CZ2001181A3 - Deriváty imidazolu substituované bifenylsulfonylovou skupinou, způsob jejich přípravy a léčivo nebo diagnostický prostředek, které je obsahují - Google Patents

Abstract

Řešení se týká sloučenin vzorce I, kde obecné mají specifický význam. Sloučeniny vykazují výborné antirytmické vlastnosti a obsahují kardioprotektivní komponentu. Mohou preventivně inhibovat nebo silně redukovat patofyziologické pochody při vzniku ischemických poškození, zvláště ischemické srdeční arytmie. Sloučeniny podle vynálezu rovněž vykazují silný inhibiční účinek vůči buněčné proliferaci.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů imidazolu, substituovaných » bifenylsulfonovou skupinou, způsobu jejich přípravy a léčiva nebo diagnostického prostředku, které je obsahují.

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin vzorce I

ve kterém symboly mají následující význam:

R(l) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomu uhlíku, nebo skupina -C_aH2_a-fenyl, přičemž fenylová část je nesubstítuovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, • · ·»···· • · · · · · • ······ · · • · · · · · •« · · ·· ·· skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(8)R(9);

R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

a je rovno nule, 1 nebo 2;

nebo

R(l) je skupina -C_bH₂b^_heteroaryl, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž heteroarylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(10)R(ll);

R(10) a R(ll) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

b je rovno nule, 1 nebo 2;

nebo

R(l) je skupina -C_dH_2d-cykloalkyl, obsahující 3, 4, 5, 6, nebo 7 atomů uhlíku;

d je rovno nule, 1 nebo 2;

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, skupina -CN, skupina -N0₂, skupina CH₂OR(17), skupina CO-R(6) nebo skupina 0-R(7);

R(17) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

R(6) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2,

3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina OR(30), nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom • · ·*···· ·· · ··· · · · · · · · ·«· · · · · · · ······· · ··« · · • · «··· ·«· • *· · c· ·· ·· ··· chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxyiová skupina nebo skupina NR(31)R(32);

R(31) a R(32) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

R(30) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

R(7) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, « 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom .fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxyiová skupina nebo skupina NR(12)R(13);

R(12) a R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

R(7) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6,

7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxyiová skupina nebo skupina NR(14)R(15);

R(14) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo , alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou alkylová skupina, obsahující 1,.2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo skupina -C_gH_2g-fenyl, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty

z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(18)R(19);

R(18) a R(19) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;g je rovno nule, 1 nebo 2;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupina -CiH₂i-heteroaryl, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž heteroarylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(20)R(21);

R(20) a R(21) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

je rovno nule, 1 nebo 2;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupina SO_n-R(22); n je rovno nule, 1 nebo 2;

R(22) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo skupina -C_sH_2s-fenyl, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová .skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(34)R(35);

R(34) a R(35) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

s je rovno nule, 1 nebo 2;

» · ······ ·· • · · ·· * · · · ···«·· · · · · · · • · · * 9 «· · • «· · · ·<· * · »

R(4) je skupina SO_p-R(16); p je rovno nule, 1 nebo 2;

R(16) je alkylová skupina, obsahujíc! 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstítuovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(26)R(27);

R(26) a R(27) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

a jejich fyziologicky přijatelných solí.

Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde

R(l) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina -C_aH₂a-fenyl, přičemž fenylová část je nesubstítuovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(8)R(9);

R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

a je rovno nule nebo 1;

nebo

R(l) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstítuovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(10)R(ll);

• · · · · · • · « · • I ·

R(10) a R(ll) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(l) je skupina -CdH2d^_cykloalkyl, obsahující 3, 4, 5, 6, nebo 7 atomů uhlíku;

d je rovno nule nebo 1;

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, skupina -CN, skupina -NO2, skupina CH₂OR(17), skupina CO-R(6), skupina 0-R(7);

R(17) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku;

R(6) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupina OR(30), nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(31)R(32);

R(31) a R(32) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

R(30) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

R(7) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₂, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(12)R(13);

R(12) a R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

« · nebo

R(7) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, . methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(14)R(15);

R(14) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo skupina -C_gH_2g-fenyl, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(18)R(19);

R(18) a R(19) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

g je rovno nule nebo 1;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(20)R(21);

R(20) a R(21) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo « · 9 9 9 9 9 9 • · · » · ·

9*9999 · ··· · 9 • · · 9 · · O 9 «·· « 99 99 99 999

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupina SO_n-R(22); n je rovno nule, 1 nebo 2;

R(22) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo skupina -C_sH₂s^-fenyl, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(34)R(35);

R(34) a R(35) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

s je rovno nule nebo 1;

R(4) je skupina SO_p-R(16);

p je rovno nule, 1 nebo 2;

R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(26)R(27) ;

R(26) a R(27) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde

R(l) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(8)R(9);

R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(l) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(10)R(ll);

R(10) a R(ll) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(l) je cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6, nebo 7 atomů uhlíku;

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, skupina -CN, skupina -N0₂, skupina CO-R(6) nebo skupina 0-R(7);

R(6) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupina OR(30), nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(31)R(32);

R(31) a R(32) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

R(30) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

R(7) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, * · ······ *· · • · · · · · · · · ··· · · ♦ ··· »····«« · »«· « · « » «η·»·*· ««· » · · · · · · ··· skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(12)R(13);

R(12) a R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(7) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6,

7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstítuovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(14)R(15);

R(14) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na'sobě jsou alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstítuovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(18)R(19);

R(18) a R(19) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4,.5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstítuovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(20)R(21) ;

R(20) a R(21) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

• · ······ ·· ··· ·« · · * · ····♦·· · · · · · · • · · · · · · * · ··· · ·· · · · · ··· nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupina SO_n-R(22); n je rovno nule nebo 2;

R(22) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(34)R(35) ;

R(34) a R(35) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

R(4) je skupina SO_P-R(16); p je rovno nule nebo 2;

R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(26)R(27);

R(26) a R(27) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

a jejich fyziologicky přijatelné soli;

Obzvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde

R(l) je alkylová skupina obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

nebo

R(l) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina; nebo

R(l) je cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6, nebo 7 atomů uhlíku;

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, skupina -CN, skupina CO-R(6) nebo skupina 0-R(7);,

R(6) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupina OR(30), nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

R(30) je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

R(7) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

nebo

R(7) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6,

7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující

3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina a methoxylová skupina;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

nebo

R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupina SO_n-R(22); n je rovno nule nebo 2;

R(22) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

R(4) je skupina SO₂-R(16);

R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Dále jsou preferovány sloučeniny vzorce I, kde

R(l) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -C_dH_2d-cykloalkyl, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, přičemž d je rovno nule, 1 nebo 2, nebo skupina -C_aH_2a-fenyl, kde fenylová část je nesubstituované nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylové skupina nebo skupina NR(8)R(9);

R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

a je rovno nule, 1 nebo 2;

R(2) je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina 0-R(7) nebo skupina SO_n-R(22);

R(7) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylové skupina nebo skupina NR(12)R(13);

R(12) a R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku; n je rovno nule, 1 nebo 2;

R(22) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3,

4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo skupina -C_sH2_S-fenyl, která nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová · skupina, hydroxylové skupina nebo skupina NR(34)R(35);

R(34) a R(35) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku; s je rovno nule, 1 nebo 2;

R(3) je atom vodíku, skupina -CN nebo skupina CO-R(6);

R(6) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo s-kupina OR(30);

R(30) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

R(4) je skupina SO_p-R(16); p je rovno nule, 1 nebo 2;

R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom. bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(2 6)R(27);

R(26) a R(27) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Preferovány jsou rovněž sloučeniny vzorce I, kde

R(l) je skupina -C_aH2_a-fenyl, kde fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(8)R(9);

R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

a je rovno nule nebo 1;

R(2) je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; nebo skupina 0(R7);

R(7) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

R(3) je skupina CO-R(6);

R(6) je atom vodíku;

R(4) je skupina SC>2R(16), kde R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Preferovány jsou obzvláště sloučeniny vzorce I, ve kterých R(4) je skupina SO₂R(16), kde R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, zvláště methylová skupina, a R(l), R(2) a R(3) jsou definovány výše;

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Dále jsou preferovány sloučeniny vzorce I, kde substituenty R(l), R(2), R(3) a R(4) jsou definovány výše a bifenylový substituent je připojen, jak je vyznačeno ve vzorci la nebo II, zvláště ve vzorci la,

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Alkylové skupiny i alkylenové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. To platí i pro alkylenové skupiny vzorců C_aH₂a, C_bH₂b, C_dH₂d/ C_gH_2g a C]H₂i. Alkylové skupiny i alkylenové skupiny mohou být rovněž nerozvětvené nebo rozvětvené, když jsou substituovány nebo když jsou obsaženy v jiných skupinách, jako například v alkoxylové skupině, v alkylmerkaptanové skupině nebo ve fluorované alkylové skupině.

