SK16582000A3 - Substituované sulfonylkyánamidy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje - Google Patents

Substituované sulfonylkyánamidy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK16582000A3
SK16582000A3 SK1658-2000A SK16582000A SK16582000A3 SK 16582000 A3 SK16582000 A3 SK 16582000A3 SK 16582000 A SK16582000 A SK 16582000A SK 16582000 A3 SK16582000 A3 SK 16582000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
atom
hydrogen
Prior art date
Application number
SK1658-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Weichert
Hans Jochen Lang
Stefan Petry
Jan-Robert Schwark
Heinz-Werner Kleemann
Sabine Faber
Hans-Willi Jansen
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of SK16582000A3 publication Critical patent/SK16582000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných sulfonylkyánamidov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
V spise EP-A 855 392 sa opisujú ako NCBE-inhibítory deriváty imidazolu s bifenylsulfonylkyánamidovým bočným reťazcom.
V spisoch EP-A 903 339 a DE 19804251.5 sa ako NCBE-inhibítory navrhujú bifenylsulfonylkyánamidové deriváty.
Zlúčeniny, ktoré sú podobné zlúčeninám všeobecného vzorca I podlá vynálezu, sú známe z patentových spisov US 5 4 82 957 a 5 604 251, ako aj zo spisu EP-A 479 479, kde sa opisujú ako antagonisty angiotenzínu II znižujúce krvný tlak. Tieto zlúčeniny však nemajú sulfonylkyánamidový bočný reťazec, ktorý je prítomný vo všetkých zlúčeninách podľa vynálezu. Imidazolbifenylové deriváty sa opisujú aj v spisoch WO 95/23792, WO 95/23791, EP-A 4 65 368, EP-A 648 7 63. Uvedené známe zlúčeniny sú antagonistami receptorov angiotenzínu II, subtypu ATI; túto vlastnosť však zlúčeniny podľa vynálezu nemajú, alebo ju majú len v malej miere.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I
aa ·· ·· · • · a
• · · · • a ·· • · • ·
a a aa • e a a a a
aa ·· ·· ··· a a • · ·
R13
X*
R14
XX (I)
HtT kde X je
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka; alebo skupina -CaH2a -fenyl, pričom fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR19R20;
R19 a R20 nezávisle od seba sú atóm vodíka, alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka; a a sa rovná nule, 1 alebo 2;
alebo
R1 je skupina -CbH2b-heteroaryl obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, pričom heteroarylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm ·· ·· ·· · ·· * • ·· · · ··· · ··· ···· ··· ··· ······· ···· · ···· · · · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ··· brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR21R22;
R21 a R22 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka; a b sa rovná nule, 1 alebo 2;
alebo
R1 je skupina -CcH2c-cykloalkyl obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka; a c sa rovná nule, 1 alebo 2;
R2 a R3 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CF3, skupina CN, skupina N02, skupina CH2OR23, skupina COR24 alebo skupina OR25; kde
R23 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka;
R24 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, skupina OR26 alebo fenylová skupina;
pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami z radu 1 až 3 substituentov vybraných z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR27R28; kde
R27 a R28 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R26 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka;
R25 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina;
·· ·· • · · · • · ·· ·· ·· ·· · ·· pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR29R30; kde
R29 a R30 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
alebo
R25 je heteroarylové skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR31R32; kde
R31 a R32 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo skupina -CdH2ci-fenyl, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR33R34; kde
R33 a R34 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
d sa rovná nule, 1 alebo 2;
alebo ·· ·· • · · · • · ·· ·
·· · • · ·· ·
R2 a R3 nezávisle od seba sú skupina -CeH2e-heteroaryl obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde heteroarylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR35R36; kde
R35 a R36 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka; a e sa rovná nule, 1 alebo 2;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú skupina -SOfR37, kde R37 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo skupina -CgH2g-fenyl, kde fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupina, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR38R39; kde
R38 a R39 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
f sa rovná nule, 1 alebo 2; a g sa rovná nule, 1 alebo 2;
R4 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, skupina -C1H2i-cykloalkyl obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo skupina -(\H21-fenyl, kde fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, ·· ·· ·· · ·· · • ·· · · · · · · ··· ···· · · · ··· • ·· · · · · ··· · · • · · · ··· ··· ·· ·· ·· ··· ·· ··· alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, skupinu SO3R48, skupinu OR49, skupinu NR50R51, skupinu CN, skupinu NO2 alebo skupinu COR52; kde i sa rovná nule, 1 alebo 2;
R48 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo skupina NR53R54, kde
R53 a R54 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
j sa rovná nule, 1 alebo 2;
R49 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R50 a R51 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R52 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo skupina OR55, kde
R55 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka;
alebo
R4 a R6 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo fluorenylovú skupinu;
R5, R6, R7 a R8 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, skupina CF3, skupina OR56, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, skupina -CkH2k-fenyl, kde fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými ·· ·· ·· · ·· · ···· ···· ···· ···· · · ··· • ·· ··· · ··· · · ··«· · · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ··· z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR57R58; kde
R57 a R58 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
k sa rovná nule, 1 alebo 2;
R36 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR59R60; kde
R59 a R60 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
alebo
R56 je heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR61R62; kde
R61 a R62 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
alebo
R5 a R7 spolu tvoria druhú väzbu medzi atómami uhlíka nesúcimi zvyšky R6 a R8, pričom R4, R6 a R8 sa už definovali;
R9 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo skupina -C1H21-11-A, kde *6 ·· ·· · ·· • · · · ···· ··· ···· ··· ·· • ·· ··· · ··· · • · · · ··· · « ·· ·· ·· ··· ·· ·
II sa rovná nule alebo 2; a
I sa rovná nule, 1, 2, 3 alebo 4;
pričom I sa nerovná nule alebo 1, keď II sa rovná 2;
R10 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, alebo 8 atómov uhlíka, alebo alkenylová skupina obsahujúca 2,
3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo skupina -CmH2m-nini-B, kde mm sa rovná nule alebo 2; a m sa rovná nule, 1, 2, 3 alebo 4;
pričom m sa nerovná nule alebo 1, keď mm sa rovná 2;
R11 a R12 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka;
Z je karbonylová skupina alebo sulfonylová skupina;
A a B nezávisle od seba sú
1. arylová skupina obsahujúca 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 alebo 14 atómov uhlíka, výhodne fenylová skupina, 1-naftylová skupina alebo 2-naftylová skupina;
2. skupina definovaná v bode 1, ktorá je substituovaná 1, alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, skupinu SOnR63, skupinu OR64, skupinu NR65R66, skupinu CN, skupinu -NO2 alebo skupinu COR67;
3. heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka;
4. skupina definovaná v bode 3, ktorá je substituovaná 1, alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, ·· ·· • t • · · · • · • · · · ·· • · · • · • · · ·· ·· atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR68R69;
5. cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
6. skupina OR70; alebo
7. skupina OR71;
n sa rovná nule, 1 alebo 2;
R70 a R71 nezávisle od seba sú
1. atóm vodíka;
2. alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka;
3. skupina -C0H2o-oo-fenyl, kde oo sa rovná nule alebo 2, a o sa rovná nule, 1, 2, 3 alebo 4;
pričom o sa nerovná nule alebo 1, keď oo sa rovná 2;
4. skupina definovaná v bode 3, pričom fenylová časť je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, skupinu SOpR72, skupinu OR73, skupinu NR74R75, skupinu CN, skupinu N02 alebo skupinu COR76; alebo
