JP4272278B2 - ビフェニルスルホニルシアナミド、その製造法および医薬としてのその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、下記式(I):
【化2】
の化合物、およびそれらの生理的に許容される塩に関するもので、上記式において:
【0002】
R(1)は、水素、1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアルキル、1−ナフチル、2−ナフチル、3、4、5、6または7個の炭素原子を有する−CaH2a−シクロアルキル、または−CaH2a−フェニルであり、ここで該フェニル基は、非置換であるか、または、1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、Br、I、CF3、SOnR(11)、OR(17)、NR(8)R(9)、−C≡N、−NO2またはCO−R(22)からなる群から選ばれた1から3個の置換基によって置換されていたものであり;
R(11)は、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはNR(20)R(21)であり;
R(20)およびR(21)は、互いに独立して、水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(17)は、水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(8)およびR(9)は、互いに独立して、水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(22)は、水素、1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアルキル、またはOR(30)であり;
R(30)は、水素、1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアルキルであり;
aは0、1または2であり;
nは0、1または2であるか;
または、
R(1)およびR(3)は、それらを結合した炭素原子と一緒になって、3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはフルオレニルであり;
【0003】
R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は互いに独立して、水素、F、CF3、O−R(10)、1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CgH2g−フェニルであり、ここで、フェニル基は非置換であるか、または、F、Cl、Br、I、CF3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはNR(18)R(19)からなる群から選ばれた1から3個の置換基により置換されたものであり;
R(18)およびR(19)は互いに独立して、水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
gは0、1または2であり;
R(10)は、水素、1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアルキル、フェニルであり、該フェニルは非置換であるか、または、F、Cl、Br、I、CF3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはNR(12)R(13)からなる群から選ばれた1から3個の置換基により置換されたものであり;
R(12)およびR(13)は互いに独立して、水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであるか;
または、
R(10)は、1、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子を有するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは非置換であるか、または、F、Cl、Br、I、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシルまたはNR(14)R(15)からなる群から選ばれた1から3個の置換基により置換されたものであり;
【0004】
R(14)およびR(15)は互いに独立して、水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであるか;
または、
R(2)およびR(4)は一緒になって、基R(3)およびR(5)を結合した炭素原子間の第二の結合であり、ここでR(1)、R(3)、R(5)は上記の定義の通りであるものとし;
R(6)およびR(7)は互いに独立して、水素、F、Cl、Br、I、CF3、−C≡N、−NO2、SOp−R(16)、CO−R(23)、またはO−R(24)であり;
R(23)は水素、1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアルキル、またはOR(25)であり;
R(25)は水素、1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(24)は、水素、1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、該フェニルは非置換であるか、または、F、Cl、Br、I、CF3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはNR(28)R(29)からなる群から選ばれた1から3個の置換基により置換されたものであり;
R(28)およびR(29)はH、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(16)は、1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、該フェニルは非置換であるか、または、F、Cl、Br、I、CF3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはNR(26)R(27)からなる群から選ばれた1から3個の置換基により置換されたものであり;
R(26)およびR(27)はH、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
pは0、1または2であるものとする。
【0005】
好ましい式(I)の化合物はこの式において、
R(1)は、水素、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1−ナフチル、2−ナフチル、3、4、5、6または7個の炭素原子を有する−CaH2a−シクロアルキル、または−CaH2a−フェニルであり、ここでフェニル基は非置換であるか、または、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、CF3、SOnR(11)、OR(17)、NR(8)R(9)、−C≡NまたはCOR(22)からなる群から選ばれた1から2個の置換基によって置換されたものであり;
R(11)は、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはNR(20)R(21)であり;
R(20)およびR(21)は、互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
R(17)は、水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(8)およびR(9)は、互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
R(22)は、水素、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはOR(30)であり;
R(30)は、水素、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
aは0または1であり;
nは0または2であるか;
または、
【0006】
R(1)およびR(3)はそれらを結合した炭素原子と一緒になって、3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはフルオレニルであり;
R(2)およびR(4)は互いに独立して、水素またはFであるか;または、
R(2)およびR(4)は一緒になって、基R(3)およびR(5)を結合した炭素原子間の第二の結合であり;
R(3)およびR(5)は互いに独立して、水素、F、CF3、O−R(10)、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CgH2g−フェニルであり、ここで、フェニル基は非置換であるか、または、F、Cl、CF3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはNR(18)R(19)からなる群から選ばれた1から2個の置換基により置換されたものであり;