Cykloalkylovými skupinami se rozumí také kruhy, substituované alkylovými skupinami.

Příkladem alkylových skupin, obsahujících 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, jsou: methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, isohexylová skupina, 3-methylpentylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, nebo terc-pentylová skupina. Příklady dvoj vazných alkenylových skupin, odvozených od výšeuvedených skupin, jsou methylenová skupina, 1,1-ethylenová skupina, 1,2-ethylenová skupina, 1,1-propylenová skupina, 1,2-propylenová skupina,

2.2- propylenová skupina, 1,3-propylenová skupina,

1,4-butylenová skupina, 1,5-pentylenová skupina,

2.2- dimethyl-l,3-propylenová skupina, 1,6-hexylenová skupina, atd.

Cykloalkylová skupiny, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, jsou zvláště cyklopropylové skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, nebo cykloheptylová skupina; tyto kruhy mohou však také být substituované například alkylovou skupinou, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Příkladem substituovaných cykloalkylových skupin může být 4-methylcyklohexylová skupina a

2.3- dimethylcyklopentylová skupina.

Heteroarylovou skupinou, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, se rozumí zvláště skupiny, odvozené od fenylové nebo naftylové skupiny, ve kterých je jedna nebo více skupin Cri nahrazena atomem dusíku a/nebo ve kterých přinejmenším dvě sousední skupiny CH (za tvorby pětičlenného aromatického kruhu) jsou nahrazeny atomem síry, skupinou NH nebo atomem kyslíku. Dále také jeden nebo oba atomy v místě kondenzace bicyklického systému mohou být atomy dusíku (jako je tomu v indolicinylové skupině).

Heteroarylové skupiny jsou zvláště furanylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina,

pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, nebo cinnolinylová skupina. Dusíkatými heterocykly, obsahujícími 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, se rozumí zvláště aromatické systémy jako 1-, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová skupina,

1- , 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová skupina, 1,2,3-triazol-l-ylová,

1.2.3- triazol-4-ylová nebo 1,2,3-triazol-5-ylová skupina,

1.2.4- triazol-l-ylová, 1,2,4-triazol-3-ylová nebo

1.2.4- triazol-5-ylová skupina, 1- nebo 5-tetrazolyiová skupina,

2- , 4- nebo 5-oxazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazol-4-ylová nebo 1,2,3-oxadiazol-5-ylová skupina, 1,2,4-oxadiazol-3-ylová nebo 1,2,4-oxadiazol-5-ylová skupina, 1,3,4-oxadiazol-2-ylová nebo 1,3,4-oxadiazol-5-ylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylová skupina, 1,3,4-thiadiazol-2-vlová nebo

1.3.4- thiadiazol-5-ylová skupina, 1,2,4-thiadiazol-3-ylová nebo

1.2.4- thiadiazol-5-ylová skupina, 1,2,3-thiadiazol-4-ylová nebo 1,2,3-thiadiazol-5-ylová skupina, 2-, 3-, nebo 4-pyridylová skupina, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylová skupina,

3- nebo 4-pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina,

1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylová skupina,

1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylová skupina,

1- , 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indazolylová skupina,

2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylová skupina,

1- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylová skupina,

2- , 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylová skupina,

3- , 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylová skupina,

2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinoxalinylová skupina, nebo 1-,'4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-ftalazinylová skupina.

• · ······ w · • · · · · · · · ···«··· · · · · · · • · ···· ··· •♦· · ·· ·· ·· ···

Zvláště preferovány jsou dusíkaté heterocykly: pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, chinolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina a pyridazinylová skupina.

Thienylová skupina znamená 2-thienylovou skupinu i

3-thienylovou skupinu. Furylová skupina znamená 2-furylovou skupinu i 3-furylovou skupinu.

Monosubstituované fenylové skupiny mohou být substituovány v polohách 2-, 3- nebo 4-, disubstituované v polohách 2,3-,

2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-, trisubstituované v polohách

2.3.4- , 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- nebo 3,4,5-.

U dusíkatých heterocyklů nebo u thiofenového systému je situace analogická.

Při substituci skupiny dvěma nebo třemi substituenty mohou být substituenty stejné nebo různé.

Jestliže sloučeniny vzorce I obsahují jednu nebo více kyselých nebo bázických skupin, nebo jeden nebo více bázických heterocyklů, pak jsou předmětem vynálezu také odpovídající fyziologicky nebo toxikologicky přijatelné soli, zvláště soli, které je možno farmaceuticky použít. Sloučeniny vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, například jednu nebo více skupin COOH, se mohou použít jako soli, například soli alkalických kovů, zvláště sodné soli nebo draselné soli, nebo soli kovů alkalických zemin, jako například vápenaté soli nebo hořečnaté soli, nebo amonné soli, jako například soli s amoniakem nebo organickými aminy nebo aminokyselinami. Sloučeniny vzorce I, které obsahují jednu nebo více bázických, to znamená protonovatelnýcn skupin, nebo obsahují jeden nebo více bázických heterocyklických kruhů, se mohou rovněž použít ve formě svých fyziologicky přijatelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, například jako hydrochloridy, fosfáty, sírany, methansulfonáty, acetáty, laktáty, maleináty, fumaráty, maleáty, glukonáty apod.

• · *»«»·· tt

9 9 9 9 9 9 9 9

Pokud sloučeniny vzorce I obsahují v molekule současně kyselé i bázické skupiny, pak vedle uvedených solí vynález zahrnuje i vnitřní soli, t.zv. betainy. Soli je možno připravit ze sloučenin vzorce I běžnými postupy, například reakcí s kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergentu, nebo též z jiných solí výměnou aniontů nebo kationtů.

Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin vzorce I se rovněž rozumí například takové organické i anorganické soli, jaké jsou popsány v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences (17. vydání, str. 1418 (1985)). Pro svou fyzikální a chemickou stabilitu a rozpustnost jsou pro kyselé skupiny preferovány mezi jiným sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a amonné soli; pro bázické skupiny jsou preferovány mezi jiným soli kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, nebo soli karboxylových kyselin nebo sulfonových kyselin, jako jsou například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná a kyselina p-toluensulfonová.

Sloučeniny vzorce I mohou při odpovídající substituci existovat ve stereoisomerních formách. Jestliže sloučeniny vzorce I obsahují jedno nebo více asymetrických center, pak tato centra mohou nezávisle na sobě mít S-konfiguraci nebo R-konfiguraci. Vynález se týká všech možných stereoizomerů, například enantiomerů nebo diastereoizomerů, i směsí dvou nebo více stereoizomerních forem, například směsí enantiomerů a/nebo diastereoizomerů, a to ve všech poměrech. Tak například u enantiomerů jsou tedy předmětem vynálezu enantiomerně čisté sloučeniny, tedy levotočivé nebo pravotočivé antipody, právě tak jako směsi obou enantiomerů ve všech poměrech, nebo racemáty. Při existenci cis/trans izomerie jsou předmětem vynálezu cis-forma i trans-forma, právě tak jako směsi těchto forem ve všech poměrech. Čisté stereoizomery je možno podle potřeby připravit rozdělením směsí obvyklými metodami, nebo například stereoselektivni syntézou. Pokud jsou přítomny

····*'

- 21 pohyblivé atomy vodíku, zahrnuje předložený vynález rovněž všechny tautomerní formy sloučenin vzorce I.

Vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí, který se vyznačuje tím, že sloučeniny vzorce II

ve kterých substituenty jsou definovány jak je uvedeno výše, a které se mohou připravit známým způsobem (jak je popsáno v J. Med. Chem. 1995, 38, 2357), se podrobí reakci s bromkyanem.