5. alkenylová skupina obsahujúca 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo atómov uhlíka;
R63 a R72 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina NR77R78;
R67 a R76 nezávisle od seba sú atóm vodíka, alkylová skupina ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· • · · ·· • · ·· · • · ·· · obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo skupina OR89;
R89 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka;
ba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
p nezávisle od seba sa rovná nule, 1 alebo 2;
R13, R14 a R15 nezávisle od seba sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CF3, skupina CN, skupina N02, skupina SOqR79, skupina COR80 alebo skupina OR81;
q nezávisle od seba sa rovná nule, 1 alebo 2;
R79 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR82R83;
R82 a R83 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R80 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo skupina OR84;
R84 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka;
R81 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 ·· ·· ·· • · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·· • · · • · • · · • · • ·· · rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovu skupinu alebo skupinu NR R ;
Y je skupina CR16R17, skupina CO, atóm síry, skupina SO2, atóm kyslíka alebo skupina NR18;
R16 je atóm vodíka alebo skupina OR85, kde
R85 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo skupina COR86;
R86 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka;
R18 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, skupina COR87 alebo skupina SO2R88;
R87 a R88 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
a ich fyziologicky prijateľné soli.
·· ·· ·· · ·· ·
• • • · • · ·· • · • ·
• • ·· • · • • ·
•
• • • · • · • • ·
·· • · ·· ··· ·· ··
Preferujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
X je
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka; alebo skupina -CaH2a-fenyl, pričom fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
a sa rovná nule alebo 1;
alebo
R1 je heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R1 je skupina -CcH2c-cykloalkyl obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka; a c sa rovná nule alebo 1;
R2 a R3 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CF3, skupina CN, skupina N02, skupina CH2OR23, skupina COR24 alebo skupina OR25;
R23 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, ·· • · · · • · e· • · · · • · · · ·· ·· • · · · · • · · · · · · • · · · · ·· ··· ·· · alebo 4 atómy uhlíka;
R24 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, skupina OR26 alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
R26 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R25 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R25 je heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, alebo 7 atómov uhlíka, alebo skupina -CdH2d“f enyl, pričom fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná
1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · 9 · ·· ·· • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· · lebo hydroxylovú skupinu;
d sa rovná nule, 1 alebo 2;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú heteroarylová skupina obsahujúca 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú skupina -SOfR37, kde
R37 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo skupina -CgH2g-fenyl, pričom fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
f sa rovná nule, 1 alebo 2; a g sa rovná nule alebo 1;
R4 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, skupina -(\H21-cykloalkyl obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo skupina -CiF^i-fenyl, kde fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu SOjR48, skupinu OR49, skupinu NR50R51, skupinu CN ·· ·· ·· • · · · · · • t ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· • · • · · • · • · · • · • ·· · alebo skupinu COR52;
i sa rovná nule, 1 alebo 2;
R48 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo skupina NR53R54, kde
R53 a R54 nezávisle od seba sú atóm vodíka metylová skupina alebo etylová skupina;
j sa rovná nule alebo 2;
R49 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R50 a R51 nezávisle od seba sú atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;
R52 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina OR55, kde
R55 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, alebo 4 atómy uhlíka;
alebo
R4 a R6 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo fluorenylovú skupinu;
R5, R6, R7 a R8 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, skupina CF3, skupina OR56, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4,
5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, skupina -CkH2k-fenyl, kde fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
k sa rovná nule, 1 alebo 2;
·· ·· ·· • · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· ·
R56 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R56 je heteroarylové skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R5 a R7 spolu tvoria druhú väzbu medzi atómami uhlíka nesúcimi zvyšky R6 a R8, pričom R4, R6 a R8 sa už definovali;
R9 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina -CiH2i-h-A, kde
II sa rovná nule alebo 2; a
I sa rovná nule, 1, 2 alebo 3;
pričom I sa nerovná nule alebo 1, keď II sa rovná 2;
R10 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo alkenylová skupina obsahujúca 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina -CmH2m_mni-B, kde mm sa rovná nule alebo 2; a m sa rovná nule, 1, 2 alebo 3;
pričom m sa nerovná nule alebo 1, keď mm sa rovná 2;
R11 a R12 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina ·· ·· ·· · ·· ···· ··«· ··· ···· · · · · · • · · ··· · · ·· · • · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· ·· · obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
Z je karbonylová skupina alebo sulfonylová skupina;
A a B nezávisle od seba sú
1. fenylová skupina;
2. skupina definovaná v bode 1, ktorá je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu SOnR63, skupinu OR64, skupinu CN alebo skupinu COR67;
3. 1-naftylová skupina alebo 2-naftylová skupina;
4. skupina definovaná v bode 3, ktorá je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
5. heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka;
6. skupina definovaná v bode 5, ktorá je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
7. cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
8. skupina OR70; alebo
9. skupina OR71;
n sa rovná nule, 1 alebo 2;
·· ·· ·· • · · · · · · β · ·· · · • · · · · · · • · · · · ·
R70 a R71 nezávisle od seba sú
1. atóm vodíka;
2. alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
3. skupina -C0H2o-oo-fenyl, kde oo sa rovná nule alebo 2, a o sa rovná nule, 1, 2 alebo 3;
pričom o sa nerovná nule alebo 1, keď oo sa rovná 2;
4. skupina definovaná v bode 3, pričom fenylová časť je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu SOPR72, skupinu OR73, skupinu CN, skupinu N02 alebo skupinu COR76; alebo
5. alkenylová skupina obsahujúca 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R63 a R72 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina NR77R78;
R67 a R76 nezávisle od seba sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina
O-alkyl obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R64 a R73 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
p nezávisle od seba sa rovná nule, 1 alebo 2;
R13, R14 a R15 nezávisle od seba sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupina CF3, skupina CN, skupina SOqR79, skupina COR80 alebo skupina OR81;
q sa rovná nule, 1 alebo 2;
I · ·
I · ·· » · · « » · · « ·· ··
2, 3 alebo 4 atómy uhlínesubstituovaná alebo je ·· ·· ··
R79 je alkylová skupina obsahujúca 1, ka, alebo fenylová skupina, ktorá je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
R80 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina OR84;
R84 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R81 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
Y je skupina CR16R17, skupina CO, atóm síry, skupina S02, atóm kyslíka alebo skupina NR ;
R1’ je atóm vodíka alebo skupina OR85, kde
R85 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina COR86;
R86 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, alebo 4 atómy uhlíka;
R18 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, skupina COR87 alebo skupina SO2R88;
·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · on ·······
ZU ······ ·· ·· ·· ·
R87 a R88 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1,
2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca
3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
a ich fyziologicky prijateľné soli.
