KR19990029983A - 비페닐설포닐시안아미드, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 우수한 항부정맥 특성을 갖는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
R(1) 내지 R(7)은 특허청구범위에서 정의된 바와 같다.
이들 화합물은 심장보호 성분이다. 이들은 예방적 방법으로 허혈적으로 유도된 손상을 형성하고, 특히 허혈적으로 유도된 심장 부정맥증을 유발하는 병리생리학적 과정을 억제하거나 매우 감소시킬 수 있다. 또한, 이들은 세포의 증식에 대한 강한 억제 작용을 갖는다.
Description
본 발명은 비페닐설포닐시안아미드, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R(1)은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 1-나프틸, 2-나프틸, 탄소수 3 내지 7의 -CaH2a-사이클로알킬, 또는 -CaH2a-페닐이고, 여기서 페닐 잔기는 탄소수 1 내지 8의 알킬, F, Cl, Br, I, CF3, SOnR(11), OR(17), NR(8)R(9), -C≡N, -NO2및 CO-R(22)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 비치환되거나 치환되고,
R(11)은 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 NR(20)R(21)이고,
R(20) 및 R(21)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R(17)은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R(8) 및 R(9)는 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R(22)는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 OR(30)이고,
R(30)은 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이고,
a는 0, 1 또는 2이고,
n은 0, 1 또는 2이거나,
R(1)과 R(3)은 이들을 수반하는 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 또는 플루오레닐이고,
R(2), R(3) R(4) 및 R(5)는 서로 독립적으로 수소, F, CF3, O-R(10), 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, -CgH2g-페닐이고, 여기서 페닐 잔기는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(18)R(19)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 비치환되거나 치환되고,
R(18) 및 R(19)는 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
g는 0, 1 또는 2이고,
R(10)은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(12)R(13)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,
R(12) 및 R(13)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R(10)은 F, Cl, Br, I, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실 및 NR(14)R(15)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 비치환되거나 치환되는, 탄소수 1 내지 9의 헤테로아릴이고,
R(14) 및 R(15)는 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나,
R(2)와 R(4)는 함께 라디칼 R(3) 및 R(5)를 수반하는 탄소원자 사이에서 또 하나의 결합을 형성하고, 여기서, R(1), R(3) 및 R(5)는 상기 정의한 바와 같고,
R(6) 및 R(7)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CF3, -C≡N, -NO2, SOp-R(16), CO-R(23) 또는 O-R(24)이고,
R(23)은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 OR(25)이고,
R(25)는 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이고,
R(24)는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(28)R(29)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,
R(28) 및 R(29)는 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R(16)은 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(26)R(27)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,
R(26) 및 R(27)은 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
p는 0, 1 또는 2이다.
바람직한 화학식 1의 화합물은,
R(1)이 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 1-나프틸, 2-나프틸, 탄소수 3 내지 7의 -CaH2a-사이클로알킬, 또는 -CaH2a-페닐이고, 여기서 페닐 잔기가 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl, CF3, SOnR(11), OR(17), NR(8)R(9), -C≡N 및 CO-R(22)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되고,
R(11)이 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 NR(20)R(21)이고,
R(20) 및 R(21)이 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R(17)이 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R(8) 및 R(9)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R(22)가 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 OR(30)이고,
R(30)이 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
a가 0 또는 1이고,
n이 0 또는 2이거나,
R(1)과 R(3)이 이들을 수반하는 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 또는 플루오레닐이고,
R(2) 및 R(4)가 서로 독립적으로 수소 또는 F이거나,
R(2)와 R(4)가 함께 라디칼 R(3) 및 R(5)를 수반하는 탄소원자 사이에서 또 하나의 결합을 형성하고,
R(3) 및 R(5)가 서로 독립적으로 수소, F, CF3, O-R(10), 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, -CgH2g-페닐이고, 여기서 페닐 잔기는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(18)R(19)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되고,
R(18) 및 R(19)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,
g가 0 또는 1이고,
R(10)이 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(12)R(13)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,
R(12) 및 R(13)이 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나,
R(10)이 F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실 및 NR(14)R(15)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되는, 탄소수 1 내지 9의 헤테로아릴이고,
R(14) 및 R(15)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R(6) 및 R(7)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, CF3, -C≡N, SOp-R(16), CO-R(23) 또는 O-R(24)이고,
R(23)이 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 OR(25)이고,
R(25)가 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R(24)가 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(28)R(29)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,
R(28) 및 R(29)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R(16)이 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(26)R(27)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,
R(26) 및 R(27)이 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,
p는 0 또는 2인 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
특히 바람직한 화학식 1의 화합물은,
R(1)이 메틸, 에틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 탄소수 3 내지 7의 -CaH2a-사이클로알킬, 또는 -CaH2a-페닐이고, 여기서 페닐 잔기가 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl, CF3, SO2R(11), OR(17), NR(8)R(9), -C≡N 및 CO-R(22)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되고,
R(11)이 메틸 또는 디메틸아미노이고,
R(17)이 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R(8) 및 R(9)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R(22)가 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
a가 0 또는 1이거나,
R(1)과 R(3)이 이들을 수반하는 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 또는 플루오레닐이고,
R(2) 및 R(4)가 서로 독립적으로 수소 또는 F이거나,
R(2)와 R(4)가 함께 라디칼 R(3) 및 R(5)를 수반하는 탄소원자 사이에서 또 하나의 결합을 형성하고,
R(3) 및 R(5)가 서로 독립적으로 수소, F, CF3, O-R(10), 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(18)R(19)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되는 -CgH2g-페닐이고,
R(18) 및 R(19)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,
g가 0 또는 1이고,
R(10)이 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(12)R(13)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,
R(12) 및 R(13)이 수소, 메틸 또는 에틸이거나,
R(10)이 F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실 및 디메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되는, 탄소수 1 내지 9의 헤테로아릴이고,
R(6) 및 R(7)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, CF3, -C≡N, SO2-R(16), CO-R(23) 또는 O-R(24)이고,
R(23)이 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R(24)가 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(28)R(29)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,
R(28) 및 R(29)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R(16)이 탄소수 1 내지 4의 알킬인 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
매우 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은,
R(1)이 메틸, 에틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl, CF3, SO2R(11), OR(17), NR(8)R(9) 및 CO-R(22)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 비치환되거나 치환되고,
R(11)이 메틸 또는 디메틸아미노이고,
R(17)이 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R(8) 및 R(9)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R(22)가 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나,
R(1)과 R(3)이 이들을 수반하는 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 또는 플루오레닐이고,
R(2) 및 R(4)가 수소이거나,
R(2)와 R(4)가 함께 라디칼 R(3) 및 R(5)를 수반하는 탄소원자 사이에서 또 하나의 결합을 형성하고,
R(3) 및 R(5)가 서로 독립적으로 수소, CF3, O-R(10), 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(18)R(19)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,
R(18) 및 R(19)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R(10)이 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(12)R(13)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,
R(12) 및 R(13)이 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나,
R(10)이 F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실 및 디메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 비치환되거나 치환되는, 탄소수 1 내지 9의 헤테로아릴이고,
R(6) 및 R(7)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, CF3, SO2-CH3, CO-R(23) 또는 O-R(24)이고,
R(23)이 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R(24)가 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(28)R(29)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,
R(28) 및 R(29)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
또한, 화학식 1의 바람직한 화합물은 비페닐 환이 화학식의 화합물에서와 같이 결합되어 있고, 설포닐시안아미드 그룹이 2 위치에 존재하는 화합물이다.