Reakce se provádí s výhodou v dipolárním aprotickém rozpouštědle, které nereaguje s bromkyanem, například v acetonitrilu, DMA, TMU nebo NMP, za přítomnosti silné pomocné báze, která je málo nukleofilní, jako je například K₂CO₃ nebo Cs₂CO₃. Reakční teplota se pohybuje od 0 použitého rozpouštědla, s výhodou od 60

Zavedení substituentu R(4) se uskuteční toluenového derivátu III

C az do teploty varu ’C do 120 °C.

s výhodou ve stupni

(III) kde Hal je odcházející skupina, použitelná v Suzukově reakci, s výhodou atom bromu nebo atom jodu. Zavedení skupiny SO₂-alkyl c · · · · · · • ······ · · • · · · · · ··· · ·· · · chlorsulfonací je popsáno například v J. Med. Chem. 1997, 2017, nebo v J. Org. Chem. (1991), 56(16), 4974-4976.

40,

Všechny reakce, použité v syntéze sloučenin vzorce I, jsou samy o sobě odborníkovi dobře známy a mohou být provedeny za standardních podmínek podle postupů (nebo analogicky k nim) , popsaných v literatuře, jako například v Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Thieme-Verlag, Stuttgart, nebo v Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. Aby se zabránilo vedlejším reakcím, je podle okolností při syntéze sloučenin vzorce I možné nebo nutné, aby se v konkrétních případech určité funkční skupiny přechodně blokovaly zavedením chránících skupin, které se pak opět odstraní, nebo aby se funkční skupiny napřed zavedly ve fromě prekurzorů, které se pak v pozdějším reakčním stupni přemění na žádané funkční skupiny. Takové syntetické strategie a chránící skupiny nebo prekurzory, které jsou vhodné pro konkrétní případy, jsou odborníkovi známy. Získané sloučeniny vzorce I se mohou eventuelně čistit obvyklými metodami, například krystalizací nebo chromatografií. Výchozí sloučeniny pro přípravu sloučenin vzorce I jsou komerčně dostupné, nebo se mohou připravit analogicky, jak je popsáno v literatuře.

Předložený vynález se dále týká:

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčiva pro léčbu nebo profylaxi onemocnění, vyvolaných ischemickými stavy;

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčiva pro léčbu nebo profylaxi srdečního infarktu;

.použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčiva pro léčbu nebo profylaxi angíny pectoris;

······ · ♦ • · · ·· · » · · ··· ··· ·· ······· · * · ·> · • · ···· ·· ··» · ·» «· ·· · použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů srdce;

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemickýchstavů periferního a centrálního nervového systému a mrtvice;

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin;

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčiva pro léčbu šokových stavů;

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčiva pro použití při chirurgických operacích a transplantacích orgánů;

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčiva pro konzervaci a uchovávání transplantátů pro chirurgické výkony;

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčiva pro léčbu onemocnění, při kterých je primární nebo sekundární příčinou proliferace buněk; a tedy jejich použití pro přípravu antiaterosklerotik, prostředků proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrotickým onemocněním jako je fibróza plic, fibróza jater nebo fibróza ledvin, nebo proti hyperplazii prostaty;

použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčiva pro léčbu dýchacích potíží;

a rovněž léčebného farmaceutického prostředku, vyznačujícího se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli.

«· ·«·»·· ·· • · · · · · ··· • · · ··· ·· «I ····»· · < · · 4» • · ···· ·· • « · · ·· ·· «· ·

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu jsou vhodné jako inhibitory natrium-dependentního měniče bikarbonát/chlorid (NCBE), respektive natrium/bikarbonát-symporteru.

Sloučeniny, podobné sloučeninám vzorce I podle vynálezu, jsou známy z patentových spisů US 5,482,957 a US 5,604,251. Tyto sloučeniny však neobsahují sulfonylkyanamidový postranní řetězec, který je přítomen ve všech sloučeninách podle vynálezu. Byly rovněž popsány imidazolové deriváty jako antagonisté angiotensinu II, a to v patentových spisech WO 9523792, WO 9523791, US 5391732 a EP-A 648763. Tyto známé sloučeniny jsou antagonisté receptorů angiotensinu II, subtyp ATI, kteroužto účinnost sloučeniny vzorce I podle vynálezu nevykazují nebo ji vykazují jen v malé míře.

Ve starší evropské patentové přihlášce EP-A 855392 jsou jako NCBE-inhibitory navrženy imidazolové deriváty s bifenylsulfonylkyanamidovýn postranním řetězcem, pod jejichž obecný vzorec spadají sloučeniny podle vynálezu.

Nové imidazolové deriváty s bifenylsulfonylkyanamidovým postranním řetězcem, popsané v předloženém vynálezu, mají specielní substituent R(4) na bifenylovém zbytku a vyznačují se vysokou účinností při inhibici buněčné Na⁺-dependentní bikarbonát/chloridové výměny, právě tak jako zlepšenou biologickou dostupností.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu vykazují velmi dobré antiarytmické vlastnosti, které jsou důležité například pro léčbu nemocí, spojených s projevy nedostatku kyslíku.

Sloučeniny vzorce I se pro své farmakologické vlastnosti výborně hodí jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní složkou pro profylaxi a léčbu infarktu, i pro léčbu angíny pectoris, přičemž také preventivně inhibují nebo silně snižují patofyziologické pochody při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zvláště ischemicky indukovaných srdečních arytmií.

* · · · « · · • · • » · ·

Pro své protektivní účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím, v důsledku inhibice buněčného Na⁺-dependentního C1”/HCO3~ výměnného mechanizmu (NCBE) respektive natrium/bikarbonát-symporteru, mohou se sloučeniny vzorce I podle vynálezu použít jako léčiva pro léčbu všech akutních nebo chronických poškození, způsobených ischemii, nebo pro léčbu jimi primárně nebo sekundárně indukovaných onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu chrání orgány s akutním nebo chronickým nedostatkem kyslíku tím, že zmenšují ischemicky vyvolaná poškození nebo jim zabraňují, a proto se hodí jako léčiva například při trombózách, vaskulárních spazmech, ateroskleróze nebo při operativních zákrocích (například při transplantacích orgánů jako ledvin nebo jater, při kterých sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro ochranu orgánů v těle dárce před odnětím i během něho, pro ochranu odebraných orgánů například během manipulace s nimi nebo při jejich uchovávání ve fyziologických roztocích, i pro přenos do organizmu příjemce), nebo při chronickém nebo akurním selhání ledvin.

Sloučeniny vzorce I jsou rovněž cenná protektivní léčiva při provádění angioplastických operativních zákroků, například na srdci i na periferních cévách. Pro svou protektivní účinnost proti ischemii vyvolaným poškozením jsou tyto sloučeniny rovněž vhodné pro léčbu ischemii nervového systému, zvláště centrálního nervového systému, a mohou se použít například k léčbě mrtvice nebo edému mozku. Nadto jsou sloučeniny vzorce I podle vynálezu rovněž vhodné pro léčbu různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.

Nadto sloučeniny vzorce I podle vynálezu vykazují silně inhibitivní účinnost na proliferaci buněk, například proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk hladkého cévního svalstva a mesangiových buněk. Proto sloučeniny vzorce I podle vynálezu připadají v úvahu jako cenná léčiva při onemocněních,

9* r 9 9 9 9 · · · • 99 ·· · 99«

999 · 9 9 9 9 ·«···« r · 99* 9 · 9 9 « 9 99

999 9 9· 9* 99 9 ve kterých primární nebo sekundární příčinou je proliferace buněk, a mohou se proto použít jako antiaterosklerotika, léčiva proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinným onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je fibróza plic, fibróza jater nebo fibróza ledvin, nebo hypertrofiím a/nebo hyperplaziím orgánů, zvláště proti hyperplazii nebo hypertrofii prostaty.

