretic Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、ナトリウム・プロトン交換体、特にサブタイプ3(NHE3)を阻害し、そして種々の疾患の予防または治療で用いることができる、2−アミノイミダゾール型の化合物に関する。そのために、これらの化合物は、とりわけ、腎障害、例えば急性もしくは慢性の腎不全、胆管機能障害、呼吸障害、例えばいびきもしくは睡眠時無呼吸、または、卒中、のために用いることができる。
本発明は、式(I):
[式中、
R1およびR2は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、1個または2個の二重結合を含む、5−、6−、7−または8−員の炭素環であり、
ここで、この環は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12個のF原子、および/またはOH、NR9R10、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、CF3、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有す
るアルコキシの群からの1個もしくは2個の基で置換されており、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を
有するアルキルであり;
または、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、またはフェニルであり、
ここで、炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され、
ここで、R1およびR2は、両方が同時に水素であることはなく;
R3、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシであり、
ここで、炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され、
ここで、R3およびR7は、両方が同時に水素であることはなく;
R8は、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
ここで、炭素鎖またはシクロアルキル基は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換されるものとするが、
R3がClで、R4、R5、R6、R7およびR8が水素の場合は、R1およびR2は、同時にメチルではなく、そして、
(2,6−ジクロロフェニル)−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)アミ
ンは除外するものとする]
の化合物、およびその製薬的に許容しうる塩、およびトリフルオロ酢酸塩に関する。
R1およびR2は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、1個または2個の二重結合を含む、5−、6−、7−または8−員の炭素環であり、
ここで、この環は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12個のF原子、および/またはOH、NR9R10、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、CF3、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有す
るアルコキシの群からの1個もしくは2個の基で置換されており、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を
有するアルキルであり;
または、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、またはフェニルであり、
ここで、炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され、
ここで、R1およびR2は、両方が同時に水素であることはなく;
R3、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシであり、
ここで、炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され、
ここで、R3およびR7は、両方が同時に水素であることはなく;
R8は、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
ここで、炭素鎖またはシクロアルキル基は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換されるものとするが、
R3がClで、R4、R5、R6、R7およびR8が水素の場合は、R1およびR2は、同時にメチルではなく、そして、
(2,6−ジクロロフェニル)−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)アミ
ンは除外するものとする]
の化合物、およびその製薬的に許容しうる塩、およびトリフルオロ酢酸塩に関する。
好ましくは、
R1およびR2は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、1個または2個の二重結合を含む、5−、6−、7−または8−員の炭素環であり、
ここで、この環は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12個のF原子、および/またはCH3もしくはOCH3の群からの1個もしくは2個の基で置換されており、
R3、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシであり、
ここで、この炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され、
ここで、R3およびR7は、両方が同時に水素であることはなく;
R8は、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
ここで、この炭素鎖またはシクロアルキル基は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換される、
式(I)の化合物、およびその製薬的に許容しうる塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
R1およびR2は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、1個または2個の二重結合を含む、5−、6−、7−または8−員の炭素環であり、
ここで、この環は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12個のF原子、および/またはCH3もしくはOCH3の群からの1個もしくは2個の基で置換されており、
R3、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシであり、
ここで、この炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され、
ここで、R3およびR7は、両方が同時に水素であることはなく;
R8は、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
ここで、この炭素鎖またはシクロアルキル基は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換される、
式(I)の化合物、およびその製薬的に許容しうる塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
特に、好ましくは、
R1およびR2は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、1個の二重結合を含む、5−、6−または7−員の炭素環であり、
R3およびR7は、それぞれ独立して、F、Cl、Br、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
ここで、この炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され;
R4、R5およびR6は、水素であり、
R8は、H、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
ここで、この炭素鎖は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換される、
式(I)の化合物、およびその製薬的に許容しうる塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
R1およびR2は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、1個の二重結合を含む、5−、6−または7−員の炭素環であり、
R3およびR7は、それぞれ独立して、F、Cl、Br、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
ここで、この炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され;
R4、R5およびR6は、水素であり、
R8は、H、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
ここで、この炭素鎖は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換される、
式(I)の化合物、およびその製薬的に許容しうる塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
極めて特に好ましいものは、
(2,6−ジクロロフェニル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミン、または、(2,6−ジクロロフェニル)メチル(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミン、およびその製薬的に許容しうる塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
(2,6−ジクロロフェニル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミン、または、(2,6−ジクロロフェニル)メチル(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミン、およびその製薬的に許容しうる塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
さらに、好ましくは、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、またはフェニルであり、
ここで、この炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され;
ここで、R1およびR2は、両方が同時に水素であることはなく;
R3、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、または1、2
、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
ここで、この炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、
7、8もしくは9個のF原子で置換され、
ここで、R3およびR7は、両方が同時に水素であることはなく;
R8は、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
ここで、この炭素鎖、またはシクロアルキル基は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換されるが、
R3がClで、R4、R5、R6、R7およびR8が水素の場合は、R1およびR2は、同時にメチルではなく、ならびに、
(2,6−ジクロロフェニル)(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)アミン
は除外する、
式(I)の化合物、およびその製薬的に許容しうる塩、およびトリフルオロ酢酸塩に関する。
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、またはフェニルであり、
ここで、この炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され;
ここで、R1およびR2は、両方が同時に水素であることはなく;
R3、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、または1、2
、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
ここで、この炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、
7、8もしくは9個のF原子で置換され、
ここで、R3およびR7は、両方が同時に水素であることはなく;
R8は、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
ここで、この炭素鎖、またはシクロアルキル基は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換されるが、
R3がClで、R4、R5、R6、R7およびR8が水素の場合は、R1およびR2は、同時にメチルではなく、ならびに、
(2,6−ジクロロフェニル)(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)アミン
は除外する、
式(I)の化合物、およびその製薬的に許容しうる塩、およびトリフルオロ酢酸塩に関する。
特に好ましくは、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
ここで、R1およびR2は、両方が同時に水素であることはなく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、F、Cl、Br、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
ここで、この炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され、
R4、R5およびR6は、水素であり、
R8は、H、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
ここで、この炭素鎖は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換される、
(2,6−ジクロロフェニル)(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)アミンは除外する、
式(I)の化合物、およびその製薬的に許容しうる塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
ここで、R1およびR2は、両方が同時に水素であることはなく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、F、Cl、Br、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
ここで、この炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され、
R4、R5およびR6は、水素であり、
R8は、H、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