R(18)およびR(19)は互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
gは0または1であり;
R(10)は、水素、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、フェニルであり、該フェニルは非置換であるか、または、F、Cl、CF3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはNR(12)R(13)からなる群から選ばれた1から2個の置換基により置換されたものであり;
R(12)およびR(13)は互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであるか;
または、
【0007】
R(10)は、1、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子を有するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは非置換であるか、または、F、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシルまたはNR(14)R(15)からなる群から選ばれた1から2個の置換基により置換されたものであり;
R(14)およびR(15)は互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
R(6)およびR(7)は互いに独立して、水素、F、Cl、CF3、−C≡N、SOp−R(16)、CO−R(23)、またはO−R(24)であり;
R(23)は、水素、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはOR(25)であり;
R(25)は、水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(24)は、水素、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、該フェニルは非置換であるか、または、F、Cl、CF3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはNR(28)R(29)からなる群から選ばれた1から2個の置換基により置換されたものであり;
R(28)およびR(29)は互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
R(16)は、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、該フェニルは非置換であるか、または、F、Cl、CF3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはNR(26)R(27)からなる群から選ばれた1から2個の置換基により置換されていたものであり;
R(26)およびR(27)は互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
pは0または2であるもの
およびそれらの生理的に許容される塩である。
【0008】
特に好ましい式(I)の化合物はこの式において、
R(1)は、メチル、エチル、1−ナフチル、2−ナフチル、3、4、5、6または7個の炭素原子を有する−CaH2a−シクロアルキル、または−CaH2a−フェニルであり、ここでフェニル基は非置換であるか、または、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、CF3、SO2R(11)、OR(17)、NR(8)R(9)、−C≡N、またはCO−R(22)からなる群から選ばれた1から2個の置換基によって置換されたものであり;
R(11)は、メチルまたはジメチルアミノであり;
R(17)は、水素、メチルまたはエチルであり;
R(8)およびR(9)は、互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
R(22)は、水素または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
aは0または1であるか;
または、
R(1)およびR(3)はそれらを結合した炭素原子と一緒になって、3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはフルオレニルであり;
R(2)およびR(4)は互いに独立して、水素またはFであるか;または、
R(2)およびR(4)は一緒になって、基R(3)およびR(5)を結合した炭素原子間の第二の結合であり;
【0009】
R(3)およびR(5)は互いに独立して、水素、F、CF3、O−R(10)、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、または−CgH2g−フェニルであり、ここで該フェニルは非置換であるか、または、F、Cl、CF3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはNR(18)R(19)からなる群から選ばれた1から2個の置換基により置換されたものであり;
R(18)およびR(19)は互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
gは0または1であり;
R(10)は、水素、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、該フェニルは非置換であるか、または、F、Cl、CF3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはNR(12)R(13)からなる群から選ばれた1から2個の置換基により置換されたものであり;
R(12)およびR(13)は水素、メチルまたはエチルであるか;
または、
【0010】
R(10)は、1、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子を有するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは非置換であるか、またはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシルまたはジメチルアミノからなる群から選ばれた1から2個の置換基により置換されたものであり;
R(6)およびR(7)は互いに独立して、水素、F、Cl、CF3、−C≡N、SO2−R(16)、CO−R(23)、またはO−R(24)であり;
R(23)は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(24)は、水素、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、該フェニルは非置換であるか、または、F、Cl、CF3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはNR(28)R(29)からなる群から選ばれた1から2個の置換基により置換されたものであり;
R(28)およびR(29)は互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
R(16)は、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであるもの、
およびそれらの生理的に許容される塩である。
【0011】
特に非常に好ましい式(I)の化合物はこの式において、
R(1)は、メチル、エチル、1−ナフチル、2−ナフチル、3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはフェニルであり、ここで該フェニルは非置換であるか、または、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、CF3、SO2R(11)、OR(17)、NR(8)R(9)、またはCO−R(22)からなる群から選ばれた置換基により置換されたものであり;
R(11)は、メチルまたはジメチルアミノであり;
R(17)は、水素、メチルまたはエチルであり;
R(8)およびR(9)は、互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
R(22)は、水素または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであるか;
または、
R(1)およびR(3)はそれらを結合した炭素原子と一緒になって、3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはフルオレニルであり;
R(2)およびR(4)は水素であるか;または、
R(2)およびR(4)は一緒になって、基R(3)およびR(5)を結合した炭素原子間の第二の結合であり;
【0012】
R(3)およびR(5)は互いに独立して、水素、CF3、O−R(10)、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、該フェニルは非置換であるか、または、F、Cl、CF3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはNR(18)R(19)からなる群から選ばれた置換基により置換されたものであり;