또한, 화학식 1의 바람직한 화합물은 R(3) 및 R(5)가 수소이고, R(2) 및 R(4)가 또한 수소이거나, R(2)와 R(4)가 함께 결합되어 있는 화합물이다.
또한, 화학식 1의 화합물은 R(1)과 R(3)이 이들을 수반하는 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬인 화합물이 바람직하다.
또한, 화학식 1의 바람직한 화합물은 R(1)이 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl, CF3, SO2R(11), OR(17), NR(8)R(9) 및 CO-R(22)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되거나 비치환되는 페닐이고,
R(11)이 메틸 또는 디메틸아미노이고,
R(17)이 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R(8) 및 R(9)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R(22)가 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬인 화합물이다.
화학식 1의 바람직한 화합물은 R(6) 및 R(7)이 수소인 화합물이다.
알킬은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
사이클로알킬은 또한, 알킬-치환된 환을 의미한다고 사료된다.
탄소수 1 내지 8의 알킬 라디칼의 예는: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 3급-펜틸이다.
사이클로알킬 라디칼은, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸이나 이들은, 예를 들면 탄소수 1 내지 4의 알킬로 치환될 수 있다. 치환된 사이클로알킬 라디칼의 예는 4-메틸사이클로헥실 및 2,3-디메틸사이클로펜틸일 수 있다.
탄소수 1 내지 9의 헤테로아릴은, 특히 페닐 또는 나프틸로부터 유도되는 라디칼을 의미한다고 사료되고, 여기서 하나 이상의 CH 그룹은 N으로 치환되고/거나, 2개 이상의 인접 CH 그룹은 S, NH 또는 O(5원-방향족 환의 형성)로 치환된다. 또한, 비사이클릭 라디칼의 축합 부위의 하나 또는 두 원자는 (인돌리지닐에서와 같이) 질소원자일 수 있다.
헤테로아릴은, 특히 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐이다.
발생할 수 있는 입체중심은 (R) 또는 (S) 배위를 가질 수 있다.
화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 무기산 및 유기산 염을 의미한다고 사료되고, 예를 들면 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences(17판, 1418p (1985))]에 기술되어 있다. 물리적 화학적 안정성 및 용해도 면에서, 산성 그룹, 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염이 바람직하고, 염기성 그룹, 특히 염산, 황산, 인산의 염 또는 카복실산 또는 설폰산의 염(예: 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸말산, 타르타르산 및 p-톨루렌설폰산)이 바람직하다.
본 발명은, 화학식 2의 화합물을 시아노겐 브로마이드와 반응시킴을 포함하여, 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 반응은 사아노겐 브로마이드에 대해 안정한 양극성 비양자성 용매, 예를 들면 아세토니트릴, DMA, TMU 또는 NMP에서, 예를 들면 K2CO3또는 Cs2CO3와 같은 매우 친핵성이 아닌 강한 보조 염기를 사용하여 편리하게 수행한다. 적합한 반응 온도는 0℃ 내지 사용된 용매의 비등 온도이고, 60℃ 내지 120℃의 온도가 바람직하다.
상기식에서,
R(1) 내지 R(7)은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 2의 화합물은, 예를 들면 문헌(참조: Liebigs Ann. 1995 1252)에 기술된 바대로 제조할 수 있는 화학식 3의 화합물을 라디칼 R(1) 및/또는 R(2) 및/또는 R(3)을 함유하는 포스포란과 위팅(Witting) 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 위팅 반응은 당해 기술분야의 숙련인에게는 공지되어 있고, 예를 들면 문헌(참조: Org. Synth. 1960, 40, 66; J. Org. Chem. 1963, 28, 1128 and Org. Synth. Coll. vol. 5 1973, 751)에 기술되어 있다.
상기식에서,
R(5), R(6) 및 R(7)은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 나트륨-의존성 중탄산염/클로라이드 교환체(NCBE) 또는 나트륨/중탄산염 심포터(symporter)의 억제제로서 적합하다.
EP-A 855392에서, 비페닐설포닐시안아미드 측쇄를 갖는 이미다졸 유도체는 NCBE 억제제로 제안되어 있다.
또한, 본 발명은 허혈적 상태에 의해 유발되는 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도;
심근 경색의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도;
협심증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도;
심장의 허혈적 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도;
말초 및 중추 신경계의 허혈적 상태 및 발작의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도;
말초 기관 및 원(member)의 허혈적 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도;
쇼크 상태의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도;
외과 수술 및 기관 이식용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도;
외과 처치를 위한 이식체의 보존 및 저장용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도;
세포 증식이 1차 또는 2차 원인인 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도; 및 이에 따른 항아테롬성 동맥경화증제, 당뇨성 말기 합병증, 암성 장애, 폐의 섬유증, 간장의 섬유증 또는 신장의 섬유증과 같은 섬유증 장애, 전립선 과증식증에 대한 치료제를 제조하기 위한 이의 용도;
손상된 호흡기 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도;
및 화학식 1의 화합물의 유효량을 포함하는 약제에 관한 것이다.
매우 우수한 항부정맥 특성을 나타내는 화학식 1의 화합물은, 예를 들면 산소 결핍 증후의 경우에 발생하는 질환 치료용으로 중요하다. 이의 약리학적 특성에 의하면, 화학식 1의 화합물은 경색 예방, 경색 치료 및 협심증 치료를 위한 심장보호 성분을 갖는 항부정맥성 약제로서 매우 적합하고, 여기서 이들은 또한, 예방적 방법으로 허혈적으로 유도되는 손상의 형성, 특히 허혈적으로 유도되는 심장 부정맥증을 유발하는 병리생리학적 과정을 억제하거나 매우 감소시킨다. 병리학적 저산소증 및 혀혈적 상태에 대한 이들의 보호 작용때문에, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은, 세포 Na+-의존적 Cl-/HCO3 -교환 메카니즘(=NCBE 억제제) 또는 나트륨/중탄산염 심포터의 억제로 인해, 허혈증에 의해 유발되는 모든 급성 또는 만성 손상 또는 이로 인한 1차 또는 2차로 유도된 질환 치료용 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 허혈적으로 유도된 손상을 감소시키거나 예방함으로써 급성 또는 만성적으로 산소공급이 부족한 기관을 보호하고, 따라서, 예를 들면 혈전증, 혈관 경련, 아테롬성 동맥경화 또는 외과 개입(예: 간 및 신장의 기관 이식시, 기관을 제거하기 전 및 제거하는 동안 공여자의 신장을 보호하고, 생리학적 보존 용액으로 이를 처리하고 저장하는 동안, 및 수령자의 신체로 이식하는 동안 제거된 기관을 보호하는데 사용될 수 있다) 또는 만성 또는 급성 신장 장애에서의 약제로서 적합하다.
또한, 화학식 1의 화합물은 혈관성형 외과 개입, 예를 들면 심장 및 말초 혈관의 성형 수행시, 보호작용을 갖는 중요한 약제이다. 허혈적으로 유발된 손상에 대한 이의 보호작용에 따라, 화합물은 또한 신경계, 특히 CNS의 허혈증 치료용 약제로서 적합하고, 예를 들면 발작 또는 뇌부종 치료용 약제로서 적합하다. 더욱이 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 또한 쇼크, 예를 들면 알러르기성, 심장성, 혈액량 감퇴성 및 세균성 쇼크 치료용으로 적합하다.