Obzvlášť sa preferujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
X je
R1 je atóm vodíka alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R1 je heteroarylové skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R1 je cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
R2 a R3 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chló21 ·· ·· • · · · • t ·· • « · · · • · · · ·· ·· ·· ·· · ·· • · · • · • · • · ·· · ru, skupina CF3, skupina CN, skupina Ν02, skupina COR24 alebo skupina OR25;
R24 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, skupina OR26 alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
R26 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R25 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú skupina -SOfR37, kde
R37 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlí• · • · · • · ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · ·
ΟΟ ······· ζζ ······ ·· ·· ·· · ka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
f sa rovná nule alebo 2; a
R4 je metylová skupina, etylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo skupina -CiH2l-fenyl;
sa rovná nule alebo 1;
alebo
R4 a R6 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo fluorenylovú skupinu;
R5 a R7 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru alebo spoločne tvoria druhú väzbu medzi atómami uhlíka nesúcimi zvyšky R6 a R8;
R6 a R8 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, skupina CF3, skupina OR56, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, skupina -CkH2k-fenyl/ kde fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
k sa rovná nule alebo 1;
R56 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
·· ·· ·· aa a· alebo
R56 je heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
R9 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina -CiH2i-ii-A, kde
II sa rovná nule alebo 2; a
I sa rovná nule, 1, 2 alebo 3;
pričom I sa nerovná nule alebo 1, keď II sa rovná 2;
R10 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo alkenylová skupina obsahujúca 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina -CmH2m-mm _B, kde mm sa rovná nule alebo 2; a m sa rovná nule, 1, 2 alebo 3;
pričom m sa nerovná nule alebo 1, keď mm sa rovná 2;
R11 a R12 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo metylová skupina;
Z je karbonylová skupina alebo sulfonylová skupina;
A a B nezávisle od seba sú
1. fenylová skupina;
2. skupina definovaná v bode 1, ktorá je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu SO2R63, skupinu OR64, skupinu CN alebo skupinu COR67;
·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · ·
0/1 »······
Z 4 ··«··· ·· ·· ·· ·
3. 1-naftylová skupina alebo 2-naftylová skupina;
4. skupina definovaná v bode 3, ktorá je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
5. heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka;
6. skupina definovaná v bode 5, ktorá je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
7. cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
R63 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina O-alkyl obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R64 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R13, R14 a R15 nezávisle od seba sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupina CF3, skupina CN, skupina SOqR79, skupina COR80 alebo skupina OR81;
q sa rovná nule alebo 2;
R79 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydro25 ·· ·· ·· • · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·· • · ·· · xylovú skupinu;
R80 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina OR84;
R84 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R81 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
Y je skupina CR16R17, skupina CO, atóm síry, skupina S02, atóm kyslíka alebo skupina NR18;
p R
R je atóm vodíka alebo skupina OR , kde
R85 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina COR86;
R86 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, alebo 4 atómy uhlíka;
R18 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, skupina COR87 alebo skupina SO2R88;
R87 a R88 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1,
2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca
3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxy·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · ·· • · lovú skupinu;
a ich fyziologicky prijatelné soli.
Najviac sú preferované zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
X je
R1 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R1 je heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R1 je cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
R2 a R3 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupina CF3, skupina CN, skupina COR24 alebo skupina OR25;
R24 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, skupina OR26 alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
·· ·· ·· « · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· • · • · • · • · ·· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
R26 je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;
R25 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R25 je heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú skupina -SOfR37, kde
R37 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo meto28 ·· ·· ·· • · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·· ·* · xylovú skupinu;
f sa rovná nule alebo 2;
R4 je metylová skupina, etylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina;
R4 a R6 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo fluorenylovú skupinu;
R5 a R7 nezávisle od seba sú atóm vodíka, alebo spoločne tvoria druhú väzbu medzi atómami uhlíka nesúcimi zvyšky R6 a R8;
R6 a R8 nezávisle od seba sú atóm vodíka, skupina CF3, skupina OR56, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
R55 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R56 je heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
R9 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina -CiH2i-h-A, kde
II sa rovná nule alebo 2; a ·· ·· ·· • · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ··
I sa rovná nule, 1, 2 alebo 3;
pričom I sa nerovná nule alebo 1, keď II sa rovná 2;
R10 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2, 3 alebo uhlíka, alebo skupina -CmH2m-mm-B, kde mm sa rovná nule alebo 2; a m sa rovná nule, 1, 2 alebo 3;
pričom m sa nerovná nule alebo 1, keď mm sa rovná 2;
R11 a R12 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo metylová skupina;
Z je karbonylová skupina alebo sulfonylová skupina;
A a B nezávisle od seba sú
1. fenylová skupina;
2. skupina definovaná v bode 1, ktorá je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu SO2R63, skupinu OR64, skupinu CN alebo skupinu COR67;
3. 1-naftylová skupina alebo 2-naftylová skupina;
4. skupina definovaná v bode 3, ktorá je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
5. heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka;
6. skupina definovaná v bode 5, ktorá je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skualebo 4 4 atómy ··
• · · · · • ·· · • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· • · · • · • · · • · • ·· · pinu;
7. cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
R63 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R64 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R67 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina O-alkyl obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R13, R14 a R15 nezávisle od seba sú atóm vodíka, metylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, skupina CF3, skupina CN, skupina SO2R79, skupina COR80 alebo skupina OR81;
R79 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
R80 je atóm vodíka, metylová skupina alebo skupina OR84;
R84 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R81 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
Y je skupina CR16R17, skupina CO, atóm síry alebo skupina SO2;
R16 je atóm vodíka alebo skupina OR85,
R85 je atóm vodíka, metylová skupina alebo skupina COR86;
··
·· ··
R86 je metylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
R17 je atóm vodíka alebo metylová skupina;
a ich fyziologicky prijateľné soli.
