JP4546644B2 - 置換スルホニルシアナミド、その調製方法および医薬としての使用 - Google Patents

置換スルホニルシアナミド、その調製方法および医薬としての使用 Download PDF

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Description

【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化７】
Figure 0004546644
を有する化合物およびその生理学的に許容しうる塩に関する。
【０００２】
上記式中、
Ｘは
【化８】
Figure 0004546644
であり、
Ｒ(1)は水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル；または−ＣaＨ2a−フェニルであり、
ここで、フェニル部分は置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシもしくはＮＲ(19)Ｒ(20)の群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
Ｒ(19)およびＲ(20)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ａは０、１または２である；
または
Ｒ(1)は１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有する−ＣbＨ2b−ヘテロアリールであり、
ここで、ヘテロアリール部分は置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシもしくはＮＲ(21)Ｒ(22)よりなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
Ｒ(21)およびＲ(22)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｂは０、１または２である；
または
Ｒ(1)は３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有する−ＣcＨ2c−シクロアルキルであり、
ｃは０、１または２である；
【０００３】
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ(23)、ＣＯ−Ｒ(24)またはＯ−Ｒ(25)であり；
Ｒ(23)は水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(24) は水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(26)またはフェニルであり；
ここで、フェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシもしくはＮＲ(27)Ｒ(28)よりなる基の１〜３個の置換基からなる群の同一または異なる基により置換されており；
Ｒ(27)およびＲ(28)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(26)は水素または１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(25)は水素、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり；
ここで、フェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシもしくはＮＲ(29)Ｒ(30)の群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
Ｒ(29)およびＲ(30)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
または
Ｒ(25)は１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシもしくはＮＲ(31)Ｒ(32)よりなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており;
Ｒ(31)およびＲ(32)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである；
または
【０００４】
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル；または
−ＣdＨ2d−フェニルであり、ここでフェニル部分は置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシもしくはＮＲ(33)Ｒ(34)の群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
Ｒ(33)およびＲ(34)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｄは０、１または２である；
または
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立しては１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣeＨ2e−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリール部分は置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシもしくはＮＲ(35)Ｒ(36)よりなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
Ｒ(35)およびＲ(36)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｅは０、１または２である；
または
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立してＳＯf−Ｒ(37)であり；
Ｒ(37)は１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル；または
−ＣgＨ2g−フェニルであり、ここでフェニル部分は置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシもしくはＮＲ(38)Ｒ(39)の群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
Ｒ(38)およびＲ(39)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｆは０、１または２であり；
ｇは０、１または２である；
【０００５】
Ｒ(4)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、１−ナフチル、２−ナフチル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有する−ＣiＨ2i−シクロアルキル、または−ＣiＨ2i−フェニルであり、ここでフェニル部分は置換されていないか、または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＳＯjＲ(48)、ＯＲ(49)、ＮＲ(50)Ｒ(51)、−ＣＮ、−ＮＯ2もしくはＣＯ−Ｒ(52)よりなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており;
ｉは０、１または２であり；
Ｒ(48)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＮＲ(53)Ｒ(54)であり；
Ｒ(53)およびＲ(54)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｊは０、１または２であり；
Ｒ(49)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(50)およびＲ(51)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(52)は水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(55)であり；
Ｒ(55)は水素、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；
または
【０００６】
Ｒ(4)およびＲ(6)はこれらを支持する炭素原子と共に、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフルオレニルであり；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は互いに独立して水素、Ｆ、ＣＦ3、Ｏ−Ｒ(56)、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣkＨ2k−フェニルであり、ここでフェニル部分は置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシもしくはＮＲ(57)Ｒ(58)からなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
Ｒ(57)およびＲ(58)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｋは０、１または２であり；
Ｒ(56)は水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシもしくはＮＲ(59)Ｒ(60)からなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
Ｒ(59)およびＲ(60)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
または
Ｒ(56)は水素、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり、ここでこのヘテロアリールは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシもしくはＮＲ(61)Ｒ(62)からなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
Ｒ(61)およびＲ(62)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
または
【０００７】
Ｒ(5)およびＲ(7)は一緒になって基Ｒ(6)およびＲ(8)を支持する炭素原子間の第二の結合であり、ここでＲ(4)、Ｒ(6) およびＲ(8)は上記の定義の通りであり;
Ｒ(9)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルケニルまたは−ＣlＨ2l-ll−Ａであり；
llは０または２であり；
ｌは０、１、２、３または４であり；
ここでllが２に等しい場合、ｌは０または１ではなく；
Ｒ(10)は水素；
１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル；または
２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルケニル；
−ＣmＨ2m-mm−Ｂ、
ｍｍは０または２であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ここでｍｍが２に等しい場合、ｍは０または１ではなく；
Ｒ(11)およびＲ(12)は、互いに独立して水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｚはカルボニルまたはスルホニルであり；
【０００８】
ＡおよびＢは、互いに独立して
１) ６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフチル；
２) １、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＳＯnＲ(63)、ＯＲ(64)、ＮＲ(65)Ｒ(66)、−ＣＮ、−ＮＯ2もしくはＣＯ−Ｒ(67)からなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換された、１）で定義した基；
３) １、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有するヘテロアリール；
４) Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシもしくはＮＲ(68)Ｒ(69)からなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換された、３）で定義した基；
５) ３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル；
６) Ｏ−Ｒ(70)；または
７) Ｏ−Ｒ(71)であり；
ｎは０、１または２であり；
【０００９】
Ｒ(70)およびＲ(71)は互いに独立して
１．水素；
２．１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル;
３．−ＣOＨ2O-OO−フェニル、
ｏｏは０または２であり；
ｏは０、１、２、３または４であり；
ここでｏｏが２に等しい場合、ｏは０または１ではなく；
４．フェニル部分が、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＳＯpＲ(72)、ＯＲ(73)、ＮＲ(74)Ｒ(75)、−ＣＮ、−ＮＯ2もしくはＣＯ−Ｒ(76)からなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換された、３）で定義した基；または