또한, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 세포의 증식, 예를 들면 섬유아세포 증식 및 평활근 혈관 세포의 증식에 대한 강한 억제 작용을 특징으로 한다. 따라서 화학식 1의 화합물은 세포 증식이 1차 또는 2차 원인인 질환을 위한 중요한 치료제 적합하므로, 항아테롬성 동맥경화제, 당뇨성 말기 합병증, 암성 장애, 폐의 섬유증, 간장의 섬유증 또는 신장의 섬유증과 같은 섬유증 장애, 기관 과증식증 및 과증대증, 특히 전립선 과증식증 또는 전립성 과증대증에 대한 치료제로서 사용될 수 있다.
Na+-의존성 Cl-/HCO3 -교환체(NCBE 억제제) 또는 나트륨/중탄산염 심포터의 억제제는 호흡기 화학수용체의 화학적 감수성을 증가시켜 호흡을 자극할 수 있다. 이러한 화학수용체는 순차적으로 호흡 활성을 유지하는데 상당한 정도의 역할을 한다. 이들은 신체내에서 저산소증, pH 감소 및 CO2의 증가(과탄소증)에 의해 활성화되고, 그 결과 미세한 호흡량이 조절된다. 수면동안, 호흡은 특히 화학수용체의 활성에 매우 의존적이고 방해받기 쉽다. 화학수용체를 Na+-의존성 Cl-/HCO3 -교환체로 자극시킨 결과로 인한 호흡기의 개선은 하기의 임상적 상태 및 질환에서 호흡의 증진을 야기시킨다: 손상된 중앙 호흡기(예: 중앙 수면 질식, 유아의 돌연사, 수술후 저산소증), 근육-관련 호흡 질환, 장기간 환기후의 호흡 질환, 고산지역에서 순응동안의 호흡 질환, 수면 질식 장애 및 혼합 형태, 저산소증 및 과탄소증을 갖는 만성 및 급성 간 질환.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 하용되는 이의 염은 동물, 바람직하게는 포유류, 특히 사람에서 본래의 약제로서, 약제의 혼합으로, 또는 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명은 또한, 약제로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염, 언급한 증후의 치료 및 예방에서의 이의 용도 및 이를 위한 약제의 제조에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 통상의 약제학적으로 무해한 부형제 및 보조제 이외에, 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 약제학적 제제는 일반적으로 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 0.1 내지 99중량%, 바람직하게는 0.5 내지 95중량%를 함유한다. 약제학적 제제는 본래 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 본 발명의 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은 하나 이상의 고체 또는 액체의 약제학적 부형제 및/또는 보조제와 함께, 경우에 따라 기타 활성 화합물과 함께 적합한 투여형 또는 복용형으로 제조하여, 사람 의약 또는 수의약에서 약제로서 사용될 수 있다.
화학식 1의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제는 경구, 비경구, 정맥, 직장 또는 흡입으로 투여할 수 있고, 바람직한 투여는 장애의 특정 증후에 따른다. 화학식 1의 화합물은 즉, 수의약제 및 사람 약제의 경우에 그 자체로 또는 약제학적 보조 물질과 함께 사용할 수 있다.
목적하는 약제학적 제형에 적합한 보조제는 당 기술분야의 숙련인에게는 공지되어 있다. 또한 용매, 겔-형성제, 좌약 기제, 정제 보조제 및 기타 활성-화합물 부형제, 예를 들면 항산화제, 분산제, 유화제, 탈포제, 향 교정제, 방부제, 용해제 또는 착색제가 사용될 수 있다.
경구 투여용 형태로는, 활성 화합물을 목적에 적합한 첨가제, 예를 들면 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고, 통상적인 방법으로 적당한 투여형태, 예를 들면 정제, 당의정, 경질 캡슐, 수성, 알코올성 또는 오일성 용액으로 전환시킨다. 사용될 수 있는 불활성 담체로는, 예를 들면 아라비아 검, 마그네슘, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오즈, 글루코즈 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 제조는 건식 및 습식 과립제로 만들어질 수 있다. 가능한 오일성 부형제 또는 용매는, 예를 들면 식물성 또는 동물성 오일(예: 해바라기씨 오일 또는 대구간 오일)이다.
피하 또는 정맥내 투여용으로는, 활성 화합물을, 필요한 경우 이 목적을 위한 통상적인 물질, 예를 들면 안정화제, 유화제 또는 다른 보조제와 함께 용액, 현탁액 또는 유화액으로 만든다. 가능한 용매는, 예를 들면 물, 생리 식염수 또는 알코올(예: 에탄올, 프로판올 및 글리세롤), 및 또한 당용액, 예를들면 글루코즈 또는 만니톨 용액 또는 대안적으로 상기 언급된 각각 용매의 혼합물이다.
에어로졸 또는 분사 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제형은, 예를 들면 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면 특히 에탄올 또는 물, 또는 이 용매의 혼합물에서 화학식 1의 활성 화합물의 용액, 현탁액 또는 유화액이다.
경우에 따라, 제형은 또한 다른 추가의 약제학적 보조제, 예를 들면 계면 활성제, 유화제, 안정화제 및 추진제도 함유할 수 있다. 이와 같은 통상적인 제제는 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량% 농도의 활성 화합물을 함유한다.
투여될 화학식 1의 활성 화합물의 복용량 및 투여 회수는 사용된 화합물의 효능의 강도 및 지속기간; 또한, 추가적으로 치료될 병의 특성 및 중증도, 및 치료될 포유류의 성별, 연령, 체중 및 각각의 반응성에 따라 다르다.
평균적으로 체중 약 75㎏의 환자에 대한 화학식 1의 화합물의 1일 복용량은 체중당 최소 0.001㎎/㎏, 바람직하게는 0.01㎎/㎏ 내지 최대 10㎎/㎏ 이상, 바람직하게는 1mg/㎏이다. 병의 심각한 에피소드, 예를 들면 심장경색을 겪은 후 바로, 매우 심하고 특히 더 잦을 지라도, 복용량은 또한, 예를 들면 1일당 4회 복용량 이하로 필요할 수 있다. 특히 정맥내 투여의 경우, 예를 들면 경색 중환자인 경우, 1일당 200㎎ 이하가 필요할 수 있다.
화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은 상기 언급한 증후의 예방 또는 치료, 특히 심혈관 질환의 치료용 기타 약리학적 활성 화합물과 함께 유익한 치료적 작용을 달성하는데 사용할 수 있다. 나트륨/수소 교환체(NHE)의 억제제 및/또는 심혈관 활성 화합물의 기타 부류로부터의 활성 물질의 배합이 바람직하다.
또한, 본 발명은 매우 일반적으로 a) NCBE 억제제 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염과 NHE 억제제 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 배합; b) NCBE 억제제 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염과 심혈관 활성 화합물의 기타 부류로부터의 활성 물질 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 배합; 및 c) NCBE 억제제 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염과, NHE 억제제 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 심혈관 활성 화합물의 기타 부류로부터의 활성 물질 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 배합에 관한 것이다. 이러한 배합은 화학식 1의 화합물의 NCBE 억제제 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 사용하는 것이 바람직하다.
