JPH11189581A - ビフェニルスルホニルシアナミド、その製造法および医薬としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 一般式Ｉ、例えば式６ の化合物。 【効果】本化合物は顕著な抗不整脈性を有する心臓保護
成分を示し、虚血症誘発損傷、特に虚血症誘発心臓不整
脈の誘発において、病理生理学的過程を予防、阻止また
は大きく減少でき、細胞の増殖に対して強力な抑制作用
を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、下記式(Ｉ)：

【化２】 の化合物、およびそれらの生理的に許容される塩に関す
るもので、上記式において：

【０００２】Ｒ(1)は、水素、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、１−ナ
フチル、２−ナフチル、３、４、５、６または７個の炭
素原子を有する−Ｃ_aＨ_2a−シクロアルキル、または−
Ｃ_aＨ_2a−フェニルであり、ここで該フェニル基は、非
置換であるか、または、１、２、３、４、５、６、７ま
たは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＳＯ_nＲ(11)、ＯＲ(17)、ＮＲ(8)Ｒ
(9)、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ₂またはＣＯ−Ｒ(22)からなる群
から選ばれた１から３個の置換基によって置換されてい
たものであり；Ｒ(11)は、１、２、３または４個の炭素
原子を有するアルキル、またはＮＲ(20)Ｒ(21)であり；
Ｒ(20)およびＲ(21)は、互いに独立して、水素、または
１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであ
り；Ｒ(17)は、水素、または１、２、３または４個の炭
素原子を有するアルキルであり；Ｒ(8)およびＲ(9)は、
互いに独立して、水素、または１、２、３または４個の
炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ(22)は、水素、
１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有
するアルキル、またはＯＲ(30)であり；Ｒ(30)は、水
素、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子
を有するアルキルであり；ａは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であるか；または、Ｒ(1)およびＲ
(3)は、それらを結合した炭素原子と一緒になって、
３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロア
ルキル、またはフルオレニルであり；

【０００３】Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)およびＲ(5)は互いに
独立して、水素、Ｆ、ＣＦ₃、Ｏ−Ｒ(10)、１、２、
３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアル
キル、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシ
クロアルキル、−Ｃ_gＨ_2g−フェニルであり、ここで、
フェニル基は非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまた
はＮＲ(18)Ｒ(19)からなる群から選ばれた１から３個の
置換基により置換されたものであり；Ｒ(18)およびＲ(1
9)は互いに独立して、水素、または１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルキルであり；ｇは０、１また
は２であり；Ｒ(10)は、水素、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、フェニ
ルであり、該フェニルは非置換であるか、または、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、ヒドロキ
シルまたはＮＲ(12)Ｒ(13)からなる群から選ばれた１か
ら３個の置換基により置換されたものであり；Ｒ(12)お
よびＲ(13)は互いに独立して、水素、または１、２、３
または４個の炭素原子を有するアルキルであるか；また
は、Ｒ(10)は、１、２、３、４、５、６、７、８または
９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり、該ヘテ
ロアリールは非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシルまたは
ＮＲ(14)Ｒ(15)からなる群から選ばれた１から３個の置
換基により置換されたものであり；

【０００４】Ｒ(14)およびＲ(15)は互いに独立して、水
素、または１、２、３または４個の炭素原子を有するア
ルキルであるか；または、Ｒ(2)およびＲ(4)は一緒にな
って、基Ｒ(3)およびＲ(5)を結合した炭素原子間の第二
の結合であり、ここでＲ(1)、Ｒ(3)、Ｒ(5)は上記の定
義の通りであるものとし；Ｒ(6)およびＲ(7)は互いに独
立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、−Ｃ≡
Ｎ、−ＮＯ₂、ＳＯ_p−Ｒ(16)、ＣＯ−Ｒ(23)、またはＯ
−Ｒ(24)であり；Ｒ(23)は水素、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、または
ＯＲ(25)であり；Ｒ(25)は水素、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(24)は、水素、１、２、３、４、５、６、７または８
個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであ
り、該フェニルは非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、ヒドロキシルま
たはＮＲ(28)Ｒ(29)からなる群から選ばれた１から３個
の置換基により置換されたものであり；Ｒ(28)およびＲ
(29)はＨ、または１、２、３または４個の炭素原子を有
するアルキルであり；Ｒ(16)は、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、または
フェニルであり、該フェニルは非置換であるか、また
は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、
ヒドロキシルまたはＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群から選ば
れた１から３個の置換基により置換されたものであり；
Ｒ(26)およびＲ(27)はＨ、または１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルキルであり；ｐは０、１または
２であるものとする。

【０００５】好ましい式(Ｉ)の化合物はこの式におい
て、Ｒ(1)は、水素、１、２、３または４個の炭素原子
を有するアルキル、１−ナフチル、２−ナフチル、３、
４、５、６または７個の炭素原子を有する−Ｃ_aＨ_{2 a}−
シクロアルキル、または−Ｃ_aＨ_2a−フェニルであり、
ここでフェニル基は非置換であるか、または、１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、
ＣＦ₃、ＳＯ_nＲ(11)、ＯＲ(17)、ＮＲ(8)Ｒ(9)、−Ｃ≡
ＮまたはＣＯＲ(22)からなる群から選ばれた１から２個
の置換基によって置換されたものであり；Ｒ(11)は、
１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、ま
たはＮＲ(20)Ｒ(21)であり；Ｒ(20)およびＲ(21)は、互
いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり;Ｒ(1
7)は、水素、または１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキルであり；Ｒ(8)およびＲ(9)は、互いに独
立して、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(22)は、
水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
ル、またはＯＲ(30)であり；Ｒ(30)は、水素、１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキルであり;ａは
０または１であり；ｎは０または２であるか；または、

【０００６】Ｒ(1)およびＲ(3)はそれらを結合した炭素
原子と一緒になって、３、４、５、６または７個の炭素
原子を有するシクロアルキル、またはフルオレニルであ
り;Ｒ(2)およびＲ(4)は互いに独立して、水素またはＦ
であるか；または、Ｒ(2)およびＲ(4)は一緒になって、
基Ｒ(3)およびＲ(5)を結合した炭素原子間の第二の結合
であり；Ｒ(3)およびＲ(5)は互いに独立して、水素、
Ｆ、ＣＦ₃、Ｏ−Ｒ(10)、１、２、３または４個の炭素
原子を有するアルキル、３、４、５、６または７個の炭
素原子を有するシクロアルキル、−Ｃ_gＨ_2g−フェニル
であり、ここで、フェニル基は非置換であるか、また
は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、ヒドロキシ
ルまたはＮＲ(18)Ｒ(19)からなる群から選ばれた１から
２個の置換基により置換されたものであり；Ｒ(18)およ
びＲ(19)は互いに独立して、水素、メチルまたはエチル
であり；ｇは０または１であり；Ｒ(10)は、水素、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、フェニ
ルであり、該フェニルは非置換であるか、または、Ｆ、
Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたは
ＮＲ(12)Ｒ(13)からなる群から選ばれた１から２個の置
換基により置換されたものであり；Ｒ(12)およびＲ(13)
は互いに独立して、水素、メチルまたはエチルである
か;または、

【０００７】Ｒ(10)は、１、２、３、４、５、６、７、
８または９個の炭素原子を有するヘテロアリールであ
り、該ヘテロアリールは非置換であるか、または、Ｆ、
Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮ
Ｒ(14)Ｒ(15)からなる群から選ばれた１から２個の置換
基により置換されたものであり；Ｒ(14)およびＲ(15)は
互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ
(6)およびＲ(7)は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ₃、−Ｃ≡Ｎ、ＳＯ_p−Ｒ(16)、ＣＯ−Ｒ(23)、または
Ｏ−Ｒ(24)であり；Ｒ(23)は、水素、１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキル、またはＯＲ(25)であ
り；Ｒ(25)は、水素、または１、２、３または４個の炭
素原子を有するアルキルであり；Ｒ(24)は、水素、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、または
フェニルであり、該フェニルは非置換であるか、また
は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、ヒドロキシ
ルまたはＮＲ(28)Ｒ(29)からなる群から選ばれた１から
２個の置換基により置換されたものであり；Ｒ(28)およ
びＲ(29)は互いに独立して、水素、メチルまたはエチル
であり；Ｒ(16)は、１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキル、またはフェニルであり、該フェニルは
非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、
メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(26)Ｒ(27)からなる
群から選ばれた１から２個の置換基により置換されてい
たものであり；Ｒ(26)およびＲ(27)は互いに独立して、
水素、メチルまたはエチルであり；ｐは０または２であ
るものおよびそれらの生理的に許容される塩である。

【０００８】特に好ましい式(Ｉ)の化合物はこの式にお
いて、Ｒ(1)は、メチル、エチル、１−ナフチル、２−
ナフチル、３、４、５、６または７個の炭素原子を有す
る−Ｃ_aＨ_2a−シクロアルキル、または−Ｃ_aＨ_2a−フェ
ニルであり、ここでフェニル基は非置換であるか、また
は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
ル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＳＯ₂Ｒ(11)、ＯＲ(17)、ＮＲ
(8)Ｒ(9)、−Ｃ≡Ｎ、またはＣＯ−Ｒ(22)からなる群か
ら選ばれた１から２個の置換基によって置換されたもの
であり；Ｒ(11)は、メチルまたはジメチルアミノであ
り；Ｒ(17)は、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ
(8)およびＲ(9)は、互いに独立して、水素、メチルまた
はエチルであり；Ｒ(22)は、水素または１、２、３また
は４個の炭素原子を有するアルキルであり；ａは０また
は１であるか；または、Ｒ(1)およびＲ(3)はそれらを結
合した炭素原子と一緒になって、３、４、５、６または
７個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはフルオ
レニルであり;Ｒ(2)およびＲ(4)は互いに独立して、水
素またはＦであるか；または、Ｒ(2)およびＲ(4)は一緒
になって、基Ｒ(3)およびＲ(5)を結合した炭素原子間の
第二の結合であり；

【０００９】Ｒ(3)およびＲ(5)は互いに独立して、水
素、Ｆ、ＣＦ₃、Ｏ−Ｒ(10)、１、２、３または４個の
炭素原子を有するアルキル、または−Ｃ_gＨ_2g−フェニ
ルであり、ここで該フェニルは非置換であるか、また
は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、ヒドロキシ
ルまたはＮＲ(18)Ｒ(19)からなる群から選ばれた１から
２個の置換基により置換されたものであり；Ｒ(18)およ
びＲ(19)は互いに独立して、水素、メチルまたはエチル
であり；ｇは０または１であり；Ｒ(10)は、水素、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、または
フェニルであり、該フェニルは非置換であるか、また
は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、ヒドロキシ
ルまたはＮＲ(12)Ｒ(13)からなる群から選ばれた１から
２個の置換基により置換されたものであり；Ｒ(12)およ
びＲ(13)は水素、メチルまたはエチルであるか；また
は、