５．２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルケニル基であり；
Ｒ(63)およびＲ(72)は互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルもしくはＮＲ(77)Ｒ(78)であり；
Ｒ(67)およびＲ(76)は互いに独立して水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、もしくはＯＲ(89)であり；
Ｒ(89)は水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(64)、Ｒ(65) 、Ｒ(66) 、Ｒ(68) 、Ｒ(69) 、Ｒ(73) 、Ｒ(74) 、Ｒ(75) 、Ｒ(77)およびＲ(78)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｐは互いに独立して０、１または２であり；
【００１０】
Ｒ(13)、Ｒ(14)およびＲ(15)は互いに独立して、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯqＲ(79)、ＣＯ−Ｒ(80)またはＯ−Ｒ(81)であり；
ｑは互いに独立して０、１または２であり；
Ｒ(79)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシもしくはＮＲ(82)Ｒ(83)からなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
Ｒ(82)、Ｒ(83)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(80)は水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(84)であり；
Ｒ(84)は水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(81)は水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシもしくはＮＲ(82)Ｒ(83)からなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
【００１１】
ＹはＣＲ(16)Ｒ(17)、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ2、Ｏ、ＮＲ(18)であり；
Ｒ(16)は水素または−ＯＲ(85)であり；
Ｒ(85)は水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＯ−Ｒ(86)であり；
Ｒ(86)は１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
Ｒ(17)は水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(18)は水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、ＣＯ−Ｒ(87)またはＳＯ2Ｒ(88)であり；
Ｒ(87)およびＲ(88)は互いに独立して１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されている。
【００１２】
式（Ｉ）の好ましい化合物は：
Ｘは
【化９】
Figure 0004546644
であり、
Ｒ(1)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル；または−ＣaＨ2a−フェニルであり、ここでフェニル部分は置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
ａは０または１であり；
または
Ｒ(1)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシよりなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換された、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり；
または
Ｒ(1)は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−ＣcＨ2c−シクロアルキルであり
ｃは０または１である；
【００１３】
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ(23)、ＣＯ−Ｒ(24) もしくはＯ−Ｒ(25)であり；
Ｒ(23)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(24)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(26)またはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
Ｒ(26)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(25)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
または
Ｒ(25)は、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3もしくはメトキシよりなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換された、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり；
または
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル、または−ＣdＨ2d−フェニルであり、ここでフェニル部分は置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシの群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
ｄは０または１である；
または
【００１４】
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立しては１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシもしくはヒドロキシよりなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
または
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して−ＳＯf−Ｒ(37)であり；
Ｒ(37)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル、または−ＣgＨ2g−フェニルであり、ここでフェニル部分は置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシよりなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
ｆは０、１または２であり；
ｇは０または１である；
【００１５】
Ｒ(4)は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１−ナフチル、２−ナフチル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有する−ＣiＨ2i−シクロアルキル、または−ＣiＨ2i−フェニルであり、ここでフェニル部分は置換されていないか、または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯjＲ(48)、ＯＲ(49)、ＮＲ(50)Ｒ(51)、−ＣＮもしくはＣＯ−Ｒ(52)よりなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
ｉは０、１または２であり；
Ｒ(48)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＮＲ(53)Ｒ(54)であり；
Ｒ(53)およびＲ(54)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；
ｊは０または２であり；
Ｒ(49)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(50)およびＲ(51)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(52)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(55)であり；
Ｒ(55)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり;
または
Ｒ(4)およびＲ(6)はこれらを支持する炭素原子と共に、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフルオレニルであり；
Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)は、互いに独立して水素、Ｆ、ＣＦ3、Ｏ−Ｒ(56)、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣkＨ2k−フェニル、ここでフェニル部分は置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
ｋは０または１であり；
Ｒ(56)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されているか；
または
Ｒ(56)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換された、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり；
または
【００１６】
Ｒ(5)およびＲ(7)は一緒になって、基Ｒ(6)およびＲ(8)を支持する炭素原子間の第二の結合であり、ここでＲ(4)、Ｒ(6) およびＲ(8)は上記の定義の通りであり；
Ｒ(9)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルケニルまたは−ＣlＨ2l-ll−Ａであり；
llは０または２であり；
ｌは０、１、２または３であり；
ここでllが２に等しい場合、ｌは０または１ではなく；
Ｒ(10)は水素；
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル；または
２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルケニル；
−ＣmＨ2m-mm−Ｂ、
ｍｍは０または２であり；
ｍは０、１、２または３であり；
ここでｍｍが２に等しい場合、ｍは０または１ではなく；
Ｒ(11)およびＲ(12)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｚはカルボニルまたはスルホニルである；
【００１７】
ＡおよびＢは、互いに独立して
１) フェニル；
２) １、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯnＲ(63)、ＯＲ(64)、−ＣＮ、またはＣＯ−Ｒ(67)からなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換された、１）で定義した基；
３) １−ナフチルまたは２−ナフチル；
４) １、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換された、３）で定義した基；
５) １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール；
６) Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換された、５）で定義した基；
７) ３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル；
８) Ｏ−Ｒ(70)；または
９) Ｏ−Ｒ(71)；
ｎは０、１または２である；
【００１８】
Ｒ(70)およびＲ(71)は互いに独立して
１．水素；
２．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル；
３．−ＣOＨ2O-OO−フェニル、
ｏｏは０または２であり；
ｏは０、１、２または３であり；
ここでｏｏが２に等しい場合、ｏは０または１ではなく；
４．フェニル部分が１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯpＲ(72)、ＯＲ(73)、−ＣＮ、−ＮＯ2もしくはＣＯ−Ｒ(76)からなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換された、３．で定義した基；または
５．２、３または４個の炭素原子を有するアルケニル基；
Ｒ(63)およびＲ(72)は互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＮＲ(77)Ｒ(78)であり；
Ｒ(67)およびＲ(76)は互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するＯ−アルキルであり；
Ｒ(64)およびＲ(73)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｐは互いに独立して０、１または２であり；
【００１９】
Ｒ(13)、Ｒ(14)およびＲ(15)は互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＮ、ＳＯq−Ｒ(79)、ＣＯ−Ｒ(80)またはＯ−Ｒ(81)であり、