R(18)およびR(19)は互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
R(10)は、水素、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、該フェニルは非置換であるか、または、F、Cl、CF3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはNR(12)R(13)からなる群から選ばれた1個の置換基により置換されたものであり;
R(12)およびR(13)は互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであるか;
または、
R(10)は、1、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子を有するヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは非置換であるか、または、F、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシルまたはジメチルアミノからなる群から選ばれた置換基により置換されたものであり;
R(6)およびR(7)は互いに独立して、水素、F、Cl、CF3、SO2−CH3、CO−R(23)、またはO−R(24)であり;
R(23)は、水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(24)は、水素、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、該フェニルは非置換であるか、または、F、Cl、CF3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはNR(28)R(29)からなる群から選ばれた1個の置換基により置換されたものであり;
R(28)およびR(29)は互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであるもの、
およびそれらの生理的に許容される塩である。
【0013】
好ましい式(I)の化合物はまた、ビフェニル環が下記式の化合物におけるように結合されており、そしてスルホニルシアナミド基が2−位に位置する化合物である:
【化3】
好ましい式(I)の化合物は更に、R(3)およびR(5)が水素であり、そしてR(2)およびR(4)もまた水素であるか、またはそれらを一緒にして化学結合を表わす化合物である。
【0014】
更に、R(1)およびR(3)が、それらを結合する炭素原子と一緒になって3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキルである、式(I)の化合物が好ましい。
好ましい式(I)の化合物はまた、式(I)において、R(1)がフェニル、好ましくは非置換であるか、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、CF3、SO2R(11)、OR(17)、NR(8)R(9)、またはCO−R(22)からなる群から選ばれた置換基によって置換されたフェニルであり;
R(11)はメチルまたはジメチルアミノであり;
R(17)は水素、メチルまたはエチルであり;
R(8)およびR(9)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり;
R(22)は水素、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルである化合物である。
【0015】
好ましい式(I)の化合物は、R(6)およびR(7)が水素である化合物である。
アルキルは直鎖または分枝鎖であることができる。
シクロアルキルはまた、アルキル置換された環をも意味すると理解される。
1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、第二ブチル、第三ブチル、第三ペンチルである。
シクロアルキル基は、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルであるが、しかしながらこれらは、例えば1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルによって置換されでいることができる。置換されたシクロアルキル基の例として、4−メチルシクロヘキシルおよび2,3−ジメチルシクロペンチルが挙げられる。
1、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子を有するヘテロアリールは、特に、フェニルまたはナフチルから誘導された基を意味すると理解され、ここで、1つまたはそれ以上のCH基がNにより置換され、そして/または少なくとも2つの隣接するCH基がS、NHまたはOにより置換されている(5員の芳香環を形成する)。さらに、二環式基の縮合部位の1つまたは両方の原子が(インドリジニルにおけるように)窒素原子であることも可能である。
ヘテロアリールは、特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルである。
【0016】
存在し得る立体中心は(R)または(S)配置のいずれかであることができる。
式(I)の化合物の生理的に許容しうる塩は、Remington's Pharmaceutical Sciences(第17版、1418頁(1985))に記述されているような、それらの有機塩および無機塩の両方を意味するものと理解される。物理的および化学的安定性および溶解性のために、酸性基について、とりわけナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩が好ましく;塩基性基については、とりわけ、塩酸、硫酸、リン酸またはカルボン酸またはスルホン酸の塩、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびp−トルエンスルホン酸の塩、が好ましい。
【0017】
本発明はまた式(I)の新規な化合物、およびそれらの生理的に許容しうる塩の製造法にも関するもので、この方法は、下記式(II)の化合物:
【化4】
(この式(II)における置換基は上記の通りである)と臭化シアンとの反応を含む。この反応は、臭化シアンに対し安定な双極性非プロトン溶媒、例えば、アセトニトリル、DMA、TMUまたはNMP、中で、例えばK2CO3またはCs2CO3のような非常に求核性ではない強補助塩基を用いて好都合に実施される。適切な反応温度は0℃と使用された溶媒の沸点との間の温度である;60℃と120℃の間の温度が好ましい。
【0018】
式(II)の化合物は、下記式(III)の化合物:
【化5】
(この式においてR(5)、R(6)およびR(7)は上記の通りであり、そして該式(III)の化合物は、例えばLiebigs Ann. 1995 1253に記述されているようにして製造できる)
と、基R(1)および/またはR(2)および/またはR(3)を含むホスホランとのウィッチヒ(Wittig)反応によって製造できる。このようなウィッチヒ反応は当業者には知られており、例えばOrg. Synth. 1960, 40, 66, J. Org. Chem. 1963年,28,1128、およびOrg. Synth. Coll. 第5版、1973年,751に記述されている。
【0019】
本発明による式(I)の化合物は、ナトリウム依存性重炭酸塩/クロリド(塩酸塩)交換体(NCBE)またはナトリウム/重炭酸塩シンポーター(symporter)の抑制剤として適切である。
EP−A855392において、ビフェニルスルホニルシアナミド側鎖を有するイミダゾール誘導体はNCBE抑制剤として提案されている。
さらに、本発明は、式(I)の化合物の、虚血性の状況により生じる病気の治療または予防用の医薬の製造への使用;
および、式(I)の化合物の、心筋梗塞の治療または予防用の医薬の製造への使用;
および、式(I)の化合物の、狭心症の治療または予防用の医薬の製造への使用;
および、式(I)の化合物の、心臓の虚血性の状況の治療または予防用の医薬の製造への使用;
および、式(I)の化合物の、末端および中枢神経系の虚血性の状況および発作の治療または予防用の医薬の製造への使用;
および、式(I)の化合物の、末梢器官および身体各部の虚血性の状況の治療または予防用の医薬の製造への使用;
および、式(I)の化合物の、ショック状態の治療のための医薬の製造への使用;
および、式(I)の化合物の、外科手術および臓器移植において使用するための医薬の製造への使用;
および、式(I)の化合物の、外科的処置ための移植組織の保存および貯蔵用の医薬の製造への使用;
および、式(I)の化合物の、細胞の増殖が第一のまたは第二の原因である病気の治療用の医薬の製造への使用;従って、抗アテローム性動脈硬化症剤、糖尿病後期(late)合併症、癌性障害、肺繊維症、肝繊維症または腎臓線維症のような繊維性障害、前立腺過形成に対する薬剤の製造への使用;
および、式(I)の化合物の、損傷した呼吸衝動の治療用の医薬の製造への使用;