【００１０】Ｒ(10)は、１、２、３、４、５、６、７、
８または９個の炭素原子を有するヘテロアリールであ
り、該ヘテロアリールは非置換であるか、またはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシルまたはジメ
チルアミノからなる群から選ばれた１から２個の置換基
により置換されたものであり；Ｒ(6)およびＲ(7)は互い
に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、−Ｃ≡Ｎ、ＳＯ₂
−Ｒ(16)、ＣＯ−Ｒ(23)、またはＯ−Ｒ(24)であり；Ｒ
(23)は水素、または１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキルであり；Ｒ(24)は、水素、１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニル
であり、該フェニルは非置換であるか、または、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮ
Ｒ(28)Ｒ(29)からなる群から選ばれた１から２個の置換
基により置換されたものであり；Ｒ(28)およびＲ(29)は
互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ
(16)は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアル
キルであるもの、およびそれらの生理的に許容される塩
である。

【００１１】特に非常に好ましい式(Ｉ)の化合物はこの
式において、Ｒ(1)は、メチル、エチル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、３、４、５、６または７個の炭素原
子を有するシクロアルキル、またはフェニルであり、こ
こで該フェニルは非置換であるか、または、１、２、３
または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ₃、ＳＯ₂Ｒ(11)、ＯＲ(17)、ＮＲ(8)Ｒ(9)、またはＣ
Ｏ−Ｒ(22)からなる群から選ばれた置換基により置換さ
れたものであり；Ｒ(11)は、メチルまたはジメチルアミ
ノであり；Ｒ(17)は、水素、メチルまたはエチルであ
り；Ｒ(8)およびＲ(9)は、互いに独立して、水素、メチ
ルまたはエチルであり；Ｒ(22)は、水素または１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキルであるか；ま
たは、Ｒ(1)およびＲ(3)はそれらを結合した炭素原子と
一緒になって、３、４、５、６または７個の炭素原子を
有するシクロアルキル、またはフルオレニルであり;Ｒ
(2)およびＲ(4)は水素であるか；または、Ｒ(2)および
Ｒ(4)は一緒になって、基Ｒ(3)およびＲ(5)を結合した
炭素原子間の第二の結合であり；

【００１２】Ｒ(3)およびＲ(5)は互いに独立して、水
素、ＣＦ₃、Ｏ−Ｒ(10)、１、２、３または４個の炭素
原子を有するアルキル、またはフェニルであり、該フェ
ニルは非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メ
チル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(18)Ｒ(19)か
らなる群から選ばれた置換基により置換されたものであ
り；Ｒ(18)およびＲ(19)は互いに独立して、水素、メチ
ルまたはエチルであり；Ｒ(10)は、水素、１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニル
であり、該フェニルは非置換であるか、または、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮ
Ｒ(12)Ｒ(13)からなる群から選ばれた１個の置換基によ
り置換されたものであり；Ｒ(12)およびＲ(13)は互いに
独立して、水素、メチルまたはエチルであるか;また
は、Ｒ(10)は、１、２、３、４、５、６、７、８または
９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり、該ヘテ
ロアリールは非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ
₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシルまたはジメチルアミ
ノからなる群から選ばれた置換基により置換されたもの
であり；Ｒ(6)およびＲ(7)は互いに独立して、水素、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＳＯ₂−ＣＨ₃、ＣＯ−Ｒ(23)、また
はＯ−Ｒ(24)であり；Ｒ(23)は、水素、または１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ(2
4)は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有する
アルキル、またはフェニルであり、該フェニルは非置換
であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキ
シ、ヒドロキシルまたはＮＲ(28)Ｒ(29)からなる群から
選ばれた１個の置換基により置換されたものであり；Ｒ
(28)およびＲ(29)は互いに独立して、水素、メチルまた
はエチルであるもの、およびそれらの生理的に許容され
る塩である。

【００１３】好ましい式(Ｉ)の化合物はまた、ビフェニ
ル環が下記式の化合物におけるように結合されており、
そしてスルホニルシアナミド基が２−位に位置する化合
物である：

【化３】 好ましい式(Ｉ)の化合物は更に、Ｒ(3)およびＲ(5)が水
素であり、そしてＲ(2)およびＲ(4)もまた水素である
か、またはそれらを一緒にして化学結合を表わす化合物
である。

【００１４】更に、Ｒ(1)およびＲ(3)が、それらを結合
する炭素原子と一緒になって３、４、５、６または７個
の炭素原子を有するシクロアルキルである、式(Ｉ)の化
合物が好ましい。好ましい式(Ｉ)の化合物はまた、式
(Ｉ)において、Ｒ(1)がフェニル、好ましくは非置換で
あるか、または１、２、３または４個の炭素原子を有す
るアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＳＯ₂Ｒ(11)、ＯＲ(1
7)、ＮＲ(8)Ｒ(9)、またはＣＯ−Ｒ(22)からなる群から
選ばれた置換基によって置換されたフェニルであり；Ｒ
(11)はメチルまたはジメチルアミノであり；Ｒ(17)は水
素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(8)およびＲ(9)は互
いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(22)
は水素、または１、２、３または４個の炭素原子を有す
るアルキルである化合物である。

【００１５】好ましい式(Ｉ)の化合物は、Ｒ(6)および
Ｒ(7)が水素である化合物である。アルキルは直鎖また
は分枝鎖であることができる。シクロアルキルはまた、
アルキル置換された環をも意味すると理解される。１、
２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプ
ロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イ
ソヘキシル、３−メチルペンチル、第二ブチル、第三ブ
チル、第三ペンチルである。シクロアルキル基は、特
に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルであるが、しかしなが
らこれらは、例えば１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキルによって置換されでいることができる。
置換されたシクロアルキル基の例として、４−メチルシ
クロヘキシルおよび２，３−ジメチルシクロペンチルが
挙げられる。１、２、３、４、５、６、７、８または９
個の炭素原子を有するヘテロアリールは、特に、フェニ
ルまたはナフチルから誘導された基を意味すると理解さ
れ、ここで、１つまたはそれ以上のＣＨ基がＮにより置
換され、そして／または少なくとも２つの隣接するＣＨ
基がＳ、ＮＨまたはＯにより置換されている（５員の芳
香環を形成する）。さらに、二環式基の縮合部位の１つ
または両方の原子が（インドリジニルにおけるように）
窒素原子であることも可能である。ヘテロアリールは、
特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、
フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノ
リニルである。

【００１６】存在し得る立体中心は(Ｒ)または(Ｓ)配置
のいずれかであることができる。式(Ｉ)の化合物の生理
的に許容しうる塩は、Remington's Pharmaceutical Sci
ences（第１７版、１４１８頁（１９８５））に記述さ
れているような、それらの有機塩および無機塩の両方を
意味するものと理解される。物理的および化学的安定性
および溶解性のために、酸性基について、とりわけナト
リウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩が
好ましく；塩基性基については、とりわけ、塩酸、硫
酸、リン酸またはカルボン酸またはスルホン酸の塩、例
えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸の塩、が好ま
しい。

【００１７】本発明はまた式(Ｉ)の新規な化合物、およ
びそれらの生理的に許容しうる塩の製造法にも関するも
ので、この方法は、下記式（II）の化合物：

【化４】 （この式(II)における置換基は上記の通りである）と臭
化シアンとの反応を含む。この反応は、臭化シアンに対
し安定な双極性非プロトン溶媒、例えば、アセトニトリ
ル、ＤＭＡ、ＴＭＵまたはＮＭＰ、中で、例えばＫ₂Ｃ
Ｏ₃またはＣｓ₂ＣＯ₃のような非常に求核性ではない強
補助塩基を用いて好都合に実施される。適切な反応温度
は０℃と使用された溶媒の沸点との間の温度である；６
０℃と１２０℃の間の温度が好ましい。

【００１８】式(II)の化合物は、下記式(III)の化合
物：

【化５】 （この式においてＲ(5)、Ｒ(6)およびＲ(7)は上記の通
りであり、そして該式(III)の化合物は、例えばLiebigs
Ann. 1995 1253に記述されているようにして製造でき
る）と、基Ｒ(1)および／またはＲ(2)および／またはＲ
(3)を含むホスホランとのウィッチヒ（Wittig）反応に
よって製造できる。このようなウィッチヒ反応は当業者
には知られており、例えばOrg. Synth. 1960, 40, 66,
J. Org. Chem. 1963年，28，1128、およびOrg. Synth.
Coll. 第５版、1973年，751に記述されている。

【００１９】本発明による式(Ｉ)の化合物は、ナトリウ
ム依存性重炭酸塩／クロリド（塩酸塩）交換体（ＮＣＢ
Ｅ）またはナトリウム／重炭酸塩シンポーター（sympor
ter）の抑制剤として適切である。ＥＰ−Ａ８５５３９
２において、ビフェニルスルホニルシアナミド側鎖を有
するイミダゾール誘導体はＮＣＢＥ抑制剤として提案さ
れている。さらに、本発明は、式(Ｉ)の化合物の、虚血
性の状況により生じる病気の治療または予防用の医薬の
製造への使用；および、式(Ｉ)の化合物の、心筋梗塞の
治療または予防用の医薬の製造への使用；および、式
(Ｉ)の化合物の、狭心症の治療または予防用の医薬の製
造への使用；および、式(Ｉ)の化合物の、心臓の虚血性
の状況の治療または予防用の医薬の製造への使用；およ
び、式(Ｉ)の化合物の、末端および中枢神経系の虚血性
の状況および発作の治療または予防用の医薬の製造への
使用；および、式(Ｉ)の化合物の、末梢器官および身体
各部の虚血性の状況の治療または予防用の医薬の製造へ
の使用；および、式(Ｉ)の化合物の、ショック状態の治
療のための医薬の製造への使用；および、式(Ｉ)の化合
物の、外科手術および臓器移植において使用するための
医薬の製造への使用；および、式(Ｉ)の化合物の、外科
的処置ための移植組織の保存および貯蔵用の医薬の製造
への使用；および、式(Ｉ)の化合物の、細胞の増殖が第
一のまたは第二の原因である病気の治療用の医薬の製造
への使用；従って、抗アテローム性動脈硬化症剤、糖尿
病後期（late）合併症、癌性障害、肺繊維症、肝繊維症
または腎臓線維症のような繊維性障害、前立腺過形成に
対する薬剤の製造への使用；および、式(Ｉ)の化合物
の、損傷した呼吸衝動の治療用の医薬の製造への使用；
および、有効量の式(Ｉ)の化合物を含む薬剤；に関す
る。