Vôbec najviac sa preferujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
X je
R1^ n R3
R1 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
R2 a R3 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupina CF3, skupina CN, skupina COR24 alebo skupina OR25;
R24 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, skupina OR26 alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
R26 je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;
R25 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná
··· zahŕňaskupinu alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny júcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R25 je heteroarylovú skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú heteroarylovú skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú skupina -SOfR37, kde
R37 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· • · • · • · • · ·· • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· · f sa rovná nule alebo 2;
R13, R14 a R15 nezávisle od seba sú atóm vodíka, metylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, skupina CF3, skupina CN, skupina SO2R79, skupina COR80 alebo skupina OR81;
R79 a R81 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
R80 je atóm vodíka, metylová skupina alebo skupina OR84;
R84 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
Y je metylénová skupina;
a ich fyziologicky prijatelné soli.
Preferujú sa aj zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y je metylénová skupina a X, R13, R14 a R15 sa už definovali, ako aj ich fyziologicky prijatelné soli. Ďalej sa preferujú aj zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R13, R14 a R15 znamenajú atóm vodíka, ako aj ich fyziologicky prijatelné soli.
Alkylová skupina aj alkenylová skupina nezávisle od seba môžu mať rovný alebo rozvetvený reťazec.
Príkladom alkylových skupín obsahujúcich 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka sú metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, izopropylová skupina, izobutylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, izohexylová skupina, 3-metylpentylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina alebo terc-pentylová skupina.
Príkladmi alkenylových skupín sú vinylová skupina, 1-propenylová skupina, alylová skupina, butenylová skupina alebo 3-me·· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · ·· ·· • · • · • · • · • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· · tyl-2-butenylová skupina.
Cykloalkylovými skupinami sa rozumejú aj alkylsubstituované kruhy.
Cykloalkylovými skupinami sú obzvlášť cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina; tieto kruhy však môžu byť substituované napríklad alkylovou skupinou obsahujúcou 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka. Príkladom substituovaných cykloalkylových skupín môže byť 4-metylcyklohexylová skupina a 2,3-dimetylcyklopentylová skupina.
Arylové skupiny obsahujúce 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 alebo 14 atómov uhlíka sú napríklad fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, antrylová skupina alebo fluorenylová skupina, pričom sa preferujú 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina a obzvlášť fenylová skupina.
Heteroarylovou skupinou obsahujúcou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka sa rozumejú obzvlášť skupiny odvodené od fenylovej alebo naftylovej skupiny, v ktorých je jedna alebo viac skupín CH nahradených atómom dusíka a/alebo v ktorých najmenej dve susedné skupiny CH sú nahradené atómom síry (pričom vznikne päťčlenný aromatický kruh), skupinou NH alebo atómom kyslíka. Ďalej aj jeden alebo oba atómy v mieste kondenzácie bicyklického systému môžu byť atómy dusíka (ako v indolizinylovej skupine) .
Heteroarylové skupiny sú obzvlášť furanylová skupina, tienylová skupina, pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina alebo cinolinylová skupina.
alebo ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · · • · • ·
Atóm halogénu znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, výhodne atóm fluóru alebo atóm chlóru atóm brómu
Predložený vynález zahŕňa všetky stereoizomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I. Asymetrické centrá prítomné v zlúčeninách všeobecného vzorca I môžu mať nezávisle od seba konfiguráciu S alebo R. Vynález sa týka všetkých možných enantiomérov a diastereoizomérov, práve tak ako zmesí dvoch alebo viacerých stereoizomérnych foriem, napríklad zmesí enantiomérov a/alebo diastereoizomérov, a to vo všetkých pomeroch. U enantiomérov sú teda predmetom vynálezu enantiomérne čisté zlúčeniny, teda lavotočivé alebo pravotočivé antipódy, racemáty i zmesi oboch enantiomérov vo všetkých pomeroch. Pri existencii cis/trans-izomérie sú predmetom vynálezu cis-forma i trans-forma, práve tak ako zmesi týchto foriem vo všetkých pomeroch. Čisté stereoizoméry sa môžu podlá potreby pripraviť rozdelením zmesi zvyčajnými metódami, napríklad chromatografiou alebo kryštalizáciou, použitím stereochemicky jednotných východiskových zlúčenín alebo stereoselektívnou syntézou. Prípadne sa môže najskôr uskutočniť derivatizácia a potom pristúpiť k deleniu stereoizomérov. Delenie zmesi stereoizomérov sa môže uskutočňovať v štádiu zlúčenín všeobecného vzorca I, alebo v štádiu medziproduktov v priebehu syntézy. Ak je prítomný pohyblivý atóm vodíka, zahŕňa predložený vynález aj všetky tautomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I.