Bylo nalezeno, že inhibitory Na⁺-dependentního C1/HCO₃ měniče (NCBE-inhibitory) respektive natrium/bikarbonát-symporteru mohou stimulovat dýchání tím, že zvyšují chemosenzibilitu dýchacích chemoreceptorů. Tyto chemoreceptory jsou značnou měrou zodpovědný za udržování správného dýchání. Jsou aktivovány hypoxií, snížením pH a zvýšenou koncentrací C0₂ (hyperkapnie) v organizmu a vedou k přizpůsobení minutového dýchacího objemu. Při spánku je dýchání zvláště náchylné k poruchám a je velkou měrou závislé na aktivitě chemoreceptorů. Zlepšení motoriky dýchání tím, že se chemoreceptory stimulují sloučeninami, inhibujícími

Na⁺-dependentní výměnu C1'/HCO₃', vede k lepšímu dýchání při následujících klinických stavech a nemocech: poruchy centrální motoriky dýchání (například centrální zástava dechu ve spánku, náhlá smrt u dětí, pooperační hypoxie), muskulárně podmíněné poruchy dechu, poruchy dechu po dlouhodobém umělém dýchání, poruchy dechu při adaptaci na vysokou nadmořskou výšku, obstruktivní a smíšené formy zástavy dechu ve spánku, akutní a chronické nemoci plic, spojené s hypoxií a hyperkapnií.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu i jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou jako léčebný prostředek aplikovat živočichům, zvláště savcům, obzvláště člověku, a to samotné, ve směsích, nebo ve formě farmaceutických přípravků. Předmětem předloženého vynálezu je rovněž použití sloučenin vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí jako léčiv, jejich použití v terapii a profylaxi uvedených chorobných stavů a příprava léčiv je obsahujících. Předmětem předloženého vynálezu jsou dále farmaceutické přípravky, které jako aktivní složku « · ····· ·· ··· ·· · ·· ······ · ··· • * · 9 ·· ·· · » obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli, vedle obvyklých farmaceuticky přijatelných nosičů a pomocných látek. Farmaceutické přípravky obsahují obvykle 0,1 až 99 % hmotnostních, s výhodou 0,5 až 95 % hmotnostních, sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí. Farmaceutické přípravky se mohou připravit způsoby, které jsou samy o sobě známy. Za tím účelem se ze sloučenin vzorce I a/nebo z jejich fyziologicky přijatelných solí, spolu s jedním nebo více pevnými nebo kapalnými galenickými nosiči a/nebo pomocnými přísadami, a když je to žádoucí i v kombinaci s jinými účinnými látkami, připraví vhodná léková nebo dávková forma, která se pak může použít jako léčivo v humánním nebo veterinárním lékařství.

Léčiva, obsahující sloučeninu vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli, se přitom mohou aplikovat orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž preferovaná aplikace závisí na konkrétním obrazu nemoci. Sloučeniny vzorce I se přitom mohou použít samostatně nebo ve směsi s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinárním tak v humánním lékařství.

Volba vhodných pomocných látek pro žádanou aplikační formulaci závisí na zkušenostech odborníka. Vedle rozpouštědel, gelatinačních činidel, čápkových bází, pomocných tabletovacích přísad a ostatních nosičů účinné látky se mohou použít například antioxidanty, dispergenty, emulgátory, protipěnivé přísady, ochucovadla, konzervační přísady, solubilizátory nebo barviva.

Pro orální aplikaci se aktivní sloučeniny smísí s vhodnými přísadami jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla, a upraví se obvyklými metodami na vhodné lékové formy jako jsou tablety, dražé, zasouvací tobolky, nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče je možno použít například arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukózu nebo škrob, zvláště kukuřičný škrob. Může se připravit suchý nebo i vlhký granulát. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako je slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se aktivní sloučeniny použijí ve formě roztoku, suspenze nebo emulze, a to podle potřeby ve směsi s obvyklými látkami jako jsou solubilizátory, emulgátory nebo jiné pomocné látky. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například: voda, fyziologický roztok chloridu sodného, nebo alkoholy jako například ethanol, propanol, glycerin, nebo také roztoky cukrů jako je glukóza nebo mannit, nebo také směs různých výšejmenovaných rozpouštědel.

Pro použití ve formě aerosolů nebo sprejů se hodí například roztoky, suspenze nebo emulze účinné sloučeniny vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, zvláště ethanolu nebo vodě, nebo ve směsi takových rozpouštědel.

Léková forma může podle potřeby obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky jako jsou tenzidy, emulgátory nebo stabilizátory, a rovněž hnací plyn. Taková léková forma obsahuje obvykle asi 0,1 až 10 % hmotnostních, s výhodou asi 0,3 až 3 % hmotnostní, účinné látky.

Dávky podávané účinné sloučeniny vzorce I a četnost podání závisejí na síle a době působení použité sloučeniny, a také na druhu a intenzitě léčeného onemocnění. Rovněž záleží na pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální odpovědi léčeného savce. Při přibližné hmotnosti pacienta 75 kg činí v průměru denní dávka sloučeniny vzorce I přinejmenším 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním vzplanutí nemoci, například bezprostředně po srdečním infarktu, mohou být nutné i vyšší, a především častější dávky, například až 4 jednotlivé dávky za den. Zvláště při intravenózním podání, například u pacienta s infarktem na jednotce intenzívní péče, může být nutná dávka až 200 mg za den.

K tomu, aby se docílilo výhodného terapeutického efektu, mohou se sloučeniny vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli použít spolu s jinými farmakologicky účinnými sloučeninami pro léčbu nebo profylaxi výšeuvedených chorob, zvláště k léčbě nemocí srdce a krevního oběhu. Preferována je kombinace s inhibitory sodík/vodíkového měniče (NHE) a/nebo s kardiovaskulárně účinnými látkami.

Předložený vynález se dále týká kombinace a) NCBE-inhibitorů vzorce I, a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, s NHE-inhibitory a/nebo s jejich fyziologicky přijatelnými solemi; b) NCBE-inhibitorů vzorce I, a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, s aktivními látkami z jiných skupin kardiovaskulárně účinných látek a/nebo s jejich fyziologicky přijatelnými solemi; c) NCBE-inhibitorů vzorce I, a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, s NHE-inhibitory, a/nebo jejich fyziologicky přijatelnými solemi, a s aktivními látkami z jiných skupin kardiovaskulárně účinných látek a/nebo s jejich fyziologicky přijatelnými solemi.

U známých, jako NHE-inhibitory identifikovaných účinných látek, se jedná o deriváty guanidinu, především o acylguanidiny, jak jsou mezi jiným popsány v publikaci Edward J. Cragoe, Jr.: „Diuretics, Chemistry, Pharmacology and Medicine, J.Wiley & Sons 1983, 303-341, nebo o NHE-inhibitory, uvedené v patentovém spisu.DE 19737224.4.

Vhodné NHE-inhibitory jsou například také benzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisech US 5292755, US 5373024, US 5364868,

US 5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792,

US 5631293, EP-A 577024, EP-A 602522, EP-A 602523, EP-A 603650,

EP-A	604852,	EP-A	612723,	EP-A	627413,	EP-A	628543,
EP-A	640593,	EP-A	640588,	EP-A	702001,	EP-A	713864,
EP-A	723956,	EP-A	754680,	EP-A	765868,	EP-A	774459,
EP-A	794171,	EP-A	814077,	EP-A	869116;	ortho	-substituované

benzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisech EP-A 556673,

EP-A 791577, EP-A 794172; ortho-amino-substituované benzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 690048; isochinoliny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 590455; benzokondenzované pětičlenné heterocykly, jak jsou popsány ve spisu EP-A 639573; diacylsubstituované guanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 640587; acylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu US 5547953; fenylsubstituované alkyl- nebo alkenyl-karboxyguanidiny, nesoucí perfluoralkylové skupiny, jak jsou popsány ve spisech US 5567734 a EP-A 688766; heteroaroylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 676395; bicyklické heteroaroylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 682017; indenoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 738712; benzoyloxykarbonylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 748795; fenylsubstituované alkenylkarboxyguanidiny, nesoucí fluorfenylové skupiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 744397; substituované cinnamoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 755919; sulfonimidamidy, jak jsou popsány ve spisu EP-A 771788; benzendikarboxydiguanidiny, jak jsou popsány ve spisech EP-A 774458 a EP-A 774457; diarylkarboxydiguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 787717; substituované thiofenylalkenylkarboxyguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 790245; bis-ortho-substituované benzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 810207; substituované 1- nebo 2-naftylguanidiny, jak jsou popsány ve spisech EP-A 810205 a EP-A 810206; indanylidenacetylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 837055; fenylsubstituované alkenylkarboxyguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 825178; aminopiperidyl-benzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 667341; heterocykloxy-benzylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 694537; ortho-substituované benzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 704431; ortho-substituované alkyl-benzylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 699660; ortho-substituované heterocyklyl-benzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 699666; ortho-substituované «· ······ ·· «·· · · · · ♦ • ······ · 4 4 4 4 · ···· ··