ここで、この炭素鎖は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換される、
(2,6−ジクロロフェニル)(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)アミンは除外する、
式(I)の化合物、およびその製薬的に許容しうる塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
極めて特に好ましいものは、
(2,6−ジクロロフェニル)(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)アミン、およびその製薬的に許容しうる塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
(2,6−ジクロロフェニル)(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)アミン、およびその製薬的に許容しうる塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
一つの実施態様において、好ましい式(I)の化合物は、R1およびR2が、それらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、1個または2個の二重結合を含む、5−、6−、7−または8−員の炭素環を形成し、この環は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個のF原子、および/またはCH3もしくはOCH3の群からの1個もしくは2個の基で置換されており;特に好ましいのは、R1およびR2が、それらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、1個の二重結合を含む、5−、6−または7−員の非置換の炭素環を形成するものである。
さらなる実施態様において、好ましい式(I)の化合物は、R1およびR2が、それぞれ独立して、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルとして記載されたものである。
さらなる実施態様において、好ましい式(I)の化合物は、R3およびR7が水素はないものであり;特に好ましいのは、R3およびR7が、それぞれ独立して、F、Cl、Br、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであるものであり、ここで、この炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは
9個のF原子で置換されたものであり;極めて特に好ましいのは、R3およびR7がそれぞれ独立してClまたはメチル、特にClであるものである。さらなる実施態様では、好ましい式(I)の化合物は、R4、R5およびR6が水素であるものである。
9個のF原子で置換されたものであり;極めて特に好ましいのは、R3およびR7がそれぞれ独立してClまたはメチル、特にClであるものである。さらなる実施態様では、好ましい式(I)の化合物は、R4、R5およびR6が水素であるものである。
さらなる実施態様において、好ましい式(I)の化合物は、R8が水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであるものであり;そして、特に好ましいのは、R8が水素またはメチルであるものである。
本発明は、さらに、式(I):
[式中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、CN、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、2,3,4,5もしくは6個の炭素原子を有するアルケニル、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキニル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルケニル、またはフェニルであり、
ここで、フェニルは、非置換、またはそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、NR9R10、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、CF3、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシの群からの1個もしくは2個の基で置換されており、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
そして、
ここで、この炭素鎖または環は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12もしくは13個のF原子、および/または、OH、NR9R10、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、CF3、1、2、3もしくは4個の
炭素原子を有するアルコキシの群からの1個もしくは2個の基で置換されており、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、1、2、3または4個の炭素原子を有するア
ルキルであり;
ここで、R1およびR2は、好ましくは、同時にフェニルであることはなく、
または、
R1およびR2は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、1個または2個の二重結合を含む、5−、6−、7−または8−員の炭素環であり、
ここで、この環は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12個のF原子、および/またはNR9R10、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、OH、CN、CF3、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有す
るアルコキシの群からの1個もしくは2個の基で置換されており、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、1、2、3または4個の炭素原子を有するア
ルキルであり;
R3、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、 (C2−C4)−アルケニル、3、4、5もし
くは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原
子を有するアルコキシ、CN、NO2、NH2、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルアミノ、または、それぞれが、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するジ
アルキルアミノであり、
ここで、この炭素鎖または環は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され、
ここで、R3およびR7は、同時に水素であることはなく;
R8は、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
ここで、この炭素鎖または環は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換されるものとする]
の化合物およびその製薬的に許容しうる塩を、ナトリウム/水素交換体(NHE)、特にNHE3の阻害により影響されうる疾患の治療用医薬品の製造のための使用に関する。
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、CN、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、2,3,4,5もしくは6個の炭素原子を有するアルケニル、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキニル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルケニル、またはフェニルであり、
ここで、フェニルは、非置換、またはそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、NR9R10、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、CF3、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシの群からの1個もしくは2個の基で置換されており、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
そして、
ここで、この炭素鎖または環は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12もしくは13個のF原子、および/または、OH、NR9R10、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、CF3、1、2、3もしくは4個の
炭素原子を有するアルコキシの群からの1個もしくは2個の基で置換されており、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、1、2、3または4個の炭素原子を有するア
ルキルであり;
ここで、R1およびR2は、好ましくは、同時にフェニルであることはなく、
または、
R1およびR2は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、1個または2個の二重結合を含む、5−、6−、7−または8−員の炭素環であり、
ここで、この環は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12個のF原子、および/またはNR9R10、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、OH、CN、CF3、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有す
るアルコキシの群からの1個もしくは2個の基で置換されており、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、1、2、3または4個の炭素原子を有するア
ルキルであり;
R3、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、 (C2−C4)−アルケニル、3、4、5もし
くは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原
子を有するアルコキシ、CN、NO2、NH2、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルアミノ、または、それぞれが、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するジ
アルキルアミノであり、
ここで、この炭素鎖または環は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され、
ここで、R3およびR7は、同時に水素であることはなく;
R8は、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
ここで、この炭素鎖または環は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換されるものとする]
の化合物およびその製薬的に許容しうる塩を、ナトリウム/水素交換体(NHE)、特にNHE3の阻害により影響されうる疾患の治療用医薬品の製造のための使用に関する。
一つの実施態様において、好ましいのは、R1およびR2が、それらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、1個または2個の二重結合を含む、5−、6−、7−または8−員の炭素環を形成し、この環は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは11個のF原子、および/またはCH3もしくはOCH3の群からの1個もしくは2個の基で置換されている式(I)の化合物の使用であり;特に好ましいのは、R1およびR2が、それらが結合している2個の炭素原子と一緒になって、1個の二重結合を含む、5−、6−または7−員の、非置換の炭素環を形成する化合物の使用である。
さらなる実施態様において、好ましいのは、R1およびR2が、それぞれ独立して、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルとして記載されている式(I)の化合物の使用である。
さらなる実施態様において、好ましいのは、R3およびR7が水素でない式(I)の化合物の使用であり;特に好ましいのは、R3およびR7が、それぞれ独立して、F、Cl、Br、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、ここで、この炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換された化合物の使用であり;極めて特に好ましいのは、R3およびR7がそれぞれ独立してClまたはメチル、特にClである化合物の使用である。さらなる実施態様では、好ましいのは、R4、R5およびR6が水素である式(I)の化合物の使用である。さらなる実施態様において、好ましいのは、R8が水素、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルである式(I)の化合物の使用であり;そして、特に好ましいのは、R8が水素またはメチルである化合物の使用である。
もし、置換基のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8が、1個またはそれ以上の不斉中心を含む場合は、それらは、それぞれ独立して、S配位およびR配位のいずれもとることができる。化合物は光学的異性体の、ジアステレオマーの、ラセミ体の、または、それらのあらゆる割合での混合物の形態をとることができる。
本発明は、式(I)の化合物の互変異性体の全ての形態を包含する。
炭素鎖は、直鎖または分枝鎖の配列にした炭素原子、例えば1、2、3、4、5または6個の炭素原子を含む、全ての基である。その例には、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルアミノ基、または、ジアルキルアミノ基が挙げられる。炭素環は、環を形成する炭素原子、例えば3、4、5または6個の炭素原子を含む、全ての基である。炭素環の例には、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基が挙げられる。炭素鎖または環は、不飽和であっても良く、また様々な位置でポリの不飽和であってもよく、そして炭素鎖または環中で、1個またはそれ以上、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子が、フッ素原子で置換されていても良い。置換された炭素鎖はどの位置でも置換できる。
アルキル基は、直鎖でも分枝鎖でもいい。このことは、これらが置換基を有している場合、または他の基、例えばフルオロアルキル基またはアルコキシ基の置換基である場合にも適用される。アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル(=1−メチルエチル)、n−ブチル、イソブチル(=2−メチルプロピル)、sec−ブチル(=1−メチルプロピル)、tert−ブチル(=1,1−ジメチルエチル)、n−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルペンチル、イソヘキシル、ネオヘキシルが挙げられる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、イソプロピルである。アルキル基中の、1個またはそれ以上、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13個の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。そうしたフルオロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロイソプロピルが挙げられる。置換されたアルキル基はどの位置でも置換できる。