NHE 억제제로서 공지되고, 분리된 활성 화합물은 구아니딘 유도체, 바람직하게는 특히, 문헌[참조: Edward J. Cragoe, Jr., DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine, J. WILLEY Sons (1983), 303-341]에 기술되어 있는 아실구아니딘이거나 DE 19737224.4에 기술되어 있는 NHE 억제제이다. 적합한 NHE 억제제는 또한, 예를 들면 US 5292755, US 5373024, US 5364868, US 5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792, US 5631293, EP-A 577024, EP-A 602522, EP-A 602523, EP-A 603650, EP-A 604852, EP-A 612723, EP-A 627413, EP-A 628543, EP-A 640593, EP-A 640588, EP-A 702001, EP-A 713864, EP-A 723956, EP-A 754680, EP-A 765868, EP-A 774459, EP-A 794171, DE 19624178.2, DE 19713427.0에 기술되어 있는 벤조일구아니딘; EP-A 556673, EP-A 791577, EP-A 794172, DE 19624178.2에 기술되어 있는 오르토-치환된 벤조일구아니딘; EP-A 690048에 기술되어 있는 오르토-아미노-치환된 벤조일구아니딘; EP-A 590455에 기술되어 있는 이소퀴놀린; EP-A 639573에 기술되어 있는 벤조-융합된-5-원환 헤테로사이클; EP-A 640587에 기술되어 있는 디아실-치환된 구아니딘; US 5547953에 기술되어 있는 아실구아니딘; US 5567734, EP-A 688766에 기술되어 있는 퍼플루오로알킬 그룹을 수반하는 페닐-치환된 알킬- 또는 알케닐카보닐구아니딘; EP-A 676395에 기술되어 있는 헤테로아로일구아니딘; EP-A 682017에 기술되어 있는 비사이클릭 헤테로아릴구아니딘; EP-A 738712에 기술되어 있는 인데노일구아니딘; EP-A 748795에 기술되어 있는 벤질옥시카보닐구아니딘; EP-A 744397에 기술되어 있는 플루오로페닐 그룹을 수반하는 페닐-치환된 아케닐카보닐구아니딘; EP-A 755919에 기술되어 있는 치환된 신나모일구아니딘; EP-A 771788에 기술되어 있는 설폰이미다미드; EP-A 774458 및 EP-A 774457에 기술되어 있는 벤젠디카보닐디구아니딘; EP-A 787717에 기술되어 있는 디아릴카보닐디구아니딘; EP-A 790245에 기술되어 있는 치환된 티오페닐알케닐카보닐구아니딘; DE 19621319.3에 기술되어 있는 비스-오르토-치환된 벤조일구아니딘; DE 19621482.3 및 DE 19621483.1에 기술되어 있는 치환된 1- 또는 2-나프틸구아니딘; EP 96112275.1에 기술되어 있는 인다닐리딘아세틸구아니딘; DE 19633966.9에 기술되어 있는 페닐-치환된 알케닐카보닐구아니딘; EP 667341에 기술되어 있는 아미노피페리딜벤조일구아니딘; EP-A 694537에 기술되어 있는 헤테로사이클로옥시벤질구아니딘; EP 704431에 기술되어 있는 오르토-치환된 벤조일구아니딘; EP-A 699660에 기술되어 있는 오르토-치환된 알킬벤질구아니딘; EP-A 699666에 기술되어 있는 오르토-치환된 헤테로사이클일벤조일구아니딘; EP-A 708088에 기술되어 있는 오르토-치환된 5-메틸설포닐벤조일구아니딘; EP-A 723963에 기술되어 있는 4-아미노 치환체를 갖는 오르토-치환된 5-알킬설포닐벤조일구아니딘; EP-A 743301에 기술되어 있는 4-머캅토 치환체를 갖는 오르토-치환된 5-알킬설포닐벤조일구아니딘; EP-A 758644에 기술되어 있는 4-설포닐- 또는 4-설피닐벤질구아니딘; EP-A 760365에 기술되어 있는 알케닐벤조일구아니딘; DE 19548708에 기술되어 있는 융합된, 사이클릭 설폰을 갖는 벤조일구아니딘; WO 9426709에 기술되어 있는 벤조일-, 폴리사이클릭 아로일- 및 헤테로아로일구아니딘; WO 9604241에 기술되어 있는 3-아릴/헤테로아릴벤조일구아니딘; WO 9725310에 기술되어 있는 5-위치에서 염기성 아미드를 갖는 3-페닐벤조일구아니딘; WO 9727183에 기술되어 있는 5-위치에서 염기성 치환체를 갖는 3-디할로티에닐- 또는 3-디할로페닐벤조일구아니딘; WO 9512584에 기술되어 있는 4-위치에서 특정 아미노 치환체를 갖는 3-메틸설포닐벤조일구아니딘; WO 9512592에 기술되어 있는 아밀로리드 유도체; WO 9726253에 기술되어 있는 4-위치에서 특정 아미노 치환체를 갖는 3-메틸설포닐벤조일구아니딘; EP-A 622356 및 EP-A 708091에 기술되어 있는 인돌오일구아니딘; EP 787728에 기술되어 있는 융합된 추가의 환 시스템을 갖는 인돌오일구아니딘; WO 9504052에 기술되어 있는 메틸구아니딘 유도체; EP-A 719766에 기술되어 있는 벤즈옥사지노일-구아니딘; JP 8225513에 기술되어 있는 5-브로모-2-나프토일구아니딘; EP-A 726254에 기술되어 있는 2-위치에서 페닐 라디칼을 갖는 퀴놀린-4-카보닐구아니딘; JP 09059245에 기술되어 있는 신나모일구아니딘; JP 9067332에 기술되어 있는 나프탈렌 치환체를 갖는 프로펜오일구아니딘; JP 9067340에 기술되어 있는 인돌 치환체를 갖는 프로페노일구아니딘; 또는 WO 9711055에 기술되어 있는 헤테로아릴-치환된 아크로일구아니딘 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염이다.
바람직한 NHE 억제제는 상기 언급된 문헌에서 바람직하다고 강조된 화합물이다. 매우 특히 바람직한 화합물은 카리포리드(cariporide, HOE642), HOE 694, EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550, KBR-9032 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염이다. 가장 바람직한 카프로리드 또는 다른 생리학적으로 허용되는 N-(4-이소프로필-3-메탄설포닐벤조일)구아니딘의 염이다.