【００２０】本発明による式(Ｉ)の化合物は、例えば酸
素欠乏症候の場合に起こる病気の治療に重要な、非常に
優れた抗不整脈性を示す。式(Ｉ)の化合物は、それらの
薬学的性質のために、梗塞予防および梗塞治療用並びに
狭心症の治療用の心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤と
して極めて適切であり、ここでこの化合物は、予防的に
また虚血症誘発損傷の形成、特に虚血症誘発心臓不整脈
の誘発における病理生理学過程を、阻止または大きく減
少させる。本発明の式(Ｉ)の化合物は、病理学的低酸素
症および虚血症状態に対して保護作用を有するため、細
胞性Ｎａ⁺−依存性Ｃｌ^-／ＨＣＯ₃交換機構の阻止（＝
ＮＣＢＥ阻止剤）またはナトリウム／重炭酸塩シンポー
ターの阻止のために、虚血症により引き起こされる全て
の急性または慢性の損傷の治療用またはそれにより一次
的にまたは二次的に誘発される病気の治療用の薬剤とし
て使用できる。この化合物は、虚血症により誘発された
損傷を減少または阻止することにより、急性または慢性
的に酸素が過小供給された器官を保護し、従って、例え
ば血栓症、血管痙縮、アテローム性動脈硬化症または外
科的介入（例えば肝臓および腎臓臓器の移植、ここでこ
の化合物は、ドナーの腎臓の除去前および除去中での保
護、および取り出した臓器の、例えば生理学的浴流体を
用いた処理中にまたは該流体中に貯蔵中に、および受容
者の身体への移植中に、該臓器を保護するために、使用
することができる）、または慢性または急性の腎臓失陥
に、薬剤として適切である。式(Ｉ)の化合物はまた、血
管形成外科的介入、例えば心臓および末梢血管への外科
的介入、を実施する場合に保護作用を有する貴重な薬剤
である。虚血的に誘発される損傷に対するそれらの保護
作用に対応して、この化合物はまた、神経系の虚血症、
特にＣＮＳの虚血症の治療用の薬剤としても適切であ
り、ここでこの化合物は例えば発作または脳浮腫の治療
に適している。更に、本発明の式（Ｉ）の化合物はま
た、例えばアレルギー性、心臓発作性、血液量減少性の
ような形体のショックおよび細菌性ショックの治療にも
適している。

【００２１】更に、本発明による式(Ｉ)の化合物は、細
胞の増殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管平滑筋細
胞の増殖、に対する強力な抑制作用により特徴づけられ
る。従って式(Ｉ)の化合物は、細胞増殖が主なまたは二
次的原因である病気の貴重な治療剤として適しており、
従って抗アテローム性動脈硬化症剤、糖尿病性後期（la
te）合併症、癌性障害、肺繊維症、肝繊維症または腎臓
繊維症のような繊維症障害、器官の肥大および過形成、
特に前立腺過形成または前立腺肥大、に対する薬剤とし
て使用できる。 細胞性Ｎａ⁺−依存性Ｃｌ^-／ＨＣＯ₃ ^-交換機構の抑制剤
（＝ＮＣＢＥ抑制剤） またはナトリウム／重炭酸塩シンポーターの抑制剤は、
呼吸系化学受容体の化学的敏感性の増大により、呼吸を
刺激することができる。これらの化学受容体は、正常な
呼吸活動の維持のかなりの程度をになっている。それら
は体内で酸素圧低下、pH低下およびＣＯ₂の増大（炭酸
過剰）により活性化され、そして呼吸分時量を調節する
ことになる。睡眠中、呼吸は特に妨害に影響されやす
く、そして化学受容体の活性に非常に大きく依存する。
Ｎａ⁺−依存性Ｃｌ^-／ＨＣＯ₃ ^-交換体を抑制する物質で
化学受容体を刺激する結果、呼吸衝動を改良すると、下
記する臨床的状態および病気における呼吸を改良する結
果となる：損なわれた中枢呼吸動因（例えば中枢睡眠無
呼吸、幼児突然死、術後低酸素症）、筋肉関連呼吸障
害、長期間換気後の呼吸障害、高山地域での順応中の呼
吸障害、閉塞性および混合形体の睡眠無呼吸、低酸素症
および炭酸過剰を伴う急性および慢性肺疾患。本発明に
よる式(Ｉ)の化合物および生理的許容塩は、動物、好ま
しくは哺乳類、そして特に人間に、それ自体薬剤とし
て、互いに混合してまたは薬剤製剤の形体で使用するこ
とができる。本発明はまた、式(Ｉ)の化合物およびそれ
らの生理的許容塩の薬剤としての使用、上記の症候群の
治療および予防における使用、およびその医薬の製造法
に関する。本発明はさらに薬剤製剤に関し、該製剤は、
有効成分として、通常の薬学的に無害な賦形剤および補
助剤に加え、有効投与量の少なくとも一つの式(Ｉ)の化
合物および／またはそれらの生理的許容塩を含む。該製
剤は通常０.１から９９重量パーセントの、好ましくは
０.５から９５重量パーセントの、式(Ｉ)の化合物およ
び／またはそれらの生理的許容塩を含む。該製剤はそれ
自体知られた方法で製造できる。この目的のために、式
(Ｉ)の化合物および／またはそれらの生理的許容塩は、
一つまたはそれ以上の固体または液体の薬剤賦形剤およ
び／または補助剤と一緒に、また所望により他の薬剤活
性化合物と組み合わせて、適切な投与形体にされ、人間
の医学または獣医学において薬剤として使用することが
できる。

【００２２】式(Ｉ)の化合物および／またはその生理的
許容塩を含む薬剤は、経口、非経口、静脈内、直腸また
は吸入により投与でき、好ましい投与法は障害に特有の
症状に依存する。式(Ｉ)の化合物は本願ではそれだけ
で、または薬剤補助剤と一緒に、すなわち獣医学および
人間医学の両方で使用できる。当業界の熟練者は、その
専門的知識に基づいて、望ましい薬剤配合物に適した補
助剤に精通している。溶媒、ゲル形成薬剤、座薬主成
分、錠剤補助剤および他の活性化合物賦形剤に加えて、
例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、泡止剤、香味矯正
剤、保存剤、可溶化剤または着色剤を使用することが可
能である。経口投与形体については、活性化合物は、賦
形剤、安定剤または不活性希釈剤のような適切な添加剤
と混合され、通常の方法により、錠剤、被覆錠剤、ハー
ドカプセル、水性、アルコール性または油性の溶液のよ
うな適切な投与形体とされる。使用できる不活性賦形剤
は、例えば、アラビアガム、マグネシア、炭酸マグネシ
ウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは
澱粉、特にコーンスターチである。製剤は本願では乾燥
および湿性顆粒の両方として生成することができる。可
能な油性賦形剤または溶媒は、例えば、紅花油またはタ
ラ肝油のような植物油または動物油である。皮下または
静脈内投与については、活性化合物は、所望により可溶
化剤、乳化剤または他の補助剤のような慣用の物質と共
に、溶液、懸濁液または乳濁液とされる。適切な溶媒
は、例えば、水、生理的食塩水またはアルコール、例え
ばエタノール、プロパノール、グリセロール、および更
にまたグルコースまたはマンニトール溶液にような糖溶
液、或いは様々な前述の溶媒の混合物である。エーロゾ
ルまたはスプレーの形体での投与に適切な薬学的配合物
は、例えば、特にエタノールまたは水、またはかかる溶
媒の混合物のような薬学的許容溶媒中の式Iの活性化合
物の、溶液、懸濁液または乳濁液である。必要であれ
ば、該配合物は、表面活性剤、乳化剤および安定剤のよ
うな他の薬学的補助剤、およびプロペラントもまた含む
ことができる。このような製剤は通常、ほぼ０.１から
１０重量％、特にほぼ０.３から３重量％の濃度の該活
性化合物を含む。

【００２３】投与される式(Ｉ)の活性化合物の投与量お
よび投与の頻度は、使用された化合物の効力および作用
持続時間による；更に治療する病気の性質および重さ、
および治療する哺乳類の性別、年齢、体重および個々の
感応性にもよる。平均して、ほぼ体重７５kgの患者にお
ける式(Ｉ)の化合物の一日量は、少なくとも０.００１m
g／体重kg、好ましくは０.０１mg／体重kgから、多くと
も１０mg／体重kg、好ましくは１mg／体重kgまでであ
る。疾病の急性の事例では、例えば心臓梗塞を患った直
後では、更に多く、そして特により頻繁な投与、例えば
１日に４回までの投与、もまた必要であろう。特に静脈
内投与では、例えば集中治療装置内での梗塞患者の場合
では、１日に２００mgまでの投与が必要であろう。式
(Ｉ)の化合物および／またはそれらの生理的許容塩は、
前述の症候群の治療または予防、特に心臓血管障害の治
療のために、他の薬理学的活性化合物と一緒に、有効な
治療作用を達成するために使用することができる。ナト
リウム／水素交換体（ＮＨＥ）の抑制剤および／または
他の類の心臓血管活性化合物から選ばれた活性物質との
組み合わせが好ましい。本発明は更に極めて一般的に
は、ａ）ＮＣＢＥ抑制剤および／またはそれらの生理的
に許容される塩と、ＮＨＥ抑制剤および／またはそれら
の生理的に許容される塩との組み合わせ；ｂ）ＮＣＢＥ
抑制剤および／またはそれらの生理的に許容される塩
と、他の類の心臓血管活性化合物および／またはそれら
の生理的に許容される塩との組み合わせ、およびｃ）Ｎ
ＣＢＥ抑制剤および／またはそれらの生理的に許容され
る塩と、ＮＨＥ抑制剤および／またはそれらの生理的に
許容される塩との組み合わせ、および他の類の心臓血管
活性化合物から選ばれた活性物質および／またはそれら
の生理的に許容される塩との組み合わせに関する。式
(Ｉ)のＮＣＢＥ抑制剤および／またはそれらの生理的に
許容される塩が使用されるそれらの組み合わせが好まし
い。