および、有効量の式(I)の化合物を含む薬剤;
に関する。
【0020】
本発明による式(I)の化合物は、例えば酸素欠乏症候の場合に起こる病気の治療に重要な、非常に優れた抗不整脈性を示す。式(I)の化合物は、それらの薬学的性質のために、梗塞予防および梗塞治療用並びに狭心症の治療用の心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤として極めて適切であり、ここでこの化合物は、予防的にまた虚血症誘発損傷の形成、特に虚血症誘発心臓不整脈の誘発における病理生理学過程を、阻止または大きく減少させる。本発明の式(I)の化合物は、病理学的低酸素症および虚血症状態に対して保護作用を有するため、細胞性Na+−依存性Cl-/HCO3交換機構の阻止(=NCBE阻止剤)またはナトリウム/重炭酸塩シンポーターの阻止のために、虚血症により引き起こされる全ての急性または慢性の損傷の治療用またはそれにより一次的にまたは二次的に誘発される病気の治療用の薬剤として使用できる。この化合物は、虚血症により誘発された損傷を減少または阻止することにより、急性または慢性的に酸素が過小供給された器官を保護し、従って、例えば血栓症、血管痙縮、アテローム性動脈硬化症または外科的介入(例えば肝臓および腎臓臓器の移植、ここでこの化合物は、ドナーの腎臓の除去前および除去中での保護、および取り出した臓器の、例えば生理学的浴流体を用いた処理中にまたは該流体中に貯蔵中に、および受容者の身体への移植中に、該臓器を保護するために、使用することができる)、または慢性または急性の腎臓失陥に、薬剤として適切である。
式(I)の化合物はまた、血管形成外科的介入、例えば心臓および末梢血管への外科的介入、を実施する場合に保護作用を有する貴重な薬剤である。虚血的に誘発される損傷に対するそれらの保護作用に対応して、この化合物はまた、神経系の虚血症、特にCNSの虚血症の治療用の薬剤としても適切であり、ここでこの化合物は例えば発作または脳浮腫の治療に適している。更に、本発明の式(I)の化合物はまた、例えばアレルギー性、心臓発作性、血液量減少性のような形体のショックおよび細菌性ショックの治療にも適している。
【0021】
更に、本発明による式(I)の化合物は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管平滑筋細胞の増殖、に対する強力な抑制作用により特徴づけられる。従って式(I)の化合物は、細胞増殖が主なまたは二次的原因である病気の貴重な治療剤として適しており、従って抗アテローム性動脈硬化症剤、糖尿病性後期(late)合併症、癌性障害、肺繊維症、肝繊維症または腎臓繊維症のような繊維症障害、器官の肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大、に対する薬剤として使用できる。
細胞性Na+−依存性Cl-/HCO3 -交換機構の抑制剤(=NCBE抑制剤)またはナトリウム/重炭酸塩シンポーターの抑制剤は、呼吸系化学受容体の化学的敏感性の増大により、呼吸を刺激することができる。これらの化学受容体は、正常な呼吸活動の維持のかなりの程度をになっている。それらは体内で酸素圧低下、pH低下およびCO2の増大(炭酸過剰)により活性化され、そして呼吸分時量を調節することになる。睡眠中、呼吸は特に妨害に影響されやすく、そして化学受容体の活性に非常に大きく依存する。Na+−依存性Cl-/HCO3 -交換体を抑制する物質で化学受容体を刺激する結果、呼吸衝動を改良すると、下記する臨床的状態および病気における呼吸を改良する結果となる:損なわれた中枢呼吸動因(例えば中枢睡眠無呼吸、幼児突然死、術後低酸素症)、筋肉関連呼吸障害、長期間換気後の呼吸障害、高山地域での順応中の呼吸障害、閉塞性および混合形体の睡眠無呼吸、低酸素症および炭酸過剰を伴う急性および慢性肺疾患。
本発明による式(I)の化合物および生理的許容塩は、動物、好ましくは哺乳類、そして特に人間に、それ自体薬剤として、互いに混合してまたは薬剤製剤の形体で使用することができる。本発明はまた、式(I)の化合物およびそれらの生理的許容塩の薬剤としての使用、上記の症候群の治療および予防における使用、およびその医薬の製造法に関する。本発明はさらに薬剤製剤に関し、該製剤は、有効成分として、通常の薬学的に無害な賦形剤および補助剤に加え、有効投与量の少なくとも一つの式(I)の化合物および/またはそれらの生理的許容塩を含む。該製剤は通常0.1から99重量パーセントの、好ましくは0.5から95重量パーセントの、式(I)の化合物および/またはそれらの生理的許容塩を含む。該製剤はそれ自体知られた方法で製造できる。この目的のために、式(I)の化合物および/またはそれらの生理的許容塩は、一つまたはそれ以上の固体または液体の薬剤賦形剤および/または補助剤と一緒に、また所望により他の薬剤活性化合物と組み合わせて、適切な投与形体にされ、人間の医学または獣医学において薬剤として使用することができる。
【0022】
式(I)の化合物および/またはその生理的許容塩を含む薬剤は、経口、非経口、静脈内、直腸または吸入により投与でき、好ましい投与法は障害に特有の症状に依存する。式(I)の化合物は本願ではそれだけで、または薬剤補助剤と一緒に、すなわち獣医学および人間医学の両方で使用できる。
当業界の熟練者は、その専門的知識に基づいて、望ましい薬剤配合物に適した補助剤に精通している。溶媒、ゲル形成薬剤、座薬主成分、錠剤補助剤および他の活性化合物賦形剤に加えて、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、泡止剤、香味矯正剤、保存剤、可溶化剤または着色剤を使用することが可能である。
経口投与形体については、活性化合物は、賦形剤、安定剤または不活性希釈剤のような適切な添加剤と混合され、通常の方法により、錠剤、被覆錠剤、ハードカプセル、水性、アルコール性または油性の溶液のような適切な投与形体とされる。使用できる不活性賦形剤は、例えば、アラビアガム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチである。製剤は本願では乾燥および湿性顆粒の両方として生成することができる。可能な油性賦形剤または溶媒は、例えば、紅花油またはタラ肝油のような植物油または動物油である。
皮下または静脈内投与については、活性化合物は、所望により可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のような慣用の物質と共に、溶液、懸濁液または乳濁液とされる。適切な溶媒は、例えば、水、生理的食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、および更にまたグルコースまたはマンニトール溶液にような糖溶液、或いは様々な前述の溶媒の混合物である。
エーロゾルまたはスプレーの形体での投与に適切な薬学的配合物は、例えば、特にエタノールまたは水、またはかかる溶媒の混合物のような薬学的許容溶媒中の式Iの活性化合物の、溶液、懸濁液または乳濁液である。
必要であれば、該配合物は、表面活性剤、乳化剤および安定剤のような他の薬学的補助剤、およびプロペラントもまた含むことができる。このような製剤は通常、ほぼ0.1から10重量%、特にほぼ0.3から3重量%の濃度の該活性化合物を含む。
【0023】
投与される式(I)の活性化合物の投与量および投与の頻度は、使用された化合物の効力および作用持続時間による;更に治療する病気の性質および重さ、および治療する哺乳類の性別、年齢、体重および個々の感応性にもよる。
平均して、ほぼ体重75kgの患者における式(I)の化合物の一日量は、少なくとも0.001mg/体重kg、好ましくは0.01mg/体重kgから、多くとも10mg/体重kg、好ましくは1mg/体重kgまでである。疾病の急性の事例では、例えば心臓梗塞を患った直後では、更に多く、そして特により頻繁な投与、例えば1日に4回までの投与、もまた必要であろう。特に静脈内投与では、例えば集中治療装置内での梗塞患者の場合では、1日に200mgまでの投与が必要であろう。
式(I)の化合物および/またはそれらの生理的許容塩は、前述の症候群の治療または予防、特に心臓血管障害の治療のために、他の薬理学的活性化合物と一緒に、有効な治療作用を達成するために使用することができる。ナトリウム/水素交換体(NHE)の抑制剤および/または他の類の心臓血管活性化合物から選ばれた活性物質との組み合わせが好ましい。
本発明は更に極めて一般的には、a)NCBE抑制剤および/またはそれらの生理的に許容される塩と、NHE抑制剤および/またはそれらの生理的に許容される塩との組み合わせ;b)NCBE抑制剤および/またはそれらの生理的に許容される塩と、他の類の心臓血管活性化合物および/またはそれらの生理的に許容される塩との組み合わせ、およびc)NCBE抑制剤および/またはそれらの生理的に許容される塩と、NHE抑制剤および/またはそれらの生理的に許容される塩との組み合わせ、および他の類の心臓血管活性化合物から選ばれた活性物質および/またはそれらの生理的に許容される塩との組み合わせに関する。式(I)のNCBE抑制剤および/またはそれらの生理的に許容される塩が使用されるそれらの組み合わせが好ましい。
【0024】