NCBE 억제제와 함께 치료학적으로 유용하게 결합될 수 있거나 NCBE 억제제 및 NHE 억제제의 혼합물과 함께 추가로 결합될 수 있는 심혈관 활성을 갖는 활성 화합물 부류의 예는, 예를 들면 혈압을 낮추는데 사용되는 베타-수용체 차단제, 칼륨 길항제 및 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 루프 이뇨제, 티아지드 이뇨제, 칼륨-결핍성 이뇨제, 알도스테론 길항제이고, 또한 심장 결핍 및 본태성 심장 질환 치료용 심장 글리코시드 또는 기타 수축력-증진제, 부류 Ⅰ-Ⅳ, 니트레이트, KATP개방제, KATP차단제의 항부정맥제, 및 베라트리딘-활성화 나트륨 채널의 억제제 등이다. 따라서, 예를 들면 하기가 적합하다: 베타-차단제 프로파놀올, 아테놀올, 메토프롤올; 칼슘 길항제 딜티아젬 하이드로클로라이드, 베라파밀 하이드로클로라이드, 니페디핀; ACE 억제제 카프토프릴, 에날아프릴, 라미프릴, 트란돌아프릴, 퀴나프릴, 스피라프릴, 바람직하게는 라미프릴 또는 트란돌아프릴; 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 로살탄, 발살탄, 텔미살탄, 에프로살탄, 타소살탄, 칸데살탄, 일베살탄; 루프 이뇨제 프로세미드, 피레타니드, 토라세미드; 티아지드 당뇨성 하이드로클로로티아지드, 메토라존, 인다파미드; 칼륨-결핍성 이뇨제 아밀로이드, 트리암테렌, 스피로노락톤; 심장 글리코시드 디그옥신, 디지톡신, 스트로판틴; 항부정맥성 아미노다론, 소탈올, 브레티륨, 플레카이니드; 니트레이트 글리세릴 트리니트레이트; K+(ATP) 개방제 크로마칼림, 레마칼림, 노코란딜, 피나시틸, 미녹시딜; 베라트리딘-활성화 Na+채널의 억제제.
비불활성 나트륨 채널(베라트리딘-활성화 나트륨 채널)의 차단제는 이러한 NCBE 억제제와의, 특히 용이한 혼합물 성분의 예이다. 비불활성 나트륨 채널(베라트리딘-활성화 나트륨 채널)의 차단제와 NCBE 억제제의 혼합물은 심근 경색 및 재-심근 경색 예방 및 심근 경색 치료, 또한 혐심증 치료 및 허혈적으로 유도된 심부정맥증, 심박급속증의 억제, 및 혈관 세동의 시작 및 유지하는데 적합하고, 비활성 나트륨 채널의 차단제와 NCBE 억제제의 혼합물은 또한, 허혈적으로 유도된 손상을 형성하는 병리생리학적 과정을 예방적 방법으로 방지하거나 매우 감소시킨다. 병리학적 저산소증 및 허혈적 상태에 대한 이들의 증가된 보호 작용 때문에, NCBE 억제제와 비불활성 나트륨 채널의 차단제의 혼합물은 허혈증에 의해 유도된 모든 급성 또는 만성 손상 또는 이로써 유도된 1차 또는 2차 질환을 치료하는 약제로서 사용되어, 세포로 Na+의 유입 억제를 증가시킨다. 이들은 외과 개입, 예를 들면 기관 이식시, NCBE 억제제와 비불활성 나트륨 채널의 차단제의 혼합물은 기관을 제거하기 전 및 제거하는 동안 공여자의 신장을 보호하고, 생리학적 보존 용액으로 이를 처리하고 저장하는 동안, 및 수령자의 신체로 이식하는 동안 제거된 기관을 보호하는데 사용될 수 있다는 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. NCBE 억제제와 비불활성 나트륨 채널의 차단제의 혼합물은 또한, 혈관성형의 외과 개입, 예를 들면 심장 및 말초 혈관의 성형 수행시, 보호작용을 갖는 중요한 약제이다. 허혈적으로 유발된 손상에 대한 이의 보호작용에 따라, NCBE 억제제와 비불활성 나트륨 채널의 차단제의 혼합물은, 또한 신경계, 특히 중추 신경계의 허혈증의 치료용 약제로서 적합하고, 예를 들면 발작 또는 뇌부종 치료용 약제로서 적합하다. 더욱이 NCBE 억제제와 비불활성 나트륨 채널의 차단제의 혼합물은, 또한 쇼크, 예를 들면 알레르기성, 심장성, 혈액량 감퇴성 및 세균성 쇼크 치료용으로 적합하다.
고정된 혼합물로서 투여하는 것 이외에, 본 발명은 또한, NCBE 억제제와 NHE 억제제 및/또는 상기 언급한 질환 치료용 심혈관 활성 화합물의 다른 부류로 부터의 추가의 활성 물질의 동시, 분할 또는 연속 투여에 관한 것이다.
본 발명은 또한, a) NCBE 억제제와 NHE 억제제 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염; 또는 b) NCBE 억제제와 심혈관 활성 화합물의 다른 부류로부터의 추가의 활성 물질 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염; 또는 c) NCBE 억제제, NHE 억제제 및 심혈관 활성 화합물의 다른 부류로부터의 추가의 활성 물질, 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
NCBE 억제제로서 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제학적 제제가 바람직하다.
혼합 투여에 의해, 혼합 성분의 효과는 기타 각각의 성분에 의해 강화될 수 있고, 즉 신규한 혼합물 또는 제제의 작용 및/또는 작용기간이 각각의 단독 성분의 작용 및/또는 작용기간 보다 더욱 강하거나 더 오랫동안 지속적이다(상승 효과). 이는 단독 투여에 비해, 혼합물 성분 각각의 용량을 감소시키는 혼합 투여를 유도한다. 따라서, 신규한 혼합물 및 제제는 투여될 활성 성분의 양을 상당히 감소시키고, 바람직하지 않은 부작용을 근절시키거나 매우 감소시킬 수 있다는 잇점을 갖는다.
또한 본 발명은, 각각의 경우에 활성 화합물을 상기 언급된 증후의 치료 또는 예방, 특히 심혈관 질환의 치료에 동시, 분할 및 연속 투여용으로 혼합하여 사용하라는 지시와 함께, 약제학적 활성 화합물로서 a) NCBE 억제제와 NHE 억제제 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염; 또는 b) NCBE 억제제와 심혈관 활성 화합물의 다른 부류로부터의 추가의 활성 물질 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염; 또는 c) NCBE 억제제, NHE 억제제 및 심혈관 활성 화합물의 다른 부류로부터의 추가의 활성 물질, 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 상업적 팩에 관한 것이다. NCBE 억제제로서 화학식 1의 화합물을 함유하는 상업적 팩이 바람직하다.
본 발명에 따르는 약제학적 제제는, 예를 들면 각각의 성분을 분말로서 강하게 혼합시키거나 각각의 성분을 적합한 용매, 예를 들면 저급 알콜에 용해시키고, 이어서 용매를 제거함으로써 제조할 수 있다.
NCBE 억제제 대 NHE 억제제 또는 신규한 혼합물 및 제제에서 심혈관 활성을 갖는 물질의 중량비는 1:0.01 내지 1: 100, 바람직하게는 1:0.1 내지 1:10이다.
바람직하게는 총 혼합물 및 제제가 이러한 활성 화합물의 0.5 내지 99.5중량%, 특히 4 내지 99중량%이다.
본 발명에 따라 포유류, 특히 사람에게 사용되는 경우, 다양한 활성 화합물 성분의 용량은, 예를 들면 0.001 내지 100mg/kg/일의 범위로 다양할 수 있다.