444 4 44 ·· · ·

5-methylsulfonyl-benzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 708088; ortho-substituované 5-alkylsulfonylbenzoylguanidiny se 4-amino-substituenty, jak jsou popsány ve spisu EP-A 723963; ortho-substituované 5-alkylsulfonylbenzoylguanidiny se 4-merkapto-substituenty, jak jsou popsány ve spisu EP-A 743301; 4-sulfonyl- nebo 4-sulfinyl-benzylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 758644; alkenylbenzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 760365; benzoylguanidiny s anelovanými cyklickými sulfony, jak jsou popsány ve spisu DE 19548708; benzoyl-, polycyklické aroyl- a heteroaroyl-guanidiny, jak jsou popsány ve spisu WO 9426709; 3-aryl/heteroaryl-benzoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu WO 9604241; 3-fenyl-benzoylguanidiny s bázickým amidem v poloze 5, jak jsou popsány ve spisu WO 9725310; 3-dihalothienyl- nebo 3-dihalofenyl-benzoylguanidiny s bázickým substituentem v poloze 5, jak jsou popsány ve spisu WO 9727183; 3-methylsulfonylbenzoylguanidiny s určitými aminosubstituenty v poloze 4, jak jsou popsány ve spisu WO 9512584; deriváty amiloridu, jak jsou popsány ve spisu WO 9512592; 3-methylsulfonylbenzoylguanidiny s určitými aminosubstituenty v poloze 4, jak jsou popsány ve spisu WO 9726253; indoloylguanidiny, jak jsou popsány ve spisech EP-A 622356 a EP-A 708091; indoloylguanidiny s anelovaným přidaným cyklickým systémem, jak jsou popsány ve spisu EP 787728; deriváty methylguanidinu, jak jsou popsány ve spisu WO 9504052;

1,4-benzoxazinoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu EP-A 719766; 5-brom-2-naftoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu JP 8225513; chinolin-4-karbonylguanidiny s fenylovým zbytkem v poloze 2, jak jsou popsány ve spisu EP-A 726254; cinnamoylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu JP 09059245; propenoylguanidiny s naftalenovým substituentem, jak jsou popsány ve spisu JP 9067332; propenoylguanidiny s indolovými substituenty, jak jsou popsány ve spisu JP 9067340; nebo heteroaryl-substituované akryloylguanidiny, jak jsou popsány ve spisu WO 9711055; a jejich fyziologicky přijatelné soli.

• · · ·····«· · · · · • · ···« ·· · · 4 » · · * · ·

Preferované NHE-inhibitory jsou sloučeniny, které v uvedených publikacích jsou uvedeny jako preferované. Obzvláště preferovány jsou sloučeniny Cariporid (HOE 642), HOE 694,

EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550, KBR-9032 a jejich fyziologicky přijatelné soli. Nejvíce preferován je Cariporid nebo jiná fyziologicky přijatelná sůl N-(4-isopropyl-3-methansulfonyl-benzoyl)guanidinu.

Jako příklad skupin kardiovaskulárně účinných látek, které je možno s výhodou terapeuticky kombinovat s NCBE-inhibitory, nebo doplňkově se směsmi NCBE-innibitorů a ΝΗΞ-inhibitorů, je možno uvést beta-blokátory, antagonisty kalcia, blokátory enzymu, přeměňujícího angiotensin, blokátory receptoru angiotensinu, kličková diuretika, thiazidová diuretika, draslík šetřící diuretika, antagonisty aldosteronu, jak jsou například nasazovány k snížení krevního tlaku, srdeční glykosidy nebo jiné látky, zesilující srdeční kontrakci, používané při léčbě srdeční nedostatečnosti a městnavého srdečního selhání, nebo antiarytmika I - IV třídy, nitráty, K_ATp-otvírače a

K_ATP-blokátory, inhibitory veratridinem aktivovatelného sodíkového kanálu, atd. Tak například jsou vhodné následující sloučeniny: betablokátory propranolol, atenolol, metoprolol; antagonisty kalcia diltiazemhydrochlorid, verapamilhydrochlorid, nebo nifedipin; ACE-inhibitory captopril, enalapril, ramipril; trandolapril, qianapril, spirapril, s výhodou ramipril nebo trandolapril; antagonisty receptoru angiotensinu II losartan, valsartan, telmisartan, eprosartan, tasosartan, candesartan, irbesartan; kličková diuretika furosemid, piretanid, torasemid; thiazidová diuretika hydrochlorothiazid, metolazon, indapamid; draslík šetřící diuretika amilorid, triamteren, spironolakton; srdeční glykosidy digoxin, digitoxin, strofantin; antiarytmika amiodaron, sotalol, bretylium, flecainid; nitrát glycerintrinitrát; K⁺ATP-otvírače cromakalim, lemakalim, nocorandil, pinacidil, minoxidil; nebo inhibitory veratridinem aktivovatelného Na⁺-kanálu.

Příkladem takového zvláště výhodného kombinačního partnera s NCBE-inhibitory jsou blokátory neinaktivujícího se sodíkového kanálu (veratridinem aktivovatelný sodíkový kanál). Kombinace NCBE-inhibitoru s blokátorem neinaktivujícího se sodíkového kanálu (veratridinem aktivovatelný sodíkový kanál) je vhodná pro profylaxi infarktu a reinřarktu a pro léčbu infarktu, a rovněž pro léčbu angíny pectoris a pro inhibici ischemicky vyvolaných srdečních arytmií, tachykardie a vzniku a trvání flutteru komor; přičemž kombinace NCBE-inhibitoru s blokátorem neinaktivujícího se sodíkového kanálu také preventivně inhibují nebo silně zmírňují patofyziologické pochody při vzniku ischemicky vyvolaných poškození. Kombinace podle vynálezu, obsahující NCBE-inhibitor vzorce I a blokátor neinaktivujícího se sodíkového kanálu, pro svoji zesílenou protektivní účinnost .proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím, která je důsledkem zesílené inhibice průniku Na⁺ iontů do buňky, mohou být použity pro léčbu všech akutních nebo chronických poškození, vyvolaných ischemií nebo ischemií primárně nebo . sekundárně indukovaných onemocnění. To se týká použití těchto kombinací jako léků při operativních zákrocích, například při transplantaci orgánů, přičemž kombinace NCBE-inhibitoru s blokátorem neinaktivujícího se sodíkového kanálu se mohou použít jak pro ochranu orgánů v těle dárce před odnětím i během něho nebo pro ochranu odebraných orgánů například během jejich uchovávání ve fyziologických roztocích, tak i během přenosu do organizmu příjemce. Kombinace NCBE-inhibitoru s blokátorem neinaktivujícího se sodíkového kanálu jsou rovněž cenná protektivní léčiva při provádění angioplastických operativních zákroků, například na srdci i na periferních cévách. Pro svou protektivní účinnost proti ischemií vyvolaným poškozením jsou kombinace NCBE-inhibitoru s blokátorem neinaktivujícího se sodíkového kanálu rovněž vhodné pro léčbu ischemií nervového systému, zvláště centrálního nervového systému, a mohou se použít například k léčbě mrtvice nebo edému mozku. Nadto jsou kombinace podle vynálezu, obsahující NCBE-inhibitor a blokátor neinaktivujícího se sodíkového kanálu, rovněž vhodné pro léčbu různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického i bakteriálního šoku.

Vedle použití ve fixovaných kombinacích se předložený vynález týká rovněž současné, oddělené nebo časově odstupňované aplikace NCBE-inhibitorů vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí s NHE-inhibitory a/nebo s dalšími aktivními látkami z jiné skupiny kardiovaskulárně účinných sloučenin pro léčbu výšeuvedených onemocnění.

Vynález se dále týká farmaceutického léčebného prostředku, který obsahuje a) NCBE-inhibitor vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl, a NHE-inhibitor a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli; nebo b) NCBE-inhibitor vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl, a k tomu aktivní látku z jiné skupiny kardiovaskulárně účinných sloučenin a/nebo její fyziologicky přijatelé soli; nebo c) NCBE-inhibitor vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl, NHE-inhibitor, a k tomu aktivní látku z jiné skupiny kardiovaskulárně účinných sloučenin, a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.

Při kombinované aplikaci se mohou efekty složek navzájem potencovat, to znamená, že účinnost a/nebo doba účinku kombinace podle vynálezu nebo prostředku podle vynálezu je silnější, respektive delší, než účinek a/nebo doba účinku samostatných složek (synergický efekt). Při kombinované aplikaci to vede ke zmenšení dávek každé ze složek kombinace ve srovnání s použitím samotných složek. Kombinace a prostředky podle vynálezu tak mají tu výhodu, že aplikovaná množství účinných sloučenin se mohou významně snížit a tím lze eliminovat nebo silně snížit nežádoucí vedlejší účinky.