ｑは０、１または２であり；
Ｒ(79)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル基またはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
Ｒ(80)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(84)であり；
Ｒ(84)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(81)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
【００２０】
ＹはＣＲ(16)Ｒ(17)、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ2、ＯまたはＮＲ(18)であり；
Ｒ(16)は水素または−ＯＲ(85)であり；
Ｒ(85)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＯＲ(86)であり；
Ｒ(86)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
Ｒ(17)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(18)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、ＣＯＲ(87)またはＳＯ2Ｒ(88)であり；
Ｒ(87)およびＲ(88)は互いに独立して、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されている；
の化合物並びにその生理学的に許容しうる塩である。
【００２１】
式Ｉの好ましい化合物は：
Ｘが、
【化１０】
Figure 0004546644
であり、
Ｒ(1)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１つの基により置換されており；
または
Ｒ(1)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１つの基により置換された、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり；
または
【００２２】
Ｒ(1)は３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＣＯ−Ｒ(24)またはＯ−Ｒ(25)；
Ｒ(24)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(26)またはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１つの置換基により置換されており；
Ｒ(26)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(25)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１つの置換基により置換されており；
または
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１つの置換基により置換されており；
または
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシもしくはヒドロキシよりなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換された、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり；
または
【００２３】
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して−ＳＯf−Ｒ(37)であり；
Ｒ(37)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１つの置換基により置換されており；
ｆは０または２であり；
Ｒ(4)は、メチル、エチル、１−ナフチル、２−ナフチル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル、または−ＣiＨ2i−フェニルであり；
ｉは０または１であり；
または
Ｒ(4)およびＲ(6)はこれらを支持する炭素原子と一緒になって、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフルオレニルであり；
Ｒ(5)およびＲ(7)は、互いに独立して水素もしくはフルオレニルまたは一緒にして基Ｒ(6)およびＲ(8)を支持する炭素原子間の第二の結合であり、
Ｒ(6)およびＲ(8)は互いに独立して、水素、Ｆ、ＣＦ3、Ｏ−Ｒ(56)、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、ＣkＨ2k−フェニルであり、ここでフェニル部分は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシもしくはヒドロキシよりなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
ｋは０または１であり；
Ｒ(56)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシもしくはヒドロキシよりなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
または
Ｒ(56)は、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシもしくはヒドロキシよりなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換された、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり；
【００２４】
Ｒ(9)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル；
２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルケニル；または
−ＣlＨ2l-ll−Ａであり；
llは０または２であり、そして
ｌは０、１、２または３であり；
ここでllが２に等しい場合、ｌは０または１ではなく；
Ｒ(10)は水素；
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル；
２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルケニル；または
−ＣmＨ2m-mm−Ｂであり；
ｍｍは０または２であり、そして
ｍは０、１、２または３であり；
ここでｍｍが２に等しい場合、ｍは０または１ではなく；
Ｒ(11)およびＲ(12)は、互いに独立して水素またはメチルであり；
Ｚはカルボニルまたはスルホニルであり；
【００２５】
ＡおよびＢは、互いに独立して
１) フェニル；
２) １、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ(63)、ＯＲ(64)、−ＣＮもしくはＣＯ−Ｒ(67)からなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換された、１）で定義した基；
３) １−ナフチルもしくは２−ナフチル；
４) １、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１つの置換基により置換された、３）で定義した基；
５) １、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有するヘテロアリール；
６) １、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１つの置換基により置換された、５）で定義した基；
７) ３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ(63)は１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(67)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するＯ−アルキルであり；
Ｒ(64)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
【００２６】
Ｒ(13)、Ｒ(14)およびＲ(15)は互いに独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＮ、ＳＯq−Ｒ(79)、ＣＯ−Ｒ(80) もしくはＯ−Ｒ(81)であり；
ｑは０または２であり；
Ｒ(79)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
Ｒ(80)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(84)であり；
Ｒ(84)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(81)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシからなる群の１、２もしくは３個の同一または異なる基により置換されており；
【００２７】
ＹはＣＲ(16)Ｒ(17)、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ2、Ｏ、ＮＲ(18)であり；
Ｒ(16)は水素または−ＯＲ(85)であり；
Ｒ(85)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＯＲ(86)であり；
Ｒ(86)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
Ｒ(17)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(18)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、ＣＯＲ(87)またはＳＯ2Ｒ(88)であり；
Ｒ(87)、Ｒ(88)は互いに独立して、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されている；
化合物およびその生理学的に許容しうる塩である。
【００２８】
式Ｉの特に好ましい化合物は：
Ｘは、
【化１１】
Figure 0004546644
であり、
Ｒ(1)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
または
Ｒ(1)は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換された、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり；
または
Ｒ(1)は３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＮ、ＣＯ−Ｒ(24)またはＯ−Ｒ(25)であり；
Ｒ(24)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(26)またはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
Ｒ(26)は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(25)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
または
Ｒ(25)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換された、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり；
または
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；または
【００２９】
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されている；
または
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して−ＳＯf−Ｒ(37)であり；
Ｒ(37)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
ｆは０または２であり；
Ｒ(4)は、メチル、エチル、１−ナフチル、２−ナフチル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ(4)およびＲ(6)はこれらを支持する炭素原子と共に、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフルオレニルであり；
Ｒ(5)およびＲ(7)は、互いに独立して水素または一緒にして基Ｒ(6)およびＲ(8)を支持する炭素原子間の第二の結合であり、
Ｒ(6)およびＲ(8)は互いに独立して、水素、ＣＦ3、Ｏ−Ｒ(56)、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
Ｒ(56)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
または
Ｒ(56)は１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり、ここでこのヘテロアリールは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、もしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