약어:
Bn 벤질
CH2Cl2디클로로메탄
DCI 흡수 화합적 이온화
DIP 디이소프로필 에테르
DMA 디메틸아세트아미드
DME 디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
EA 에틸 아세테이트(EtOAc)
EI 전자 충격
eq. 당량
ES 전자분사 이온화
ESneg 전자분사, 음극성 이온화
Et 에틸
EtOH 에탄올
FAB 급속 원자 충격
HEP n-헵탄
HOAc 아세트산
KOtBU 칼륨 3급-부톡사이드
Me 메틸
MeOH 메탄올
mp 융점
MTB 메틸 3급-부틸 에테르
NCBE 나트륨-의존성 클로라이드/중탄산염 교환체
NHE 나트륨/수소 교환체
NMP N-메틸피롤리돈
RT 실온
THF 테트라하이드로푸란
TMU N,N,N',N-테트라메틸우레아
Tol 톨루엔
CNS 중추 신경계
설폰아미드로부터 설포닐시안아미드의 제조를 위한 일반적 방법
설폰아미드 개시 물질을 무수 아세토니트릴 10㎖/mmol에 용해시키고, 아세토니트릴중의 K2CO33몰 당량 및 5N BrCN 1몰 당량을 적가하고, 혼합물을 전환이 완료될 때까지(전형적 반응 시간 10분 내지 6시간) 환류 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨 후 추가의 후처리 공정없이 실리카 겔 크로마토그래피한다.
실시예 1
4'-사이클로헥실이덴메틸비페닐-2-설포닐시안아미드
a) 4'-포르밀비페닐-2-설폰아미드
N-디메틸아미노메틸렌-4'-포르밀비페닐-2-설폰아미드(참고 문헌: Liebigs Ann. 1995, 1253) 5.0g을 EtOH 50㎖에 용해시키고, 포화 HCl 수용액 50㎖로 처리하고, 2시간 동안 환류시킨다. 이어서 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물 500㎖을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 생성물을 흡인 여과한다. MTB로부터 재결정하여 백색 결정 2.8g을 수득한다. mp: 165℃(분해).
Rf(MTB)=0.57, MS(DCI): 262(M+1)+
b) 4'-사이클로헥실이덴메틸비페닐-2-설폰아미드
사이클로헥실트리페닐포스포늄 브로마이드 5.5g 및 KOtBU 2.6g을 무수 THF 200㎖중, RT에서 4시간 동안 교반한다. 4'-포르밀비페닐-2-설폰아미드 3.0g을 가하고, 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반한다. 이어서 EA 200㎖로 희석하고, HCl 수용액을 사용하여 pH 6 내지 7로 조정하고, 매회 포화 NaCl 수용액 100㎖로 2회 세척한다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거한다. DIP를 사용하여 실리칼 겔 크로마토그래피하여 무색 오일 1.5g을 수득한다.
Rf(DIP)=0.36, MS(DCI): 328(M+1)+
c) 4'-사이클로헥실이덴메틸비페닐-2-설포닐시안아미드
4'-사이클로헥실이덴메틸비페닐-2-설폰아미드 267㎎을 반응시켜 표제 화합물을 수득한다. 담황색 오일 80㎎을 수득한다.
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.17
실시예 2
4'-사이클로헥실메틸비페닐-2-설포닐시안아미드
a) 4'-사이클로헥실메틸비페닐-2-설폰아미드
4'-사이클로헥실이덴메틸비페닐-2-설폰아미드 1.4g을 MeOH 50㎖에 용해시키고, Pd/C(10%) 200㎎으로 처리한다. 혼합물을 정상 기압, H2하에, RT에서 20시간 동안 수소화시키고, 이어서 촉매를 흡인 여과 제거하고, 용매를 진공에서 제거한다. 무색 오일 1.4g을 수득한다.
Rf(DIP)=0.45, MS(DCI): 330(M+1)+
b) 4'-사이클로헥실메틸비페닐-2-설포닐시안아미드
4'-사이클로헥실메틸비페닐-2-설폰아미드 1.4g을 설폰아미드로부터 설포닐시안아미드를 제조하는 일반적인 방법에 따라서 2시간 동안 반응시키고, 무색 발포체 1.2g을 수득한다.
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.31, IR(-C≡N): 2183.1㎝-1
실시예 3 및 4의 표제 화합물은 실시예 1 및 2와 유사하게 합성한다.
실시예 3
4'-사이클로펜틸이덴메틸비페닐-2-설포닐시안아미드
1.5 시간 동안 반응시켜 무색 결정을 수득한다. mp 115 내지 120℃(분해)
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.18, IR(-C≡N): 2180.3㎝-1, MS(ESneg): 337(M-1)-
실시예 4
4'-사이클로헵틸이덴메틸비페닐-2-설포닐시안아미드
1.5 시간 동안 반응시킨다. Rf(EA/MeOH 10:1)=0.17, IR(-C≡N): 2180.8㎝-1, MS(ESneg): 365(M-1)-
칼륨 염의 mp: 168 내지 171℃(분해).
실시예 5
시스-4'-스티릴비페닐-2-설포닐시안아미드
a) 4'-스티릴비페닐-2-설폰아미드
벤질트리페닐포스포늄 클로라이드 9.0g 및 KOtBU 2.6g을 무수 THF 80㎖, RT에서, 4시간 동안 교반한다. 이어서 4'-포르밀비페닐-2-설폰아미드 3.0g을 가하고, 혼합물을 매회 EA 200㎖을 사용하여 2회 추출한다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거한다. DIP/HEP 1:2를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 Rf(DIP/HEP 1:2)=0.25, MS(DCI): 336(M+1)+인 시스-4'-스티릴비페닐-2-설폰아미드 600㎎ 및 Rf(DIP/HEP 1:2)=0.20, MS(DCI): 336(M+1)+인 트랜스-4'-스티릴비페닐-2-설폰아미드 1.2g을 수득한다.
b) 시스-4'-스티릴비페닐-2-설포닐시안아미드
시스-4'-스티릴비페닐-2-설폰아미드 300㎎을 설폰아미드로부터 설포닐시안아미드를 제조하는 일반적 방법에 따라 2시간 동안 반응시키고, 무색 발포체 249㎎을 수득한다.
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.26, IR(-C≡N): 2182.3㎝-1, MS(ESneg): 359(M-1)-
칼륨 염의 mp: 190℃(분해).
실시예 6
트랜스-4'-스티릴비페닐-2-설포닐시안아미드
트랜스-4'-스티릴비페닐-2-설폰아미드 300㎎을 설폰아미드로부터 설포닐시안아미드를 제조하는 일반적 방법에 따라 2시간 동안 반응시키고, 무색 발포체 290㎎을 수득한다.
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.21, IR(-C≡N): 2180.8㎝-1, MS(ESneg): 359(M-1)-
칼륨 염의 mp: 170℃(분해)
실시예 7
4'-펜에틸비페닐-2-설포닐시안아미드
a) 4'-펜에틸비페닐-2-설폰아미드
4'-스티릴비페닐-2-설폰아미드 400㎎을 MeOH 10㎖에 용해시키고, Pd/C(10%) 80㎎을 가한다. 혼합물을 정상 기압, H2하에, RT에서 20시간 동안 수소화시키고, 이어서 촉매를 흡인 여과 제거하고, 용매를 진공에서 제거한다. 무색 오일 350㎎을 수득한다.
Rf(DIP)=0.46, MS(DCI): 338(M+1)+
b) 4'-펜에틸비페닐-2-설포닐시안아미드
4'-펜에틸비페닐-2-설폰아미드 340㎎을 설폰아미드로부터 설포닐시안아미드를 제조하는 일반적인 방법에 따라서 1시간 동안 반응시키고, 무색 발포체 360㎎을 수득한다.