アルケニル基は、直鎖でも分枝鎖でもいい。このことは、これらが、例えばフルオロアルケニル基の中での置換基を有している場合にも適用される。アルケニル基は、様々な位置で、不飽和であっても、またポリの不飽和であってもよい。アルケニル基の例には、エテニル、n−プロパ−1−エニル、n−プロパ−2−エニル、イソプロパ−1−エニル(=1−メチルエテニル)、n−ブタ−1−エニル、n−ブタ−2−エニル、n−ブタ−3−エニル、n−ブタ−1,3−ジエニル、イソブタ−1−エニル(=2−メチルプロパ−1−エニル)、イソブタ−2−エニル(=2−メチルプロパ−2−エニル)、sec−ブタ−1−エニル(=1−メチルプロパ−1−エニル)、ペンテニル、ヘキセニルが挙げられる。好ましいアルケニル基は、エテニル、n−プロパ−1−エニル、n−プロパ−2−エニル、n−ブタ−1−エニル、n−ブタ−2−エニル、n−ペンテニル、n−ペンタジエニル、イソペンテニル、tert−ペンテニル、ネオペンテニル、n−ヘキセニル、n−ヘキサジエニル、n−ヘキサトリエニル、3−メチルペンテニル、イソヘキセニル、ネオヘキセニルである。アルケニル基中の、1個またはそれ以上、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。置換されたアルケニル基はどの位置でも置換できる。
アルキニル基は、直鎖でも分枝鎖でもいい。このことは、これらが、例えばフルオロアルキニル基の中での置換基を有している場合にも適用される。アルキニル基は、様々な位置で、不飽和であっても、またポリの不飽和であってもよい。アルキニル基の例には、エチニル、n−プロパ−1−イニル、n−プロパ−2−イニル、n−ブタ−1−イニル、n−ブタ−2−イニル、n−ブタ−3−イニル、n−ブタ−1,3−ジイニル、sec−ブ
タ−2−イニル(=1−メチルプロパ−2−イニル)、n−ペンチニル、n−ペンタジイニル、イソペンチニル、tert−ペンチニル、ネオペンチニル、n−ヘキシニル、n−ヘキサジイニル、n−ヘキサトリイニル、3−メチルペンチニル、イソヘキシニル、ネオヘキシニルである。好ましいアルキニル基は、n−プロパ−1−イニル、n−プロパ−2−イニル、n−ブタ−1−イニル、n−ブタ−2−イニルである。アルキニル基中の、1個またはそれ以上、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8または9個の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。置換されたアルキニル基はどの位置でも置換できる。
タ−2−イニル(=1−メチルプロパ−2−イニル)、n−ペンチニル、n−ペンタジイニル、イソペンチニル、tert−ペンチニル、ネオペンチニル、n−ヘキシニル、n−ヘキサジイニル、n−ヘキサトリイニル、3−メチルペンチニル、イソヘキシニル、ネオヘキシニルである。好ましいアルキニル基は、n−プロパ−1−イニル、n−プロパ−2−イニル、n−ブタ−1−イニル、n−ブタ−2−イニルである。アルキニル基中の、1個またはそれ以上、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8または9個の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。置換されたアルキニル基はどの位置でも置換できる。
シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基中の、1個またはそれ以上、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。置換されたシクロアルキル基はどの位置でも置換できる。
シクロアルケニル基は、様々な位置で、不飽和、またポリの不飽和であってもよい。シクロアルケニル基の例には、シクロブタ−1−エニル、シクロブタ−2−エニル、シクロ
ペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、または、シクロヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルケニル基中の、1個またはそれ以上、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8または9個の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。置換されたシクロアルケニル基はどの位置でも置換できる。
ペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、または、シクロヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルケニル基中の、1個またはそれ以上、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8または9個の水素原子が、フッ素原子で置換されても良い。置換されたシクロアルケニル基はどの位置でも置換できる。
フェニル基は、非置換、または、モノ−もしくはポリ置換、例えば、同じもしくは異なった基によるポリ置換、例えば、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されても良いモノ置換フェニル基において、置換基は、2位、3位または4位に位置して良い。二置換フェニルは、2.3位、2.4位、2.5位、2.6位、3.4位または3.5位で置換されても良い。
使用された化合物の製造方法もまたここに記載される。すなわち、式(I)で記載される化合物は、当業者に周知の方法で、酸性条件下、式(II)のグアニジン、または、式(II)の互変異性体から、製造することができる。
(式中、R1〜R8は式(I)に従って定義され、一方、Eは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基に対応し、この2個のE基は結合して環を形成しても良い)
式(II)の化合物は、文献から知られた方法で、式(III)のシアナミドまたは式(VI)の化合物、および、式(V)の適当なアミノケタールまたはアセタールから得ることができる、ここで式(IV)におけるR基はアルキル基、好ましくはメチルに対応する、
上記の、式(III)、(IV)および(V)でR8が水素の中間体の入手方法は、文献に開示されている(J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99;GB1,131,191)。
上記文献の改変法により、式(V)の化合物が、α−ハロケトンまたはアルデヒドから出発して、アジド−ハロゲン交換反応(好ましくは、アジ化ナトリウムを用いて)、ケタール化またはアセタール化反応(好ましくは、エチレングリコールを用いて)および還元(好ましくは、炭素上のパラジウムまたは二酸化プラチナの存在下で、水素を用いて)の順で、有利に製造できることが見出された(スキーム1):
本発明はさらに、式(V):
[式中、
R1およびR2は、水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルケニル、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキニル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルケニル、またはフェニルであり、
ここで、フェニルは、非置換、またはそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、NR11R12、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、CF3、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシの群からの1個または2個の基で置換され、
R11、R12は、それぞれ独立して、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、4−メトキシベンジルであり;
そして、
ここで、この炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子、および/またはNR11R12、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、CF3、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシの群からの1個または2個の基により置換され、
R11、R12は、それぞれ独立して、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、4−メトキシベンジルであり;
または、
R1およびR2は、それらが結合している2個の炭素原子と共に、飽和されたまたは1個の二重結合を含む5〜8員の炭素環であり、
ここで、この環は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12個のF原子、および/またはNR11R12、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、CF3、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシの群からの1個または2個の基で置換され、
R11、R12は、それぞれ独立して、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、4−メトキシベンジルであり;
Eは、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または、2個のE基はE−Eが(C2−C4)−アルキレンである環状ケタールを形成し;
Halは、Cl、Br、Iである]
のα−アミノケタールを製造する方法にも関する。
R1およびR2は、水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルケニル、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキニル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルケニル、またはフェニルであり、
ここで、フェニルは、非置換、またはそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、NR11R12、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、CF3、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシの群からの1個または2個の基で置換され、
R11、R12は、それぞれ独立して、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、4−メトキシベンジルであり;
そして、
ここで、この炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子、および/またはNR11R12、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、CF3、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシの群からの1個または2個の基により置換され、
R11、R12は、それぞれ独立して、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、4−メトキシベンジルであり;
または、
R1およびR2は、それらが結合している2個の炭素原子と共に、飽和されたまたは1個の二重結合を含む5〜8員の炭素環であり、
ここで、この環は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12個のF原子、および/またはNR11R12、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、CF3、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシの群からの1個または2個の基で置換され、
R11、R12は、それぞれ独立して、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、4−メトキシベンジルであり;
Eは、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または、2個のE基はE−Eが(C2−C4)−アルキレンである環状ケタールを形成し;
Halは、Cl、Br、Iである]
のα−アミノケタールを製造する方法にも関する。
この方法は、以下の工程を含む:
式(VI)のα−ハロケトンまたはアルデヒドと、アジド、例えばNaN3とを、ハロゲン−アジド交換反応により、対応する式(VII)のα−アジドケトンまたはアルデヒドへと変
換する工程、
式(VI)のα−ハロケトンまたはアルデヒドと、アジド、例えばNaN3とを、ハロゲン−アジド交換反応により、対応する式(VII)のα−アジドケトンまたはアルデヒドへと変
換する工程、
適切な代替法は、また適切な式(X)の1,2−ジアミノアルキレン誘導体と、式(XI
)のイソチオシアネートとを、二段階で反応させる方法である。
式(XII)のチオ尿素が中間体として生成され、次に、好ましくはN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはヨード化メチルを用いた環化反応により、式(I)の化合物を得る。
)のイソチオシアネートとを、二段階で反応させる方法である。
式(IX)および(X)の出発物質は、市販のものが利用でき、または、当業者に知られている文献に記載された方法に従って、もしくは、その類似方法で製造することができる。
驚くべきことに、本発明において記載された化合物が、ナトリウム/水素交換体(NHE)、特にNHE3の、強力な阻害剤であることを示すことができた。
NHE3は、様々な動物種の体内で、主に、胆管、腸管および腎臓で見られる(Fliegel等、Biochem.Cell.Biol. 76: 735-741, (1998))が、脳でも検出されてきた(E.Ma等、Neuroscience 79: 591-603)。
公知のNHE3阻害剤は、例えば、アシルグアニジン型(EP 825 178)、ノルボルニルアミン型(DE 199 60 204)、2−グアニジノキナゾリン型(WO 01 79186, WO 02 20496)、または、ベンズアミジン型(WO 01 21582, WO 01 72742)の化合物から誘導されている。また、NHE3阻害剤として記載されているスクアラミン(M.Donowitz等、Am. J. Physiol. 276 (Cell Physiol. 45: C136-C144))は、式(I)の化合物のように直接に作用はしないが、その最も強い効果には1時間後なって初めて到達する。
イミダゾリジン型のNHE3阻害剤は、ドイツ特許出願DE 10163239に記載されており、チオフェン型のものは、ドイツ特許出願DE 10224892に記載されている。WO 02 46169 A1には、2−フェニルアミノベンズイミダゾール型のNHE3阻害剤が記載されている。驚くべきことに、今回、ここで記載された式(I)のイミダゾール誘導体もまた、強力なNHE3阻害剤であり、さらに有利な薬理学的性質を有することが見出された。