NHE抑制剤として知られまた確認される活性化合物は、特にEdward J. Cragoe, Jr.,“DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine”, J, WILEY & Sons(1983),303−341頁に記述されているような、グアニジン誘導体、好ましくはアシルグアニジン、またはDE 19737224.4に述べられているNHE抑制剤である。適切なNHE抑制剤は、例えば、US 5292755、US 5373024、US 5364868、US 5591754、US 5516805、US 5559153、US 5571842、US 5641792、US 5631293、EP−A 577024、EP−A 602522、EP−A 602523、EP−A 603650、EP−A 604852、EP−A 612723、EP−A 627413、EP−A 628543、EP−A 640593、EP−A 640588、EP−A 702001、EP−A 713864、EP−A 723956、EP−A 754680、EP−A765868、EP−A 774459、EP−A 794171、DE 19624178.2、DE 19713427.0に記述されているようなベンゾイルグアニジン;EP−A 556673、EP−A 791577、EP−A794172、DE 19624178.2に記述されているようなオルト−置換ベンゾイルグアニジン;EP−A 690048に記述されているようなオルト−アミノ−置換ベンゾイルグアニジン;EP−A 590455に記述されているようなイソキノリン;EP−A 639573に記述されているようなベンゾ縮合5員環複素環化合物;EP−A 640587に記述されているようなジアシル−置換グアニジン;US 5547953に記述されているようなアシルグアニジン;US 5567734、EP−A 688766に記述されているような、ペルフルオロアルキル基を有するフェニル−置換アルキル−またはアルケニルカルボニルグアニジン;EP−A 676395に記述されているようなヘテロアロイルグアニジン;EP−A 682017に記述されているような二環式ヘテロアロイルグアニジン;EP−A738712に記述されているようなインデノイルグアニジン;EP−A 748795に記述されているようなベンジルオキシカルボニルグアニジン;EP−A 744397に記述されているような、フルオロフェニル基を有するフェニル−置換アルケニルカルボニルグアニジン;EP−A 755919に記述されているような置換シンナモイルグアニジン;EP−A 771788に記述されているようなスルホンイミドアミド;EP−A 774458、EP−A 774457に記述されているようなベンゼンジカルボニルジグアニジン;
【0025】
EP−A 787717に記述されているようなジアリールカルボニルジグアニジン;EP−A 790245に記述されているような置換チオフェニルアルケニルカルボニルグアニジン;DE 19621319.3に記述されているようなビス−オルト−置換ベンゾイルグアニジン;DE 19621482.3およびDE 19621483.1に記述されているような置換1−または2−ナフチルグアニジン;EP 96112275.1に記述されているようなインダニリジンアセチルグアニジン;DE 19633966.9に記述されているようなフェニル−置換アルケニルカルボニルグアニジン;EP 667341に記述されているようなアミノピペリジルベンゾイルグアニジン;EP−A 694537に記述されているようなヘテロシクロキシベンジルグアニジン;EP 704431に記述されているようなオルト−置換ベンゾイルグアニジン;EP−A 699660に記述されているようなオルト−置換アルキルベンジルグアニジン;EP−A 699666に記述されているようなオルト−置換ヘテロサイクリルベンゾイルグアニジン;EP−A 708088に記述されているようなオルト−置換5−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン;EP−A 723963に記述されているような、4−アミノ置換基を有するオルト−置換5−アルキルスルホニルベンゾイルグアニジン;EP−A 743301に記述されているような、4−メルカプト置換基を有するオルト−置換5−アルキルスルホニルベンゾイルグアニジン;EP−A 758644に記述されているような4−スルホニル−または4−スルフィニルベンジルグアニジン;EP−A 760365に記述されているようなアルケニルベンゾイルグアニジン;DE 19548708に記述されているような、縮合した環式スルホンを有するベンゾイルグアニジン;WO 9426709に記述されているような、ベンゾイル−、多環式アロイル−およびヘテロアロイルグアニジン;WO 9604241に記述されているような3−アリール/ヘテロアリールベンゾイルグアニジン;WO 9725310に記述されているような、5−位に塩基性アミドを有する3−フェニルベンゾイルグアニジン;WO 9727183に記述されているような、5−位に塩基性置換基を有する3−ジハロチエニル−または3−ジハロフェニルベンゾイルグアニジン;WO 9512584に記述されているような、4−位に特定のアミノ置換基を有する3−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン
【0026】
WO 9512592に記述されているようなアミロリド誘導体;WO 9726253に記述されているような、4−位に特定のアミノ置換基を有する3−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン;EP−A 622356およびEP−A 708091に記述されているようなインドロイルグアニジン;EP 787728に記述されているような、縮合付加環系を有するインドロイルグアニジン;WO 9504052に記述されているようなメチルグアニジン誘導体;EP−A 719766に記述されているような1,4−ベンズオキサジノイル−グアニジン;JP 8225513に記述されているような5−ブロモ−2−ナフトイルグアニジン;EP−A 726254に記述されているような、2−位にフェニル基を有するキノリン−4−カルボニルグアニジン;JP 09059245に記述されているようなシンナモイルグアニジン;JP 9067332に記述されているような、ナフタレン置換基を有するプロペノイルグアニジン;JP 9067340に記述されているような、インドール置換基を有するプロペノイルグアニジン;またはWO 9711055に記述されているようなヘテロアリール置換アクロイルグアニジン、およびそれらの生理的許容塩である。
好ましいNHE抑制剤は前述の刊行物で好ましいものとして強調された化合物である。更に特に好ましい化合物はカリポリド(HOE642)、HOE694、EMD96785、FR168888、FR183998、SM−20550、KBR−9032、およびそれらの生理的許容塩である。最も好ましいものはカリポリド、またはN−(4−イソプロピル−3−メタンスルホニルベンゾイル)グアニジンのもう一つの生理的許容塩である。
【0027】
治療上有利にNCBE抑制剤またはさらにNCBE抑制剤とNHE抑制剤との組合せと組み合わせることができる、心臓血管活性を有する活性化合物のクラスの例は、ベーター受容体ブロッカー、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素抑制剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー、ループ(loop)利尿薬、チアジド利尿薬、カリウム−スペアリング利尿薬、例えば血圧低下に使用されるようなアルドステロン拮抗薬、および心臓グリコシドまたは心臓不全および鬱血性心臓疾患の治療におけるその他の収縮力増強剤、並びにクラスI−IVの抗不整脈剤、硝酸エステル、KATPオープンナー(opener)、KATPブロッカー、ベラトリジンー活性化性ナトリウムチャンネルの抑制剤等である。従って、例えば下記のものが適する:ベーターブロッカーのプロパノロール(propanolol)、アテノロール(atenolol)、メトプロロール(metoprolol);カルシウム拮抗薬のジルチアゼム塩酸塩、ベラパミル(verapamil)塩酸塩、ニフェジピン(nifedipine);ACE抑制剤のカプトプリル(captopril)、エナラプリル(enalapril)、ラミプリル(ramipril)、トラドラプリル(trandolapril)、キナプリル(quinapril)、スピラプリル(spirapril)、好ましくはラミプリル(ramipril)またはトラドラプリル(tradolapril);アンギオテンシンII受容体拮抗薬ロサルタン(losartan)、バルサルタン(valsartan)、テルミサルタン(telmisartan)、エプロサルタン(eprosartan)、タソサルタン(tasosartan)、カンデサルタン(candesartan)、イルベサルタン(irbesartan);ループ利尿薬のフロセミド(furosemide)、ピレタニド(piretanide)、トラセミド(torasemide);チアジド利尿薬のヒドロクロロチアジド、メトラゾン(metolazone)、インダパミド(indapamide);カリウム−スペアリング利尿剤のアミロリド(amiloride)、トリアムテレン(triamterene)、スピロノラクトン(spironolactone);心臓グリコシドのジゴキシン(digoxin)、ディジトキシン(digitoxin)、ストロファンチン(strophanthin);抗不整脈剤のアミオダロン(amiodarone)、ソタロール(sotalol)、ブレチリウム(bretylium)、フレカイニド(flecainide);硝酸エステルのグリセリルトリニトレート;K+(ATP)オープンナーのクロマカリム(cromakalim)、レマカリム(lemakalim)、ノコランジル(nocorandil)、ピナシジル(pinacidil)、ミノキシジル(minoxidil);ベラトリジン(veratridine)−活性化性Na+チャンネルの抑制剤。