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.28, IR(-C≡N): 2178.3㎝-1
실시예 8의 표제 화합물은 실시예 5와 유사하게 합성한다.
실시예 8
시스-4'-(2-사이클로헥실비닐)비페닐-2-설포닐시안아미드
a) 시스-4'-(2-사이클로헥실비닐)비페닐-2-설폰아미드
Rf(DIP)=0.45, MS(ES): 342(M+1)+
b) 시스-4'-(2-사이클로헥실비닐)비페닐-2-설포닐시안아미드
반응시간: 2시간;
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.17, IR(-C≡N): 2176.9㎝-1, MS(ESneg): 365(M-1)-
칼륨 염의 mp: 189 내지 193℃(분해)
실시예 9
트랜스-4'-(2-사이클로헥실비닐)비페닐-2-설포닐시안아미드
a) 트랜스-4'-(2-사이클로헥실비닐)비페닐-2-설폰아미드
시스-4'-(2-사이클로헥실비닐)비페닐-2-설폰아미드 1.2g 및 이오다인 894㎎을 무수 CH2Cl2100㎖에 용해시키고, RT에서 5일 동안 방치시킨다. 반응 혼합물을 CH2Cl2200㎖로 희석하고, 매회 포화 Na2SO3수용액 100㎖을 사용하여 2회 세척한다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거한다. DIP를 사용하여 실리칼 겔 크로마토그래피하겨 무색 오일 260㎎을 수득한다.
Rf(DIP)=0.45, MS(ES): 342(M+1)+
b) 트랜스-4'-(2-사이클로헥실비닐)비페닐-2-설포닐시안아미드
트랜스-4'-(2-사이클로헥실비닐)비페닐-2-설폰아미드 260㎎을 설폰아미드로부터 설포닐시안아미드를 제조하는 일반적인 방법에 따라서 2시간 동안 반응시키고, 무색 오일 90㎎을 수득한다.
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.09, IR(-C≡N): 2181.9㎝-1, MS(ESneg): 365(M-1)-
실시예 10
4'-(2-사이클로헥실에틸)비페닐-2-설포닐시안아미드
a) 4'-(2-사이클로헥실에틸)비페닐-2-설폰아미드
시스-4'-(2-사이클로헥실비닐)비페닐-2-설폰아미드 800㎎을 MeOH 10㎖에 용해시키고, Pd/C(10%) 80㎎을 가한다. 혼합물을 정상 기압, H2하에, RT에서 5시간 동안 수소화시키고, 이어서 촉매를 흡인 여과 제거하고, 용매를 진공에서 제거한다. 무색 오일 760㎎을 수득한다.
Rf(DIP)=0.38, MS(DCI): 344(M+1)+
b) 4'-(2-사이클로헥실에틸)비페닐-2-설포닐시안아미드
4'-(2-사이클로헥실에틸)비페닐-2-설폰아미드 250㎎을 설폰아미드로부터 설포닐시안아미드를 제조하는 일반적인 방법에 따라서 3시간 동안 반응시키고, 무색 오일 90㎎을 수득한다.
Rf(EA/MeOH 10:1)=0.25, IR(-C≡N): 2178.5㎝-1, MS(ESneg): 367(M-1)-
칼륨 염의 mp: 193℃(분해)
약리학적 데이터
사람 내피 세포에서 Na+-의존성 Cl-/HCO3 -교환체(NCBE)의 억제
사람 내피 세포(ECV-304)를 트립신/EDTA 완충액(포스페이트 완충액중의 0.05/0.02%)를 사용하여 배양 플라스크로부터 분리하고, 원심분리한(100g, 5분) 후, 완충 염 용액[mmol/ℓ: 115 NaCl, 20 NH4Cl, 5 KCl, 1 CaCl2, 1 MgSO4, 20 N-(2-하이드록시에틸)-피페라진-N'-2-에탄설폰산(HEPES), 5 글루코즈 및 1g/ℓ 소 혈정 알부민; pH 7.4]에 용해시킨다. 이 세포 현탁액을 37℃에서 20분 동안 5μM BCECF 아세톡시메틸 에스테르에서 항온처리한다. 이어서 세포를 세척하고 나트륨- 및 중탄산염-유리 완충 용액(mmol/ℓ: 5 HEPES, 133.8 콜린 클로라이드, 4.7 KCl, 1.25 MgCl2, 0.97 K2HPO4, 0.23 KH2PO4, 5 글루코즈; pH 7.4)에 재현탁시킨다.
FLIPR(형광 영상 플레이트 해독기)에서의 연속 형광 측정에서, 미세적정 플레이트 웰당 각각 20000 세포를 함유하는 세포 현탁액 100㎕를 가하고, 이 미세적정 플레이트를 원심분리한다(100g, 5분).
FLIPR에서, 각각의 완충 용액 100㎕를 추가로 준비된 미세적정 플레이트로부터 제거하고, 측정 플레이트의 96웰의 각각에 피페팅하여 가한다. 이 경우, 100% 대조군, 즉 NCBE에 의한 세포내 pH(pHi)의 회복에 있어서, 50μM HOE 642을 함유하는, 중탄산염- 및 나트륨-함유 완충 용액(mmol/ℓ: 5 HEPES, 93.8 NaCl, 40 NaHCO3, 4.7 KCl, 1.25 CaCl2, 1.25 MgCl2, 0.97 Na2HPO4, 0.23 NaH2PO4, 5 글루코즈; pH 7.4)이 사용된다. 0% 대조군, 즉 pHi의 비회복에 있어서, 또한 50μM HOE 642가 가해진, 중탄산염-유리, 나트륨-함유 완충 용액(mmol/ℓ: 5 HEPES, 133.8 NaCl, 4.7 KCl, 1.25 CaCl2, 1.25 MgCl2, 0.97 Na2HPO4, 0.23 NaH2PO4, 5 글루코즈; pH 7.4)이 사용된다. 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 다양한 농도의 나트륨- 및 중탄산염-함유 용액으로 가해진다.
완충 용액을 측정 플레이트에 놓여진 염료-로딩된 산성화 세포에 가한 후, 미세적정 플레이트의 각 웰에서 pHi의 증가에 상응하는 형광 강도의 증가를 측정한다. 각 경우의 동역학은 35℃에서 2분 동안 기록된다.
본 발명에 따르는 화합물의 상이한 농도에 대한 형광 강도에서의 증가는 2개의 대조군에 관련이 있고, 이로부터 그 물질의 억제 작용이 측정된다.
결과
10μM의 억제 농도에서 NCBE의 잔류 활성
| 실시예 | 잔류 활성 % |
| 1 | 68.4 |
| 2 | 51.6 |
| 3 | 29.4 |
| 4 | 30.5 |
| 5 | 21.2 |
| 6 | 19.3 |
| 7 | 64.2 |
| 8 | 13.4 |
| 9 | 12.8 |
| 10 | 24.3 |
본 발명에 따라서, 우수한 항부정맥 특성을 갖는 화학식 1의 화합물을 제공한다.