クロニジンは、ここで記載された化合物に似ているが、弱いNHE阻害剤であることが知られている。そのラットNHE3に対する効果は、実際、非常に穏やかなもので、IC50は620μMである。それよりも、この化合物は、NHE2に対してはある選択性を示し、そのIC50は42μMである(J. Orlowski等、J. Biol. Chem. 268, 25536)。したがって、この化合物は、むしろNHE2阻害剤と呼ばれるべきである。この弱いNHE作
用の他に、クロニジンは、アドレナリンα2受容体、および、イミダゾリンI1受容体に高い親和性を有し、強い血圧降下作用を仲介する(Ernsberger等、Eur. J. Pharmacol. 134, 1, 1987)。式(I)の化合物は、増加したNHE3阻害作用を有することで、クロ
ニジンとは顕著に異なるものである。
用の他に、クロニジンは、アドレナリンα2受容体、および、イミダゾリンI1受容体に高い親和性を有し、強い血圧降下作用を仲介する(Ernsberger等、Eur. J. Pharmacol. 134, 1, 1987)。式(I)の化合物は、増加したNHE3阻害作用を有することで、クロ
ニジンとは顕著に異なるものである。
これらの予期せぬNHE阻害活性を基にして、式(I)の化合物は、NHEの活性化により、または、活性化されたNHEにより引き起こされる、疾患の予防および治療に適している。本発明の化合物の使用は、獣医学およびヒトの医学分野における、急性および慢性疾患の予防および治療に関している。
したがって、本発明のNHE阻害剤は、虚血および/または再還流により引き起こされる疾患の治療に適している。
ここで記載された化合物は、それらの薬理学的性質の結果として、梗塞の予防および梗塞の治療のため、ならびに狭心症の治療のための、心臓保護作用を有する成分を伴った抗不整脈用薬剤としては際立って好適であり、この関連において、これらは虚血誘導性損傷の進行、特に、虚血誘導性の心臓不整脈の誘導に関連する病理生理学的な進行を、抑制的な様式で、阻害または強く抑制する。本発明により使用される式(I)の化合物は、病理的な低酸素性および虚血症状に対するそれらの保護効果により細胞Na+/H+交換機構を阻害する結果として、虚血により誘導された急性または慢性の損傷、または、それにより一次的にまたは二次的に誘導された疾患の治療のための医薬品として使用できる。これは、外科処置のための医薬品としての使用に関しており、その例として、臓器移植の分野では、本化合物は、ドナーからの臓器の摘出前および摘出の間に臓器を保護し、例えば治療中または生理的浴液中での保存時、および、レシピエントの身体に移植する際に、摘出した臓器を保護するために用いることができる。この化合物は、また、例えば心臓および末梢血管における血管形成外科処置の実施の際に保護作用を有する、有用な医薬品である。
本化合物は、虚血で誘導される損傷に対するその保護作用により、神経系、特に中枢神経系(CNS)の、虚血の治療のための医薬として好適であり、この関連により、これらは、例えば、卒中または脳浮腫の治療のために適している。
さらに、本発明に従って使用される、式(I)の化合物は、様々な種類のショック症状、例えば、アレルギー性、心臓性、血液量減少性および細菌性ショックの治療にもまた、適している。
さらに、本化合物は、呼吸駆動(respiratory drive)の改善をもたらし、そのために、以下の:中枢性呼吸駆動の障害(例えば、中枢性睡眠時無呼吸症、幼児突然死、手術後低酸素症)、筋関連呼吸障害、長期通気後の呼吸障害、高地順応に関連した呼吸障害、閉塞型および混合型睡眠時無呼吸症、低酸素症および高炭酸症を伴う急性および慢性肺障害、の臨床症状および疾患に関連する呼吸器の症状を治療するために用いられる。
加えて、この化合物は、上部気道の筋肉の緊張を増大させ、そのためにいびきがおさえられる。
加えて、この化合物は、上部気道の筋肉の緊張を増大させ、そのためにいびきがおさえられる。
NHE阻害剤と、代謝性アシドーシスを誘導しそれ自体で呼吸活性を増大させる炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、アセタゾールアミド)との組合せは、効果の強化および活性成分の使用量の低減による利点を有することがわかっている。
ここで記載された化合物は、さらに、中枢神経系の過剰興奮により誘導される疾患および障害の治療および予防、特に、癲癇様疾患、中枢性誘導型の間代性および硬直性痙攣、精神の抑うつ状態、不安症および精神性疾患の治療のための医薬として好適である。ここ
で記載されたNHE阻害剤は、さらに、単独で、または、他の抗癲癇活性を有する物質もしくは抗精神病活性成分、もしくは炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾルアミド、および、他のNHEもしくはナトリウム依存性の塩素−重炭酸イオン交換体(NCBE)の阻害剤と組合せて使用することができる。
で記載されたNHE阻害剤は、さらに、単独で、または、他の抗癲癇活性を有する物質もしくは抗精神病活性成分、もしくは炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾルアミド、および、他のNHEもしくはナトリウム依存性の塩素−重炭酸イオン交換体(NCBE)の阻害剤と組合せて使用することができる。
本発明により用いられる化合物が、軽度の緩下効果を有し、そのために、下剤として、または、便秘のリスクがある場合に用いることができることがわかってきた。
本発明の化合物は、さらに、腸部分での虚血症状および/またはそれに続く再還流により引起される腸管の急性および慢性の疾患の予防および治療のために、有利に用いることができる。そうした合併症は、例えば、外科処置の後、便秘または著しく低下した腸管の活動性を伴ってしばしば観察される不適切な腸管蠕動によって誘導されることがある。
胆石形成を抑制する可能性もまた存在する。
胆石形成を抑制する可能性もまた存在する。
本発明により使用される式(I)の化合物は、細胞増殖、例えば、繊維芽細胞の増殖および血管平滑筋細胞増殖に対する強力な阻害作用により、さらに区別される。式(I)の化合物は、そのために、細胞増殖が一次性または二次性の原因として示される疾患の有効な治療薬として、ならびに、抗アテローム性動脈硬化症剤、糖尿病の後期合併症を抑制する薬剤、慢性腎障害、癌、心臓の線維増殖性疾患、および肺線維症、肝線維症もしくは腎線維症、器官、例えば心臓および前立腺の肥大および過形成を抑制する薬剤に適しており、そして、(鬱血性)心不全、または、前立腺肥大もしくは前立腺過形成の予防および治療のために有用である。
本発明の化合物は、多くの疾患(本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等)で亢進し、また、例えば、赤血球、血小板もしくは白血球のような細胞で容易に測定可能な、細胞性ナトリウム−プロトンアンチポーター(Na/H交換体)の有効な阻害剤である。本発明の化合物は、そのために、優れた簡便な科学的ツールとしても好適であり、その例としては、異なった型の高血圧だけではなく、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病の後期合併症、増殖性疾患等の識別および判定のための診断薬としての使用が挙げられる。
式(I)の化合物は、さらに、腎臓の管状系におけるNaClの再吸収を減少させるかまたは完全に阻害するために、高血圧、例えば本態性高血圧の進行を防止する予防療法、および、その治療のために適している。したがって、これらの化合物は、高血圧を治療するために使用される医薬品の組合せ剤および処方のための相手方としても非常に適している。可能な組合せ剤の例には、チアジド様作用を有する利尿剤、ループ利尿剤、アルドステロンおよびシュードアルドステロン拮抗剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロライド、トリアムテレンが挙げられる。本発明のNHE阻害剤は、さらに、ACE阻害剤、例えば、ラミプリル、エナラプリルまたはカプトプリルと組合せて用いることができる。さらに有利な組合せ剤の相手方には、β−遮断剤も挙げられる。
記載されたNHE阻害剤は、同様に、NHE阻害剤として血小板凝集それ自体を阻害でき、および、さらに凝固メディエーター、特にフォン・ウィルブランド因子の過剰の放出を阻害または抑制できることから、血栓性障害の予防および治療のために用いることができる。そのために、本発明のNHE阻害剤は、さらに抗凝固活性成分、例えば、アセチルサリチル酸、トロンビン拮抗剤、第Xa因子拮抗剤、線溶活性を有する医薬、第VIIa因子拮抗剤等と組合せて用いることができる。本発明のNHE阻害剤とNCBE阻害剤との組合せた使用も特に有利である。
さらに、NHE阻害剤は血清リポ蛋白質へ好ましい効果を示すことがわかってきた。一般に、著しく高い血中脂質濃度、いわゆる高リポ蛋白質血症が、動脈硬化性の血管病変、特に、冠状動脈性心臓疾患の進行に関して、重要な危険因子であることが知られている。そのために、上昇した血清リポ蛋白質を減少させることが、動脈硬化性病変の予防および回復のために、例外なく重要である。本発明で用いられる化合物は、そのために、原因となる危険因子を除去することにより動脈硬化性病変を予防および回復させるために使用することができる。本発明のNHE阻害剤は、また、他の抗動脈硬化症活性成分、例えば、フィブレート類からの物質、MD-700およびLY295427のようなLD2受容体活性の上方調節剤(upregulator)、または、コレステロールもしくは胆汁酸の吸収阻害剤、または、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチンのようなスタチン類からの抗−高コレステロール血症剤、と有利な方法で組合せることもできる。
内皮機能障害の症候群に対して血管を保護することにより、式(I)の化合物は、冠状動脈血管痙攣、間欠性跛行のような末梢血管性疾患、アテローム形成、動脈硬化症、左心室肥大および拡張性心筋症、ならびに血栓性疾患、の予防および治療のために有用な医薬である。
該化合物は、同様に、原生動物によって引起される疾患の治療のために用いることができ、そして抗マラリア剤として特に適している。
本化合物はさらに、蚊、ダニおよび植物病害虫のような吸血性寄生虫を制御するためにも適している。
本化合物はさらに、蚊、ダニおよび植物病害虫のような吸血性寄生虫を制御するためにも適している。
それらの保護効果に基いて、本化合物はまた健康を保持し寿命を延ばすための医薬としても適している。
ここで記載されたNHE阻害剤は、一般に、他の細胞内pHを調製する化合物と、有利な様式で組合せることができ、その適切な組合せの相手方は、炭酸脱水酵素の酵素阻害剤の群からの、ナトリウム−重炭酸イオン共輸送体もしくはナトリウム依存性の塩素−重炭酸イオン交換体のような重炭酸イオン輸送系の阻害剤、および、他のNHE阻害剤例えば他のNHEサブタイプに阻害効果を有するようなものであり、その理由は、ここで記載されたNHE阻害剤の薬理学的に重要なpH−調節効果がそのために増加することよる。
それゆえに、該化合物は、睡眠時無呼吸症および筋関連性呼吸疾患の予防および治療用の医薬品を製造するため;いびきの予防および治療用の医薬品を製造するため;血圧を下げる医薬品を製造するため;腸閉塞の予防および治療用の緩下効果のある医薬品を製造するため;中枢性および末梢性の虚血および再還流により誘導される障害、例えば、急性腎不全、卒中、内因性のショック状態、腸管障害等、の予防および治療用の医薬品を製造するため;糖尿病および慢性腎障害、特に増大する蛋白質/アルブミンに関連する全ての腎臓の炎症(腎炎)に由来する後期の障害の治療用の医薬品を製造するため;高コレステロール血症の治療用の医薬品を製造するため;アテローム生成および動脈硬化症の予防用の医薬品を製造するため;増加したコレステロール濃度により引起される疾患の予防および治療用の医薬品を製造するため;内皮機能不全により引起される疾患の予防および治療用の医薬品を製造するため;外来性寄生虫の感染の治療用の医薬品を製造するため;それらの障害の治療用の医薬品を、血圧降下物質、好ましくはアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、利尿剤、アルドステロン拮抗剤およびアンジオテンシン受容体拮抗剤との組合せにより製造するため;に有利に使用される。式(I)のNHE阻害剤と、血中脂質濃度を低下させる活性成分、好ましくは、HMG−CoA還元酵素阻害剤(例えば、ロバスタチンまたはプラバスタチン)との組合せは、後者が血中脂質の低下作用をもたらし、それにより式(I)のNHE阻害剤の血中脂質低下活性を増強するために、増大効果および活性成分の使用量の低減をもたらす有利な組合せであることがわかっている。
新規な血中脂質濃度を減少させるための医薬品としての、式(I)のナトリウム−プロトン交換体阻害剤の投与、および、ナトリウム−プロトン交換体阻害剤と血圧降下剤および/または血中脂質低下活性を有する医薬品との組合せ製剤がクレームされている。
本発明はまた、式(I)の化合物および/またはその製薬的に許容しうる塩の有効量を含有する、ヒトの医学分野、獣医分野または植物保護使用のための治療用組成物、ならびに、式(I)の化合物および/またはその製薬的に受容可能な塩の有効量を単独、または、1個またはそれ以上の他の薬理活性成分もしくは医薬との組合せを包含する、ヒトの医学分野、獣医分野または植物保護使用のための治療用組成物にも関する。
式(I)の化合物を含有する医薬は、これに関連して、経口、非経口、静脈内、直腸内、経皮または吸入によって投与することができ、好ましい投与は、障害の特異的な性質に依存している。式(I)の化合物は、さらに、単独で、または、製薬用賦形剤と一緒にして、獣医学の分野、ヒトの医学の分野、および、作物保護のために、使用することができる。
所望の製薬用剤形のために適した添加剤は、当業者がその専門的知識を基に精通している。溶媒、ゲル形成剤、座薬用基剤、錠剤用賦形剤および他の活性成分担体の他に、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭剤、保存剤、可溶化剤または着色剤を用いることもできる。
経口投与の形態のためには、活性化合物をこの目的に適した添加剤、例えば、担体、安定化剤または不活性希釈剤と混合し、汎用の方法で適切な投与形態、例えば、錠剤、被覆型錠剤、硬質ゼラチンカプセル剤または水性、アルコール性もしくは油性の溶液に加工する。使用できる不活性担体の例には、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉、特にトウモロコシ澱粉が挙げられる。さらに、乾燥顆粒および湿潤顆粒として製造を行うことも可能である。適切な油性担体または溶媒の例には、植物性または動物性油、例えば、ヒマワリ油または魚肝油が挙げられる。
皮下または静脈内投与のためには、用いる活性化合物を、必要ならばこの目的のために常用される物質、例えば、可溶化剤、乳化剤または他の賦形剤と一緒に、溶液、懸濁液または乳化液に加工する。適切な溶媒の例には、水、生理的食塩水もしくはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、および、糖溶液、例えば、グルコースもしくはマンニトール溶液、または、述べた種々の溶媒の混合物が挙げられる。
エアゾールまたは噴霧剤の形態で投与するための製薬剤形として適切なのは、製薬上受容可能な溶媒、例えば、特にエタノールもしくは水、またはそれら溶媒の混合物の中の、式(I)の活性成分の溶液、懸濁液または乳化液である。この剤形は、必要ならば、さらに他の製薬用添加剤、例えば、界面活性剤、乳化剤および安定化剤、ならびに噴射用ガスを含有することができる。そうした製剤は、通常、活性成分を約0.1〜10質量%、特
に0.3〜3質量%含んでいる。
に0.3〜3質量%含んでいる。
投与する式(I)の活性成分の投与量、および投与の回数は、用いる化合物の有効性、作用の持続時間に依存しており;さらには、治療される疾患の性質および重症度、ならびに、治療される哺乳類の性別、年齢、体重および個別の感受性に依存している。
平均して、式(I)の化合物の、約75kgの患者への一日投与量は、少なくとも0.