Předložený vynález se dále týká komerční lékové formy, která obsahuje jako farmaceuticky účinnou látku a) NCBE-inhibitor vzorce I a NHE-inhibitor a/nebo jeho fyziologicky přijatelné z

soli; nebo b) NCBE-inhibitor vzorce lak tomu aktivní látku z jiné skupiny kardiovaskulárně účinných sloučenin, a/nebo její • · ······ ·· • · · ·· 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 · · · · · · ··· 9 9 9 9 9 9 9 9 fyziologicky přijatelné soli; nebo c) NCBE-inhibitor vzorce I, NHE-inhibitor, a k tomu aktivní látku z jiné skupiny kardiovaskulárně účinných sloučenin, a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, v každém případě s pokyny pro použití těchto kombinací k současnému, oddělenému, nebo časově odstupňovanému použití při léčbě nebo profylaxi výšeuvedených nemocí, zvláště při léčbě kardiovaskulárních onemocnění.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou připravit například tak, že se jednotlivé složky buď intenzívně míchají v práškové formě, nebo se tyto složky rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je například nižší alkohol, a rozpouštědlo se následně odstraní.

Vhodný hmotnostní poměr NCBE-inhibitoru k NHE-inhibitoru nebo ke kardiovaskulárně aktivní látce v kombinacích a prostředcích podle vynálezu je 1:0,01 až 1:100, s výhodou 1:0,1 až 1:10.

Kombinace a prostředky podle vynálezu obsahují s výhodou celkem •0,5 2.Ž 99, 5 % Hrne tz. η o s t ni ch. _f zvláštzš 4 hž 99 % rnrictzno3cri3.ch_ř těchto účinných látek.

Při podávání podle vynálezu savcům, zejména člověku, se dávky různých účinných složek pohybují například v rozmezí 0,001 až 100 mg/kg/den.

Příklady provedení vynálezu

EE

Seznam zkratek

BCECF 2', 7'-bis(2-karboxyethyl)-5,β-karboxyfluorescein CH₂C1₂ dichlormethan DCI desorption-chemical ionization DMF N,N-dimethylformamid ethylacetát (EtOAc)

El	electron impact
ES	elektrospray-ionization
FAB	fast atom bombardment
HEP	n-heptan
NCBE	natrium-dependentní chlorid/bikarbonátový měnič
NHE	sodík/vodíkový kanál
t.t.	teplota tání
CNS	centrální nervový systém

Všeobecný postup pro přípravu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů

Výchozí sulfonamidový materiál se rozpustí v bezvodém acetonitrilu (10 ml/mmol), přidají se 3 mol-ekvivalenty uhličitanu draselného, přikape se jeden mol-ekvivalent 5 N roztokuBrCN v acetonitrilu a reakční směs se refluxuje až do úplného zreagování (typická doba reakce je 10 minut až 6 hodin). Reakční směs se pak bez dalšího zpracování podrobí chromatografií na silikagelu.

Příklad 1

4'-(5-Formyl-4-methoxy-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl)- 3'-methansulfony1-bifeny1-2-sulfonylkyanamid

a) 2-Brom-5-methy1-benzensulfonylchlorid

4-Bromtoluen (40 g) se vnese pomalu za míchání při teplotě -10 °C do 250 ml kyseliny chlorsulfonové. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 30 minut, pak se nechá ohřát na teplotu 0 °C a nalije se na přebytek ledu. Produkt se odsaje, promyje se malým množstvím vody a vysuší se ve vakuu nad P4O10. Získá se 63 g bezbarvé tuhé látky, která se použije přímo dále.

b) Kyselina 2-brom-5-methyl-benzensulfinová

Siřičitan sodný (37,6 g) se rozpustí v 500 ml vody a roztok se zahřeje na teplotu 70 °C. Při· této teplotě se přidá po částech 62 g 2-brom-5-methyl-benzensulfonylchloridu. Současně se přikape 10 N vodný roztok hydroxidu sodného tak, aby reakční roztok měl stále hodnotu pH mezi 9 a 10. Směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 70 °C, pak se zfiltruje a nakonec se v ledové lázni okyselí nasyceným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 0. Směs se míchá po dobu 30 minut, produkt se odsaje, promyje se malým množstvím vody a vysuší se. Získá se 49,6 g bílých krystalů, t.t. 120 - 122 °C.

MS(ES): 236 (Μ + H)⁺.

c) 2-Brom-5-methyl-benzensulfinát sodný

Kyselina 2-brom-5-methylbenzensulfinová (49,6 g) se rozpustí ve 400 ml methanolu a přidá se ekvimolární množství NaOH v 50 ml vody.' Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje se a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Nakonec se zbytky vody odstraní azeotropickou destilací s 50 ml toluenu. Tuhý zbytek se vysuší nad P4O10 ve vakuu, čímž se získá 54,0 g produktu, t.t. 288 - 290 °C (za rozkladu).

d) 1-brom-2-methansulfonyl-4-methylbenzen

2-Brom-5-methyl-benzensulfinát sodný (54,0 g) se suspenduje ve 300 ml bezvodého DMF a k suspenzi se přidá 45,7 ml • · ♦····· · · • · · » · · · · · • ····♦· · · · · · • · · · · · ·· ··· · ·· ·· ·· · methyljodidu. Teplota roztoku přitom stoupne na 50 °C. Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C a pak se odstraní DMF ve vakuu. Zbytek se rozmíchá s 500 ml vody a pak se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Po odfiltrování se produkt promyje vodou, vysuší se a překrystaluje se ze směsi 400 ml HEP/250 ml EE s použitím aktivního uhlí. Získá se 27,0 g bezbarvých krystalů, t.t. 110 - 114 °C.

R_f(EE/HEP 1:4) = 0,09. MS(DCI): 250 (M + H)⁺.

e) l-Brom-4-brommethyl-2-methansulfonyl-benzen l-Brom-2-methansulfonyl-4-methyl-benzen (9,9 g) se rozpustí ve 100 ml chlorbenzenu a přidá se 77 mg benzoylperoxidu a 7,1 g N-bromsukcinimidu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se vezme do 100 ml CH2CI2 a promyje se dvakrát 50 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a jednou 50 ml vody. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje z 80 ml HEP/30 ml EE. Získá se 6,9 g nažloutlého tuhého produktu, t.t. 120 - 124 °C.

Rf(EE/HEP 1:2) = 0,38. MS(DCI): 329 (M + H)⁺.

f) 3-(4-Brom-3-methansulfonyl-benzyl)-5-chlor-2-fenyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd

Směs 1,0 g 5-chlor-2-fenyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 1,6 g l-brom-4-brommethyl-2-methansulfonylbenzenu, 691 mg uhličitanu draselného a 25 ml bezvodého DMF se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se nalije do 300 ml zpola nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát po 150 ml EE. Extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Chromatografie na silikagelu ve směsi EE/HEP (1:2) poskytne 1,2 g bezbarvého oleje.

Rf(EE/HEP 1:2) = 0,16. MS(FAB): 454 (M + H)⁺.

·· ······ ·· ··· ·· · · · • ······ · ··· · • · · · · · · · ··· · ·· · · ··

g) terc-Butylamid kyseliny. 4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl) -3'-methansulfonyl-bifenyl-2-sulfonové

Ke směsi 970 mg 3-(4-brom-3-methansulfonylbenzyl)-5-chlor-2-fenyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu, 660 mg N-terc-butyl-2-dihydroxyboran-2-yl-benzensulfonamidu (J. Med. Chem. 1997, 40, 547), 24 mg Pd(II)-acetátu a 56 mg trifenylfosfinu ve 13 ml toluenu a 3,5 ml ethanolu se přidá 2,1 ml 2 M vodného roztoku Na₂CO₃. Reakční směs se vaří po dobu 105 minut pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti a smíchá se s 200 ml zpola nasyceného vodného roztoku NaHCO₃. Pak se extrahuje třikrát po 150 ml EE, extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.

Chromatografie na silikagelu ve směsi EE/HEP (1:2) poskytne 660 mg bezbarvého oleje.