Ak zlúčeniny všeobecného vzorca obsahujú jednu alebo viacero kyslých alebo bázických skupín, potom sú predmetom vynálezu aj zodpovedajúce fyziologicky alebo toxikologický prijateľné soli, obzvlášť soli, ktoré sa môžu použiť farmaceutický. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú kyslé skupiny, môžu na týchto skupinách tvoriť soli alkalických kovov, kovov alkalických zemín alebo amónne soli, ktoré sa môžu použiť podľa vynálezu. Príkladom takýchto solí sú sodné soli, draselné soli, vápenaté soli, horečnaté soli alebo soli s amoniakom alebo organickými amínmi, ako sú napríklad etylamín, etanolamín, trietanolamín alebo aminokyseliny. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré • · « • ·· ·· • · • · • · · ·· <
• · ·· • e • · • · • · • · ·· obsahujú jednu alebo viacero bázických, to znamená protonizovateľných skupín, môžu tvoriť adičné soli s fyziologicky prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami, ktoré sa môžu použiť podlá vynálezu. Môžu to byť soli napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinami naftaléndisulfónovými, kyselinou šťaveľovou, kyselinou octovou, kyselinou vínnou, kyselinou mliečnou, kyselinou salicylovou, kyselinou benzoovou, kyselinou mravčou, kyselinou propiónovou, kyselinou pivalovou, kyselinou dietyloctovou, kyselinou malónovou, kyselinou jantárovou, kyselinou pimelovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleínovou, kyselinou jablčnou, kyselinou sulfamínovou, kyselinou fenylpropiónovou, kyselinou glukónovou, kyselinou askorbovou, kyselinou izonikotínovou, kyselinou citrónovou, kyselinou adipovou a pod. Ak zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú v molekule súčasne kyslé aj bázické skupiny, potom popri uvedených soliach vynález zahŕňa aj vnútorné soli alebo betaíny („zwitterióny). Soli sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca I pomocou postupov, ktoré sú odborníkom známe, napríklad zmiešaním s organickou alebo anorganickou kyselinou alebo bázou v rozpúšťadle alebo v dispergente, alebo aj z iných solí výmenou aniónov alebo katiónov. Predložený vynález zahŕňa aj všetky soli zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa pre svoju malú fyziologickú znášanlivosť nehodia na priame využitie ako liečivo, ale ktoré môžu prichádzať do úvahy napríklad ako medziprodukty pre chemické reakcie alebo na prípravu fyziologicky prijateľných solí. Fyziologicky prijatelnými sólami zlúčenín všeobecného vzorca I sa rozumejú také organické i anorganické soli, aké sa opisujú v publikácii Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, str. 1418 (1985). Pre svoju fyzikálnu a chemickú stabilitu a rozpustnosť sa pre kyslé skupiny preferujú medzi iným sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a amónne soli; pre bázické skupiny sa preferujú medzi iným soli kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej alebo soli karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako sú napríklad kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyseli·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· ···· · · ·· na fumarová, kyselina vínna a kyselina p-toluénsulfónová.
Vynález sa ďalej týka všetkých solvátov zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad hydrátov alebo aduktov s alkoholmi, práve tak ako derivátov zlúčenín všeobecného vzorca I, ako sú estery, a profarmák ako aj aktívnych metabolitov.
Vynález sa týka aj spôsobu prípravy nových zlúčenín všeobecného vzorca I, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II
R13
Ύ'Χ —Y
R14
R15 o
h2nx' (II) kde substituenty sa už definovali, podrobia reakcii s brómkyánom. Reakcia sa uskutočňuje v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle, ktoré je voči brómkyánu stabilné, napríklad v acetonitrile, DMA, TMU alebo NMP, v prítomnosti silnej bázy, ktorá je málo nukleofilná, ako je napríklad uhličitan draselný alebo uhličitan cézny. Reakčná teplota sa môže pohybovať medzi 0 °C a teplotou varu použitého rozpúšťadla, pričom sa preferuje teplota medzi 60 °C a 120 °C.
Sulfónamidové deriváty všeobecného vzorca II, kde X je skupina
sa môžu pripraviť takým spôsobom, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca III ·· ·· ·· · ·· · • ·· · · ··· · ··· • ··· · · · ······· · · · · · ······· · · · ·· ·· ·· ··· ·· ···
(III) kde Y, R13, R14 a R15 sa už definovali, G je napríklad skupina
CH2C1, skupina CH2Br, skupina CH2OH alebo skupina CH2OMs, a sulfónamidová skupina je výhodne v chránenej forme, napríklad vo forme dimetylaminometylénderivátu, podrobí reakcii so zlúčeninami všeobecného vzorca IV
(IV) spôsobom známym z literatúry (nukleofilnou substitúciou alebo Mitsunobuho reakciou; pozri J. Med. Chem. 38, 2357 (1995)).
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca IV je medzi iným známy z literatúry (EP-A 253 310, EP-A 324 377, US 5 482 957 a z publikácie J. Med. Chem. 38, 2357-2377 (1995)).
Sulfónamidové deriváty všeobecného vzorca II, kde X je skupina
R5
R7
R6 \ sú dostupné napríklad Wittigovou reakciou zlúčenín všeobecného vzorca III, kde G je skupina COR8, a Y, R8, R13, R14 a R15 sa už definovali, s fosforánom obsahujúcim skupiny R4 a/alebo R5 a/alebo R6. Wittigove reakcie tohto typu sú odborníkovi dobre známe a sú opísané v literatúre (napríklad Org. Synth. 40, 66 ·· ·· • · · • ·· ·· ·· ·· ·· (1960); J. Org. Chem. 28, 1128 (1963) alebo Org. Synth., Coli.
Vol. 5, 751 (1973)) .
Sulfónamidové deriváty všeobecného vzorca II, kde X je skupina
sa môžu pripraviť napríklad cez zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde G je formylová skupina, a to tak, že sa reduktívnou amináciou pôsobením NaBH3CN (Synthesis 1975, 135) pripraví amín, ktorý sa následne podrobí reakcii s chloridom kyseliny R9-Z-C1. V prípade, že R11, R12 nie sú atómy vodíka, je potrebné uvedené skupiny zaviesť. To sa uskutočňuje takým spôsobom, že sa imín, ktorý vzniká pri reduktívnej aminácii ako medziprodukt, nepodrobí reakcii s redukčným činidlom, ale nechá sa reagovať s organokovovou zlúčeninou obsahujúcou skupinu Rll alebo R12, ako je napríklad Grignardovo činidlo alebo alkyllítna zlúčenina, spôsobom, ktorý je odborníkovi známy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde Y sa už definovalo, sa môžu pripraviť metódami opísanými v literatúre, a to tak, že vhodné arylderiváty, ktoré sú substituované napríklad metylovou skupinou, skupinou esteru karboxylovej kyseliny alebo formylovou skupinou, z ktorých sa môžu odborníkovi známym spôsobom pripraviť už uvedené skupiny G, napríklad in situ generované benzylzinkové deriváty (porovnaj J. Org. Chem. 42, 1821 (1977); J. Org. Chem. 53, 5789 (1988)) sa nechajú reagovať so substituovanými arylhalogenidmi za katalýzy Pd(0) (Y je metylénová skupina) . Zodpovedajúce aryllítne deriváty reagujú so substituovanými benzaldehydmi alebo benzoylchloridmi, pričom vzniknú substituované difenylmetánové respektíve benzofenónové deriváty (Y je skupina CR16R17, CO) . Éterové alebo tioéterové deriváty (Y je skupina O, S, SO2) sa pripravia klasickým spôsobom, a to tak, že sulfónamidom aktivované halogénbenzény sa podrobia nukleofilnej substitučnej reakcii s fenolátmi respektíve tiofenolátmi. Tioé40 ·· ·· ·· · ·· · • ·· · · ··· · ··· ···· ··· ··· ······· ···· · ···· ··· · · · ·· ·· ·· ·· ·· ··· substitučnej reakcii s fenolátmi respektíve tiofenolátmi. Tioétery sa môžu následnou oxidáciou, napríklad kyselinou m-chlórperbenzoovou, previesť na zodpovedajúce sulfonylové zlúčeniny. Substituované difenylamíny (Y je skupina NR18) sa môžu takisto pripraviť známymi metódami, a to Pd (0)-katalyzovanou reakciou anilínov s arylhalogenidmi (J. Org. Chem. 61, 1133, 1996) alebo reakciou acylovaných anilínov s arylhalogenidmi v prítomnosti uhličitanu draselného a jodidu meďného (J. Org. Chem. 26, 4975, 1978) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu sú vhodné ako inhibítory natrium-dependentného bikarbonát/chloridového meniča (NCBE) respektíve natrium/bikarbonát-symportéra.