001mg/kg、好ましくは0.1mg/kg、最大で50mg/kg、好ましくは1
mg/kgである。疾患の急激な発症の時、例えば、心筋梗塞が発症した直後、より高用量、および特に、より多い投与回数、例えば、一日4回までの投与が必要になるかもしれない。一日当たり200mg/kgまでの投与量も、特に、例えば集中治療室の梗塞患者のための、静脈内投与の場合に、必要になるかもしれない。
001mg/kg、好ましくは0.1mg/kg、最大で50mg/kg、好ましくは1
mg/kgである。疾患の急激な発症の時、例えば、心筋梗塞が発症した直後、より高用量、および特に、より多い投与回数、例えば、一日4回までの投与が必要になるかもしれない。一日当たり200mg/kgまでの投与量も、特に、例えば集中治療室の梗塞患者のための、静脈内投与の場合に、必要になるかもしれない。
製薬上許容しうる塩は、例えば以下の酸:無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸;有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、から製造できる。この関連で、適切な酸付加塩は、全ての薬理学的に許容しうる酸であり、例えば、ハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロールリン酸塩、マレイン酸塩およびパモ酸塩(この群はまた生理的に受容可能なアニオンに対応している)であり、トリフルオロ酢酸塩も挙げられる。
実験および実施例の記載
用いた略語のリスト:
Rt 保持時間
TFA トリフルオロ酢酸
LCMS 液体クロマトグラフィー・質量分析
MS 質量分析
CI 化学イオン化
ES エレクトロスプレー
用いた略語のリスト:
Rt 保持時間
TFA トリフルオロ酢酸
LCMS 液体クロマトグラフィー・質量分析
MS 質量分析
CI 化学イオン化
ES エレクトロスプレー
共通事項:
以下で述べる保持時間(Rt)は、次のパラメーターを有するLCMS測定を参照する
。
方法A:
固定相: Merck Purospher、 3μ、2×55mm
移動相: 95%H2O(0.05%TFA)→95%アセトニトリル、4分;
95%アセトニトリル、1.5分;→5%アセトニトリル、1分;
0.5ml/分。
以下で述べる保持時間(Rt)は、次のパラメーターを有するLCMS測定を参照する
。
方法A:
固定相: Merck Purospher、 3μ、2×55mm
移動相: 95%H2O(0.05%TFA)→95%アセトニトリル、4分;
95%アセトニトリル、1.5分;→5%アセトニトリル、1分;
0.5ml/分。
方法B:
固定相: YMC J'sphere ODS H80、2×33mm
移動相: 95%H2O(0.05%TFA)→95%アセトニトリル、2.3分;
95%アセトニトリル、1分;→5%アセトニトリル、0.1分;
1ml/分。
固定相: YMC J'sphere ODS H80、2×33mm
移動相: 95%H2O(0.05%TFA)→95%アセトニトリル、2.3分;
95%アセトニトリル、1分;→5%アセトニトリル、0.1分;
1ml/分。
方法C:
固定相: YMC J'sphere ODS H80、2×33mm
移動相: 90%H2O(0.05%TFA)→95%アセトニトリル、2.5分;
95%アセトニトリル、0.8分;→10%アセトニトリル、0.05分;
1ml/分。
固定相: YMC J'sphere ODS H80、2×33mm
移動相: 90%H2O(0.05%TFA)→95%アセトニトリル、2.5分;
95%アセトニトリル、0.8分;→10%アセトニトリル、0.05分;
1ml/分。
方法D:
固定相: Merck Purospher、 3μ、2×55mm
移動相: 95%H2O(0.1%HCOOH)→95%アセトニトリル(0.1%
HCOOH)、5分;→95%アセトニトリル(0.1%HCOOH)、
2分;→95%H2O(0.1%HCOOH)、1分;0.45ml/分。
固定相: Merck Purospher、 3μ、2×55mm
移動相: 95%H2O(0.1%HCOOH)→95%アセトニトリル(0.1%
HCOOH)、5分;→95%アセトニトリル(0.1%HCOOH)、
2分;→95%H2O(0.1%HCOOH)、1分;0.45ml/分。
方法E:
固定相: YMC J'sphere ODS H80、2×33mm
移動相: 98%H2O(0.05%TFA)+2%アセトニトリル、0.3分;
98%H2O(0.05%TFA)→95%アセトニトリル、2分;
95%アセトニトリル、0.4分;1ml/分。
固定相: YMC J'sphere ODS H80、2×33mm
移動相: 98%H2O(0.05%TFA)+2%アセトニトリル、0.3分;
98%H2O(0.05%TFA)→95%アセトニトリル、2分;
95%アセトニトリル、0.4分;1ml/分。
分取用HPLCは、次の条件下で行った:
固定相: Merck Purospher RP18 (10μM) 250×25mm
移動相: 90%H2O(0.5%TFA)→90%アセトニトリル、40分;
25ml/分。
固定相: Merck Purospher RP18 (10μM) 250×25mm
移動相: 90%H2O(0.5%TFA)→90%アセトニトリル、40分;
25ml/分。
実施例1:(2,6−ジクロロフェニル)(1H−イミダゾール−2−イル)アミン塩酸
塩
(2,6−ジクロロフェニル)(1H−イミダゾール−2−イル)アミン塩酸塩は、文献
(J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99; GB 1131191)に記載の方法により合成した。
MS−Cl+: 228.1; LCMS−Rt(A)=2.92分
塩
(J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99; GB 1131191)に記載の方法により合成した。
MS−Cl+: 228.1; LCMS−Rt(A)=2.92分
実施例2:(2,6−ジクロロフェニル)(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル
)アミン塩酸塩
a)2−(2−オキソプロピル)イソインドール−1,3−ジオン
フタルイミド(3g)を乾燥テトラヒドロフラン(70mL)に溶解し、次に、水素化ナトリウム(539mg)のテトラヒドロフラン(15mL)懸濁液に、室温で、滴下により加えた。これを次に40℃で1時間加熱し、さらに、テトラヒドロフラン(15mL)に溶解したクロロアセトン(1.99g)の溶液を滴下で加えた。ついで混合物を還流温度で15時間保持した。冷却後、それを氷/水混合物に加え、次に、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した(n−ヘプタン/酢酸エチル2:1)。標題の化合物の2.9gが単離できた。
MS−Cl+: 204.2; LCMS−Rt(C)=1.60分
)アミン塩酸塩
MS−Cl+: 204.2; LCMS−Rt(C)=1.60分
b)C−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)メチルアミン
2−(2−オキソプロピル)イソインドール−1,3−ジオン(2.9g)をトルエン(60mL)中でエチレングリコール(1.71mL)およびパラ−トルエンスルホン酸(
271mg)と混合し、水トラップを付けて15時間加熱した。次いで、この混合物を減圧下乾燥し、残留物をエタノール(120mL)に溶解した。ヒドラジン(1g)を加え、65℃で1時間加熱し、次いで、さらにヒドラジン1gを加えた。加熱は65℃でさらに1時間半経過後停止した。終夜放置した後、形成した沈殿物を吸引濾過で分離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエタノールに懸濁し、再度、濾過した。得られた濾液の濃度はアミンの1.9gであり、直接次の工程で使用できた。
MS−Cl+: 118.2; LCMS−Rt(B)=0.16分
271mg)と混合し、水トラップを付けて15時間加熱した。次いで、この混合物を減圧下乾燥し、残留物をエタノール(120mL)に溶解した。ヒドラジン(1g)を加え、65℃で1時間加熱し、次いで、さらにヒドラジン1gを加えた。加熱は65℃でさらに1時間半経過後停止した。終夜放置した後、形成した沈殿物を吸引濾過で分離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエタノールに懸濁し、再度、濾過した。得られた濾液の濃度はアミンの1.9gであり、直接次の工程で使用できた。
MS−Cl+: 118.2; LCMS−Rt(B)=0.16分
c)N−(2,6−ジクロロフェニル)−N’−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2イルメチル)グアニジントリフルオロ酢酸塩
2,6−ジクロロフェニルシアナミド(100mg、J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99
に記載のとおり合成した)およびC−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)
メチルアミン(69mg)をフラスコ中で混合し、150℃で0.5時間加熱した。水お
よびジクロロメタンを冷却した反応混合物に加えた。相分離はジクロロメタンで2回抽出して行った。有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取用HPLCで精製した。生成物を含む画分を合わせて、アセトニトリルをロータリーエバポレーター中で取除き、凍結乾燥した。所望のグアニジンが29mg得られた。
MS−Cl+: 304.2; LCMS−Rt(B)=1.51分
に記載のとおり合成した)およびC−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2−イル)
メチルアミン(69mg)をフラスコ中で混合し、150℃で0.5時間加熱した。水お
よびジクロロメタンを冷却した反応混合物に加えた。相分離はジクロロメタンで2回抽出して行った。有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取用HPLCで精製した。生成物を含む画分を合わせて、アセトニトリルをロータリーエバポレーター中で取除き、凍結乾燥した。所望のグアニジンが29mg得られた。
MS−Cl+: 304.2; LCMS−Rt(B)=1.51分
d)(2,6−ジクロロフェニル)(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)アミ
ン塩酸塩
N−(2,6−ジクロロフェニル)−N’−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2イルメチル)グアニジントリフルオロ酢酸塩(29mg)を濃塩酸1mLと混合し、90℃で30分間加熱した。冷却後、水で希釈し、次に、ジクロロメタンを加えた。混合物を、次に、飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで2回抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を塩酸と混合し、凍結乾燥した。標題の化合物が14mg得られた。
MS−Cl+: 242.2; LCMS−Rt(B)=1.42分
ン塩酸塩
N−(2,6−ジクロロフェニル)−N’−(2−メチル−[1,3]ジオキソラン−2イルメチル)グアニジントリフルオロ酢酸塩(29mg)を濃塩酸1mLと混合し、90℃で30分間加熱した。冷却後、水で希釈し、次に、ジクロロメタンを加えた。混合物を、次に、飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで2回抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を塩酸と混合し、凍結乾燥した。標題の化合物が14mg得られた。
MS−Cl+: 242.2; LCMS−Rt(B)=1.42分
実施例3:(2,6−ジクロロフェニル)(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)アミン塩酸塩
標題の化合物は、3−ブロモ−2−ブタノンから出発して、実施例2と類似の方法で合成した。
MS−Cl+: 256.2; LCMS−Rt(C)=1.43分
MS−Cl+: 256.2; LCMS−Rt(C)=1.43分
実施例4:(2,6−ジクロロフェニル)(4−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾ
ール−2−イル)アミン塩酸塩
1−アミノ−1−フェニルアセトン塩酸塩(189mg)、2,6−ジクロロフェニル
シアナミド(187mg、J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99に記載のとおり合成した)およびトリエチルアミン(101mg)を還流温度でエタノール(10mL)中に3時間保持した。冷却後、減圧下で乾燥し、分取用HPLCで精製した。生成物を含有する画分を合わせて、アセトニトリルをロータリーエバポレーター中で除去し、次に、水性残留物を炭酸カリウムで中和し、その後、酢酸エチルで3回抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により乾燥し、次いで、塩酸を加えた後、凍結乾燥した。標題の化合物を26mg得た。
MS−Cl+: 318.2; LCMS−Rt(A)=4.14分
ール−2−イル)アミン塩酸塩
シアナミド(187mg、J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99に記載のとおり合成した)およびトリエチルアミン(101mg)を還流温度でエタノール(10mL)中に3時間保持した。冷却後、減圧下で乾燥し、分取用HPLCで精製した。生成物を含有する画分を合わせて、アセトニトリルをロータリーエバポレーター中で除去し、次に、水性残留物を炭酸カリウムで中和し、その後、酢酸エチルで3回抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により乾燥し、次いで、塩酸を加えた後、凍結乾燥した。標題の化合物を26mg得た。
MS−Cl+: 318.2; LCMS−Rt(A)=4.14分
実施例5:(2,6−ジクロロフェニル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミン塩酸塩
a)1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカ−6−イルアミン
2−クロロシクロヘキサノン(5g)をDMSO(10mL)に溶解し、DMSO(150mL)に溶解したアジ化ナトリウム(7.06g)を室温でゆっくりと滴下して加えた。次いで、この混合物を室温で60分攪拌した。反応混合物に氷水を加え、次に、n−ペンタン(100mL)で3回抽出した。有機相を合わせて水で一度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に、この溶媒を濃縮したが完全に乾燥まではさせなかった。これを、次に、トルエンとの共蒸発により、残留するペンタンを除去した。この残留物を、無水トルエン(abs. toluene)(120mL)で希釈し、エチレングリコール(4.8g)および触媒量のp−トルエンスルホン酸と混合し、水トラップを付けて5時間加熱した。終夜放置の後、水トラップを付けて、さらに6時間加熱した。さらに、シュパチュラ(spatula)の先端に載る量の追加のp−トルエンスルホン酸およびエチレングリコール(6mL)を加えた。反応混合物を、次に、水で洗浄し、次いで、有機相をもう一度トルエンで抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒をほぼ完全に除去した。残留物をメタノール(40mL)中に回収し、振盪器に移し、二酸化プラチナ(15mg)を加え水素を導入した後、2時間水素化反応を行った。二酸化プラチナを濾別し溶媒を濃縮した。租生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー分離を行った(移動相、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア: 10:0.5:0.1)。油状の生成物が1.105g得られた。