【００３０】
Ｒ(9)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル；
２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルケニル；または
−ＣlＨ2l-ll−Ａであり、
llは０または２であり、および
ｌは０、１、２または３であり；
ここでllが２に等しい場合、１は０または１ではなく；
Ｒ(10)は水素；
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル；
２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルケニル；または
−ＣmＨ2m-mm−Ｂであり、
ｍｍは０または２であり、および
ｍは０、１、２または３であり；
ここでｍｍが２に等しい場合、ｍは０または１ではなく；
Ｒ(11)およびＲ(12)は、互いに独立して水素またはメチルであり；
Ｚはカルボニルまたはスルホニルであり；
【００３１】
ＡおよびＢは、互いに独立して
１) フェニル；
２) １、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ(63)、ＯＲ(64)、−ＣＮまたはＣＯ−Ｒ(67)からなる群の１つの基により置換された、１）で定義した基；
３) １−ナフチルまたは２−ナフチル；
４) １、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3またはメトキシからなる群の１つの基により置換された、３）で定義した基；
５) １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール；
６) Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3もしくはメトキシからなる群の１つの基により置換された、５）で定義した基；
７) ３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ(63)は１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(64)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり
Ｒ(67)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するＯ−アルキルであり；
【００３２】
Ｒ(13)、Ｒ(14)およびＲ(15)は互いに独立して、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＮ、ＳＯ2−Ｒ(79)、ＣＯ−Ｒ(80)またはＯ−Ｒ(81)であり；Ｒ(79)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
Ｒ(80)は水素、メチルまたはＯＲ(84)であり；
Ｒ(84)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(81)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
ＹはＣＲ(16)Ｒ(17)、ＣＯ、ＳまたはＳＯ2であり；
Ｒ(16)は水素または−ＯＲ(85)であり；
Ｒ(85)は水素、メチルまたはＣＯＲ(86)であり；
Ｒ(86)は、メチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
Ｒ(17)は水素またはメチルである；
化合物およびその生理学的に許容しうる塩である。
【００３３】
式Ｉの特に好ましい化合物は：
Ｘが、
【化１２】
Figure 0004546644
であり、
Ｒ(1)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＮ、ＣＯ−Ｒ(24)もしくはＯ−Ｒ(25)であり；
Ｒ(24)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(26)またはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
Ｒ(26)は水素、メチルもしくはエチルであり；
Ｒ(25)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
または
Ｒ(25)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3もしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されたヘテロアリールであり；
または
【００３４】
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
または
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3もしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されたフェニルであり；
または
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3もしくはメトキシからなる群の１つの基により置換された、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり；
または
Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して−ＳＯf−Ｒ(37)であり；
Ｒ(37)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
ｆは０または２であり；
Ｒ(13)、Ｒ(14)およびＲ(15)は互いに独立して、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＮ、ＳＯ2−Ｒ(79)、ＣＯ−Ｒ(80)またはＯ−Ｒ(81)であり；Ｒ(79)およびＲ(81)は互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
Ｒ(80)は水素、メチルまたはＯＲ(84)であり；
Ｒ(84)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｙはメチレンである；
化合物およびその生理学的に許容しうる塩である。
【００３５】
好ましい化合物はまた、Ｙはメチレンであり、Ｘ、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上で定義したものである式Ｉの化合物並びにその生理的に許容しうる塩である。更に、式Ｉの化合物は、Ｒ(13)、Ｒ(14) およびＲ(15)の各々が水素である化合物ならびにその生理的に許容しうる塩であるのが好ましい。
【００３６】
アルキルおよびアルケニルの両方は、互いに独立して直鎖または分枝鎖のものとすることができる。
1、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、sec−ブチル、tert−ブチル、tert−ペンチルである。
アルケニル基の例は、ビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル、３−メチル−２−ブテニルである。
【００３７】
シクロアルキルはまたアルキル−置換された環をも意味するものと理解される。
シクロアルキル基は特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルであるが、これらはまた例えば１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルにより置換されていてもよい。置換シクロアルキル基の例は、挙げるとすれば４−メチルシクロヘキシルおよび２,３−ジメチルシクロペンチルがある。
【００３８】
６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール基には、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリルまたはフルオレニルであるが、１−ナフチル、２−ナフチルおよび特にフェニルが好ましい。
１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有するヘテロアリールは、特に１つ以上のＣＨ基がＮにより置換されたおよび／または少なくとも２つの隣接するＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯにより置換された（５員芳香環を形成している）、フェニルまたはナフチルから誘導される基を意味すると理解される。また、二環式の基の縮合部位の１つまたは両方の原子がまた窒素（インドリジニルなどにおけるように）でありうる。
【００３９】
ヘテロアリールは特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾイル、テトラゾイル、オキサゾイル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピニミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくはフッ素または塩素である。
【００４０】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体型を包含する。式Ｉの化合物に含まれる不斉中心は全て互いに独立してＳ配置またはＲ配置を持つことができる。本発明は、可能な全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー、同様に全ての比における２つ以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーを包含する。故に本発明は、左旋光性および右旋光性対掌体の両方としてのエナンチオマー的に純粋な型のエナンチオマー、およびラセミ体の形態および全ての比における２つのエナンチオマーの混合物の形態のものに関する。シス／トランス異性体が存在する場合は、本発明はシス型、トランス型、および全ての比におけるこれらの型の混合物に関する。個々の立体異性体は、所望する場合は、慣用の方法に従って、例えばクロマトグラフィーもしくは結晶化による混合物の分割、合成における立体化学的に均質な出発物質の使用または立体選択合成により調製することができる。必要な場合には、立体異性体の分離の前に誘導体化を実施することができる。立体異性体の混合物は、式Ｉの化合物の段階または合成過程の途中の中間体段階において分離することができる。移動性水素原子の存在下において、本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての互変異性型を包含する。
【００４１】
式Ｉの化合物が１つ以上の酸性または塩基性基を含有する場合、本発明はまた、対応する生理学的または毒物学的に許容される塩、特に医薬上利用可能な塩に関する。故に、酸性基を含む式Ｉの化合物は、これらの基を存在させ、そして本発明に従って、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属またはアンモニウム塩として用いることができる。そのような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸の塩である。１つ以上の塩基を含む、即ちプロトンを生成可能である式Ｉの化合物は、本発明に従ってその酸添加塩の形態において、生理学的に許容しうる無機塩または有機塩、例えば塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、蟻酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸などを用いた塩として使用することができる。式Ｉの化合物が分子内に酸基および塩基を同時に含有する場合、本発明はまた、上記の塩の型に加えて内部塩またはベタイン（両性イオン）を包含する。塩は、当業者に知られた慣用の方法、例えば溶媒もしくは分散剤中における有機もしくは無機酸または塩基またはアニオン交換もしくはカチオン交換によるまた別の形態の塩の組合せにより式Ｉの化合物から得ることができる。本発明はまた、低い生理学的許容性ために医薬に使用するのに直接は適さないが、例えば化学反応または生理学的に許容しうる塩の調製の中間体として適する、式Ｉの化合物の全ての塩を包含する。式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうる塩は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences (17th Edition, page 1418 (1985)）に記載されるようなその有機塩および無機塩を意味すると理解される。物理的および化学的安定性並びに溶解性のために、酸性基については特にナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩が好ましく；塩基性基については特に塩酸、硫酸、リン酸の塩、またはカルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの塩が好ましい。
【００４２】
さらに本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとのアダクト、並びに式Ｉの化合物の全ての誘導体、例えばエステルおよびプロドラグおよび活性代謝物を包含する。
【００４３】
本発明はまた、式Ｉの新規化合物およびその生理学的に許容しうる塩の製造方法に関し、該方法は式（II）の化合物
【化１３】
Figure 0004546644