【0028】
ノニン活性化(noninactivating)ナトリウムチャンネル(ベラトリジンー活性化性ナトリウムチャンネル)のブロッカーは、NCBEと組み合わせるのに特に有利な成分の例である。NCBE抑制剤とノニン活性化ナトリウムチャンネル(ベラトリジンー活性化性ナトリウムチャンネル)のブロッカーとの組み合わせは、梗塞および再梗塞予防および梗塞治療に適し、そしてまた狭心性の治療および虚血症誘発心臓不整脈、頻脈および心室細動の発生および維持の抑制に適し、NCBE抑制剤とノニン活性化ナトリウムチャンネルのブロッカーとの組み合わせは、虚血症誘発損傷の形成において病理生理学的過程を、予防するように阻止または大きく減少させる。病理学的低酸素症および虚血状態に対する増大した保護作用のために、NCBEとノニン活性化ナトリウムチャンネルのブロッカーとの新規な組み合わせを、細胞へのNa+流入の阻止が増大する結果、虚血によって引き起こされる全ての急性および慢性損傷またはそれにより主としてまたは二次的に誘発される病気の治療用薬剤として使用することができる。このことは、それらの、外科的介入、例えば臓器移植、の薬剤としての用途にも関するものでNCBE抑制剤とノニン活性化ナトリウムチャンネルのブロッカーとの組み合わせは、臓器の除去前および除去中にドナーの臓器を保護するために、例えば臓器の生理学的浴流体中での貯蔵中に、および受容者の身体への移植中に、除去した臓器を保護するために使用できる。NCBE抑制剤とノニン活性化ナトリウムチャンネルブロッカーとの組み合わせはまた、例えば心臓および末梢血管に対して、血管形成外科的介入を実施する場合に保護作用を有する貴重な薬剤である。虚血誘発損傷に対するそれらの保護作用に対応して、NCBE抑制剤とノニン活性化ナトリウムチャンネルブロッカーとの組み合わせはまた、神経系の虚血症の治療、特に中枢神経系の虚血症の治療に適し、ここでそれらは卒中の治療または脳浮腫の治療に適する。更に、NCBE抑制剤とノニン活性化ナトリウムチャンネルブロッカーとの新規な組み合わせはまた、例えばアレルギー性、心臓発作および細菌性ショックのようなショックの治療に適する。
【0029】
固定された組み合わせとしての投与に加え、本発明はまた、前述の病気の治療のための、NCBE抑制剤とNHE抑制剤、および/または別のクラスの心臓血管活性化合物からの追加の活性物質を、同時に、別々にまたは連続して投与することにも関する。
本発明は更に、a)NCBE抑制剤とNHE抑制剤および/またはそれらの生理的に許容される塩;またはb)NCBE抑制剤、および更に、別のクラスの心臓血管活性化合物から選ばれた活性物質、および/またはそれらの生理的に許容される塩;またはc)NCBE抑制剤、NHE抑制剤、および更に、別のクラスの心臓血管活性化合物から選ばれた活性物質、および/またはそれらの生理的に許容される塩、を含む薬学的製剤に関する。
NCBE抑制剤として式(I)の化合物および/またはその生理的に許容される塩を含む薬学的製剤が好ましい。
組み合わせ投与によって、一つの組み合わせ成分の効果は他の個々の成分により相乗作用をもたらすことができる。即ち、新規な組み合わせまたは製剤の作用および/または作用持続期間は、個々の個別的成分の作用および/または作用持続期間より、強くまたはより長く続く(相乗効果)。これにより、組み合わせ投与を行うと、個別の投与と比べて、個々の組み合わせ成分の投与量は減少する。従って新規な組み合わせおよび製剤は、投与する活性化合物の量を著しく減少させ且つ望ましくない副作用を除くかまたは大幅に減少させることができる、という利点を有する。
【0030】
本発明は更に、薬学的活性化合物として、a)NCBE抑制剤およびNHE抑制剤および/またはそれらの生理的に許容される塩;またはb)NCBE抑制剤、および更に、別のクラスの心臓血管活性化合物から選ばれた活性物質、および/またはそれらの生理的に許容される塩;またはc)NCBE抑制剤、NHE抑制剤、および更に、別のクラスの心臓血管活性化合物から選ばれた活性物質、および/またはそれらの生理的許容塩を、それぞれの場合に、前述の症候群の治療または予防、特に心臓血管の障害の治療の際に、同時に、別々にまたは連続して投与するためにこれらの活性化合物を組み合わせて使用するための指示と共に含む商業的パックに関する。NCBE抑制剤として式(I)の化合物を含む商業的パックが好ましい。
本発明による薬学的製剤は、例えば、個別の成分を粉末として徹底的に混合するか、または個別の成分を、例えば低級アルコールのような適切な溶媒中に溶解しそれから該溶媒を除去することにより、製造することができる。
新規な組み合わせおよび製剤において、NCBE抑制剤と、NHE抑制剤または心臓血管活性を有する物質との重量比は、1:0.01から1:100が好都合であり、好ましくは1:0.1から1:10である。
新規な組み合わせおよび製剤は合計で、好ましくは0.5から99.5重量%、特に4から99重量%のこれらの活性化合物を含む。
本発明に従って哺乳類、好ましくは人に使用する場合、様々な活性化合物成分の投与量は、例えば0.001から100mg/kg/日の範囲で変化する。
【0031】
略語表
Bn ベンジル
CH2Cl2 ジクロロメタン
DCl 脱着化学イオン化
DIP ジイソプロピルエーテル
DMA ジメチルアセトアミド
DME ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EA 酢酸エチル(EtOAc)
EI 電子衝撃
eq 当量
ES エレクトロスプレーイオン化
ESneg エレクトロスプレー負イオン化
Et エチル
EtOH エタノール
FAB 高速原子ボンバードメント
HEP n−ヘプタン
HOAc 酢酸
KOtBu カリウムt−ブトキシド
Me メチル
MeOH メタノール
mp 融点
MTB メチル第3−ブチルエーテル
NCBE ナトリウム依存性クロリド/重炭酸塩交換体
NHE ナトリウム/水素交換体
NMP N−メチルピロリドン
RT 室温
THF テトラヒドロフラン
TMU N,N,N′,N′−テトラメチル尿素
Tol トルエン
CNS 中枢神経系
【0032】
スルホンアミドからスルホニルシアナミドの一般的製造法
スルホンアミド出発材料を10ml/ミリモルの無水アセトニトリルに溶かし、3モル当量のK2CO3および1モル当量のBrCNを含む5Nアセトニトリル溶液を滴加し、そして混合物を変換が完了するまで還流加熱する(典型的反応時間10分から6時間)。反応混合物を、RTに冷却した後に更に処理することなく、次にシリカゲル上でクロマトグラフィーを行う。
【0033】
例 1
4′−シクロヘキシリデンメチルビフェニル−2−スルホニルシアナミド
【化6】
a)4′−ホルミルビフェニル−2−スルホンアミド
5.0gのN−ジメチルアミノメチレン−4′−ホルミルビフェニル−2−スルホンアミド(Liebigs Ann. 1995年、1253)を50mlのEtOHに溶解し、50mlの飽和HCl水溶液で処理し、そして2時間還流した。混合物を次にRTに冷却し、500mlの水を加え、混合物を2時間撹拌し、そして生成物を吸引濾過した。それをMTBから再結晶させて、2.8gの白色結晶を得た、mp 165℃(分解を伴う)。
Rf(MTB)=0.57 MS(DCl):262(M+1)+
b)4′−シクロヘキシリデンメチルビフェニル−2−スルホンアミド
5.5gのシクロヘキシルトリフェニルホスホニウムブロミドおよび2.6gのKOtBuを200mlの無水THF中でRTで4時間撹拌した。3.0gの4′−ホルミルビフェニル−2−スルホンアミドを加え、混合物をRTで18時間撹拌した。その後200mlのEAで希釈し、HCl水溶液を用いてpH=6−7に調節し、そしてそれぞれ100mlの飽和NaCl水溶液で2回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧除去した。DIPを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーで1.5gの無色の油状物を生成した。
Rf(DIP)=0.36 MS(DCl):328(M+1)+
c)4′−シクロヘキシリデンメチルビフェニル−2−スルホニルシアナミド
267mgの4′−シクロヘキシリデンメチルビフェニル−2−スルホンアミドを反応させて、標題の化合物とした。80mgの淡黄色の油状物を得た。
,Rf(EA/MeOH 10:1)=0.17
【0034】
例 2
4′−シクロヘキシルメチルビフェニル−2−スルホニルシアナミド
【化7】
a)4′−シクロヘキシルメチルビフェニル−2−スルホンアミド