R_f(EE/HEP 1:2) = 0,12. MS(ES): 587 (M + H)⁺.

h) 4'-(4-Chlor-5-formyl-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl)- 3'-me thansul f onyl-bif enyl-2-sulf onamid terc-Butylamid kyseliny 4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl) -3'-methansulfonyl-bifeny 1-2-sulfonové (650 mg) se rozpustí v 5,6 ml kyseliny trifluoroctové a ke směsi se vstříkne 133 μΐ anisolu. Směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti a pak se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se třikrát vyjme po 20 ml vody a voda se pak odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje dvakrát po 30 ml toluenu a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Nažloutlý tuhý produkt (570 mg), je špatně rozpustný, a proto se bez čištění použije dále. R_f(EE/HEP 2:1) = 0,24.

i) 4'-(5-Formyl-4-methoxy-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl)- 3'-methansulfony1-bifeny1-2-sulfonamid

Směs 570 mg 4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl) -3'-methansulfonyl-bifenyl-2-sulfonamidu, 430 mg hydroxidu • · ·*···· · ·

9 · « · ·

999999 9 9 9 9 · • 9 · · · 9 9

9 9 9 9 9 9 sodného a 11 ml methanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se suspenduje ve 100 ml zpola nasyceného vodného roztoku NaHCO₃, třikrát se extrahuje pokaždé 100 ml EE, extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě EE/HEP (2:1). Získá se 80 mg bezbarvého oleje.

R_f(EE/HEP 2:1) = 0,22. MS (ES) : 526 (M + H)⁺.

j ) 4'-(5-Formyl-4-methoxy-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl) - 3'-methansulfonyl-bifeny1-2-sulfonylkyanamid

4'- (5-Formyl-4-met’noxy-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl) -3'-methansulfonyl-bifenyl-2-sulfonamid (70 mg) se převede na titulní sloučeninu způsobem, popsaným ve všeobecném postupu pro přípravu sulfonylkyanamidů ze sulfonamidů (reakční doba 30 minut). Po chromatografií na silikagelu ve směsi EE/MeOH (1:10) se získá 50 mg bílých krystalů, t.t. 210 °C (za rozkladu). R_f(EE/MeOH 1:10) = 0,27; IR(ON): 2178,1 cm¹.

MS (ES) : 551 (Μ + H)⁺.

Příklad 2

4'-(4-Chlor-5-formyl-2-fenyl-imidazol-l-ylmethyl)-3'-methansulfonyl-bifeny1-2-sulfonylkyanamid

• · ·· ···· ··

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9 9 9 999 9 • 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

Do suspenze 6,5 g 4'-(4-chlor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmethyl)-3'-methansulfonyl-bifenyl-2-sulfonamidu (příklad Ih) a 5,1 g K2CO3 ve 123 ml bezvodého acetonitrilu se vstříkne 2,5 ml 5 N roztoku BrCN v acetonitrilu. Po zahřívání k varu pod zpětným chladičem po dobu 155 minut se reakční směs ochladí a celá se chromatografuje na silikagelu v soustavě EE/MeOH (10:1). Získá se 5,9 g bezbarvých krystalů, t.t. 220 °C (za rozkladu).

R_f(EE/MeOH 10:1) = 0,18. MS(ES): 555 (M + H)⁺

Farmakologická data

Inhibice Na⁺-dependentního ď/HCCh’ měniče (NCBE) v lidských endoteliálních buňkách

Lidské endoteliální buňky (ECV-304) se uvolní z kultivačních nádob pomocí pufru trypsin/EDTA (0,05/0,02% ve fosfátovém pufru) a po centrifugací (100 g, 5 minut) se suspendují v pufrovaném solném roztoku (mmol/1: 115 NaCl, 20 NH₄C1, 5 KC1,

CaCl₂, 1 MgSO₄, 20 kyseliny N-(2-hydroxyethyl)piperazin-N-2-ethansulfonové (HEPES), 5 glukózy a 1 g/1 hovězího serumalbuminu; pH 7,4). Tato buněčná suspenze se inkubuje 20 minut při 37 °C s 5 μΜ BCECF-acetoxymethylesteru. Pak se buňky promyjí a resuspendují se v pufrovém roztoku, neobsahujícím sodné ani bikarbonátové ionty (mmol/1: 5 HEPES,

133,8 cholinchloridu, 4,7 KC1, 1,25 MgCl₂, 0,97 K₂HPO₄,

0,23 KH₂PO₄, 5 glukózy; pH 7,4) .

Pro následná fluorescenční měření ve FLIPRu (Fluorescent

Imaging Plate Reader) se do každé jamky 96jamkové mikrotitrační destičky napipetuje 100 μΐ této suspenze, obsahující 20 000 buněk na každou jamku, a mikrotitrační destička se centrifuguje (100 g, 5 minut).

Ve FLIPRu se z další připravené mikrotitrační destičky odebere po 100 μΐ pufrového roztoku a napipetuje se do každé z 96 jamek

destičky k měření. Přitom se pro 100%ní kontrolu, t.j. obnovení intracelulárního pH (ρΗχ) nad NCBE, použije roztok pufru, obsahujícího bikarbonátové a sodné ionty (mmol/1: 5 HEPES,

93,8 NaCl, 40 NaHCO₃, 4,7 KC1, 1,25 CaCl₂, 1,25 MgCl₂, 0,97 Na₂HPO₄, 0,23 NaH₂PO₄, 5 glukózy; pH 7,4), který obsahuje 50 μΜ HOE 642. Pro 0%ní kontrolu, t.j. nulovou regeneraci ρΗχ, se použije roztok pufru, neobsahujícího bikarbonátové ionty, ale obsahujícího sodné ionty (mmol/1: 5 HEPES, 133,8 NaCl,

4,7 KC1, 1,25 CaCl₂, 1,25 MgCl₂, 0,97 Na₂HPO₄, 0,23 NaH₂PO₄, glukózy; pH 7,4), ke kterému bylo rovněž přidáno 50 μΜ HOE 642. Sloučeniny podle vynálezu se přidají v různých koncentracích k roztoku, obsahujícímu sodné a bikarbonátové ionty.

Po přidání roztoků pufrů k okyseleným a obarveným buňkám, nacházejícím se na mikrotitrační destičce, se pro každou jamku destičky měří přírůstek fluorescenční intenzity, který odpovídá vzrůstu ρΗχ. Kinetiky se měří při 35 °C v časovém rozmezí 2 minut.

Nárůst intenzity fluorescence pro různé koncentrace sloučenin podle vynálezu se pak vztáhnou na obě kontroly a z toho se vypočte inhibiční efekt těchto sloučenin.

Výsledky

Zbytková aktivita NCBE při koncentraci inhibitoru 10 μΜ (v %)

Sloučenina z příkladu č.

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučeniny vzorce I ve kterém symboly mají následující význam:

   R(l) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo skupina -C_aH_2a-fenyl, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(8)R(9);

   R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   a je rovno nule, 1 nebo 2;

   nebo

   R(l) je skupina -C_bH_2b-heteroaryl, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 5, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž heteroarylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty • · · · • · * · · · · • · « · ® · · z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxyiová skupina nebo skupina NR(10)R(ll);

   R(10) a R(ll) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   b je rovno nule, 1 nebo 2;

   nebo

   R(l) je skupina -C_dH2d^-cykloalkyl, obsahující 3, 4, 5, 6, nebo 7 atomů uhlíku;

   d je rovno nule, 1 nebo 2;

   R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, skupina -CN, skupina -N0₂, skupina CH₂OR(17), skupina CO-R(6) nebo skupina 0-R(7);

   R(17) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

   R(6) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2,

   3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina OR(30), nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, ator chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxyiová skupina nebo skupina NR(31)R(32);

   R(31) a R(32) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   R(30) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

   R(7) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2,

   3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom • · ·····♦ «· • · · · · · · « · * · · · · • ·»···· · * · · • « · · · · · β♦· · ·» · * ·· chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(12)R(13);

   R(12) a R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   nebo

   R(7) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6,

   7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(14)R(15);

   R(14) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   nebo

   R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo skupina -C_gH_2g-fenyl, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(18)R(19);

   R(18) a R(19) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   g je rovno nule, 1 nebo 2;

   nebo

   R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupina -CiH₂i-heteroaryl, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, přičemž heteroarylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty • · · · z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(20)R(21);

   R(20) a R(21) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku; .