【００２４】ＮＨＥ抑制剤として知られまた確認される
活性化合物は、特にEdward J. Cragoe, Jr.,“DIURETIC
S, Chemistry, Pharmacology and Medicine”, J, WILE
Y &Sons（１９８３），３０３−３４１頁に記述されて
いるような、グアニジン誘導体、好ましくはアシルグア
ニジン、またはＤＥ １９７３７２２４.４に述べられて
いるＮＨＥ抑制剤である。適切なＮＨＥ抑制剤は、例え
ば、ＵＳ ５２９２７５５、ＵＳ ５３７３０２４、ＵＳ
５３６４８６８、ＵＳ ５５９１７５４、ＵＳ ５５１
６８０５、ＵＳ ５５５９１５３、ＵＳ ５５７１８４
２、ＵＳ ５６４１７９２、ＵＳ ５６３１２９３、ＥＰ
−Ａ ５７７０２４、ＥＰ−Ａ ６０２５２２、ＥＰ−Ａ
６０２５２３、ＥＰ−Ａ ６０３６５０、ＥＰ−Ａ ６
０４８５２、ＥＰ−Ａ ６１２７２３、ＥＰ−Ａ ６２７
４１３、ＥＰ−Ａ ６２８５４３、ＥＰ−Ａ ６４０５９
３、ＥＰ−Ａ ６４０５８８、ＥＰ−Ａ ７０２００１、
ＥＰ−Ａ ７１３８６４、ＥＰ−Ａ ７２３９５６、ＥＰ
−Ａ ７５４６８０、ＥＰ−Ａ７６５８６８、ＥＰ−Ａ
７７４４５９、ＥＰ−Ａ ７９４１７１、ＤＥ１９６２
４１７８.２、ＤＥ １９７１３４２７.０に記述されて
いるようなベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ５５６６
７３、ＥＰ−Ａ ７９１５７７、ＥＰ−Ａ７９４１７
２、ＤＥ １９６２４１７８.２に記述されているような
オルト−置換ベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ６９０
０４８に記述されているようなオルト−アミノ−置換ベ
ンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ５９０４５５に記述さ
れているようなイソキノリン；ＥＰ−Ａ ６３９５７３
に記述されているようなベンゾ縮合５員環複素環化合
物；ＥＰ−Ａ ６４０５８７に記述されているようなジ
アシル−置換グアニジン；ＵＳ ５５４７９５３に記述
されているようなアシルグアニジン；ＵＳ ５５６７７
３４、ＥＰ−Ａ ６８８７６６に記述されているよう
な、ペルフルオロアルキル基を有するフェニル−置換ア
ルキル−またはアルケニルカルボニルグアニジン；ＥＰ
−Ａ ６７６３９５に記述されているようなヘテロアロ
イルグアニジン；ＥＰ−Ａ ６８２０１７に記述されて
いるような二環式ヘテロアロイルグアニジン；ＥＰ−Ａ
７３８７１２に記述されているようなインデノイルグア
ニジン；ＥＰ−Ａ ７４８７９５に記述されているよう
なベンジルオキシカルボニルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７
４４３９７に記述されているような、フルオロフェニル
基を有するフェニル−置換アルケニルカルボニルグアニ
ジン；ＥＰ−Ａ ７５５９１９に記述されているような
置換シンナモイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７７１７８８
に記述されているようなスルホンイミドアミド；ＥＰ−
Ａ ７７４４５８、ＥＰ−Ａ ７７４４５７に記述されて
いるようなベンゼンジカルボニルジグアニジン；

【００２５】ＥＰ−Ａ ７８７７１７に記述されている
ようなジアリールカルボニルジグアニジン；ＥＰ−Ａ
７９０２４５に記述されているような置換チオフェニル
アルケニルカルボニルグアニジン；ＤＥ １９６２１３
１９.３に記述されているようなビス−オルト−置換ベ
ンゾイルグアニジン；ＤＥ １９６２１４８２.３および
ＤＥ １９６２１４８３.１に記述されているような置換
１−または２−ナフチルグアニジン；ＥＰ ９６１１２
２７５.１に記述されているようなインダニリジンアセ
チルグアニジン；ＤＥ １９６３３９６６.９に記述され
ているようなフェニル−置換アルケニルカルボニルグア
ニジン；ＥＰ ６６７３４１に記述されているようなア
ミノピペリジルベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ６９
４５３７に記述されているようなヘテロシクロキシベン
ジルグアニジン；ＥＰ ７０４４３１に記述されている
ようなオルト−置換ベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ
６９９６６０に記述されているようなオルト−置換アル
キルベンジルグアニジン；ＥＰ−Ａ ６９９６６６に記
述されているようなオルト−置換ヘテロサイクリルベン
ゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７０８０８８に記述され
ているようなオルト−置換５−メチルスルホニルベンゾ
イルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７２３９６３に記述されて
いるような、４−アミノ置換基を有するオルト−置換５
−アルキルスルホニルベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ
７４３３０１に記述されているような、４−メルカプ
ト置換基を有するオルト−置換５−アルキルスルホニル
ベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７５８６４４に記述
されているような４−スルホニル−または４−スルフィ
ニルベンジルグアニジン；ＥＰ−Ａ ７６０３６５に記
述されているようなアルケニルベンゾイルグアニジン；
ＤＥ １９５４８７０８に記述されているような、縮合
した環式スルホンを有するベンゾイルグアニジン；ＷＯ
９４２６７０９に記述されているような、ベンゾイル
−、多環式アロイル−およびヘテロアロイルグアニジ
ン；ＷＯ ９６０４２４１に記述されているような３−
アリール／ヘテロアリールベンゾイルグアニジン；ＷＯ
９７２５３１０に記述されているような、５−位に塩
基性アミドを有する３−フェニルベンゾイルグアニジ
ン；ＷＯ ９７２７１８３に記述されているような、５
−位に塩基性置換基を有する３−ジハロチエニル−また
は３−ジハロフェニルベンゾイルグアニジン；ＷＯ ９
５１２５８４に記述されているような、４−位に特定の
アミノ置換基を有する３−メチルスルホニルベンゾイル
グアニジン

【００２６】ＷＯ ９５１２５９２に記述されているよ
うなアミロリド誘導体；ＷＯ ９７２６２５３に記述さ
れているような、４−位に特定のアミノ置換基を有する
３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン；ＥＰ−Ａ
６２２３５６およびＥＰ−Ａ７０８０９１に記述され
ているようなインドロイルグアニジン；ＥＰ ７８７７
２８に記述されているような、縮合付加環系を有するイ
ンドロイルグアニジン；ＷＯ ９５０４０５２に記述さ
れているようなメチルグアニジン誘導体；ＥＰ−Ａ ７
１９７６６に記述されているような１,４−ベンズオキ
サジノイル−グアニジン；ＪＰ ８２２５５１３に記述
されているような５−ブロモ−２−ナフトイルグアニジ
ン；ＥＰ−Ａ ７２６２５４に記述されているような、
２−位にフェニル基を有するキノリン−４−カルボニル
グアニジン；ＪＰ ０９０５９２４５に記述されている
ようなシンナモイルグアニジン；ＪＰ ９０６７３３２
に記述されているような、ナフタレン置換基を有するプ
ロペノイルグアニジン；ＪＰ９０６７３４０に記述され
ているような、インドール置換基を有するプロペノイル
グアニジン；またはＷＯ ９７１１０５５に記述されて
いるようなヘテロアリール置換アクロイルグアニジン、
およびそれらの生理的許容塩である。好ましいＮＨＥ抑
制剤は前述の刊行物で好ましいものとして強調された化
合物である。更に特に好ましい化合物はカリポリド（Ｈ
ＯＥ６４２）、ＨＯＥ６９４、ＥＭＤ９６７８５、ＦＲ
１６８８８８、ＦＲ１８３９９８、ＳＭ−２０５５０、
ＫＢＲ−９０３２、およびそれらの生理的許容塩であ
る。最も好ましいものはカリポリド、またはＮ−（４−
イソプロピル−３−メタンスルホニルベンゾイル）グア
ニジンのもう一つの生理的許容塩である。

【００２７】治療上有利にＮＣＢＥ抑制剤またはさらに
ＮＣＢＥ抑制剤とＮＨＥ抑制剤との組合せと組み合わせ
ることができる、心臓血管活性を有する活性化合物のク
ラスの例は、ベーター受容体ブロッカー、カルシウム拮
抗薬、アンギオテンシン変換酵素抑制剤、アンギオテン
シン受容体ブロッカー、ループ（ｌｏｏｐ）利尿薬、チ
アジド利尿薬、カリウム−スペアリング利尿薬、例えば
血圧低下に使用されるようなアルドステロン拮抗薬、お
よび心臓グリコシドまたは心臓不全および鬱血性心臓疾
患の治療におけるその他の収縮力増強剤、並びにクラス
I−IVの抗不整脈剤、硝酸エステル、Ｋ_ATPオープンナー
（opener）、Ｋ_ATPブロッカー、ベラトリジンー活性化
性ナトリウムチャンネルの抑制剤等である。従って、例
えば下記のものが適する：ベーターブロッカーのプロパ
ノロール（propanolol）、アテノロール（atenolol）、
メトプロロール（metoprolol）；カルシウム拮抗薬のジ
ルチアゼム塩酸塩、ベラパミル（verapamil）塩酸塩、
ニフェジピン（nifedipine）；ＡＣＥ抑制剤のカプトプ
リル（captopril）、エナラプリル（enalapril）、ラミ
プリル（ramipril）、トラドラプリル（trandolapri
l）、キナプリル（quinapril）、スピラプリル（spirap
ril）、好ましくはラミプリル（ramipril）またはトラ
ドラプリル（tradolapril）；アンギオテンシンII受容
体拮抗薬ロサルタン（losartan）、バルサルタン（vals
artan）、テルミサルタン（telmisartan）、エプロサル
タン（eprosartan）、タソサルタン（tasosartan）、カ
ンデサルタン（candesartan）、イルベサルタン（irbes
artan）；ループ利尿薬のフロセミド（furosemide）、
ピレタニド（piretanide）、トラセミド（torasemid
e）；チアジド利尿薬のヒドロクロロチアジド、メトラ
ゾン（metolazone）、インダパミド（indapamide）；カ
リウム−スペアリング利尿剤のアミロリド（amilorid
e）、トリアムテレン（triamterene）、スピロノラクト
ン（spironolactone）；心臓グリコシドのジゴキシン
（digoxin）、ディジトキシン（digitoxin）、ストロフ
ァンチン（strophanthin）；抗不整脈剤のアミオダロン
（amiodarone）、ソタロール（sotalol）、ブレチリウ
ム（bretylium）、フレカイニド（flecainide）；硝酸
エステルのグリセリルトリニトレート；Ｋ⁺（ＡＴＰ）
オープンナーのクロマカリム（cromakalim）、レマカリ
ム（lemakalim）、ノコランジル（nocorandil）、ピナ
シジル（pinacidil）、ミノキシジル（minoxidil）；ベ
ラトリジン（veratridine）−活性化性Ｎａ⁺チャンネル
の抑制剤。