1.45gの4′−シクロヘキシリデンメチルビフェニル−2−スルホンアミドを50mlのMeOH中に溶解し、そして200mgのPd/C(10%)で処理した。混合物を通常の圧力下で、RTでH2の下で20時間水素添加し、その後触媒を吸引濾過し、そして溶媒を減圧除去した。1.4gの無色の油状物が得られた。
Rf(DIP)=0.45 MS(DCl):330(M+1)+
b)4′−シクロヘキシルメチルビフェニル−2−スルホニルシアナミド
1.4gの4′−シクロヘキシルメチルビフェニル−2−スルホンアミドを、スルホンアミドからスルホニルシアナミドを製造するための一般的方法に従って2時間反応させて、1.2gの無色泡状体(フォーム)を得た。
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.31 IR(−C≡N):2183.1cm-1
例3および例4の標題の化合物を、例1および2と同様に合成した。
【0035】
例 3
4′−シクロペンチリデンメチルビフェニル−2−スルホニルシアナミド
【化8】
1.5時間反応させた;無色結晶、mp、分解を伴い115−120℃、
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.18 IR(−C≡N):2180.3cm-1
MS(ESneg):337(M−1)-
【0036】
例 4
4′−シクロヘプチリデンメチルビフェニル−2−スルホニルシアナミド
【化9】
1.5時間反応させた;Rf(EA/MeOH 10:1)=0.17
IR(−C≡N):2180.8cm-1 MS(ESneg):365(M−1)-
カリウム塩のmp、分解を伴い168−171℃
【0037】
例 5
シス−4′−スチリルビフェニル−2−スルホニルシアナミド
【化10】
a)4′−スチリルビフェニル−2−スルホンアミド
9.0gのベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドおよび2.6gのKOtBuを80mlの無水THF中でRTで4時間撹拌した。3.0gの4′−ホルミルビフェニル−2−スルホンアミドを次に加え、そして混合物をRTで20時間撹拌した。200mlの飽和NaHCO3水溶液を加え、そして混合物をそれぞれ200mlのEAを用いて2回抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧除去した。DIP/HEP 1:2を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーで、600mgのシス−4′−スチリルビフェニル−2−スルホンアミドを生成した。
Rf(DIP/HEP 1:2)=0.25 MS(DCl):336(M+1)+、および、1.2gのトランス−4′−スチリルビフェニル−2−スルホンアミド、Rf(DIP/HEP 1:2)=0.20 MS(DCl):336(M+1)+
b)シス−4′−スチリルビフェニル−2−スルホニルシアナミド
300mgのシス−4′−スチリルビフェニル−2−スルホンアミドを、スルホンアミドからスルホニルシアナミドを製造する一般的方法に従って2時間反応させて、249mgの無色の泡状物を得た。
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.26 IR(−C≡N):2182.3cm-1
MS(ESneg):359(M−1)-
カリウム塩のmp 分解を伴って190℃。
【0038】
例 6
トランス−4′−スチリルビフェニル−2−スルホニルシアナミド
【化11】
300mgのトランス−4′−スチリルビフェニル−2−スルホンアミドを、スルホンアミドからスルホニルシアナミドを生成させる一般的方法に従って2時間反応させて、290mgの無色の泡状物を得た。
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.21 IR(−C≡N):2180.8cm-1
MS(ESneg):359(M−1)- カリウム塩のmp 分解を伴って170℃
【0039】
例 7
4′−フェネチルビフェニル−2−スルホニルシアナミド
【化12】
a)4′−フェネチルビフェニル−2−スルホンアミド
400mgの4′−スチリルビフェニル−2−スルホンアミドを10mlのMeOH中に溶解し、80mgのPd/C(10%)を加えた。
混合物を常圧下でRTでH2の下で20時間水素添加し、その後触媒を吸引濾過し、そして溶媒を減圧除去した。350mgの無色の油状物を得た。
Rf(DIP)=0.46 MS(DCl):338(M+1)+
b)4′−フェネチルビフェニル−2−スルホニルシアナミド
340mgの4′−フェネチルビフェニル−2−スルホンアミドを、スルホンアミドからスルホニルシアナミドを製造する一般的方法に従って1時間反応させて、360mgの無色の泡状物を得た。
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.28 IR(−C≡N):2178.3cm-1
例8の標題の化合物を例5と同様に合成した。
【0040】
例 8
シス−4′−(2−シクロヘキシルビニル)ビフェニル−2−スルホニルシアナミド
【化13】
a)シス−4′−(2−シクロヘキシルビニル)ビフェニル−2−スルホンアミド
Rf(DIP)=0.45 MS(ES):342(M+1)+
b)シス−4′−(2−シクロヘキシルビニル)ビフェニル−2−スルホニルシアナミド
反応時間:2時間;
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.17 IR(−C≡N):2176.9cm-1
MS(ESneg):365(M−1)-
カリウム塩のmp:分解を伴って189−193℃。
【0041】
例 9
トランス−4′−(2−シクロヘキシルビニル)ビフェニル−2−スルホニルシアナミド
【化14】
a)トランス−4′−(2−シクロヘキシルビニル)ビフェニル−2−スルホンアミド
1.2gのシス−4′−(2−シクロヘキシルビニル)ビフェニル−2−スルホンアミドおよび894mgのヨウ素を100mlの無水CH2Cl2中に溶解し、5日間RTで放置した。反応混合物を200mlのCH2Cl2で希釈し、それぞれ100mlの飽和Na2SO3水溶液を用いて2回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧除去した。DIPを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーで260mgの無色の油状物を生成した。
Rf(DIP)=0.45 MS(ES):342(M+1)+
b)トランス−4′−(2−シクロヘキシルビニル)ビフェニル−2−スルホニルシアナミド
260mgのトランス−4′−(2−シクロヘキシルビニル)ビフェニル−2−スルホンアミドを、スルホンアミドからスルホニルシアンアミドを製造する一般的方法に従って2時間反応させて、90mgの無色の油状物を得た。
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.09 IR(−C≡N):2181.9cm-1
MS(ESneg):365(M−1)-
【0042】
例 10
4′−(2−シクロヘキシルエチル)ビフェニル−2−スルホニルシアナミド
【化15】
a)4′−(2−シクロヘキシルエチル)ビフェニル−2−スルホンアミド
800mgのシス−4′−(2−シクロヘキシルビニル)ビフェニル−2−スルホンアミドを10mlの無水MeOH中に溶解し、80mgのPd/C(10%)を加えた。混合物を通常の圧力下でRTでH2の下で5時間水素添加し、その後触媒を吸引濾過し、そして溶媒を減圧除去した。760mgの無色の油状物を得た。Rf(DIP)=0.38 MS(DCI):344(M+1)+
b)4′−(2−シクロヘキシルエチル)ビフェニル−2−スルホニルシアナミド
250mgの4′−(2−シクロヘキシルエチル)ビフェニル−2−スルホンアミドを、スルホンアミドからスルホニルシアナミドを製造する一般的方法に従って3時間反応させて、90mgの無色の油状物を得た。
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.25 IR(−C≡N):2178.5cm-1
MS(ESneg):367(M−1)-
カリウム塩のmp:分解を伴い193℃。
【0043】
薬学的データ:
ヒト内皮細胞内のNa+−依存性Cl-/HCO3 -交換体(NCBE)の抑制
ヒトの内皮細胞(ECV−304)を、トリプシン/EDTA緩衝剤(リン酸塩緩衝剤中で0.05/0.02%)を用いて培養フラスコから取り出し、遠心分離(100g、5分)した後、緩衝塩溶液(ミリモル/リットル:115 NaCl、20 NH4Cl、5 KCl、1 CaCl2、1 MgSO4、20 N−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−N′−2−エタンスルホン酸(HEPES)、5 グリコースおよび1g/リットルの牛血清アルブミン;pH7.4)中に取り出した。この細胞懸濁液を5μMのBCECFアセトキシメチルエステルを用いて37℃で20分間インキュベートした。細胞をその後洗浄し、ナトリウム−および重炭酸塩(bicarbonate)を含まない緩衝溶液(ミリモル/リットル:5 HEPES、133.8 コリンクロリド、4.7 KCl、1.25 MgCl2、0.97 K2HPO4、0.23 KH2PO4、5 グルコース;pH7.4)中に再懸濁した。