（式中、基は上記の定義のものである）を、臭化シアンと反応させることからなる。反応は、臭化シアンに対して安定な双極性非プロトン溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＡ、ＴＭＵまたはＮＭＰ中にて、あまり求核性でない補助強塩基、例えばＫ2ＣＯ3またはＣｓ2ＣＯ3などを用いて実施することができる。好適な反応温度は、０℃と使用する溶媒の沸点との間の温度であるが、６０℃〜１２０℃の範囲の温度が好ましい。
【００４４】
Ｘが次のもの
【化１４】
Figure 0004546644
である式IIのスルホン酸誘導体は、式III
【化１５】
Figure 0004546644
（式中、Ｙ、Ｒ(13)、Ｒ(14)およびＲ(15)は上記の定義のものであり、Ｇは例えばＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＭｓであり、スルホンアミド基が、例えばジメチルアミノメチレン誘導体などの保護形態で存在するのが有利である）の化合物を、文献（求核置換またはMitsunobu反応、J. Med. Chem. 1995, 38, 2357を参照）から知られる方法において式IV
【化１６】
Figure 0004546644
の化合物と反応させることにより調製することができる。
式IVの化合物を製造する方法は、特にEP-A-253310、EP-A-324377、US-5482957およびJ. Med. Chem. 1995, 38, 2357-2377から知られている。
【００４５】
Ｘが次のもの
【化１７】
Figure 0004546644
である式IIのスルホン酸誘導体は、例えばＲ(4)および／またはＲ(5)および／またはＲ(6)の基を含む式III（式中、Ｇは−(ＣＯ)Ｒ(8)ならびにＹ、Ｒ(8)、Ｒ(13)、Ｒ(14)およびＲ(15)は上記の定義のものである）の化合物のホスホランとのWittig反応を介して入手可能である。そのようなWittig反応は当業者に知られており、例えばOrg. Synth. 1960, 40, 66；J. Org. Chem. 1963, 28, 1128およびOrg. Synth. Coll. Vol. 5 1973, 751に記載されている。
【００４６】
Ｘが次のもの
【化１８】
Figure 0004546644
である式IIのスルホン酸誘導体は、式III（式中、Ｇはホルミルである）の化合物を介して、ＮａＢＨ3ＣＮを用いる還元アミノ化（Synthesis 1975, 135）によりアミドを製造し、次いでこれを酸塩化物Ｒ(9)−Ｚ−Ｃｌと反応させることにより入手可能である。Ｒ(11)、Ｒ(12)が水素である場合、関連する基を導入する必要がある。これは、当業者に知られた方法にて還元性アミノ化に供されるイミンを還元剤ではなく、Ｒ(11)の基またはＲ(12)を有する化合物、例えばGrignard化合物またはアルキルリチウム化合物と反応させることにより実施される。
【００４７】
式III（式中、Ｙは上記の定義のもの）の化合物は文献から知られる方法、例えばメチル、カルボン酸エステル、ホルミルにより置換され、上述のＧの基が当業者に知られる方法により得られるものであるアリール誘導体、例えばＰｄ(0)触媒下のおいて現場で生成され、置換アリールハロゲン化物を有するベンジル亜鉛誘導体（J. Org. Chem. 1977, 42, 1821; J. Org. Chem. 1988, 53, 5789を参照）［Ｙ＝メチレン］を与えることにより調製することができる。対応するアリールリチウム誘導体は、置換ベンズアルデヒドまたはベンゾイルクロリドと反応させて、置換ジフェニルメタンまたはベンゾフェノン誘導体［Ｙ＝Ｃ（Ｒ(16)Ｒ(17)、ＣＯ］を得る。エーテルおよびチオエーテル誘導体［Ｙ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ2］の調製は、慣用的にスルホンアミド活性化ハロベンゼンをフェノレートまたはチオフェノレートで置換する求核置換を介して実施され、ここで後者は引き続いて、例えばメタ−クロロ過安息香酸を用いる酸化により対応するスルホニル化合物に変換することができる。置換ジフェニルアミン［Ｙ＝ＮＲ(18)］は同様に、アニリンのアリールハロゲン化物とのＰｄ(0)−触媒反応（J. Org. Chem. 1996, 61, 1133）または炭酸カリウムおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下におけるアシル化アニリンとアリールハロゲン化物との反応（J. Org. Chem. 1978, 26, 4975）を介する、文献から知られる方法により得ることができる。
【００４８】
本発明による式Ｉの化合物は、ナトリウム依存性重炭酸／塩素交換体（ＮＣＢＥ）またはナトリウム／重炭酸共輸送体の阻害剤として適する。
EP-A-855392は、ＮＣＢＥ阻害剤としてのビフェニルスルホニルシアナミド側鎖を有するイミダゾール誘導体を記載している。
EP-A-903339およびDE-19804251.5は、ＮＣＢＥ阻害剤としての置換ビフェニルスルホニルシアナミド誘導体を提案している。
【００４９】
本発明による式Ｉの化合物に類似する化合物は、ＵＳ特許第5,482,957号および第5,604,251号明細書に、同様にEP-A-479479に記載されており、これらは血圧降下アンジオテンシンIIアンタゴニストとして記載されている。しかし、これらは、本発明によるものでは必ず存在している、ビフェニルスルホニルシアナミド側鎖を有していない。イミダゾールビフェニル誘導体はまた、W09523792、W09523791、EP-A-465368、EP-A-648763に記載されている。公知の化合物は、サブタイプＡＴ１のアンジオテンシンII受容体のアンタゴニストであり、その作用は本発明の化合物Ｉでは存在しないか、非常に僅かである。
【００５０】
また、本発明は、虚血状態により引き起こされる疾患の治療または予防用の医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用；
心筋梗塞の治療または予防用の医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用；
狭心症の治療または予防用の医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用；
心臓の虚血状態の治療または予防用の医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用；
末梢および中枢神経系の虚血状態並びに脳卒中の治療または予防用の医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用；
末梢器官および末梢部分の虚血状態の治療または予防用の医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用；
ショック状態の治療の医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用；
外科手術および器官移植において使用される医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用；
外科的手段のための移植物の保管および貯蔵のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用；
細胞増殖が主因または副因である疾患の治療用の医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用；故に糖尿病後期の合併症、癌、肺線維症、肝線維症または腎線維症などの繊維性疾患、前立腺肥大に対する、抗アテローム動脈硬化性の薬剤の製造のためのその使用；
損傷した呼吸器の治療用の薬剤の製造のためのその使用；
並びに式Ｉの化合物の有効量を含む医薬に関する。
【００５１】
本発明による式Ｉの化合物の細胞のＮａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3 -交換機構の阻害および潜在的にこれと関連し、例えば酸欠症の場合に生じる疾患の治療に重要な抗不整脈特性のために、式Ｉの化合物は、閉塞予防および閉塞治療並びに狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈医薬として適し、これらはまた、予防法において、虚血が誘発する損傷の発生における病理形態学的進行、特に虚血が誘発する心臓の不整脈の顕著化を阻害または著しく減少させる。
【００５２】
病的低酸素症および虚血状態に対するその潜在的な保護作用のために、本発明による式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3 -交換機構またはナトリウム／重炭酸共輸送体（symporter）の阻害のために、虚血により引き起こされる全ての急性もしくは慢性傷害またはこれが主因もしくは副因で起きる疾患の治療のための医薬として使用することができる。これらは、虚血により引き起こされる損傷を低下もしくは防止することより急性的もしくは慢性的に酸素が供給されない器官を保護し、故に、例えば血栓症、血管痙攣、アテローム動脈硬化症、または外科的干渉（例えば肝臓および腎臓の臓器移植であり、該化合物は摘出前およびその間のドナーの器官の保護、除去した臓器の保護、例えば治療の間または生理的バス液体中におけるその貯蔵および移植者の身体までの輸送の間における摘出した臓器の保護のために用いることができる）または慢性もしくは急性腎不全における医薬として適する。式Ｉの化合物はまた、血管形成の外科的干渉を、例えば心臓および末梢血管にいて実施する場合には、保護作用を有する潜在的に有益な医薬である。虚血により引き起こされる損傷に対するその潜在的な保護作用に対応して、化合物はまた、神経系、特に中枢神経系の虚血を治療するための医薬として適し、これらは例えば脳卒中または脳水腫の治療のために使用することができる。さらに、本発明による式Ｉの化合物はまた、例えばアレルギー性ショック、心臓性ショック、血液量減少性のショックおよび細菌性ショックなどの様式のショック治療に適する。
【００５３】
細胞増殖、例えば繊維芽細胞の増殖および血管平滑筋細胞の増殖における潜在的に強力な阻害作用のために、式Ｉの化合物は、細胞増殖が主因または副因である疾患の有用な治療薬として適し、従って、糖尿病後期の合併症、癌疾患、肺繊維症、肝繊維症もしくは腎繊維症などの繊維性疾患、器官の肥大症および過形成、特に前立腺肥大に対する抗アテローム性動脈硬化剤として使用することができる。
【００５４】
Ｎａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3 -交換体またはナトリウム／重炭酸共輸送体の阻害剤が呼吸器のケモレセプターの化学物質選択性を増加させることにより呼吸を刺激することが見出された。これらのケモレセプターは、規則的な呼吸動作を維持するために相当程度まで役割を負っている。これらは、低酸素、pH低下およびＣＯ2の増加（炭酸過剰）により身体において活性化され、その結果呼吸分時拍出量が調節される。睡眠時には、呼吸は特に影響を受けやすく、ケモレセプターの活性に大きく左右される。
【００５５】
呼吸装置における改善は、Ｎａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3 -交換体を阻害する物質を用いたケモレセプターの刺激の結果として、次の臨床状態および疾患における呼吸の改善をもたらす即ち、損傷した中枢呼吸駆動（例えば、中枢睡眠時無呼吸、乳幼児突然死、術後低酸素症）、筋肉関連呼吸器疾患、長期間の補助呼吸後の呼吸の不調、高山域における適応の間の呼吸の不調、閉塞性および混合型睡眠時無呼吸症、低酸素および炭酸過剰を伴う急性および慢性肺疾病である。
【００５６】
式Ｉの化合物を含有する医薬は、経口的、非経口的、静脈注射、直腸的または吸入法により投与することができ、好ましい投与は疾患の特定の症状の如何による。式Ｉの化合物は、それ自体または医薬的助剤と一緒に、即ち動物医薬および医薬において使用することができる。
【００５７】
当業者は、その専門知識に基づき所望される医薬製剤に適する助剤を熟知している。溶剤、ゲル化剤、座剤用基剤、錠剤用助剤または他の活性化合物賦形剤に加えて、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香料矯味薬、防腐剤、溶解剤または着色剤を使用することができる。
【００５８】
経口投与形態のために、活性化合物はこれに適する添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し、慣用される方法により適する投与形態、例えば錠剤、着色錠剤、ハードカプセル、水性、アルコール性または油性溶液にされる。使用しうる不活性の賦形剤は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチである。調剤は、乾燥顆粒としておよび湿性顆粒として開始することができる。可能な油性賦形剤または溶剤は、例えばヒマワリ油またはタラ肝油などの植物油または動物油である。
【００５９】
皮下または静脈投与のためには、活性化合物は溶液、懸濁剤または乳液にされるが、所望する場合は、このために慣用される物質、例えば溶解剤、乳化剤または他の助剤が用いられる。好適な溶剤は、例えば水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールであり、さらにまたグルコースもしくはマンニトール溶液などの糖溶液、または前述の種々の溶剤の混合物である。
【００６０】
エアロゾルまたは噴霧の形態における投与に適する医薬製剤は、医薬上許容しうる溶媒、例えば特に水もしくはエタノール、またはそのような溶剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の例えば溶液、懸濁剤または乳液である。