MS−ES+: 158.2; LCMS−Rt(E)=0.38分
MS−ES+: 158.2; LCMS−Rt(E)=0.38分
b)N−(2,6−ジクロロフェニル)−N’−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−
6−イル)グアニジン
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−イルアミン(500mg)を2,6−ジクロロフェニルシアンアミド(595mg、J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99に記載のとおり合成した)とを130℃で反応させた。45分後、反応を停止させ、反応生成物を分取用HPLCで精製した。生成物を含む画分を合わせて、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去し、水性残留物を炭酸カリウムで中和し、ジクロロメタンで3回抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発により乾固させた。所望のグアニジンが476mg得られた。
MS−ES+:344.2; LCMS−Rt(D)=2.10分
6−イル)グアニジン
MS−ES+:344.2; LCMS−Rt(D)=2.10分
c)(2,6−ジクロロフェニル)(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミン塩酸塩
N−(2,6−ジクロロフェニル)−N’−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6
−イル)グアニジン(426mg)を濃塩酸(5mL)と混合し、室温で5分間撹拌した。得られた沈降物を濾別し濃塩酸で洗浄した。濾液を水で希釈し、さらに沈降物を分別し、同様に濾別した。合わせた沈降物は、所望の化合物311mgを与えた。
MS−ES+: 282.19; LCMS−Rt(D)=2.01分
N−(2,6−ジクロロフェニル)−N’−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6
−イル)グアニジン(426mg)を濃塩酸(5mL)と混合し、室温で5分間撹拌した。得られた沈降物を濾別し濃塩酸で洗浄した。濾液を水で希釈し、さらに沈降物を分別し、同様に濾別した。合わせた沈降物は、所望の化合物311mgを与えた。
MS−ES+: 282.19; LCMS−Rt(D)=2.01分
実施例6:2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボニトリル
ジアミノマレオニトリル(500mg)を無水テトラヒドロフラン(7.5mL)に溶解し、次に、2,6−ジクロロフェニルイソチオシアネートを加えた。室温で3時間撹拌した後、終夜放置し、溶媒を除去し、残留物を精製した。生成物を含む画分を合わせて、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去し、水性残留物を炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで3回抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発により乾固させた。所望のチオ尿素中間体が73mg得られた。この生成物を、N,N’−ジクロロヘキシルカルボジイミド(48mg)と共に、無水テトラヒドロフラン中で、室温で5日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取用HPLCで精製した。生成物を含む画分を合わせて、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去し、水性残留物を炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで3回抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発により乾固させ、次いで残留物を凍結乾燥させた。所望のイミダゾールが16mg得られた。
MS−Cl+: 278.2; LCMS−Rt(B)=2.14分
MS−Cl+: 278.2; LCMS−Rt(B)=2.14分
実施例7:(2,6−ジクロロフェニル)メチル(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミン塩酸塩
a)(2,6−ジクロロフェニル)メチルシアンアミド
2,6−ジクロロフェニルシアンアミド(1g、J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99に記載のとおり合成した)を、乾燥ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、次いで、粉末炭酸カリウム(739mg)を加えた。室温で5分間撹拌後、ヨード化メチル(1.5
2g)を滴下で加え、次に、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去した後の残留物を水に回収し、エーテルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を除去後の残留物を分取用HPLCで精製した。生成物を含む画分を合わせて、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去し、水性残留物を炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで3回抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発により乾固させた。所望の生成物が600mg得られた。
MS−ES+: 201.1; LCMS−Rt(B)=2.23分
2g)を滴下で加え、次に、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去した後の残留物を水に回収し、エーテルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を除去後の残留物を分取用HPLCで精製した。生成物を含む画分を合わせて、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去し、水性残留物を炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで3回抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発により乾固させた。所望の生成物が600mg得られた。
MS−ES+: 201.1; LCMS−Rt(B)=2.23分
b)N−(2,6−ジクロロフェニル)−N’−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−
6−イル)−N−メチル−グアニジン
(2,6−ジクロロフェニル)メチルシアンアミド(25mg)の乾燥テトラヒドロフラン(5mL)の溶液を、乾燥THF(5mL)中の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−イルアミン(195mg、実施例5)の沸騰する溶液に滴下して加え、次に、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残留物を次に130℃の油槽の中で15分間加熱し、続いて、分取用HPLCで精製した。生成物を含む画分を合わせて、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去し、水性残留物を炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで3回抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発により乾固させ、次いで残留物を凍結乾燥させた。所望の生成物が18mg得られた。
MS−ES+: 358.4; LCMS−Rt(E)=1.48分
6−イル)−N−メチル−グアニジン
MS−ES+: 358.4; LCMS−Rt(E)=1.48分
c)(2,6−ジクロロフェニル)メチル(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アミン塩酸塩
濃塩酸(1mL)をN−(2,6−ジクロロフェニル)−N’−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−イル)−N−メチル−グアニジン(18mg)に加えた。10分後
、混合物を水で希釈し凍結乾燥させた。得られた生成物は、トルエンで3回、共沸させた。表題の化合物が16mg得られた。
MS−ES+: 296.17; LCMS−Rt(D)=2.12分
濃塩酸(1mL)をN−(2,6−ジクロロフェニル)−N’−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−イル)−N−メチル−グアニジン(18mg)に加えた。10分後
、混合物を水で希釈し凍結乾燥させた。得られた生成物は、トルエンで3回、共沸させた。表題の化合物が16mg得られた。
MS−ES+: 296.17; LCMS−Rt(D)=2.12分
薬理学的データ:
試験の記述:
この試験では、酸性化後の細胞内pH(pHi)の回復を確認し、これはもしNHE3
が機能できる場合は、例え重炭酸不含有の条件下でも開始される。この目的で、このpHiをpH−感受性蛍光色素BCECF(Calbiochem社、前駆体のBCECF−AMを使用
した)を用いて測定した。細胞(繊維芽細胞、LAP1細胞)を最初にBCECFと付加した。このBCECF蛍光は、「Ratio Fluorescence Spectrometer」(Photon Technology International社、South Brunswick, N.J., USA)により、励起波長が505および440nm、および、放射波長が535nmで測定され、検量線を用いてpHiに変換した。この細胞を、NH4Cl緩衝液(pH7.4)(NH4Cl緩衝液:115mM NaCl、20mM NH4Cl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgSO4、20mM ヘペス、5mM グルコース、1mg/mL BSA;1M NaOHを用いてpHを7.4に調整する)中で、BCECFを付加する間も、インキュベートした。細胞内酸性化は、NH4Cl不含有緩衝液(下記参照)の975μLを、NH4Cl緩衝液中でインキュベートされた細胞のアリコット25μLへ添加して誘導した。続くpH回復速度を3分間記録した。被験物質の阻害能を計算するために、細胞は最初に完全にまたは絶対的にpHの回復が起こらない緩衝液中で調べられた。完全なpHの回復(100%)のために、細胞をNa+含有緩衝液(133.8mM NaCl、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM Na2HPO4、0.23mM NaH2PO4、5mM ヘペス、5mM グルコース;1M NaOHを用いてpHを7.0に調整する)中でインキュベートした。0%値を測定するために、細胞を、Na+不含有緩衝液(133.8mM 塩化コリン、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM K2HPO4、0.23mM KH2PO4、5mM ヘペス、5mM グルコース;1M KOHを用いてpHを7.0に調整する)中でインキュベートした。試験される物質はNa+含有緩衝液中で調製した。物質の各試験濃度での細胞内pHの回復は、最大回復の%で表される。個々のNHEサブタイプに対する特定の物質のIC50値は、シグマ−プロットプログラムを用いて、pH回復のパーセントから算出された。
試験の記述:
この試験では、酸性化後の細胞内pH(pHi)の回復を確認し、これはもしNHE3
が機能できる場合は、例え重炭酸不含有の条件下でも開始される。この目的で、このpHiをpH−感受性蛍光色素BCECF(Calbiochem社、前駆体のBCECF−AMを使用
した)を用いて測定した。細胞(繊維芽細胞、LAP1細胞)を最初にBCECFと付加した。このBCECF蛍光は、「Ratio Fluorescence Spectrometer」(Photon Technology International社、South Brunswick, N.J., USA)により、励起波長が505および440nm、および、放射波長が535nmで測定され、検量線を用いてpHiに変換した。この細胞を、NH4Cl緩衝液(pH7.4)(NH4Cl緩衝液:115mM NaCl、20mM NH4Cl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgSO4、20mM ヘペス、5mM グルコース、1mg/mL BSA;1M NaOHを用いてpHを7.4に調整する)中で、BCECFを付加する間も、インキュベートした。細胞内酸性化は、NH4Cl不含有緩衝液(下記参照)の975μLを、NH4Cl緩衝液中でインキュベートされた細胞のアリコット25μLへ添加して誘導した。続くpH回復速度を3分間記録した。被験物質の阻害能を計算するために、細胞は最初に完全にまたは絶対的にpHの回復が起こらない緩衝液中で調べられた。完全なpHの回復(100%)のために、細胞をNa+含有緩衝液(133.8mM NaCl、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM Na2HPO4、0.23mM NaH2PO4、5mM ヘペス、5mM グルコース;1M NaOHを用いてpHを7.0に調整する)中でインキュベートした。0%値を測定するために、細胞を、Na+不含有緩衝液(133.8mM 塩化コリン、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM K2HPO4、0.23mM KH2PO4、5mM ヘペス、5mM グルコース;1M KOHを用いてpHを7.0に調整する)中でインキュベートした。試験される物質はNa+含有緩衝液中で調製した。物質の各試験濃度での細胞内pHの回復は、最大回復の%で表される。個々のNHEサブタイプに対する特定の物質のIC50値は、シグマ−プロットプログラムを用いて、pH回復のパーセントから算出された。
Claims (12)
- 式(I):
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、またはフェニルであり、
ここで、炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され、
ここで、R1およびR2は、両方が同時に水素であることはなく;
R3、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシであり、