【００２８】ノニン活性化（noninactivating）ナトリ
ウムチャンネル（ベラトリジンー活性化性ナトリウムチ
ャンネル）のブロッカーは、ＮＣＢＥと組み合わせるの
に特に有利な成分の例である。ＮＣＢＥ抑制剤とノニン
活性化ナトリウムチャンネル（ベラトリジンー活性化性
ナトリウムチャンネル）のブロッカーとの組み合わせ
は、梗塞および再梗塞予防および梗塞治療に適し、そし
てまた狭心性の治療および虚血症誘発心臓不整脈、頻脈
および心室細動の発生および維持の抑制に適し、ＮＣＢ
Ｅ抑制剤とノニン活性化ナトリウムチャンネルのブロッ
カーとの組み合わせは、虚血症誘発損傷の形成において
病理生理学的過程を、予防するように阻止または大きく
減少させる。病理学的低酸素症および虚血状態に対する
増大した保護作用のために、ＮＣＢＥとノニン活性化ナ
トリウムチャンネルのブロッカーとの新規な組み合わせ
を、細胞へのＮａ⁺流入の阻止が増大する結果、虚血に
よって引き起こされる全ての急性および慢性損傷または
それにより主としてまたは二次的に誘発される病気の治
療用薬剤として使用することができる。このことは、そ
れらの、外科的介入、例えば臓器移植、の薬剤としての
用途にも関するものでＮＣＢＥ抑制剤とノニン活性化ナ
トリウムチャンネルのブロッカーとの組み合わせは、臓
器の除去前および除去中にドナーの臓器を保護するため
に、例えば臓器の生理学的浴流体中での貯蔵中に、およ
び受容者の身体への移植中に、除去した臓器を保護する
ために使用できる。ＮＣＢＥ抑制剤とノニン活性化ナト
リウムチャンネルブロッカーとの組み合わせはまた、例
えば心臓および末梢血管に対して、血管形成外科的介入
を実施する場合に保護作用を有する貴重な薬剤である。
虚血誘発損傷に対するそれらの保護作用に対応して、Ｎ
ＣＢＥ抑制剤とノニン活性化ナトリウムチャンネルブロ
ッカーとの組み合わせはまた、神経系の虚血症の治療、
特に中枢神経系の虚血症の治療に適し、ここでそれらは
卒中の治療または脳浮腫の治療に適する。更に、ＮＣＢ
Ｅ抑制剤とノニン活性化ナトリウムチャンネルブロッカ
ーとの新規な組み合わせはまた、例えばアレルギー性、
心臓発作および細菌性ショックのようなショックの治療
に適する。

【００２９】固定された組み合わせとしての投与に加
え、本発明はまた、前述の病気の治療のための、ＮＣＢ
Ｅ抑制剤とＮＨＥ抑制剤、および／または別のクラスの
心臓血管活性化合物からの追加の活性物質を、同時に、
別々にまたは連続して投与することにも関する。本発明
は更に、ａ）ＮＣＢＥ抑制剤とＮＨＥ抑制剤および／ま
たはそれらの生理的に許容される塩；またはｂ）ＮＣＢ
Ｅ抑制剤、および更に、別のクラスの心臓血管活性化合
物から選ばれた活性物質、および／またはそれらの生理
的に許容される塩；またはｃ）ＮＣＢＥ抑制剤、ＮＨＥ
抑制剤、および更に、別のクラスの心臓血管活性化合物
から選ばれた活性物質、および／またはそれらの生理的
に許容される塩、を含む薬学的製剤に関する。ＮＣＢＥ
抑制剤として式(Ｉ)の化合物および／またはその生理的
に許容される塩を含む薬学的製剤が好ましい。組み合わ
せ投与によって、一つの組み合わせ成分の効果は他の個
々の成分により相乗作用をもたらすことができる。即
ち、新規な組み合わせまたは製剤の作用および／または
作用持続期間は、個々の個別的成分の作用および／また
は作用持続期間より、強くまたはより長く続く（相乗効
果）。これにより、組み合わせ投与を行うと、個別の投
与と比べて、個々の組み合わせ成分の投与量は減少す
る。従って新規な組み合わせおよび製剤は、投与する活
性化合物の量を著しく減少させ且つ望ましくない副作用
を除くかまたは大幅に減少させることができる、という
利点を有する。

【００３０】本発明は更に、薬学的活性化合物として、
ａ）ＮＣＢＥ抑制剤およびＮＨＥ抑制剤および／または
それらの生理的に許容される塩；またはｂ）ＮＣＢＥ抑
制剤、および更に、別のクラスの心臓血管活性化合物か
ら選ばれた活性物質、および／またはそれらの生理的に
許容される塩；またはｃ）ＮＣＢＥ抑制剤、ＮＨＥ抑制
剤、および更に、別のクラスの心臓血管活性化合物から
選ばれた活性物質、および／またはそれらの生理的許容
塩を、それぞれの場合に、前述の症候群の治療または予
防、特に心臓血管の障害の治療の際に、同時に、別々に
または連続して投与するためにこれらの活性化合物を組
み合わせて使用するための指示と共に含む商業的パック
に関する。ＮＣＢＥ抑制剤として式(Ｉ)の化合物を含む
商業的パックが好ましい。本発明による薬学的製剤は、
例えば、個別の成分を粉末として徹底的に混合するか、
または個別の成分を、例えば低級アルコールのような適
切な溶媒中に溶解しそれから該溶媒を除去することによ
り、製造することができる。新規な組み合わせおよび製
剤において、ＮＣＢＥ抑制剤と、ＮＨＥ抑制剤または心
臓血管活性を有する物質との重量比は、１：０.０１か
ら１：１００が好都合であり、好ましくは１：０.１か
ら１：１０である。新規な組み合わせおよび製剤は合計
で、好ましくは０.５から９９.５重量％、特に４から９
９重量％のこれらの活性化合物を含む。本発明に従って
哺乳類、好ましくは人に使用する場合、様々な活性化合
物成分の投与量は、例えば０.００１から１００mg／kg
／日の範囲で変化する。

【００３１】 略語表 Ｂｎ ベンジル ＣＨ₂Ｃｌ₂ ジクロロメタン ＤＣｌ 脱着化学イオン化 ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＤＭＡ ジメチルアセトアミド ＤＭＥ ジメトキシエタン ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＥＩ 電子衝撃 ｅｑ 当量 ＥＳ エレクトロスプレーイオン化 ＥＳｎｅｇ エレクトロスプレー負イオン化 Ｅｔ エチル ＥｔＯＨ エタノール ＦＡＢ 高速原子ボンバードメント ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＨＯＡｃ 酢酸 ＫＯｔＢｕ カリウムｔ−ブトキシド Ｍｅ メチル ＭｅＯＨ メタノール ｍｐ 融点 ＭＴＢ メチル第３−ブチルエーテル ＮＣＢＥ ナトリウム依存性クロリド／重炭酸塩交換体 ＮＨＥ ナトリウム／水素交換体 ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン ＲＴ 室温 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＭＵ Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素 Ｔｏｌ トルエン ＣＮＳ 中枢神経系

【００３２】スルホンアミドからスルホニルシアナミド
の一般的製造法 スルホンアミド出発材料を１０ml／ミリモルの無水アセ
トニトリルに溶かし、３モル当量のＫ₂ＣＯ₃および１モ
ル当量のＢｒＣＮを含む５Ｎアセトニトリル溶液を滴加
し、そして混合物を変換が完了するまで還流加熱する
（典型的反応時間１０分から６時間）。反応混合物を、
ＲＴに冷却した後に更に処理することなく、次にシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーを行う。

【００３３】例 １ ４′−シクロヘキシリデンメチルビフェニル−２−スル
ホニルシアナミド

【化６】 ａ）４′−ホルミルビフェニル−２−スルホンアミド ５.０ｇのＮ−ジメチルアミノメチレン−４′−ホルミ
ルビフェニル−２−スルホンアミド（Liebigs Ann. １
９９５年、１２５３）を５０mlのＥｔＯＨに溶解し、５
０mlの飽和ＨＣｌ水溶液で処理し、そして２時間還流し
た。混合物を次にＲＴに冷却し、５００mlの水を加え、
混合物を２時間撹拌し、そして生成物を吸引濾過した。
それをＭＴＢから再結晶させて、２.８ｇの白色結晶を
得た、mp１６５℃（分解を伴う）。 Ｒ_f（ＭＴＢ）＝０.５７ ＭＳ（ＤＣｌ）：２６２（Ｍ
＋１）⁺ ｂ）４′−シクロヘキシリデンメチルビフェニル−２−
スルホンアミド ５.５ｇのシクロヘキシルトリフェニルホスホニウムブ
ロミドおよび２.６ｇのＫＯｔＢｕを２００mlの無水Ｔ
ＨＦ中でＲＴで４時間撹拌した。３.０ｇの４′−ホル
ミルビフェニル−２−スルホンアミドを加え、混合物を
ＲＴで１８時間撹拌した。その後２００mlのＥＡで希釈
し、ＨＣｌ水溶液を用いてpH＝６−７に調節し、そして
それぞれ１００mlの飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し
た。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を減圧除去し
た。ＤＩＰを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー
で１.５ｇの無色の油状物を生成した。 Ｒ_f（ＤＩＰ）＝０.３６ ＭＳ（ＤＣｌ）：３２８（Ｍ
＋１）⁺ ｃ）４′−シクロヘキシリデンメチルビフェニル−２−
スルホニルシアナミド ２６７mgの４′−シクロヘキシリデンメチルビフェニル
−２−スルホンアミドを反応させて、標題の化合物とし
た。８０mgの淡黄色の油状物を得た。 ，Ｒ_f（ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１）＝０.１７