必要な場合、製剤はまた他の医薬助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤、さらに推進薬を含有することができる。そのような製剤は、通常は約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度の活性化合物を含有する。
【００６１】
投与すべき式Ｉの活性化合物の投与量および投与の頻度は用いる化合物の能力およ作用の持続時間；また治療すべき疾患の性質および重大度、並びに性別、年齢、体重および治療すべき個々の哺乳動物の感応性に依存する。
平均的には、式Ｉの化合物の日用量は、体重が約７５kgの患者において、体重の少なくとも０.００１mg／kg、好ましくはは０.００１mg／kg、多くとも１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。疾病の急性症状、例えば心筋梗塞におそわれた直後には、より高く、そして特により多い頻度、例えば１日当たり４回までのの投与量が必要でありうる。特に、インビボ投与において、例えば集中治療における梗塞の患者の場合には、１日当たり２００mgが必要であり得る。
【００６２】
式Ｉの化合物は、単一の活性化合物としてまたは他の病理学的活性化合物と組み合わせて使用することができる。
式Ｉの化合物および／またはその生理学的許容しうる塩はまた、前述の症候群の治療または予防のため、特に心臓血管の疾患の治療のため他の病理学的活性化合物と一緒に用いて有利な治療作用を達成することができる。ナトリウム／水素交換体（ＮＨＥ）の阻害剤および／または他のクラスの心臓血管用の活性化合物からの活性物質との組合せが好ましい。
【００６３】
また、本発明は、ａ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤および／またはその生理学的に許容しうる塩とＮＨＥ阻害剤および／またはその生理学的に許容しうる塩との組合せ；ｂ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤および／またはその生理学的に許容しうる塩と他のクラスの心臓血管用の活性化合物からの活性物質および／またはその生理学的に許容しうる塩との組合せ、並びにｃ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤および／またはその生理学的に許容しうる塩とＮＨＥ阻害剤および／またはその生理学的に許容しうる塩および他のクラスの心臓血管用の活性化合物からの活性物質および／またはその生理学的に許容しうる塩との組合せに関する。
【００６４】
ＮＨＥ阻害剤として知られ、且つ同定されている活性化合物はグアニジン誘導体、好ましくはアシルグアニジンであり、特にEdward J. Cragoe, Jr.,“DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine", J. WILEY & Sons (1983), 303-341に記載されているものまたはEP 98115754.8において述べられているものである。
【００６５】
適するＮＨＥ阻害剤は、例えばベンゾイルグアニジン、例えばUS-5292755、US-5373024、US-5364868、US-5591754、US-5516805、US-5559153、US-5571842、US-5641792、US-5631293、EP-A-577024、EP-A-602522、EP-A-602523、EP-A-603650、EP-A-604852、EP-A-612723、EP-A-627413、EP-A-628543、EP-A-640593、EP-A-640588、EP-A-702001、EP-A-713864、EP-A-723956、EP-A-754680、EP-A-765868、EP-A-774459、EP-A-794171、EP-A-814077、EP-A-869116に記載されるもの；オルト−置換ベンゾイルグアニジン、例えばEP-A-556673、EP-A-791577、EP-A-794172に記載されるもの；オルト−アミノ−置換ベンゾイルグアニジン、例えばEP-A-690048に記載されるもの；イソキノリン、例えばEP-A-590455に記載されるもの；ベンゾ−縮合５員複素環、例えばEP-A-639573に記載されるもの；ジアシル置換グアニジン、例えばEP-A-640587に記載されるもの；アシルグアニジン、例えばUS-5547953に記載されるもの；ペルフルオロアルキル基を持つフェニル置換アルキル−またはアルケニルカルボニルグアニジン、例えばUS-5567734、EP-A-688766に記載されるもの；ヘテロアロイルグアニジン、例えばEP-A-676395に記載されるもの；二環式ヘテロアロイルグアニジン例えばEP-A-682017に記載されるもの；インデノイルグアニジン、例えばEP-A-738712に記載されるもの；ベンジルオキシカルボニルグアニジン、例えばEP-A-748795に記載されるもの；フルオロフェニル基を有するフェニル置換アルケニルカルボニルグアニジン、例えばEP-A-744397に記載されるもの；置換シンナモイルグアニジン、例えばEP-A-755919に記載されるもの；スルホンイミドアミド[sulfonimidamide]、例えばEP-A-771788に記載されるもの；ベンゼンジアルボニルジグアニジン、例えばEP-A-774458、EP-A-774457に記載されるもの；ジアリールカルボニルジグアニジン、例えばEP-A-787717に記載されるもの；置換チオフェニルアルケニルカルボニルグアニジン、例えばEP-A-790245に記載されるもの；ビス−オルト−置換ベンゾイルグアニジン、例えばEP-A-810207に記載されるもの；置換１−または２−ナフチルグアニジン、例えばEP-A-810205およびEP-A-810206に記載されるもの；インダニリジンアセチルグアニジン[indanylidineacetylguanidine]、例えばEP-A-837055に記載されるもの；フェニル−置換アルケニルカルボニルグアニジン、例えばEP-A-825178に記載されるもの；アミノピペリジルベンジルグアニジン、例えばEP-A-667341に記載されるもの；ヘテロシクロオキシベンジルグアニジン、例えばEP-A-694537に記載されるもの；オルト−置換ベンゾイルグアニジン、例えばEP 704431に記載されるもの；オルト置換アルキルベンジルグアニジン、例えばEP-A-699660に記載されるもの；オルト−置換ヘテオロシクロベンゾイルグアニジン、例えばEP-A 699666に記載されるもの；オルト−置換５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン、例えばEP-A-708088に記載されるもの；４−アミノ置換基を有するオルト−置換５−アルキルスルホニルベンゾイルグアニジン、例えばEP-A-723963に記載されるもの；４−メルカプト置換基を有するオルト−置換５−アルキルスルホニルベンゾイルグアニジン、例えばEP-A-743301に記載されるもの；４−スルホニル−または４−スルフィニルベンジルグアニジン、例えばEP-A-758644に記載されるもの；アルケニルベンゾイルグアニジン、例えばEP-A-760365に記載されるもの；環状スルホンと縮合したベンゾイルグアニジン、例えばDE19548708に記載されるもの；ベンゾイル−、多環アロイル−およびヘテロアロイルグアニジン、例えばWO 9426709に記載されるもの；３−アリール／ヘテロアリールベンゾイルグアニジン、例えばWO 9604241に記載されるもの；５−位に塩基性アミドを有する３−フェニルベンゾイルグアニジン、例えばWO 9725310に記載されるもの；５−位に塩基性置換基を有する３−ジハロチエニル−または３−ジハロフェニルベンゾイルグアニジン、例えばWO 9727183に記載されるもの；４−位に特定のアミノ置換基を有する３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン、例えばWO 9512584に記載されるもの；アミロリド誘導体、例えばWO 9512592に記載されるもの；４−位に特定のアミノ置換基を有する３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン、例えばWO 9726253に記載されるもの；インドロイルグアニジン、例えばEP-A-622356およびEP-A-708091に記載されるもの；縮合した付加環系を有するインドロイルグアニジン、例えばEP 787728に記載されるもの；メチルグアニジン誘導体、例えばWO 9504052に記載されるもの；１,４−ベンゾキサジノイルグアニジン、例えばEP-A-719766に記載されるもの；５−ブロモ−２−ナフトイルグアニジン、例えばJP 8225513に記載されるもの；２−位にフェニル基を有するキノリン−４−カルボニルグアニジン、例えばEP-A-726254に記載されるもの；シンナモイルグアニジン、例えばJP 09059245に記載されるもの；ナフタレン置換基を有するプロペノイルグアニジン、例えばJP 9067332に記載されるもの；インドール置換基を有するプロペノイルグアニジン、例えばJP 9067340に記載されるもの；またはヘテロアリール置換アクリロイルグアニジン、例えばWO 9711055に記載されるもの；並びにこれらの生理学的に許容しうる塩である。
【００６６】
好ましいＮＨＥ阻害剤は、前述の刊行物において好ましいとされている化合物である。特に好ましい化合物は、カリポリド[cariporide]（ＨＯＥ６４２）、ＨＯＥ ６９４、ＥＭＤ ９６７８５、ＦＲ １６８８８８、ＦＲ １８３９９８、ＳＭ−２０５５０、ＫＢＲ−９０３２およびその生理学的に許容しうる塩である。最も好ましいのはカリポリドまたはＮ−（４−イソプロピル−３−メタンスルホニルベンゾイル）グアニジンの生理学的に許容しうる別の塩である。
【００６７】
ＮＣＢＥ阻害剤と組合わせることが治療上有利でるかまたはＮＣＢＥ阻害剤およびＮＨＥ阻害剤と組合わせることができる心臓血管活性を有する活性化合物のクラスの例は、例えば血圧を下げるのに使用されるような、β受容体の遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体の遮断薬、ループ利尿薬、チアジド系利尿薬、カリウムスペアリング［potassium-sparing］利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、さらに心不全および鬱血性心不全の治療における強心グリコシド（cardiac glycoside）もしくは他の収縮力増強剤、同様にクラスＩ−IV硝酸塩の不整脈治療剤、ＫATP開始剤、ＫATP遮断薬、ベラトリジン活性化ナトリウムチャンネルの阻害剤などである。故に、例えば次のものが好適である：β遮断薬，プロパノロール、アテノロール、メトプロロール；カルシウムアンタゴニスト，ジルチアゼム塩酸塩、ベラパミル塩酸塩、ニフェジピン；ＡＣＥ阻害剤，カプトプリル、エナラプリル、ラミプリル；トランドラプリル、キナプリル、スピラプリル、好ましくはラミプリルもしくはトランドラプリル；アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト，ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、タソサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン；ループ利尿薬，フロセミド、ピレタニド、トラセミド；チアシド系利尿薬，ヒドロクロロチアシド、メタラゾン、インダパミド；カリウムスペアリング利尿薬，アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトン；強心グリコシド，ジゴキシン、ストロファンチン；不整脈治療剤，アミノダロン、ソタロール、ブレチリウム、フレカイニド；硝酸塩，グリセリルトリニトレート；Ｋ+(ＡＴＰ）開始剤，クロマカリン、レマカリン、ノコランジル、ピナシジル、ミノキシジル；ベラトリジン活性化ナトリウムチャンネルの阻害剤。
【００６８】
非不活性化ナトリウムチャンネル（ベラトリジン活性化可能なナトリウムチャンネル）の遮断薬は、式ＩのＮＣＢＥ阻害剤との特に有利な組み合わせの成分の例である。ＮＣＢＥ阻害剤と非不活性化ナトリウムチャンネル（ベラトリジン活性化可能なナトリウムチャンネル）の遮断薬との組み合わせは、梗塞および再梗塞の予防並びに梗塞の治療に、さらに狭心症の治療に、および虚血が引き起こす心臓不整脈、頻拍および心室細動の原因および維持の阻害に適し；式ＩのＮＣＢＥ阻害剤と非不活性化ナトリウムチャンネルの遮断薬との組合わせもまた、予防的手段において、虚血が引き起こす損傷の病理学的進行を阻害または顕著に減少させる。病理的低酸素および虚血状態に対する向上した保護作用のため、式ＩのＮＣＢＥ阻害剤と非不活性化ナトリウムチャンネルの遮断薬との新規組合わせは、細胞内へのＮａ+流入の阻害の増大の結果として、虚血が原因の急性もしくは慢性傷害またはこれが主因もしくは副因となる疾患を治療するための医薬に使用することができる。本発明は、外科的干渉、例えば臓器移植における医薬としての使用に関し、ここで式ＩのＮＣＢＥ阻害剤と非不活性化ナトリウムチャンネルの遮断薬との組合せが摘出前およびその間のドナーの臓器の保護のため、摘出した臓器の保護、例えば生理浴液体中における貯蔵および移植者の身体への輸送の間の保護のために使用することができる。式ＩのＮＣＢＥ阻害剤と非不活性化ナトリウムチャンネルの遮断薬との組合せはまた、例えば心臓においておよび末梢血管において血管形成の外科的干渉を実施する場合には、保護作用を有する有益な医薬である。虚血が原因の損傷に対するその保護作用に対応して、式ＩのＮＣＢＥ阻害剤と非不活性化ナトリウムチャンネルの遮断薬との組合せはまた、神経系、特に中枢神経系の虚血を治療するための医薬として適するが、これは脳卒中または脳水腫の治療に適する。さらに、式ＩのＮＣＢＥ阻害剤と非不活性化ナトリウムチャンネルの遮断薬との新規組合せはまた、例えばアレルギー性、心臓性ショックおよび細菌性ショックの様式のショックの治療に適する。