ここで、炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され、
ここで、R3およびR7は、両方が同時に水素であることはなく;
R8は、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
ここで、炭素鎖またはシクロアルキル基は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換されるものとするが、
R3がClで、R4、R5、R6、R7およびR8が水素の場合は、R1およびR2は、両方が同時にメチルではなく、そして、
(2,6−ジクロロフェニル)(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)アミンは除外するものとする]
の化合物、ならびにその製薬的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩。 - R1およびR2は、それぞれ独立して、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、またはフェニルであり、
ここで、この炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され;
ここで、R1およびR2は、両方が同時に水素であることはなく;
R3、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
ここで、この炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され、
ここで、R3およびR7は、両方が同時に水素であることはなく;
R8は、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または、3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
ここで、この炭素鎖、またはシクロアルキル基は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換されるものとするが、
R3がClで、R4、R5、R6、R7およびR8が水素の場合は、R1およびR2は、両方が同時にメチルではなく、そして、
(2,6−ジクロロフェニル)(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)アミン
は除外する、
請求項1に記載の式(I)の化合物、ならびにその製薬的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩。 - R1およびR2は、それぞれ独立して、H、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
ここで、R1およびR2は、両方が同時に水素であることはなく;
R3およびR7は、それぞれ独立して、F、Cl、Br、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
ここで、この炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され、
R4、R5およびR6は、水素であり、
R8は、H、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルであり、
ここで、この炭素鎖は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換されるものとするが、
(2,6−ジクロロフェニル)(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)アミンは除外する、
請求項2に記載の式(I)の化合物、ならびにその製薬的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩。 - (2,6−ジクロロフェニル)(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)アミン、ならびにその製薬的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩である、請求項3に記載の化合物。
- 医薬品としての使用のための請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物およびその製薬的に許容しうる塩。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物1つまたはそれ以上および/またはその製薬的に許容しうる塩の有効量を含む、治療用組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物1つまたはそれ以上および/またはその製薬的に許容しうる塩の有効量と、炭酸脱水酵素阻害剤、
ナトリウム依存性の塩素−重炭酸イオン交換体(NCBE)の阻害剤、他のNHE阻害剤、血圧降下物質、血中脂質低下活性を有する医薬品からなる群より選ばれる1つまたはそれ以上の他の薬理学的活性成分または医薬品とを組み合わせて含む、治療用組成物。 - NHEを阻害するための医薬の製造のための請求項1〜4に記載の式(I)の化合物および/またはその製薬的に許容しうる塩の使用。
- NHE3を阻害するための医薬の製造のための請求項1〜4に記載の式(I)の化合物および/またはその製薬的に許容しうる塩の使用。
- NHEを阻害するための医薬の製造のための式(I):
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、CN、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルケニル、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキニル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルケニル、またはフェニルであり、
ここで、フェニルは、非置換、またはそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、NR9R10、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、CF3、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシの群からの1個もしくは2個の基で置換されており、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
そして、
ここで、この炭素鎖または環は、非置換、またはそれぞれ独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12もしくは13個のF原子、および/または、OH、NR9R10、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、CF3、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシの群からの1個もしくは2個の基で置換されており、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R3、R4、R5、R6またはR7は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、 (C2−C4)−アルケニル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、OH、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、CN、NO2、NH2、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルアミノ、または、それぞれが1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するジアルキルアミノであり、
ここで、この炭素鎖または環は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換され、
ここで、R3およびR7は、同時に水素であることはなく;
R8は、H、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または3、4もしくは5個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
ここで、この炭素鎖または環は、非置換、または、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子で置換されるものとするが、
(2,6−ジクロロフェニル)(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)アミンは除外する]
の化合物、および/または、その製薬的に許容しうる塩の使用。 - NHE3を阻害するための医薬の製造のための請求項10に記載の式(I)の化合物、および/または、その製薬的に許容しうる塩の使用。
- 式(V):
ここで、フェニルは、非置換、またはそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、NR11R12、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、CF3、または、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシの群からの1個または2個の基により置換され、
R11、R12は、それぞれ独立して、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、4−メトキシベンジルであり;
そして
ここで、この炭素鎖は、非置換、またはそれぞれ独立して、1、2、3、4、5、6、7、8もしくは9個のF原子、および/またはNR11R12、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、CF3、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシの群からの1個または2個の基により置換され、
R11、R12は、それぞれ独立して、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、4−メトキシベンジルであり;
または、
R1およびR2は、それらが結合している2個の炭素原子と共に、飽和または二重結合を含む5〜8員の炭素環であり、
ここで、この環は、非置換、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12個のF原子、および/またはNR11R12、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、CN、CF3、または1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシの群からの1個または2個の基により置換され、
R11、R12は、それぞれ独立して、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、4−メトキシベンジルであり;
Eは、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、または、2個のE基はE−Eが(C2−C4)−アルキレンである環状ケタールを形成し;
Halは、Cl、Br、Iである]
のα−アミノケタールの製造方法であって、以下の工程:
式(VI)のα−ハロケトンまたはアルデヒドとアジドとを、アジド−ハロゲン交換反応により、対応する式(VII)のα−アジドケトンまたはアルデヒドに変換する工程、
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10304374A DE10304374A1 (de) | 2003-02-04 | 2003-02-04 | Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006501561A Division JP4630269B2 (ja) | 2003-02-04 | 2004-01-20 | 新規な置換された2−アミノイミダゾール、その製造方法、その医薬または診断薬としての使用、および、その化合物を含有する医薬品 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011016825A true JP2011016825A (ja) | 2011-01-27 |
Family
ID=32667986
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006501561A Expired - Fee Related JP4630269B2 (ja) | 2003-02-04 | 2004-01-20 | 新規な置換された2−アミノイミダゾール、その製造方法、その医薬または診断薬としての使用、および、その化合物を含有する医薬品 |
JP2010196422A Abandoned JP2011016825A (ja) | 2003-02-04 | 2010-09-02 | 新規な置換された2−アミノイミダゾール、その製造方法、その医薬または診断薬としての使用、および、その化合物を含有する医薬品 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006501561A Expired - Fee Related JP4630269B2 (ja) | 2003-02-04 | 2004-01-20 | 新規な置換された2−アミノイミダゾール、その製造方法、その医薬または診断薬としての使用、および、その化合物を含有する医薬品 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7442717B2 (ja) |
EP (2) | EP1592669B1 (ja) |
JP (2) | JP4630269B2 (ja) |
AR (1) | AR049671A1 (ja) |
AT (1) | ATE375982T1 (ja) |
AU (1) | AU2004208870A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0407212A (ja) |
CA (1) | CA2514028A1 (ja) |
DE (3) | DE10304374A1 (ja) |
MX (1) | MXPA05007968A (ja) |
PE (1) | PE20040943A1 (ja) |
TW (1) | TW200508206A (ja) |
WO (1) | WO2004069806A2 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050054705A1 (en) * | 2003-02-04 | 2005-03-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them |
WO2005107470A2 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-17 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Use of carbonic anhydrase inhibitors for insect control and malaria treatment |