Claims (18)
- 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.화학식 1상기식에서,R(1)은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 1-나프틸, 2-나프틸, 탄소수 3 내지 7의 -CaH2a-사이클로알킬, 또는 -CaH2a-페닐이고, 여기서 페닐 잔기는 탄소수 1 내지 8의 알킬, F, Cl, Br, I, CF3, SOnR(11), OR(17), NR(8)R(9), -C≡N, -NO2및 CO-R(22)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 비치환되거나 치환되고,R(11)은 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 NR(20)R(21)이고,R(20) 및 R(21)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,R(17)은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,R(8) 및 R(9)는 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,R(22)는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 OR(30)이고,R(30)은 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이고,a는 0, 1 또는 2이고,n은 0, 1 또는 2이거나,R(1)과 R(3)은 이들을 수반하는 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 또는 플루오레닐이고,R(2), R(3) R(4) 및 R(5)는 서로 독립적으로 수소, F, CF3, O-R(10), 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, -CgH2g-페닐이고, 여기서 페닐 잔기는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(18)R(19)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 비치환되거나 치환되고,R(18) 및 R(19)는 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,g는 0, 1 또는 2이고,R(10)은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(12)R(13)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,R(12) 및 R(13)은 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나,R(10)은 F, Cl, Br, I, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실 및 NR(14)R(15)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 비치환되거나 치환되는, 탄소수 1 내지 9의 헤테로아릴이고,R(14) 및 R(15)는 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나,R(2)와 R(4)는 함께 라디칼 R(3) 및 R(5)를 수반하는 탄소원자 사이에서 또 하나의 결합을 형성하고, 여기서, R(1), R(3) 및 R(5)는 상기 정의한 바와 같고,R(6) 및 R(7)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CF3, -C≡N, -NO2, SOp-R(16), CO-R(23) 또는 O-R(24)이고,R(23)은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 OR(25)이고,R(25)는 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이고,R(24)는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(28)R(29)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,R(28) 및 R(29)는 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,R(16)은 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 F, Cl, Br, I, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(26)R(27)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,R(26) 및 R(27)은 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,p는 0, 1 또는 2이다.
- 제1항에 있어서,R(1)이 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 1-나프틸, 2-나프틸, 탄소수 3 내지 7의 -CaH2a-사이클로알킬, 또는 -CaH2a-페닐이고, 여기서 페닐 잔기가 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl, CF3, SOnR(11), OR(17), NR(8)R(9), -C≡N 및 CO-R(22)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되고,R(11)이 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 NR(20)R(21)이고,R(20) 및 R(21)이 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,R(17)이 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,R(8) 및 R(9)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,R(22)가 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 OR(30)이고,R(30)이 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,a가 0 또는 1이고,n이 0 또는 2이거나,R(1)과 R(3)이 이들을 수반하는 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 또는 플루오레닐이고,R(2) 및 R(4)가 서로 독립적으로 수소 또는 F이거나,R(2)와 R(4)가 함께 라디칼 R(3) 및 R(5)를 수반하는 탄소원자 사이에서 또 하나의 결합을 형성하고,R(3) 및 R(5)가 서로 독립적으로 수소, F, CF3, O-R(10), 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, -CgH2g-페닐이고, 여기서 페닐 잔기는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(18)R(19)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되고,R(18) 및 R(19)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,g가 0 또는 1이고,R(10)이 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(12)R(13)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,R(12) 및 R(13)이 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나,R(10)이 F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실 및 NR(14)R(15)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되는, 탄소수 1 내지 9의 헤테로아릴이고,R(14) 및 R(15)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,R(6) 및 R(7)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, CF3, -C≡N, SOp-R(16), CO-R(23) 또는 O-R(24)이고,R(23)이 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 OR(25)이고,R(25)가 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,R(24)가 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(28)R(29)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,R(28) 및 R(29)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,R(16)이 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(26)R(27)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,R(26) 및 R(27)이 수소, 메틸 또는 에틸이고,p는 0 또는 1인 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,R(1)이 메틸, 에틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 탄소수 3 내지 7의 -CaH2a-사이클로알킬, 또는 -CaH2a-페닐이고, 여기서 페닐 잔기가 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl, CF3, SO2R(11), OR(17), NR(8)R(9), -C≡N 및 CO-R(22)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되고,R(11)이 메틸 또는 디메틸아미노이고,R(17)이 수소, 메틸 또는 에틸이고,R(8) 및 R(9)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,R(22)가 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,a가 0 또는 1이거나,R(1)과 R(3)이 이들을 수반하는 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 또는 플루오레닐이고,R(2) 및 R(4)가 서로 독립적으로 수소 또는 F이거나,R(2)와 R(4)가 함께 라디칼 R(3) 및 R(5)를 수반하는 탄소원자 사이에서 또 하나의 결합을 형성하고,R(3) 및 R(5)가 서로 독립적으로 수소, F, CF3, O-R(10), 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(18)R(19)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되는 -CgH2g-페닐이고,R(18) 및 R(19)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,g가 0 또는 1이고,R(10)이 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(12)R(13)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,R(12) 및 R(13)이 수소, 메틸 또는 에틸이거나,R(10)이 F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실 및 디메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되는, 탄소수 1 내지 9의 헤테로아릴이고,R(6) 및 R(7)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, CF3, -C≡N, SO2-R(16), CO-R(23) 또는 O-R(24)이고,R(23)이 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,R(24)가 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(28)R(29)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,R(28) 및 R(29)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,R(16)이 탄소수 1 내지 4의 알킬인 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서,R(1)이 메틸, 에틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬, F, Cl, CF3, SO2R(11), OR(17), NR(8)R(9) 및 CO-R(22)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 비치환되거나 치환되고,R(11)이 메틸 또는 디메틸아미노이고,R(17)이 수소, 메틸 또는 에틸이고,R(8) 및 R(9)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,R(22)가 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나,R(1)과 R(3)이 이들을 수반하는 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 또는 플루오레닐이고,R(2) 및 R(4)가 수소이거나,R(2)와 R(4)가 함께 라디칼 R(3) 및 R(5)를 수반하는 탄소원자 사이에서 또 하나의 결합을 형성하고,R(3) 및 R(5)가 서로 독립적으로 수소, CF3, O-R(10), 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(18)R(19)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,R(18) 및 R(19)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고,R(10)이 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(12)R(13)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,R(12) 및 R(13)이 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나,R(10)이 F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실 및 디메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 비치환되거나 치환되는, 탄소수 1 내지 9의 헤테로아릴이고,R(6) 및 R(7)이 서로 독립적으로 수소, F, Cl, CF3, SO2-CH3, CO-R(23) 또는 O-R(24)이고,R(23)이 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,R(24)가 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, 하이드록실 및 NR(28)R(29)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 비치환되거나 치환되는 페닐이고,R(28) 및 R(29)가 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 1의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
- 허혈적 상태에 의해 유발된 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하거나 손상된 호흡기 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
- 허혈적 상태에 의해 유발된 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
- 심근 경색의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
- 협심증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
- 심장의 허혈적 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
- 말초 및 중추 신경계의 허혈적 상태, 및 발작의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
- 말초 기관 및 원(member)의 허혈적 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
- 쇼크 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
- 외과 수술 및 기관 이식용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
- 외과 처치를 위한 이식체의 보존 및 저장용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
- 세포 증식이 1차 또는 2차 원인인 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
- 손상된 순환기의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 유효량을 포함하는 약제.
- 제17항에 있어서, NHE 억제제 및/또는 심혈관 활성 화합물의 다른 부류로부터의 활성 물질, 또는 이의/이들의 생리학적으로 허용되는 염의 유효량을 추가로 함유하는 약제.
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