Ďalej sa predložený vynález týka:
použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I pri príprave liečebného prostriedku na liečbu alebo profylaxiu ochorení vyvolaných ischemickými stavmi;
použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I pri príprave liečebného prostriedku na liečbu alebo profylaxiu srdcového infarktu;
použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I pri príprave liečebného prostriedku na liečbu alebo profylaxiu angíny pectoris;
použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I pri príprave liečebného prostriedku na liečbu alebo profylaxiu ischemických stavov srdca;
použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I pri príprave liečebného prostriedku na liečbu alebo profylaxiu ischemických stavov periférneho a centrálneho nervového systému a mŕtvice;
použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I pri príprave liečebného prostriedku na liečbu alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín;
použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I pri príprave liečebného prostriedku na liečbu šokových stavov;
·· • · ·· · ·· ·
• • • · • • ·· • · • ·
• • ·· • • • • · •
•
• • • · • • • • · •
• · • · ·· ··· ·· ···
použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I pri príprave liečebného prostriedku na použitie pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov;
použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I pri príprave liečebného prostriedku na konzerváciu a uchovávanie transplantátov na chirurgické výkony;
použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I pri príprave liečebného prostriedku na liečbu ochorení, pri ktorej je primárnou alebo sekundárnou príčinou proliferácia buniek; a teda ich použitie na prípravu antisklerotík, prostriedkov proti neskorým diabetickým komplikáciám, proti rakovinovým ochoreniam, proti fibrotickým ochoreniam, ako je fibróza plúc, fibróza pečene alebo fibróza obličiek, alebo proti hyperplazii prostaty;
použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I pri príprave liečebného prostriedku na liečbu dýchacích ťažkostí;
a takisto použitie ako liečebného prostriedku vyznačujúceho sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Pre svoju inhibíciu Na+-dependentného C1/HCO3~ výmenného mechanizmu a s ňou potenciálne spojené antiarytmické vlastnosti, ktoré sú dôležité napríklad pri liečbe chorôb spojených s prejavmi nedostatku kyslíka, zlúčeniny všeobecného vzorca I sú vhodné ako antiarytmické liečivá s kardioprotektívnymi vlastnosťami na profylaxiu a liečbu infarktu, ako aj na liečbu anginy pectoris, pričom môžu zároveň preventívne inhibovať alebo silne znižovať patofyziologické pochody pri vzniku ischemický indukovaných poškodení, obzvlášť ischemický indukovanej srdcovej arytmie.
Pre svoje potenciálne protektívne účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým situáciám, v dôsledku inhibície bunkového Na+-dependentného C1/HCO3~ výmenného mechanizmu respektíve natrium/bikarbonát-symportéra, môžu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu použiť ako liečebné prostriedky na liečbu všetkých ischémiou spôsobených akútnych alebo chronických po42 ·· ·· ·· · ·· · • · · · · · ·· ···· ···· · · · ··· ······· ···· · ···· · · · · a · ·· ·· ·· ··· ·· ··· škodení, a tým primárne alebo sekundárne indukovaných ochorení. Môžu chrániť orgány s akútnym alebo chronickým nedostatkom kyslíka tým, že znižujú ischemický vyvolané poškodenia alebo im zabraňujú, a preto sú vhodné ako liečivá napríklad pri trombózach, vaskulárnych spazmoch, ateroskleróze alebo pri operatívnych zákrokoch (napríklad pri transplantáciách obličiek alebo pečene, pri ktorých sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu použiť tak na ochranu orgánov v tele darcu pred odňatím i počas neho, na ochranu odobratých orgánov napríklad počas manipulácie s nimi alebo pri ich uchovávaní vo fyziologických roztokoch, ako aj na prenos do organizmu príjemcu), alebo pri chronickom alebo akútnom zlyhaní obličiek. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú zároveň potenciálne cenné protektívne liečivá na uskutočňovanie angioplastických operatívnych zákrokov, napríklad na srdci a na periférnych cievach. Pre svoju potenciálnu protektívnu účinnosť proti ischémiou vyvolaným poškodeniam sú tieto zlúčeniny vhodné aj na liečbu ischémií nervového systému, obzvlášť centrálneho nervového systému, a môžu sa použiť napríklad na liečbu mŕtvice alebo edému mozgu. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu vhodné aj na liečbu rôznych foriem šoku, ako napríklad alergického, kardiogénneho, hypovolemického a bakteriálneho šoku.
Pre svoju potenciálnu silno inhibitívnu účinnosť na proliferáciu buniek, napríklad fibroblastov a buniek hladkého cievneho svalstva, zlúčeniny všeobecného vzorca I prichádzajú do úvahy ako cenné liečivá pri ochoreniach, v ktorých primárnou alebo sekundárnou príčinou je proliferácia buniek, a môžu sa preto použiť ako antiaterosklerotiká, liečivá proti neskorým diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam, ako je fibróza pľúc, fibróza pečene alebo fibróza obličiek, alebo hypertrofiám a hyperplaziám orgánov, obzvlášť proti hyperplazii alebo hypertrofii prostaty.
Zistilo sa, že inhibítory Na+-dependentného C1‘/HCO3- meniča respektíve natrium/bikarbonát-symportéra môžu stimulovať dýchanie tým, že zvyšujú chemosenzibilitu dýchacích chemoreceptorov.