   1 je rovno nule, 1 nebo 2;

   nebo

   R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupina SO_n-R(22); n je rovno nule, 1 nebo 2;

   R(22) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo skupina -C_sH2_S-fenyl, která je nesubstítuovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina něho skupina NR(34)R(35);

   R(34) a R(35) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   s je rovno nule, 1 nebo 2;

   R(4) je skupina SO_P-R(16); p je rovno nule, 1 nebo 2;

   R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, nebo 8 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstítuovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR (26) R (27) ;

   R(26) a R(27) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   a jejich fyziologicky přijatelné soli.

   « · · · k · • · « · · · · kde
2. 2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde

   R(l) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo skupina -C_aH_2a-fenyl, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(8)R(9);

   R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   a je rovno nule nebo 1;

   nebo

   R(l) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(10)R(ll);

   R(10) a R(ll) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   nebo

   R(l) je skupina -C_dH_2d-cykloalkyl, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku;

   d je rovno nule nebo 1;

   R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, skupina -CN, skupina -NO₂, skupina CH₂OR(17), skupina CO-R(6) nebo skupina 0-R(7);

   R(17) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   R(6) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupina OR(30), nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina

   NR(31)R(32) ;

   R(31) a R(32) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   R(30) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   R(7) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(12)R(13);

   R(12) a R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   nebo

   R(7) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6,

   7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(14)R(15);

   R(14) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   nebo

   R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo skupina -C_gH_2g-fenyl, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo je • · · · substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(18)R(19);

   R(18) a R(19) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   g je rovno nule nebo 1;

   nebo

   R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(20)R(21);

   R(20) a R(21) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   nebo

   R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupina SO„-R(22); n je rovno nule, 1 nebo 2;

   R(22) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo skupina -C_sH_2s-fenyl, přičemž fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(34)R(35);

   R(34) a R(35) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   s je rovno nule nebo 1;

   R(4) je skupina SO_p-R(16);

   • · » · · · p je rovno nule, 1 nebo 2;

   R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(26)R(27) ;

   R(26) a R(27) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   a jejich fyziologicky přijatelné soli.
3. 3. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 a/nebo nároku 2, kde

   R(l) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(8)R(9);

   R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   nebo

   R(l) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(10)R(ll);

   R(10) a R(ll) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   nebo

   R(l) je cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomu uhlíku;

   R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, skupina -CN, skupina -N0₂, skupina CO-R(6) nebo skupina 0-R(7);

   R(6) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupina OR(30), nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(31)R(32);

   R(31) a R(32) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   R(30) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku;

   R(7) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(12)R(13);

   R(12) a R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   nebo

   R(7) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6,

   7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(14)R(15);

   R(14) a R(15) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   nebo

   R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(18)R(19);

   R(18) a R(19) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   nebo

   R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady aton? fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(20)R(21) ;

   R(20) a R(21) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   nebo

   R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupina SO_n-R(22); n je rovno nule nebo 2;

   R(22) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(34)R(35);

   R(34) a R(35) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   R(4) je skupina SO_P-R(16); p je rovno nule nebo 2;

   R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(26)R(27);

   R(26) a R(27) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   a jejich fyziologicky přijatelné soli.
4. 4. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, kde

   R(l) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

   nebo

   R(l) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina; nebo

   R(l) je cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů- uhlíku;

   R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, skupina -CN, skupina CO-R(6) nebo skupina 0-R(7) ;

   R(6) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupina OR(30), nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

   R(30) je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

   R(7) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

   nebo

   R(7) je heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6,

   7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

   nebo

   R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku,' nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina a methoxylová skupina;

   nebo

   R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou heteroarylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

   nebo

   R(2) a R(3) nezávisle na sobě jsou skupina SO_n-R(22); n je rovno nule nebo 2;

   R(22) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

   R(4) je skupina SO₂-R(16);

   R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem z řady atom fluoru, atom chloru, skupina CF₃, methylová skupina nebo methoxylová skupina;

   a jejich fyziologicky přijatelné soli.
5. 5. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 4, kde

   R(l) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, skupina -C_dH_2d-cykloalkyl, obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, přičemž d je rovno nule, 1 nebo 2, nebo skupina -C_aH_2a-fenyl, kde fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(8)R(9);

   R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   a je rovno nule, 1 nebo 2;

   R(2) je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina 0-R(7) nebo skupina SO_n-R(22) ;

   R(7) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, ······ · · · · · • · ···» · · • · · · · · · · · * · která je nesubstítuovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(12)R(13);

   R(12) a R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku; n je rovno nule, 1 nebo 2;

   R(22) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3,

   4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo skupina -C_sH_2s ^-fenyl, která nesubstítuovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(34)R(35);

   R(34) a R(35) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku; s je rovno nule, 1 nebo 2;

   R(3) je atom vodíku, skupina -CN nebo skupina CO-R(6);

   R(6) je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo skupina OR(30);

   R(30) je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku;

   R(4) je skupina SO_p-R(16); p je rovno nule, 1 nebo 2;

   R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, nebo fenylová skupina, která je nesubstítuovaná nebo je substituována 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(26)R(27);

   R(26) a R(27) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   a jejich fyziologicky přijatelné soli.
6. 6. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, kde

   R(l) je skupina -C_aH_2a-fenyl, kde fenylová část je nesubstituovaná nebo je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty z řady atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CF₃, methylová skupina, methoxylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina NR(8)R(9);

   R(8) a R(9) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   a je rovno nule nebo 1;

   R(2) je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, nebo skupina 0R(7);

   R(7) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   R(3) je skupina CO-R(6);

   R(6) je atom vodíku;

   R(4) je skupina SO₂R(16), kde R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

   a jejich fyziologicky přijatelné soli.
7. 7. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků i až 6, kde R(4) je skupina SO₂R(16), kde R(16) je alkylová skupina, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, zvláště methylová skupina, a jejich fyziologicky přijatelné soli.

   • · • ·
8. 8. Sloučeniny vzorce I, ve kterých substituenty R(l), R(2),

   R(3) a R(4) jsou definovány v jednom nebo více nárocích 1 až 7, a bifenylový substituent je připojen jak je naznačeno ve vzorci la nebo Ib, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
9. 9. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 8, a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, které se vyznačují tím, že jsou použity jako léčiva.
10. 10. Farmaceutický prostředek, který se vyznačuje tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 8, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli.
11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, který se vyznačuje tím, že navíc obsahuje účinné množství NHE-inhibitoru a/nebo účinné látky z jiné skupiny kardiovaskulárně účinných látek, a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí.
12. 12. Použití sloučenin vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 8, a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, jako inhibitorů natrium-dependentního bikarbonát/chloridového měniče.

    ·· ······ · · ··« 9 9 9 99 • 99999· 9 999 9 • · ···· · · • · · · · 9 9 9 9 9
13. 13. Použití sloučenin vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 8, a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, v terapi a/nebo profylaxi srdečního infarktu, angíny pectoris, onemocnění vyvolaných ischemickými stavy, poruch dýchací motoriky, ischemických srdečních stavů, ischemických stavů periferní i centrální nervové soustavy a mrtvice, ischemických stavů periferních orgánů a končetin, onemocnění způsobených primárně nebo sekundárně proliferací buněk, nebo při šokových * stavech, nebo při chirurgických operacích a transplantacích orgánů, nebo při konzervaci a uchovávání transplantátů pro i

    chirurgické zákroky.
14. 14. Použití sloučenin vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 8, a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, jako antiaterosklerotika, jako léčiva proti diabetickým pozdním komplikacím, rakovinným onemocněním, fibrotickým onemocněním nebo hypertrofiím a/nebo hyperplaziím orgánů.
15. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 10 a/nebo 11, který se vyznačuje tím, že se použije ' při léčbě a/nebo profylaxi srdečního infarktu, angíny pectoris onemocnění vyvolaných ischemickými stavy, poruch dýchací motoriky, ischemických srdečních stavů, ischemických stavů periferní i centrální nervové soustavy a mrtvice, ischemických _t stavů'periferních orgánů a končetin, onemocnění způsobených primárně nebo sekundárně proliferací buněk, při šokových > stavech, nebo při chirurgických operacích a transplantacích orgánů, nebo při konzervaci a uchovávání transplantátů pro chirurgické zákroky.
16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 10 a/nebo 11, kter-ý se vyznačuje tím, že se použije jako • · ·«···· ·· • · · · · · · · ······ · · · · · • · · · · · · antiaterosklerotikum, jako léčivo proti diabetickým pozdním komplikacím, rakovinným onemocněním, fibrotickým onemocněním nebo proti hypertrofii a/nebo hyperplazii orgánů.