【００３４】例 ２ ４′−シクロヘキシルメチルビフェニル−２−スルホニ
ルシアナミド

【化７】 ａ）４′−シクロヘキシルメチルビフェニル−２−スル
ホンアミド １.４５ｇの４′−シクロヘキシリデンメチルビフェニ
ル−２−スルホンアミドを５０mlのＭｅＯＨ中に溶解
し、そして２００mgのＰｄ／Ｃ（１０％）で処理した。
混合物を通常の圧力下で、ＲＴでＨ₂の下で２０時間水
素添加し、その後触媒を吸引濾過し、そして溶媒を減圧
除去した。１.４ｇの無色の油状物が得られた。 Ｒ_f（ＤＩＰ）＝０.４５ ＭＳ（ＤＣｌ）：３３０
（Ｍ＋１）⁺ ｂ）４′−シクロヘキシルメチルビフェニル−２−スル
ホニルシアナミド １.４ｇの４′−シクロヘキシルメチルビフェニル−２
−スルホンアミドを、スルホンアミドからスルホニルシ
アナミドを製造するための一般的方法に従って２時間反
応させて、１.２ｇの無色泡状体（フォーム）を得た。 Ｒ_f(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.３１ ＩＲ(−Ｃ≡
Ｎ)：２１８３.１cm^-1 例３および例４の標題の化合物を、例１および２と同様
に合成した。

【００３５】例 ３ ４′−シクロペンチリデンメチルビフェニル−２−スル
ホニルシアナミド

【化８】 １.５時間反応させた；無色結晶、mp、分解を伴い１１
５−１２０℃、 Ｒ_f(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１８ ＩＲ(−Ｃ≡
Ｎ)：２１８０.３cm^-1ＭＳ（ESneg）：３３７（Ｍ−１)
^-

【００３６】例 ４ ４′−シクロヘプチリデンメチルビフェニル−２−スル
ホニルシアナミド

【化９】 １．５時間反応させた；Ｒ_f(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)
＝０.１７ ＩＲ(−Ｃ≡Ｎ)：２１８０.８cm^-1 ＭＳ（ESneg）：３
６５(Ｍ−１)^- カリウム塩のmp、分解を伴い１６８−１７１℃

【００３７】例 ５ シス−４′−スチリルビフェニル−２−スルホニルシア
ナミド

【化１０】 ａ）４′−スチリルビフェニル−２−スルホンアミド ９.０ｇのベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド
および２.６ｇのＫＯｔＢｕを８０mlの無水ＴＨＦ中で
ＲＴで４時間撹拌した。３.０ｇの４′−ホルミルビフ
ェニル−２−スルホンアミドを次に加え、そして混合物
をＲＴで２０時間撹拌した。２００mlの飽和ＮａＨＣＯ
₃水溶液を加え、そして混合物をそれぞれ２００mlのＥ
Ａを用いて２回抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥
し、溶媒を減圧除去した。ＤＩＰ／ＨＥＰ １：２を用
いたシリカゲル上のクロマトグラフィーで、６００mgの
シス−４′−スチリルビフェニル−２−スルホンアミド
を生成した。Ｒ_f(ＤＩＰ／ＨＥＰ １：２)＝０.２５
ＭＳ（ＤＣｌ）：３３６(Ｍ＋１)⁺、および、１.２ｇの
トランス−４′−スチリルビフェニル−２−スルホンア
ミド、 Ｒ_f(ＤＩＰ／ＨＥＰ １：２)＝０.２０ ＭＳ（ＤＣ
ｌ）：３３６(Ｍ＋１)⁺ ｂ）シス−４′−スチリルビフェニル−２−スルホニル
シアナミド ３００mgのシス−４′−スチリルビフェニル−２−スル
ホンアミドを、スルホンアミドからスルホニルシアナミ
ドを製造する一般的方法に従って２時間反応させて、２
４９mgの無色の泡状物を得た。 Ｒ_f(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２６ ＩＲ(−Ｃ≡
Ｎ)：２１８２.３cm^-1 ＭＳ（ESneg)：３５９（Ｍ−１）^- カリウム塩のmp 分解を伴って１９０℃。

【００３８】例 ６ トランス−４′−スチリルビフェニル−２−スルホニル
シアナミド

【化１１】 ３００mgのトランス−４′−スチリルビフェニル−２−
スルホンアミドを、スルホンアミドからスルホニルシア
ナミドを生成させる一般的方法に従って２時間反応させ
て、２９０mgの無色の泡状物を得た。 Ｒ_f(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２１ ＩＲ(−Ｃ≡
Ｎ)：２１８０.８cm^-1 ＭＳ（ESneg）：３５９（Ｍ−１)^- カリウム塩のmp 分
解を伴って１７０℃

【００３９】例 ７ ４′−フェネチルビフェニル−２−スルホニルシアナミ
ド

【化１２】 ａ）４′−フェネチルビフェニル−２−スルホンアミド ４００mgの４′−スチリルビフェニル−２−スルホンア
ミドを１０mlのＭｅＯＨ中に溶解し、８０mgのＰｄ／Ｃ
（１０％）を加えた。混合物を常圧下でＲＴでＨ₂の下
で２０時間水素添加し、その後触媒を吸引濾過し、そし
て溶媒を減圧除去した。３５０mgの無色の油状物を得
た。 Ｒ_f(ＤＩＰ)＝０.４６ ＭＳ(ＤＣｌ)：３３８（Ｍ＋
１)⁺ ｂ）４′−フェネチルビフェニル−２−スルホニルシア
ナミド ３４０mgの４′−フェネチルビフェニル−２−スルホン
アミドを、スルホンアミドからスルホニルシアナミドを
製造する一般的方法に従って１時間反応させて、３６０
mgの無色の泡状物を得た。 Ｒ_f(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２８ ＩＲ(−Ｃ≡
Ｎ)：２１７８.３cm^-1 例８の標題の化合物を例５と同様に合成した。

【００４０】例 ８ シス−４′−（２−シクロヘキシルビニル）ビフェニル
−２−スルホニルシアナミド

【化１３】 ａ）シス−４′−（２−シクロヘキシルビニル）ビフェ
ニル−２−スルホンアミド Ｒ_f（ＤＩＰ）＝０.４５ ＭＳ(ＥＳ)：３４２（Ｍ＋
１)⁺ ｂ）シス−４′−（２−シクロヘキシルビニル）ビフェ
ニル−２−スルホニルシアナミド 反応時間：２時間； Ｒ_f(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１７ ＩＲ(−Ｃ≡
Ｎ)：２１７６.９cm^-1 ＭＳ（ESneg）：３６５（Ｍ−１)^- カリウム塩のmp：分解を伴って１８９−１９３℃。

【００４１】例 ９ トランス−４′−（２−シクロヘキシルビニル）ビフェ
ニル−２−スルホニルシアナミド

【化１４】 ａ）トランス−４′−（２−シクロヘキシルビニル）ビ
フェニル−２−スルホンアミド １.２ｇのシス−４′−（２−シクロヘキシルビニル）
ビフェニル−２−スルホンアミドおよび８９４mgのヨウ
素を１００mlの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、５日間ＲＴ
で放置した。反応混合物を２００mlのＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈
し、それぞれ１００mlの飽和Ｎａ₂ＳＯ₃水溶液を用いて
２回洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を
減圧除去した。ＤＩＰを用いたシリカゲル上のクロマト
グラフィーで２６０ｍｇの無色の油状物を生成した。 Ｒ_f(ＤＩＰ)＝０.４５ ＭＳ(ＥＳ)：３４２（Ｍ＋１)⁺ ｂ）トランス−４′−（２−シクロヘキシルビニル）ビ
フェニル−２−スルホニルシアナミド ２６０mgのトランス−４′−（２−シクロヘキシルビニ
ル）ビフェニル−２−スルホンアミドを、スルホンアミ
ドからスルホニルシアンアミドを製造する一般的方法に
従って２時間反応させて、９０mgの無色の油状物を得
た。 Ｒ_f(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.０９ ＩＲ(−Ｃ≡
Ｎ)：２１８１.９cm^-1 ＭＳ（ESneg）：３６５（Ｍ−１)^-

【００４２】例 １０ ４′−（２−シクロヘキシルエチル）ビフェニル−２−
スルホニルシアナミド

【化１５】 ａ）４′−（２−シクロヘキシルエチル）ビフェニル−
２−スルホンアミド ８００mgのシス−４′−（２−シクロヘキシルビニル）
ビフェニル−２−スルホンアミドを１０mlの無水ＭｅＯ
Ｈ中に溶解し、８０mgのＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。
混合物を通常の圧力下でＲＴでＨ₂の下で５時間水素添
加し、その後触媒を吸引濾過し、そして溶媒を減圧除去
した。７６０mgの無色の油状物を得た。 Ｒ_f(ＤＩＰ)＝０.３８ ＭＳ(ＤＣＩ)：３４４（Ｍ＋
１)⁺ ｂ）４′−（２−シクロヘキシルエチル）ビフェニル−
２−スルホニルシアナミド ２５０mgの４′−（２−シクロヘキシルエチル）ビフェ
ニル−２−スルホンアミドを、スルホンアミドからスル
ホニルシアナミドを製造する一般的方法に従って３時間
反応させて、９０mgの無色の油状物を得た。 Ｒ_f(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.２５ ＩＲ(−Ｃ≡
Ｎ)：２１７８.５cm^-1 ＭＳ（ESneg）：３６７（Ｍ−１)^- カリウム塩のmp：分解を伴い１９３℃。