Tieto chemoreceptory sú do značnej miery zodpovedné za udržiava43 ·· ·· ·· · ·· ···· ···· ·· · ·· ··· ·· • · · ··· · · · a · *··· · < · ·· • · ·· ·· · ·· ·· nie správneho dýchania. Sú aktivované hypoxiou, znížením pH a zvýšenou koncentráciou C02 (hyperkapnia) v organizme a vedú k prispôsobeniu minútového dýchacieho objemu. Pri spánku je dýchanie obzvlášť náchylné k poruchám a v značnej miere závisí od aktivity chemoreceptorov.
Zlepšenie motoriky dýchania tým, že sa stimulujú chemoreceptory zlúčeninami, ktoré inhibujú Na+-dependentnú výmenu Cľ/HCOf, vedie k lepšiemu dýchaniu pri nasledovných klinických stavoch a chorobách: poruchy centrálnej motoriky dýchania (napríklad centrálna zástava dychu v spánku, náhla smrť detí, pooperačná hypoxia), muskulárne podmienené poruchy dychu, poruchy dychu pri dlhodobom umelom dýchaní, poruchy dychu pri adaptácii na vysokú nadmorskú výšku, obštruktívne a zmiešané formy zástavy dychu v spánku, akútne a chronické choroby pľúc spojené s hypoxiou a hyperkapniou.
Liekové formy obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I sa môžu aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhalačné, pričom preferovaná aplikácia závisí od obrazu choroby. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pritom môžu použiť samostatne alebo v zmesi s galenickými pomocnými látkami, a to tak vo veterinárnom ako aj v humánnom lekárstve.
Voľba vhodných pomocných látok pre žiadanú aplikačnú formuláciu závisí od skúseností odborníka. Popri rozpúšťadlách, želatinizačných činidlách, čapíkových bázach a pomocných tabletovacích prísadách sa môžu použiť napríklad antioxidanty, konzervačné prísady, solubilizátory alebo farbivá.
Pri orálnej aplikácii sa aktívne zlúčeniny zmiešajú s vhodnými prísadami ako sú nosiče, stabilizátory alebo inertné riedidlá, a upravia sa na vhodné liekové formy, ako sú tablety, dražé, zasúvacie tobolky alebo vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertný nosič sa môže použiť napríklad arabská guma, magnézia, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škrob, obzvlášť kukuričný škrob. Môže sa pripraviť suchý alebo aj vlhký granulát. Ako olejové nosiče ale·· ·· ·· · ·· • · · · ··»· · · · · · ··· ·· í!íí*í!!·!!
· · · ··· ·· · bo rozpúšťadlá do úvahy prichádzajú napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako je slnečnicový olej alebo rybí tuk.
Pri subkutánnej alebo intravenóznej aplikácii sa aktívne zlúčeniny použijú vo forme roztoku, suspenzie alebo emulzie, a to podlá potreby v zmesi so zvyčajnými látkami, ako sú solubilizátory, emulgátory alebo iné pomocné látky. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologické roztoky chloridu sodného alebo alkoholy, ako napríklad etanol, propanol, glycerín, alebo aj roztoky cukrov, ako je glukóza alebo manit, alebo aj zmes rôznych uvedených rozpúšťadiel.
Pri použití vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej zložky všeobecného vzorca I vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, obzvlášť etanole alebo vode, alebo v zmesi takýchto rozpúšťadiel.
Lieková forma môže podľa potreby obsahovať ešte iné farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory alebo stabilizátory, ako aj hnací plyn. Takáto lieková forma obsahuje zvyčajne asi 0,1 až 10 % hmotnostných, výhodne asi 0,3 až 3 % hmotnostné, účinnej látky.
Dávky podávanej účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I a frekvencia podávania závisia od sily a dĺžky pôsobenia použitej zlúčeniny, ako aj od druhu a intenzite liečeného ochorenia. Takisto záleží aj na pohlaví, veku, váhe a individuálnej odpovedi liečeného cicavca. Pri približnej hmotnosti pacienta 75 kg je priemerná denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I minimálne 0,001 mg/kg, výhodne 0,01 mg/kg, až maximálne 10 mg/kg, výhodne 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom vypuknutí choroby, napríklad bezprostredne po srdcovom infarkte, môžu byť žiaduce aj vyššie, a predovšetkým častejšie dávky, napríklad až 4 jednotlivé dávky za deň. Obzvlášť pri intravenóznom podaní, napríklad u pacienta s infarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť potrebná dávka až 200 mg za deň.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu použiť samotné alebo v kombinácii s inými farmakologicky účinnými látkami.
·· ·· • · · • ·· ·· • · · ·· • · • ·
Ί ···
Na to, aby sa dosiahol výhodný terapeutický efekt, môžu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli použiť spolu s inými farmakologicky účinnými zlúčeninami na liečbu alebo profylaxiu uvedených chorôb, obzvlášť na liečbu chorôb srdca a krvného obehu. Preferuje sa kombinácia s inhibítormi sodík/vodíkového meniča (NHE) a/alebo s kardiovaskulárne účinnými látkami.
Predložený vynález sa ďalej týka kombinácie
a) NCBE-inhibítorov všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí s NHE-inhibítormi a/alebo s ich fyziologicky prijateľnými sólami;
b) NCBE-inhibítorov všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí s aktívnymi látkami z iných skupín kardiovaskulárne účinných látok a/alebo s ich fyziologicky účinnými sólami; a
c) NCBE-inhibítorov všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijatelných solí s NHE-inhibítormi a/alebo ich fyziologicky prijateľnými sólami a s aktívnymi látkami z iných skupín kardiovaskulárne účinných látok a/alebo s ich fyziologicky prijateľnými sólami.
V prípade známych, ako NHE-inhibítory identifikovaných účinných látok, ide o deriváty guanidínu, predovšetkým acylguanidíny, ako sa medzi iným opisujú v publikácii Edward J. Cragoe, Jr.: „Diuretics. Chemistry, Pharmacology and Medicíne,