FLIPR(蛍光画像プレート読取り器)での連続蛍光測定、それぞれの場合に20000細胞を含む100μlのこの細胞懸濁液を、96−ウエルのミクロタイタープレートの各ウヱルにピペットによって加え、このミクロタイタープレートを遠心分離(100g、5分間)した。
FLIPRにおいて、次にそれぞれの場合に100μlの緩衝溶液を、更に調製したミクロタイタープレートから取り出し、ピペットにより測定プレートの96ウエルの各々に加えた。この場合、100%の調節用に、即ちNCBEによる細胞内のpH(pHi)の回復のために、50μMのHOE642を含む重炭酸塩−およびナトリウム−含有緩衝溶液(ミリモル/リットル:5 HEPES、93.8 NaCl、40 NaHCO3、4.7 KCl、1.25 CaCl2、1.25 MgCl2、0.97 Na2HPO4、0.23 NaH2PO4、5 グルコース;pH7.4)を用いた。0%の調節用に、即ち全くpHiの回復をしないためには、50μMのHOE642をまた加えた、重炭酸塩、ナトリウムを含まない緩衝溶液(ミリモル/リットル:5 HEPES、133.8 NaCl、4.7 KCl、1.25 CaCl2、1.25 MgCl2、0.97 Na2HPO4、0.23 NaH2PO4、5 グルコース;pH7.4)を使用した。本発明による式(I)の化合物を、様々な濃度でナトリウム−および重炭酸塩−含有溶液に加えた。
【0044】
緩衝溶液を測定プレートにある染料負荷酸性化細胞に加えた後、pHiの増加に対応する蛍光強度の増加を、ミクロタイタープレートの各ウエルについて測定した。この場合、反応速度を35℃で2分間以上にわたり記録した。
様々な濃度の本発明による化合物についての蛍光強度の増加は、2つの調節に関係し、これにより物質の抑制作用が決定された。
結果
抑制剤濃度10μMでのNCBEの残留活性
Claims (18)
- 下記式(I)の化合物、またはその生理的に許容される塩:
R(1)は、1−ナフチル、2−ナフチル、3、4、5、6または7個の炭素原子を有する−CaH2a−シクロアルキル、または−CaH2a−フェニルであり、ここで該フェニル基は、非置換であるか、または、1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、Br、I、およびCF 3 からなる群から選ばれた1から3個の置換基によって置換されていたものであり;
aは0、1または2であるか;または、
R(1)およびR(3)は、それらを結合した炭素原子と一緒になって、3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(2)、R(3)、R(4)およびR(5)は互いに独立して、水素、F、CF 3 、または1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアルキルであるか;または、
R(2)およびR(4)は一緒になって、基R(3)およびR(5)を結合した炭素原子間の第二の結合であり、ここでR(1)、R(3)、R(5)は上記の定義の通りであるものとし;
R(6)およびR(7)は互いに独立して、水素、F、Cl、Br、I、またはCF 3 であるものとする。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその生理的許容塩:
この式において、
R(1)は、1−ナフチル、2−ナフチル、3、4、5、6または7個の炭素原子を有する−CaH2a−シクロアルキル、または−CaH2a−フェニルであり、ここでフェニル基は非置換であるか、または、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、およびCF 3 からなる群から選ばれた1から2個の置換基によって置換されたもの
であるか;または、
R(1)およびR(3)はそれらを結合した炭素原子と一緒になって、3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(2)およびR(4)は互いに独立して、水素またはFであるか;または、
R(2)およびR(4)は一緒になって、基R(3)およびR(5)を結合した炭素原子間の第二の結合であり;
R(3)およびR(5)は互いに独立して、水素、F、CF 3 、または1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R(6)およびR(7)は互いに独立して、水素、F、Cl、またはCF 3 であるものとする。 - 請求項1および2の一つまたはそれ以上に記載の式(I)の化合物、またはその生理的許容塩:
この式において、
R(1)は、1−ナフチル、2−ナフチル、3、4、5、6または7個の炭素原子を有する−CaH2a−シクロアルキル、または−CaH2a−フェニルであり、ここでフェニル基は非置換であるか、または、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、およびCF 3 からなる群から選ばれた1から2個の置換基によって置換されたものであるか;または、
R(1)およびR(3)はそれらを結合した炭素原子と一緒になって、3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(2)およびR(4)は互いに独立して、水素またはFであるか;または、
R(2)およびR(4)は一緒になって、基R(3)およびR(5)を結合した炭素原子間の第二の結合であり;
R(3)およびR(5)は互いに独立して、水素、F、またはCF 3 であり;
R(6)およびR(7)は互いに独立して、水素、F、Cl、またはCF 3 であるものとする。 - 請求項1ないし3の一つまたはそれ以上に記載の式(I)の化合物、またはその生理的許容塩:
この式において、
R(1)は、1−ナフチル、2−ナフチル、3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはフェニルであり、ここで該フェニルは非置換であるか、または、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、F、Cl、およびCF 3 からなる群から選ばれた置換基により置換されたものであるか;または、
R(1)およびR(3)はそれらを結合した炭素原子と一緒になって、3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;
R(2)およびR(4)は水素であるか;または、
R(2)およびR(4)は一緒になって、基R(3)およびR(5)を結合した炭素原子間の第二の結合であり;
R(3)およびR(5)は互いに独立して、水素、またはCF 3 であり;
R(6)およびR(7)は互いに独立して、水素、F、Cl、またはCF 3 であるものとする。 - 請求項1ないし4の一つまたはそれ以上に記載の式(I)の化合物およびその生理的に許容される塩の、虚血性の状況により生じる病気の治療または予防用の医薬の製造、または損なわれた呼吸衝動の治療のための医薬の製造への使用。
- 請求項1ないし4の一つまたはそれ以上に記載の式(I)の化合物の、虚血性の状況により生じる病気の治療または予防用の医薬の製造への使用。
- 請求項1ないし4の一つまたはそれ以上に記載の式(I)の化合物の、心筋梗塞の治療または予防用の医薬の製造への使用。
- 請求項1ないし4の一つまたはそれ以上に記載の式(I)の化合物の、狭心症の治療または予防用の医薬の製造への使用。
- 請求項1ないし4の一つまたはそれ以上に記載の式(I)の化合物の、心臓の虚血性の状況の治療または予防用の医薬の製造への使用。
- 請求項1ないし4の一つまたはそれ以上に記載の式(I)の化合物の、末梢および中枢神経系の虚血性の状況および発作の治療または予防用の医薬の製造への使用。
- 請求項1ないし4の一つまたはそれ以上に記載の式(I)の化合物の、末梢器官および身体各部の虚血性の状況の治療または予防用の医薬の製造への使用。
- 請求項1ないし4の一つまたはそれ以上に記載の式(I)の化合物の、ショック状態の治療用の医薬の製造への使用。
- 請求項1ないし4の一つまたはそれ以上に記載の式(I)の化合物の、外科手術および臓器移植に使用するための医薬の製造への使用。
- 請求項1ないし4の一つまたはそれ以上に記載の式(I)の化合物の、外科的処置のための臓器の貯蔵および保存用の医薬の製造への使用。
- 請求項1ないし4の一つまたはそれ以上に記載の式(I)の化合物の、細胞増殖が第一または第二の原因である病気の治療用の医薬の製造への使用。
- 請求項1ないし4の一つまたはそれ以上に記載の式(I)の化合物の、損なわれた呼吸衝動の治療または予防用の医薬の製造への使用。
- 請求項1ないし4の一つまたはそれ以上に記載の化合物の有効量を含む医薬製剤。
- 有効量のNHE抑制剤および/または別のクラスの心臓血管活性化合物から選ばれた活性物質、またはその/それらの生理的に許容される塩を更に含む、請求項17に記載の医薬製剤。
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