【００４３】薬学的データ： ヒト内皮細胞内のＮａ⁺−依存性Ｃｌ^-／ＨＣＯ₃ ^-交換体
（ＮＣＢＥ）の抑制 ヒトの内皮細胞（ＥＣＶ−３０４）を、トリプシン／Ｅ
ＤＴＡ緩衝剤（リン酸塩緩衝剤中で０.０５／０.０２
％）を用いて培養フラスコから取り出し、遠心分離（１
００ｇ、５分）した後、緩衝塩溶液（ミリモル／リット
ル：１１５ ＮａＣｌ、２０ ＮＨ₄Ｃｌ、５ ＫＣｌ、１
ＣａＣｌ₂、１ ＭｇＳＯ₄、２０ Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−ピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸
（ＨＥＰＥＳ）、５ グリコースおよび１ｇ／リットル
の牛血清アルブミン；pH７.４）中に取り出した。この
細胞懸濁液を５μＭのＢＣＥＣＦアセトキシメチルエス
テルを用いて３７℃で２０分間インキュベートした。細
胞をその後洗浄し、ナトリウム−および重炭酸塩（bica
rbonate）を含まない緩衝溶液（ミリモル／リットル：
５ ＨＥＰＥＳ、１３３.８ コリンクロリド、４.７ Ｋ
Ｃｌ、１.２５ ＭｇＣｌ₂、０.９７ Ｋ₂ＨＰＯ₄、０.２
３ ＫＨ₂ＰＯ₄、５ グルコース；pH７.４）中に再懸濁
した。ＦＬＩＰＲ（蛍光画像プレート読取り器）での連
続蛍光測定、それぞれの場合に２００００細胞を含む１
００μｌのこの細胞懸濁液を、９６−ウエルのミクロタ
イタープレートの各ウヱルにピペットによって加え、こ
のミクロタイタープレートを遠心分離（１００ｇ、５分
間）した。ＦＬＩＰＲにおいて、次にそれぞれの場合に
１００μｌの緩衝溶液を、更に調製したミクロタイター
プレートから取り出し、ピペットにより測定プレートの
９６ウエルの各々に加えた。この場合、１００％の調節
用に、即ちＮＣＢＥによる細胞内のpH（pH_i）の回復の
ために、５０μＭのＨＯＥ６４２を含む重炭酸塩−およ
びナトリウム−含有緩衝溶液（ミリモル／リットル：５
ＨＥＰＥＳ、９３.８ ＮａＣｌ、４０ ＮａＨＣＯ₃、
４.７ ＫＣｌ、１.２５ ＣａＣｌ₂、１.２５ＭｇＣ
ｌ₂、０.９７ Ｎａ₂ＨＰＯ₄、０.２３ ＮａＨ₂ＰＯ₄、
５ グルコース；pH７.４）を用いた。０％の調節用に、
即ち全くpH_iの回復をしないためには、５０μＭのＨＯ
Ｅ６４２をまた加えた、重炭酸塩、ナトリウムを含まな
い緩衝溶液（ミリモル／リットル：５ ＨＥＰＥＳ、１
３３.８ ＮａＣｌ、４.７ ＫＣｌ、１.２５ ＣａＣ
ｌ₂、１.２５ ＭｇＣｌ₂、０.９７ Ｎａ₂ＨＰＯ₄、０.
２３ ＮａＨ₂ＰＯ₄、５ グルコース；pH７.４）を使用
した。本発明による式(Ｉ)の化合物を、様々な濃度でナ
トリウム−および重炭酸塩−含有溶液に加えた。

【００４４】緩衝溶液を測定プレートにある染料負荷酸
性化細胞に加えた後、pH_iの増加に対応する蛍光強度の
増加を、ミクロタイタープレートの各ウエルについて測
定した。この場合、反応速度を３５℃で２分間以上にわ
たり記録した。様々な濃度の本発明による化合物につい
ての蛍光強度の増加は、２つの調節に関係し、これによ
り物質の抑制作用が決定された。 結果 抑制剤濃度１０μＭでのＮＣＢＥの残留活性例 残留活性(％) 1 68.4 2 51.6 3 29.4 4 30.5 5 21.2 6 19.3 7 64.2 8 13.4 9 12.8 10 24.3

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ ６４３ ６４３Ｂ 31/275 31/275 (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国65779ケルクハイム．テ レーゼンシユトラーセ40 (72)発明者 ザビーネ・フアーバー ドイツ連邦共和国65510イートシユタイン. ヴイルヘルムシユトラーセ16 (72)発明者 ハンス・ヨツヘン・ラング ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ ユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国63329エーゲルスバハ. ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者 ハンス−ヴイリ・ヤンセン ドイツ連邦共和国65527ニーデルンハウゼ ン．デイステルヴエーク25