US7592362B2 (en) | 2006-01-19 | 2009-09-22 | Pfizer Limited | Substituted imidazoles |
US20120088737A2 (en) * | 2009-10-02 | 2012-04-12 | Ajinomoto Co., Inc | Novel acyl guanidine derivatives |
DK3173408T3 (en) | 2014-07-25 | 2019-03-04 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | PHENYLTETRAHYDROISOQUINOLINE COMPOUND SUBSTITUTED WITH HETEROARYL |
CN109422695B (zh) * | 2017-08-28 | 2022-03-18 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3459763A (en) | 1966-01-25 | 1969-08-05 | Geigy Chem Corp | Certain amino imidazole derivatives |
FI792511A (fi) * | 1978-08-16 | 1980-02-17 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av kemiska foereningar med terapeutiska egenskaper |
US4275072A (en) * | 1978-08-16 | 1981-06-23 | Farmos Group, Ltd. | 2,6-Dichlorophenyl-substituted amino-imidazole derivatives and use as hypertensive agents |
US4868183A (en) * | 1986-07-21 | 1989-09-19 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | N-pyrazinyl substituted P-aminophenols |
GR900100380A (el) * | 1989-05-20 | 1991-10-10 | Fisons Plc | Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης. |
EP0741709B1 (en) * | 1994-01-24 | 2001-07-25 | Allergan Sales, Inc. | Aromatic 2-amino-imidazole derivatives as alpha-2a adrenoceptor agonists |
DE19633966A1 (de) | 1996-08-22 | 1998-02-26 | Hoechst Ag | Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19945302A1 (de) | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Merck Patent Gmbh | Biphenylderivate als NHE-3-Inhibitoren |
WO2001021160A2 (en) * | 1999-09-23 | 2001-03-29 | Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft | Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens |
DE19960204A1 (de) * | 1999-12-14 | 2001-06-28 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Norlbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE10015248A1 (de) | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Merck Patent Gmbh | Bisamidino-Verbindungen als NHE-3 Inhibitoren |
DE10019062A1 (de) | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Merck Patent Gmbh | 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline als NHE-3 Inhibitoren |
DE10043667A1 (de) | 2000-09-05 | 2002-03-14 | Merck Patent Gmbh | 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline |
EP1578341A4 (en) * | 2000-10-11 | 2005-09-28 | Tularik Inc | MODULATION OF THE CCR4 FUNCTION |
DE10060292A1 (de) * | 2000-12-05 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung substituierter Benzimidazole zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Inhibierung des Na+/H+-Austauschers beeinflusst werden können und sie enthaltendes Medikament |
US20030187045A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-10-02 | Uwe Heinelt | Substituted imidazolidines, process for their preparation, and their use as a medicament or diagnostic |
US7049333B2 (en) * | 2002-06-04 | 2006-05-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiophenes: compositions, processes of making, and uses in disease treatment and diagnosis |
-
2003
- 2003-02-04 DE DE10304374A patent/DE10304374A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-01-20 MX MXPA05007968A patent/MXPA05007968A/es unknown
- 2004-01-20 DE DE502004009771T patent/DE502004009771D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-20 AT AT04703371T patent/ATE375982T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-01-20 EP EP04703371A patent/EP1592669B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-20 WO PCT/EP2004/000394 patent/WO2004069806A2/de active IP Right Grant
- 2004-01-20 EP EP07014956A patent/EP1857445B1/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-20 CA CA002514028A patent/CA2514028A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-20 DE DE502004005260T patent/DE502004005260D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-20 BR BR0407212-0A patent/BRPI0407212A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-01-20 JP JP2006501561A patent/JP4630269B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-20 AU AU2004208870A patent/AU2004208870A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-28 PE PE2004000108A patent/PE20040943A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-02 AR ARP040100314A patent/AR049671A1/es unknown
- 2004-02-02 TW TW093102254A patent/TW200508206A/zh unknown
- 2004-02-03 US US10/771,185 patent/US7442717B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-07-14 US US12/172,380 patent/US20080275098A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-09-02 JP JP2010196422A patent/JP2011016825A/ja not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2514028A1 (en) | 2004-08-19 |
JP4630269B2 (ja) | 2011-02-09 |
DE10304374A1 (de) | 2004-08-05 |
EP1857445A2 (de) | 2007-11-21 |
TW200508206A (en) | 2005-03-01 |
DE502004005260D1 (de) | 2007-11-29 |
US20040259927A1 (en) | 2004-12-23 |
DE502004009771D1 (de) | 2009-08-27 |
WO2004069806A2 (de) | 2004-08-19 |
AU2004208870A1 (en) | 2004-08-19 |
JP2006516576A (ja) | 2006-07-06 |
MXPA05007968A (es) | 2005-09-20 |
WO2004069806A3 (de) | 2004-10-28 |
EP1857445B1 (de) | 2009-07-15 |
ATE375982T1 (de) | 2007-11-15 |
US20080275098A1 (en) | 2008-11-06 |
BRPI0407212A (pt) | 2006-01-24 |
US7442717B2 (en) | 2008-10-28 |
EP1592669A2 (de) | 2005-11-09 |
PE20040943A1 (es) | 2005-02-07 |
EP1592669B1 (de) | 2007-10-17 |
EP1857445A3 (de) | 2007-12-19 |
AR049671A1 (es) | 2006-08-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2272031C2 (ru) | Замещенные 2-анилино-бензимидазолы, их применение в качестве ингибиторов na+/h+-обмена, а также содержащее их лекарственное средство | |
TWI401247B (zh) | 經取代之4-苯基四氫異喹啉,其製法,其作為醫藥品之用途及含其之醫藥品 | |
US8067614B2 (en) | N-substituted (benzoimidazol-2-yl)phenylamines, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and a medicament comprising them | |
JP2011016825A (ja) | 新規な置換された2−アミノイミダゾール、その製造方法、その医薬または診断薬としての使用、および、その化合物を含有する医薬品 | |
EP1613600B1 (de) | Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament | |
JP4272278B2 (ja) | ビフェニルスルホニルシアナミド、その製造法および医薬としてのその使用 | |
RU2315766C2 (ru) | Замещенные тиофены, их применение в качестве лекарственного или диагностического средства и содержащее их лекарственное средство | |
KR20010071957A (ko) | 비페닐설포닐 치환된 이미다졸 유도체, 이의 제조 방법 및약제 또는 진단제로서의 이의 용도 | |
JP4630270B2 (ja) | N−置換(ベンゾイミダゾール−2−イル)フェニルアミン、それらの製造方法、医薬又は診断剤としてのそれらの使用及び該物質を含有する医薬 | |
JP5249918B2 (ja) | 置換された1−アミノ−4−フェニル−ジヒドロイソキノリン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、およびそれらを含有する薬剤 | |
JP4571803B2 (ja) | 置換されたイミダゾリジン、その製造方法、その医薬又は診断薬としての使用、及び、置換されたイミダゾリジンを含有する医薬 | |
MXPA06001830A (es) | Tienoimidazoles sustituidos, metodo para su produccion y uso del mismo como un medicamento o adyuvante de diagnostico y medicamento que los comprende. | |
US20030187045A1 (en) | Substituted imidazolidines, process for their preparation, and their use as a medicament or diagnostic |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A762 | Written abandonment of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762 Effective date: 20120516 |