【００６９】
確定した組合せに加えて、本発明はまた、式ＩのＮＣＢＥ阻害剤とＮＨＥ阻害剤および／または前述の疾患の治療のための心臓血管活性物質の別のクラスの付加的な活性物質との同時、別々または連続の投与に関する。
【００７０】
本発明はまた、ａ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤とＮＨＥ阻害剤および／またはこれらの生理学的に許容しうる塩；またはｂ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤と心臓血管活性物質の別のクラスの付加的な活性物質および／またはこれらの生理学的に許容しうる塩；またはｃ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤、ＮＨＥ阻害剤と心臓血管活性物質の別のクラスの付加的な活性物質および／またはこれらの生理学的に許容しうる塩を含む医薬製剤に関する。
【００７１】
複合投与により、１つの組合せの成分の作用は別の成分により相乗作用を示す、即ち新規組合せまたは製剤の作用および／または作用の持続時間が、それぞれ各成分の作用および／または作用の持続時間よりもより強くなるかまたはより長く持続する（相乗効果）。これは、個々の投与と比較して、複合投与における各組み合わせた成分の投与量の低減をもたらす。従って、新規組合せおよび製剤は、投与すべき活性成分を顕著に低減することができ、所望しない副作用を削除または大幅に低減することができると言う利点を有している。
【００７２】
さらに本発明は、医薬活性成分としてａ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤とＮＨＥ阻害剤および／またはこれらの生理学的に許容しうる塩；またはｂ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤と心臓血管活性物質の別のクラスの付加的な活性物質および／またはこれらの生理学的に許容しうる塩；またはｃ）式ＩのＮＣＢＥ阻害剤、ＮＨＥ阻害剤と心臓血管活性物質の別のクラスの付加的な活性物質および／またはこれらの生理学的に許容しうる塩を、各場合についての前述の症候群の治療または予防、特に心臓血管疾患の治療における同時、別々または連続投与の組合せにおけるこれらの活性成分の使用説明と共に含む商業的パックに関する。
【００７３】
本発明による医薬製剤は、例えば個々の成分を粉末として強力混練するか、または例えば低級アルコールなどの適する溶剤中に個々の成分を溶解させ、次いで溶剤を除去することにより調製することができる。
【００７４】
新規組合せおよび製剤中におけるＮＣＢＥ阻害剤とＮＨＥ阻害剤または心臓血管活性を有する物質との重量比は、便宜的には１：０.０１〜１：１００であるが、好ましくは１：０.１〜１：１０である。
総量として新規組合せおよび製剤は、これらの活性化合物を好ましくは０.５〜９９.５重量％、特に４〜９９重量％含有する。
哺乳類、好ましくはヒトにおいて本発明に従って使用する場合、種々の活性化合物成分の投与量は、例えば０.００１〜１００mg／kg／日の範囲で変化する。
【００７５】
略語の一覧：
ＢＣＥＣＦ ２′,７′−ビス（２−カルボキシエチル）−５,６−カルボキ
シフルオレセイン
Ｂｎ ベンジル
ＣＨ2Ｃ１2 ジクロロメタン
ＤＣＩ 脱離化学イオン化
ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
Ｅｌ 電子衝突
ｅｑ 当量
ＥＳ エレクトロスプレーイオン化
ＥＳｎｅｇ エレクロトスプレー、陰イオン化
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡＢ 高速原子衝突［Fast Atom Bombardment］
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＥＰ ｎ−ヘプタン
ＨＯＡｃ 酢酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｐ 融点
ＭＴＢ メチル第３ブチルエーテル
ＮＣＢＥ ナトリウム依存性塩素／重炭酸交換体
ＮＨＥ ナトリウム／水素交換体
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ＲＴ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＵ Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウレア
Ｔｏｌ トルエン
ＣＮＳ 中枢神経系
【００７６】
【実施例】
スルホンアミドからのスルホニルシアナミドの製造の一般的方法
スルホンアミド出発物質を１０mｌ／ミリモルの無水アセトニトリル中に溶解し、３モル当量のＫ2ＣＯ3および１モル当量のアセトニトリル中のＢｒＣＮの５Ｎ溶液を滴下し、混合物を変換が完了するまで（典型的反応時間は１０分〜６時間）還流下で加熱する。次いで反応混合物をさらに処理せずにシリカゲル上でクロマトグラフィーに供する。
【００７７】
実施例１：
エチル２−ブチル１−５−メチルスルファニル−３−［４−（３′−シアノアミノスルホニルベンジル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボンキシレート
【化１９】
Figure 0004546644
【００７８】
合成経路：
ａ) ３−ブロモ−Ｎ−ジメチルアミノメチレンベンゼンスルホンアミドは、ＲＴにて３日間、１２０mlのＤＭＦ中において２０.３ｇの３−ブロモベンゼンスルホンアミドを５７mlのジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることにより得られる。水性処理後、白色の沈殿を濾過する。生成物を真空中にて５０℃で乾燥し、２０.５ｇの無色の固体が得られる。m.p.１２２℃，MS (ES): 291(M+H)+
【００７９】
ｂ) メチル４−［３−（ジメチルアミノメチレンスルファモイル）ベンジル］ベンゾエートは、２００mlのＤＭＦ中において０.１eqのＰｄ(ll)アセテート、０.２eqのトリフェニルホスフィンおよび０.１２eqのヨウ化銅（Ｉ）の存在下に３.５ｇの３−ブロモ−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−ベンゼンスルホンアミド（１ａ）を３eqのメチル４−ブロモメチルベンゾエートの亜鉛試薬と８０℃で３時間、クロスカップリングさせることにより得られる。水性処理後、溶媒を真空中にて除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに供する：４.１ｇ無色固体、m.p.３６〜３７℃、MS (ES): 361 (M+H)+
【００８０】
ｃ) ４−（３−スルファモイルベンジル）ベンジルアルコールは、１４０mlのＴＨＦ中において３.０ｇの１ｂ）を１.２ｇの水素化リチウムアルミニウムで０℃にて０.５時間還元させ、ついで２時間還流することにより得られる。水性処理により１.４７ｇの無色固体が得られる。m.p.１１３〜１１５℃
【００８１】
ｄ) ４−［３−（ジメチルアミノメチレンスルファモイル）ベンジル］ベンジルアルコールは、１.７ｇの１ｃ）を１ａ）と同様に反応させ、１.９８ｇの無色の結晶として得られる。m.p.９２℃、MS (ES): 333 (M+H)+
【００８２】
ｅ) エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−［４−（３−ジメチルアミノメチレンスルファモイルベンジル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートは、メチレンクロリド中の２eqのトリエチルアミンの存在下に１eqのメタンスルホニルクロリドと０℃にて２時間反応させ、次いでＲＴにて１時間攪拌し、次に溶媒を蒸発させることにより［０.７ｇの１ｄ）から］現場で調製した４−［３−（ジメチルアミノメチレンスルファモイル）ベンジル］ベンジルメタンスルホネートを、１８mlのＤＭＦ中において６eqの炭酸カリウムの存在下に６０℃てに１６時間、２eqのエチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エステルで求核置換する（J. Med. Chem. 1995, 38, 2357）ことにより得られる。水性処理および次のカラムクロマトグラフィーにより精製して、０.３１ｇの無色の油が得られる。MS (ES): 557 (M+H)+
【００８３】
ｆ) エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−［４−（３−スルファモイルベンジル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートは、０.３ｇの１ｅ）を１mlのセミ濃塩酸で加水分解し、１mlの氷酢酸中で２時間還流することにより得られる。水を添加し、次に乾燥させて０.２７ｇの無色の樹脂を得る。MS (ES): 502 (M+H)+
【００８４】
ｇ) エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−［４−（３′−シアノアミノスルホニルベンジル）−ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートは、一般的方法と同様にして０.１７ｇの１ｆ）をシアン化し、０.１ｇの無色固体（樹脂）として得られる。m.p.６２℃，MS (ES): 527 (M+H)+
【００８５】
実施例２：
エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−[３−(３′−シアノアミノスルホニルベンジル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【化２０】
Figure 0004546644
【００８６】
合成経路：
ａ) メチル３−［３−（ジメチルアミノメチレンスルファモイル）ベンジル］ベンゾエートは、３eqのメチル３−ブロモメチルベンゾエートから出発して３.１ｇの１ａ）を、１ｂ）の方法と同様にクロスカップリングさせることにより３.０５ｇの無色個体として得られる。m.p.９５℃、MS (ES):361(M+H)+
【００８７】
ｂ) ３−（３−スルファモイルベンジル）ベンジルアルコールは、２.９７ｇの２ａ）を１ｃ）の方法と同様に水素化リチウムアルミニウムで還元するとにより、１.９ｇの無色個体として得られる。MS (Cl): 277 (M)+
【００８８】
ｃ) ３−［３−（ジメチルアミノメチレンスルファモイル）ベンジル］ベンジルアルコールは、１.３９ｇの２ｂ）から１ａ）と同様に反応させて、１.４１ｇの無色結晶として得られる。m.p.９９〜１００℃、MS (ES): 333 (M+H)+
【００８９】
ｄ) エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−［３−（３−ジメチルアミノメチレンスルファモイルベンジル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートは、１ｅ）の方法と同様に、［０.２８ｇの２ｃ）から］現場で調製した３−［３−（ジメチルアミノメチレンスルファモイル）ベンジル］ベンジルメタンスルホネートを求核置換することにより、０.１５ｇの無色の樹脂として得られる。MS (ES): 557 (M+H)+
【００９０】
ｅ) エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−［３−（３−スルファモイルベンジル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートは、１ｆ）の方法と同様に０.１５ｇの２ｄ）を加水分解することにより０.１３ｇの無色の結晶として得られる。m.p.４９℃、MS (ES): 502 (M+H)+
【００９１】
ｆ) エチル２−ブチル−５−メチルスルファニル−３−［３−（３′−シアノアミノスルホニルベンジル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートは、一般的手法と同様に０.１２ｇの２ｅ）をシアン化することにより、０.０７ｇの無色個体（樹脂）として得られる。m.p.１７２〜１７４℃、MS (ES): 527 (M+H)+
【００９２】
実施例３：
２−フェニル−４−ホルミル−５−クロロ−３−［３−（３′−シアノアミノスルホニルベンジル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール
【化２１】
Figure 0004546644
【００９３】
合成経路：
ａ) ２−フェニル−４−ホルミル−５−クロロ−３−［３−（３−ジメチルアミノメチレンスルファモイルベンジル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾールは、［０.５８ｇの２ｃ）から］現場で調製される３−［３−ジメチルアミノメチレンスルファモイル）ベンジル］ベンジルメタンスルホネートを１ｅ）の方法と同様に、しかし０.７２ｇの５−クロロ−４−ホルミル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール用いて求核置換する（Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960）ことにより、０.１９ｇの無色の油として得られる。MS (ES): 521 (M+l)+
【００９４】
ｂ) ２−フェニル−４−ホルミル−５−クロロ−３−［３−（３−スルファモイルベンジル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾールは、０.１７ｇの２ａ）を１ｆ）の方法と同様にして加水分解することにより、０.１３ｇの無色の結晶として得られる。m.p.８３〜８５℃、MS (ES): 466 (M+H)+
【００９５】