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式(Ｉ)の化合物、またはその生理的
   に許容される塩： 【化１】 上記式において、 Ｒ(1)は、水素、１、２、３、４、５、６、７または８
   個の炭素原子を有するアルキル、１−ナフチル、２−ナ
   フチル、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する
   −Ｃ_aＨ_2a−シクロアルキル、または−Ｃ_aＨ_2a−フェニ
   ルであり、ここで該フェニル基は、非置換であるか、ま
   たは、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原
   子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｓ
   Ｏ_nＲ(11）、ＯＲ(17)、ＮＲ(8)Ｒ(9)、−Ｃ≡Ｎ、−Ｎ
   Ｏ₂またはＣＯ−Ｒ(22)からなる群から選ばれた１から
   ３個の置換基によって置換されていたものであり；Ｒ(1
   1)は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
   ル、またはＮＲ(20)Ｒ(21)であり；Ｒ(20)およびＲ(21)
   は、互いに独立して、水素、または１、２、３または４
   個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ(17)は、水
   素、または１、２、３または４個の炭素原子を有するア
   ルキルであり；Ｒ(8)およびＲ(9)は、互いに独立して、
   水素、または１、２、３または４個の炭素原子を有する
   アルキルであり；Ｒ(22)は、水素、１、２、３、４、
   ５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、ま
   たはＯＲ(30)であり；Ｒ(30)は、水素、１、２、３、
   ４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル
   であり；ａは０、１または２であり；ｎは０、１または
   ２であるか；または、 Ｒ(1)およびＲ(3)は、それらを結合した炭素原子と一緒
   になって、３、４、５、６または７個の炭素原子を有す
   るシクロアルキル、またはフルオレニルであり；Ｒ
   (2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)およびＲ(5)は互いに独立して、水
   素、Ｆ、ＣＦ₃、Ｏ−Ｒ(10)、１、２、３、４、５、
   ６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、３、
   ４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキ
   ル、−Ｃ_gＨ_2g−フェニルであり、ここで、フェニル基
   は非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ
   ₃、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(18)Ｒ
   (19)からなる群から選ばれた１から３個の置換基により
   置換されたものであり；Ｒ(18)およびＲ(19)は互いに独
   立して、水素、または１、２、３または４個の炭素原子
   を有するアルキルであり；ｇは０、１または２であり；
   Ｒ(10)は、水素、１、２、３、４、５、６、７または８
   個の炭素原子を有するアルキル、フェニルであり、該フ
   ェニルは非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
   Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮ
   Ｒ(12)Ｒ(13)からなる群から選ばれた１から３個の置換
   基により置換されたものであり；Ｒ(12)およびＲ(13)は
   互いに独立して、水素、または１、２、３または４個の
   炭素原子を有するアルキルであるか；または、 Ｒ(10)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個
   の炭素原子を有するヘテロアリールであり、該ヘテロア
   リールは非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
   Ｉ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ
   (14)Ｒ(15)からなる群から選ばれた１から３個の置換基
   により置換されたものであり；Ｒ(14)およびＲ(15)は互
   いに独立して、水素、または１、２、３または４個の炭
   素原子を有するアルキルであるか；または、 Ｒ(2)およびＲ(4)は一緒になって、基Ｒ(3)およびＲ(5)
   を結合した炭素原子間の第二の結合であり、ここでＲ
   (1)、Ｒ(3)、Ｒ(5)は上記の定義の通りであるものと
   し；Ｒ(6)およびＲ(7)は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ₂、ＳＯ_p−Ｒ
   (16)、ＣＯ−Ｒ(23)、またはＯ−Ｒ(24)であり；Ｒ(23)
   は水素、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素
   原子を有するアルキル、またはＯＲ(25)であり；Ｒ(25)
   は水素、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素
   原子を有するアルキルであり；Ｒ(24)は、水素、１、
   ２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
   アルキル、またはフェニルであり、該フェニルは非置換
   であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、メチ
   ル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(28)Ｒ(29)から
   なる群から選ばれた１から３個の置換基により置換され
   たものであり；Ｒ(28)およびＲ(29)はＨ、または１、
   ２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
   Ｒ(16)は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭
   素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、該フ
   ェニルは非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
   Ｉ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮ
   Ｒ(26)Ｒ(27)からなる群から選ばれた１から３個の置換
   基により置換されたものであり；Ｒ(26)およびＲ(27)は
   Ｈ、または１、２、３または４個の炭素原子を有するア
   ルキルであり；ｐは０、１または２であるものとする。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、また
   はその生理的許容塩：この式において、 Ｒ(1)は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有
   するアルキル、１−ナフチル、２−ナフチル、３、４、
   ５、６または７個の炭素原子を有する−Ｃ_aＨ_{2 a}−シク
   ロアルキル、または−Ｃ_aＨ_2a−フェニルであり、ここ
   でフェニル基は非置換であるか、または、１、２、３ま
   たは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ
   ₃、ＳＯ_nＲ(11)、ＯＲ(17)、ＮＲ(8)Ｒ(9)、−Ｃ≡Ｎま
   たはＣＯＲ(22)からなる群から選ばれた１から２個の置
   換基によって置換されたものであり；Ｒ(11)は、１、
   ２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、または
   ＮＲ(20)Ｒ(21）であり；Ｒ(20)およびＲ(21)は、互い
   に独立して、水素、メチルまたはエチルであり;Ｒ(17)
   は、水素、または１、２、３または４個の炭素原子を有
   するアルキルであり；Ｒ(8)およびＲ(9)は、互いに独立
   して、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(22)は、水
   素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
   ル、またはＯＲ(30)であり；Ｒ(30)は、水素、１、２、
   ３または４個の炭素原子を有するアルキルであり;ａは
   ０または１であり；ｎは０または２であるか；または、 Ｒ(1)およびＲ(3)はそれらを結合した炭素原子と一緒に
   なって、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する
   シクロアルキル、またはフルオレニルであり;Ｒ(2)およ
   びＲ(4)は互いに独立して、水素またはＦであるか；ま
   たは、 Ｒ(2)およびＲ(4)は一緒になって、基Ｒ(3)およびＲ(5)
   を結合した炭素原子間の第二の結合であり；Ｒ(3)およ
   びＲ(5)は互いに独立して、水素、Ｆ、ＣＦ₃、Ｏ−Ｒ(1
   0)、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
   ル、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシク
   ロアルキル、−Ｃ_gＨ_2g−フェニルであり、ここで、フ
   ェニル基は非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
   Ｆ₃、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(18)
   Ｒ(19)からなる群から選ばれた１から２個の置換基によ
   り置換されたものであり；Ｒ(18)およびＲ(19)は互いに
   独立して、水素、メチルまたはエチルであり；ｇは０ま
   たは１であり；Ｒ(10)は、水素、１、２、３または４個
   の炭素原子を有するアルキル、フェニルであり、該フェ
   ニルは非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メ
   チル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(12)Ｒ(13)か
   らなる群から選ばれた１から２個の置換基により置換さ
   れたものであり；Ｒ(12)およびＲ(13)は互いに独立し
   て、水素、メチルまたはエチルであるか;または、 Ｒ(10)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個
   の炭素原子を有するヘテロアリールであり、該ヘテロア
   リールは非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、
   ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(14)Ｒ(15)
   からなる群から選ばれた１から２個の置換基により置換
   されたものであり；Ｒ(14)およびＲ(15)は互いに独立し
   て、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(6)およびＲ
   (7)は互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、−Ｃ≡
   Ｎ、ＳＯ_p−Ｒ(16)、ＣＯ−Ｒ(23)、またはＯ−Ｒ(24)
   であり；Ｒ(23)は、水素、１、２、３または４個の炭素
   原子を有するアルキル、またはＯＲ(25)であり；Ｒ(25)
   は、水素、または１、２、３または４個の炭素原子を有
   するアルキルであり；Ｒ(24)は、水素、１、２、３また
   は４個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルで
   あり、該フェニルは非置換であるか、または、Ｆ、Ｃ
   ｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮ
   Ｒ(28)Ｒ(29)からなる群から選ばれた１から２個の置換
   基により置換されたものであり；Ｒ(28)およびＲ(29)は
   互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ
   (16)は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアル
   キル、またはフェニルであり、該フェニルは非置換であ
   るか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、
   ヒドロキシルまたはＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群から選ば
   れた１から２個の置換基により置換されたものであり；
   Ｒ(26)およびＲ(27)は互いに独立して、水素、メチルま
   たはエチルであり；ｐは０または２であるものとする。
3. 【請求項３】 請求項１および２の一つまたはそれ以上
   に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその生理的許容塩：こ
   の式において、 Ｒ(1)は、メチル、エチル、１−ナフチル、２−ナフチ
   ル、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−Ｃ
   _aＨ_2a−シクロアルキル、または−Ｃ_aＨ_2a−フェニルで
   あり、ここでフェニル基は非置換であるか、または、
   １、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、
   Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＳＯ₂Ｒ(11)、ＯＲ(17)、ＮＲ(8)Ｒ
   (9)、−Ｃ≡Ｎ、またはＣＯ−Ｒ(22)からなる群から選
   ばれた１から２個の置換基によって置換されたものであ
   り；Ｒ(11)は、メチルまたはジメチルアミノであり；Ｒ
   (17)は、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(8)およ
   びＲ(9)は、互いに独立して、水素、メチルまたはエチ
   ルであり；Ｒ(22)は、水素または１、２、３または４個
   の炭素原子を有するアルキルであり；ａは０または１で
   あるか；または、 Ｒ(1)およびＲ(3)はそれらを結合した炭素原子と一緒に
   なって、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する
   シクロアルキル、またはフルオレニルであり;Ｒ(2)およ
   びＲ(4)は互いに独立して、水素またはＦであるか；ま
   たは、 Ｒ(2)およびＲ(4)は一緒になって、基Ｒ(3)およびＲ(5)
   を結合した炭素原子間の第二の結合であり；Ｒ(3)およ
   びＲ(5)は互いに独立して、水素、Ｆ、ＣＦ₃、Ｏ−Ｒ(1
   0)、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
   ル、または−Ｃ_gＨ_2g−フェニルであり、ここで該フェ
   ニルは非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メ
   チル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(18)Ｒ(19)か
   らなる群から選ばれた１から２個の置換基により置換さ
   れたものであり；Ｒ(18)およびＲ(19)は互いに独立し
   て、水素、メチルまたはエチルであり；ｇは０または１
   であり；Ｒ(10)は、水素、１、２、３または４個の炭素
   原子を有するアルキル、またはフェニルであり、該フェ
   ニルは非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メ
   チル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(12)Ｒ(13)か
   らなる群から選ばれた１から２個の置換基により置換さ
   れたものであり；Ｒ(12)およびＲ(13)は水素、メチルま
   たはエチルであるか；または、 Ｒ(10)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個
   の炭素原子を有するヘテロアリールであり、該ヘテロア
   リールは非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、Ｃ
   Ｈ₃、メトキシ、ヒドロキシルまたはジメチルアミノか
   らなる群から選ばれた１から２個の置換基により置換さ
   れたものであり；Ｒ(6)およびＲ(7)は互いに独立して、
   水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、−Ｃ≡Ｎ、ＳＯ₂−Ｒ(16)、Ｃ
   Ｏ−Ｒ(23)、またはＯ−Ｒ(24)であり；Ｒ(23)は水素、
   または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
   ルであり；Ｒ(24)は、水素、１、２、３または４個の炭
   素原子を有するアルキル、またはフェニルであり、該フ
   ェニルは非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、
   メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(28)Ｒ(29)
   からなる群から選ばれた１から２個の置換基により置換
   されたものであり；Ｒ(28)およびＲ(29)は互いに独立し
   て、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(16)は、１、
   ２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであるも
   のとする。
4. 【請求項４】 請求項１ないし３の一つまたはそれ以上
   に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその生理的許容塩：こ
   の式において、 Ｒ(1)は、メチル、エチル、１−ナフチル、２−ナフチ
   ル、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシク
   ロアルキル、またはフェニルであり、ここで該フェニル
   は非置換であるか、または、１、２、３または４個の炭
   素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＳＯ₂Ｒ(1
   1)、ＯＲ(17)、ＮＲ(8)Ｒ(9)、またはＣＯ−Ｒ(22)から
   なる群から選ばれた置換基により置換されたものであ
   り；Ｒ(11)は、メチルまたはジメチルアミノであり；Ｒ
   (17)は、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(8)およ
   びＲ(9)は、互いに独立して、水素、メチルまたはエチ
   ルであり；Ｒ(22)は、水素または１、２、３または４個
   の炭素原子を有するアルキルであるか；または、 Ｒ(1)およびＲ(3)はそれらを結合した炭素原子と一緒に
   なって、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する
   シクロアルキル、またはフルオレニルであり;Ｒ(2)およ
   びＲ(4)は水素であるか；または、 Ｒ(2)およびＲ(4)は一緒になって、基Ｒ(3)およびＲ(5)
   を結合した炭素原子間の第二の結合であり；Ｒ(3)およ
   びＲ(5)は互いに独立して、水素、ＣＦ₃、Ｏ−Ｒ(10)、
   １、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、ま
   たはフェニルであり、該フェニルは非置換であるか、ま
   たは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、ヒドロキ
   シルまたはＮＲ(18)Ｒ(19)からなる群から選ばれた置換
   基により置換されたものであり；Ｒ(18)およびＲ(19)は
   互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ
   (10)は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有す
   るアルキル、またはフェニルであり、該フェニルは非置
   換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メト
   キシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(12)Ｒ(13)からなる群か
   ら選ばれた１個の置換基により置換されたものであり；
   Ｒ(12)およびＲ(13)は互いに独立して、水素、メチルま
   たはエチルであるか;または、 Ｒ(10)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個
   の炭素原子を有するヘテロアリールであり、該ヘテロア
   リールは非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、
   ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシルまたはジメチルアミノ
   からなる群から選ばれた置換基により置換されたもので
   あり；Ｒ(6)およびＲ(7)は互いに独立して、水素、Ｆ、
   Ｃｌ、ＣＦ₃、ＳＯ₂−ＣＨ₃、ＣＯ−Ｒ(23)、またはＯ
   −Ｒ(24)であり；Ｒ(23)は、水素、または１、２、３ま
   たは４個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ(24)
   は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するア
   ルキル、またはフェニルであり、該フェニルは非置換で
   あるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキ
   シ、ヒドロキシルまたはＮＲ(28)Ｒ(29)からなる群から
   選ばれた１個の置換基により置換されたものであり；Ｒ
   (28)およびＲ(29)は互いに独立して、水素、メチルまた
   はエチルであるものとする。
5. 【請求項５】 請求項１ないし４の一つまたはそれ以上
   に記載の式(Ｉ)の化合物およびその生理的に許容される
   塩の、虚血性の状況により生じる病気の治療または予防
   用の医薬の製造、または損なわれた呼吸衝動の治療のた
   めの医薬の製造への使用。
6. 【請求項６】 請求項１ないし４の一つまたはそれ以上
   に記載の式(Ｉ)の化合物の、虚血性の状況により生じる
   病気の治療または予防用の医薬の製造への使用。
7. 【請求項７】 請求項１ないし４の一つまたはそれ以上
   に記載の式(Ｉ)の化合物の、心筋梗塞の治療または予防
   用の医薬の製造への使用。
8. 【請求項８】 請求項１ないし４の一つまたはそれ以上
   に記載の式(Ｉ)の化合物の、狭心症の治療または予防用
   の医薬の製造への使用。
9. 【請求項９】 請求項１ないし４の一つまたはそれ以上
   に記載の式(Ｉ)の化合物の、心臓の虚血性の状況の治療
   または予防用の医薬の製造への使用。
10. 【請求項１０】 請求項１ないし４の一つまたはそれ以
    上に記載の式(Ｉ)の化合物の、末梢および中枢神経系の
    虚血性の状況および発作の治療または予防用の医薬の製
    造への使用。
11. 【請求項１１】 請求項１ないし４の一つまたはそれ以
    上に記載の式(Ｉ)の化合物の、末梢器官および身体各部
    の虚血性の状況の治療または予防用の医薬の製造への使
    用。
12. 【請求項１２】 請求項１ないし４の一つまたはそれ以
    上に記載の式(Ｉ)の化合物の、ショック状態の治療用の
    医薬の製造への使用。
13. 【請求項１３】 請求項１ないし４の一つまたはそれ以
    上に記載の式(Ｉ)の化合物の、外科手術および臓器移植
    に使用するための医薬の製造への使用。
14. 【請求項１４】 請求項１ないし４の一つまたはそれ以
    上に記載の式(Ｉ)の化合物の、外科的処置のための臓器
    の貯蔵および保存用の医薬の製造への使用。
15. 【請求項１５】 請求項１ないし４の一つまたはそれ以
    上に記載の式(Ｉ)の化合物の、細胞増殖が第一または第
    二の原因である病気の治療用の医薬の製造への使用。
16. 【請求項１６】 請求項１ないし４の一つまたはそれ以
    上に記載の式(Ｉ)の化合物の、損なわれた呼吸衝動の治
    療または予防用の医薬の製造への使用。
17. 【請求項１７】 請求項１ないし４の一つまたはそれ以
    上に記載の化合物の有効量を含む薬剤。
18. 【請求項１８】 有効量のＮＨＥ抑制剤および／または
    別のクラスの心臓血管活性化合物から選ばれた活性物
    質、またはその／それらの生理的に許容される塩を更に
    含む、請求項１７に記載の薬剤。