ｃ) ２−フェニル−４−ホルミル−５−クロロ−３−［３−（３′−シアノアミノスルホニルベンジル）−ベンジル］−３Ｈ−イミダゾールは、０.１３ｇの３ｂ）を一般的手法と同様にしてシアン化することにより、０.０８ｇの無色の固体として得られる。m.p.７５℃、MS (ES): 491 (M+H)+
【００９６】
実施例４：
２−［４−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホニル］−ベンゼンスルホニルシアナミド
【化２２】
Figure 0004546644
【００９７】
ａ) ２−ｐ−トリルスルファニルベンゼンスルホンアミド
３.０ｇの２−クロロベンゼンスルホンアミド、２.０ｇのチオクレゾールおよび６.５ｇのＫ2ＣＯ3を３０mlのＤＭＦ中で１００℃にて６時間、次いで１２０℃にて１３時間攪拌する。反応混合物を２００mlの水に注ぎ、５００mlのＥＡで抽出する。有機相を次に１００mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空中にて除去する。ＤＩＰを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーは、１.４ｇの白色の結晶を与える、m.p.１２２〜１２４℃。
Rf(DIP)＝0.36
MS (ES): 280 (M+l)+
【００９８】
ｂ) Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−ｐ−トリルスルファニルベンゼンスルホンアミド
１.４ｇの２−ｐ−トリルスルファニルベンゼンスルホンアミドを１０mlのジメトキシメチルジメチルアミン中にてＲＴで２時間攪拌する。次いで反応混合物を５００mlの水に注ぎ、次に２時間攪拌する。生成物を吸引濾過し、真空中にて乾燥させる。１.６ｇの白色の結晶が得られる、m.p.１５１℃。
Rf(MTB)＝0.28
MS (DCI): 335 (M+H)+
【００９９】
ｃ) Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−（トルエン−４−スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
１.５ｇのＮ−ジメチルアミノメチレン−２−ｐ−トリルスルファニルベンゼンスルホンアミドを５０mlのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、０℃にて２.６ｇのｍ−クロロ過安息香酸で処理する。混合物をＲＴで３時間攪拌し、次いで１００mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で処理し、さらにＲＴで５分間攪拌する。これを１５０mlのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５０mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で２回洗浄する。これをＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。１.５ｇの白色結晶が得られる、m.p.１７８℃。
Rf(EA)＝0.44
MS (ES): 367 (M+H)+
【０１００】
ｄ) ２−（４−ブロモメチルベンゼンスルホニル）−Ｎ−ジメチルアミノメチレンベンゼンスルホンアミド
１.５ｇのＮ−ジメチルアミノメチレン−２−（トルエン−４−スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、０.７４ｇのＮＢＳおよび２０mgのペンゾイルペルオキシドを１５mlのクロロベンゼン中で２時間還流させる。反応混合物を冷却して、そして１００mlのトルエンで希釈し、２０mlの飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液で１回洗浄し、次いで５０mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で２回洗浄する。これをＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中にて溶媒を除去する。１.６ｇの非晶質性固体が得られ、これを精製することなく、さらに反応させる。
Rf(EA)＝0.44
MS (ES): 445 (M+H)+
【０１０１】
ｅ) ２−［４−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−ジメチルアミノメチレンベンゼンスルホンアミド
１.６ｇの２−（４−ブロモメチルベンゼンスルホニル）−Ｎ−ジメチルアミノメチレンベンゼンスルホンアミド、６８０mgの５−クロロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドおよび１.４ｇのＫ2ＣＯ3を１５mlの無水ＤＭＦ中にてＲＴで３日間攪拌する。次いで反応混合物を２００mlのＥＡで希釈し、５０mlの飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液で３回洗浄する。これをＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空中にて除去する。ＭＴＢを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーは、２４０mgの無色の油を与える。
Rf(MTB)＝0.08
MS (ES): 571 (M+H)+
【０１０２】
ｆ) ２−［４−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホニル］ベンゼンスルホンアミド
２３０mgの２−［４−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホニル］−Ｎ−ジメチルアミノメチレンベンゼンスルホンアミドを３mlのＥｔＯＨと３mlの飽和ＨＣｌ水溶液中で２時間還流させる。反応混合物を冷却して、１０mlの水に注ぎ、生成物を濾過する。ＭＴＢを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーは１５１mgの非晶質性固体を与える。
Rf(MTB)＝0.41
MS (ES): 516 (M+H)+
【０１０３】
ｇ) ２−［４−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホニル］ベンゼンスルホニルシアナミド
１４５mgの２−［４−（４−クロロ−５−ホルミル−２−フェニルイミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホニル］ベンゼンスルホンアミド、１１７mgのＫ2ＣＯ3および５６μlの５Ｍ ＢｒＣＮ溶液を２mlの無水アセトニトリル中で９０分間還流させる。反応混合物を冷却し、ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１を使用するクロマトグラフィーに供して、９０mgの非晶質性固体を得る。
Rf(EA/MeOH 10:1)＝0.27
MS (ES): 541 (M+H)+
【０１０４】
薬理学的データ：
ヒト内皮細胞におけるＮａ+−依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3交換体（ＮＣＢＥ）の阻害 ヒト内皮細胞（ＥＣＶ−３０４）を培養フラスコからトリプシン／ＥＤＴＡ緩衝液（リン酸緩衝液中の０.０５／０.０２％）によって剥離させ、遠心分離（１００ｇ，５分間）後、緩衝塩溶液（ミリモル／ｌ：１１５ ＮａＣｌ，２０ ＮＨ4Ｃｌ，５ ＫＣＩ，１ ＣａＣｌ2，１ ＭｇＳＯ4，２０ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ＝−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５グルコースおよび１ｇ／ｌのウシ血清アルブミン；pH７.４）に集めた。この細胞懸濁液を５μM ＢＣＥＣＦアセトキシメチルエステルと共に３７℃で２０分間インキュベートした。次いで細胞を、ナトリウムおよび重炭酸を含まない緩衝溶液（ミリモル／ｌ：５ ＨＥＰＥＳ，１３３.８ 塩化コリン，４.７ ＫＣＩ，１.２５ ＭｇＣｌ2，０.９７ Ｋ2ＨＰＯ4，０.２３ ＫＨ2ＰＯ4，５グルコース；pH７.４）中に再懸濁させた。
【０１０５】
引き続いてＦＬＩＰＲ（蛍光画像プレートリーダー）において蛍光を測定するために、各々２０,０００個の細胞を含む１００μlのこの細胞懸濁液を、９６穴マイクロタイタープレートのウェル当たりピペットにより添加し、このマイクロタイタープレートを遠心分離（１００ｇ，５分間）した。
【０１０６】
ＦＬＩＰＲにおいて、次いで各々１００μlの緩衝溶液を別に調製したマイクロタイタープレートから取り出し、ピペットにより測定するプレートの９６穴のそれぞれに添加した。この場合、１００％の対照、即ちＮＣＢＥによる細胞内pH（pHｉ）の回復について、５０μMのＨＯＥ ６４２を含有する重炭酸−およびナトリウム−含有緩衝溶液（ミリモル／ｌ：５ ＨＥＰＥＳ，９３.８ ＮａＣｌ，４０ ＮａＨＣＯ3，４.７ ＫＣＩ，１.２５ ＣａＣｌ2，１.２５ ＭｇＣｌ2，０.９７ Ｎａ2ＨＰＯ4，０.２３ ＮａＨ2ＰＯ4，５グルコース；pH７.４）を使用した。０％の対照、即ちpHｉが全く回復しないものについては、重炭酸を含まないが、ナトリウムを含む５０μMのＨＯＥをさらに添加した緩衝溶液（ミリモル／１：５ ＨＥＰＥＳ，１３３.８ ＮａＣｌ，４.７ ＫＣＩ，１.２５ ＣａＣｌ2，１.２５ ＭｇＣｌ2，０.９７ Ｎａ2ＨＰＯ4，０.２３ ＮａＨ2ＰＯ4，５グルコース；pH７.４）を使用した。本発明による式（Ｉ）の化合物は、種々の濃度のナトリウム−および重炭酸−含有溶液中に添加した。
【０１０７】
測定プレート中に置いた酸性にした色素負荷細胞に緩衝溶液を添加した後、pHｉの増加に対応する蛍光強度の増加をマイクロタイタープレートのウェルについて測定した。この場合、動態は３５℃で２分間にわたって記録した。
本発明の化合物の異なる濃度についての蛍光強度の増加は２つの対照と相関し、これからこの物質の阻害作用が決定される。
【０１０８】
結果
【表１】
Figure 0004546644

Claims (2)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0004546644
    を有する化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
    上記式中、
    Ｘは
    Figure 0004546644
    であり、
    Ｒ(1)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
    Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＮ、ＣＯ−Ｒ(24)もしくはＯ−Ｒ(25)であり；
    Ｒ(24)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(26)またはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル
    もしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
    Ｒ(26)は水素、メチルもしくはエチルであり；
    Ｒ(25)は水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメ
    トキシからなる群の１つの基により置換されており；
    または
    Ｒ(25)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3もしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されたヘテロアリールであり；
    または
    Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
    または
    Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
    メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されたフェニルであり；
    または
    Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換された、１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり；
    または
    Ｒ(2)およびＲ(3)は互いに独立して−ＳＯf−Ｒ(37)であり；
    Ｒ(37)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
    ｆは０または２であり；
    Ｒ(13)、Ｒ(14)およびＲ(15)は互いに独立して、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＮ、ＳＯ2−Ｒ(79)、ＣＯ−Ｒ(80)またはＯ−Ｒ(81)であり；
    Ｒ(79)およびＲ(81)は互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからなる群の１つの基により置換されており；
    Ｒ(80)は水素、メチルまたはＯＲ(84)であり；
    Ｒ(84)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｙはメチレンである。
  2. 医薬として使用される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
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