J. Wiley & Sons 1983, str. 303-341, alebo o NHE-inhibítory uvedené v patentovom spise EP 98115754.8.
Vhodnými NHE-inhibítormi sú napríklad aj benzoylguanidíny, ako sa opisujú v spisoch US 5292755, US 5373024, US 5364868, US 5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792, US
5631293, EP-A 577024, EP-A 602522, EP-A 602523, EP-A 603650,
EP-A 604852, EP-A 612723, EP-A 627413, EP-A 628543, EP-A 640593,
EP-A 640588, EP- 702001, EP-A 713864, EP-A 723956, EP-A 754680,
EP-A 765868, EP-A 774459, EP-A 794171, EP-A 814077, EP-A 869116;
·· ·· ·· · w· • · · · ···· ···
4/- ·········
O ··········· • · · · ·· i · · ·· ·· ·· ··· ·· · orto-substituované benzoylguanidíny, ako sa opisujú v spisoch EP-A 556673, EP-A 791577, EP-A 794172; orto-aminosubstituované benzoylguanidíny, ako sa opisujú v spise EP-A 590455; benzokondenzované päťčlenné heterocykly, ako sa opisujú v spise EP-A 639573; diacylguanidíny, ako sa opisujú v spise EP-A 640587; acylguanidíny, ako sa opisujú v spise US 5547953; fenylsubstituované alkyl- alebo alkenylkarboxyguanidíny nesúce perfluóralkylové skupiny, ako sa opisujú v spisoch US 5567734 a EP-A 688766; heteroaroylguanidíny, ako sa opisujú v spise EP-A 676395; bicyklické heteroaroylguanidíny, ako sa opisujú v spise EP-A 682017; indenoylguanidíny, ako sa opisujú v spise EP-A 738712; benzoyloxykarbonylguanidíny, ako sa opisujú v spise EP-A 748795; fenylsubstituované alkenylkarboxyguanidíny ako sa opisujú v spise EP-A 744397; substituované cinamoylguanidíny, ako sa opisujú v spise EP-A 755919; sulfónimidamidy, ako sa opisujú v spise EP-A 771788; benzéndikarboxydiguanidíny, ako sa opisujú v spisoch EP-A 774458 a EP-A 774457; diarylkarboxydiguanidíny, ako sa opisujú v spise EP-A 787717; substituované tienylalkenylkarboxyguanidíny, ako sa opisujú v spise EP-A 790245; bis-orto-substituované benzoylguanidíny, ako sa opisujú v spise EP-A 810207; substituované 1- alebo 2-naftylguanidíny, ako sa opisujú v spisoch EP-A 810205 a EP-A 810206; indanylidénacetylguanidíny, ako sa opisujú v spise EP-A 837055; fenylsubstituované alkenylkarboxyguanidíny, ako sa opisujú v spise EP-A 825178; aminopiperidylbenzoylguanidíny, ako sa opisujú v spise EP-A 667341; heterocykloxybenzylguanidíny, ako sa opisujú v spise EP-A 694537; orto-substituované benzoylguanidíny, ako sa opisujú v spise EP 704431; orto-substituované alkylbenzylguanidíny, ako sa opisujú v spise EP-A 699660; orto-substituované heterocyklylbenzoylguanidíny, ako sa opisujú v spise EP-A 699666; orto-substituované 5-metylsulfonylbenzoylguanidíny, ako sa opisujú v spise EP-A 708088; orto-substituované 5-alkylsulfonylguanidíny so 4-aminosubstituentami, ako sa opisujú v spise EP-A 723963; orto-substituované 5-alkylsulfonylbenzoylguanidíny so 4-merkaptosubstituentami, ako sa opisujú v spise EP-A 743301; 4-sulfonyl- alebo 4-sulfinylbenzylguanidíny, ako sa opisujú v spise EP-A 758644; alkenylbenzoylguanidíny, ako sa opisujú v ·· ·· • · · » · »· • · · k · · ·· ·· spise EP-A 760365; benzoylguanidíny s anelovanými cyklickými sulfónmi, ako sa opisujú v spise DE 19548708; benzoylpolycyklycké aroyl- a heteroaroylguanidíny, ako sa opisujú v spise WO 94/26709; 3-aryl- alebo 3-heteroarylbenzoylguanidíny, ako sa opisujú v spise WO 96/04241; 3-fenylbenzoylguanidíny s bázickým amidom v polohe 5, ako sa opisujú v spise WO 97/25310; 3-dihalotienyl- alebo 3-dihalofenylbenzoylguanidíny s bázickým substituentom v polohe 5, ako sa opisujú v spise WO 97/27183; 3-metylsulfonylbenzoylguanidíny s určitými aminosubstituentami v polohe 4, ako sa opisujú v spise WO 95/12584; deriváty amiloridu, ako sa opisujú v spise WO 95/12592; 3-metylsulfonylbenzoylguanidíny s určitými substituentami v polohe 4, ako sa opisujú v spise WO 97/26253; indoloylguanidíny, ako sa opisujú v spisoch EP-A 622356 a EP-A 708 091; indoloylguanidíny s anelovaným pridaným cyklickým systémom, ako sa opisujú
787728; deriváty metylguanidínu, ako sa 95/04052; 1,4-benzoxazinoylguanidíny, ako
EP-A 719766; 5-bróm-2-naftoylguanidíny, ako sa opisujú v spise JP 8225513; chinolín-4-karbonylguanidíny s fenylovým zvyškom v polohe 2, ako sa opisujú v spise EP-A 726254; cinamoylguanidíny, ako sa opisujú v spise JP 09059245; propenoylguanidíny, ako sa opisujú v spise JP 9067332; propenoylguanidíny s indolovými substituentami, ako sa opisujú v spise JP 9067340; alebo heteroarylsubstituované akryloylguanidíny, ako sa opisujú v spise WO 97/11055; a ich fyziologicky prijateľné soli.
sa opisujú v spise EP
sa opisujú v spise WO
ako sa opisujú v spise
Preferovanými NHE-inhibítormi sú zlúčeniny, ktoré sa v uvedených publikáciách uvádzajú ako preferované. Obzvlášť preferovanými sú zlúčeniny Cariporid (HOE 642), HOE 694, EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550, KBR-9032 a ich fyziologicky prijateľné soli. Najviac preferovaný je Cariporid alebo iná fyziologicky prijateľná sol N-(4-izopropyl-3-metánsulfonylbenzoyl)guanidínu.
Ako príklad skupín kardiovaskulárne účinných látok, ktoré sa môžu výhodne terapeuticky kombinovať s NCBE-inhibítormi, alebo doplnkovo so zmesami NCBE-inhibítorov a NHE-inhibítorov, sa ·· ·· ·· • · · · · • · ·· · • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ·· ·· môžu uviesť β-blokátory, antagonisty kalcia, blokátory enzýmu premieňajúceho angiotenzín, blokátory receptora angiotenzínu, slučkové diuretiká, tiazidové diuretiká, draslík šetriace diuretiká, antagonisty aldosterónu, ako sú napríklad nasadzované na zníženie krvného tlaku, srdcové glykozidy alebo iné látky zosilňujúce srdcovú kontrakciu používané pri liečbe srdcovej nedostatočnosti a srdcového zlyhania spôsobeného hromadením krvi (venostáza), alebo antiarytmiká I. až IV. triedy, nitráty, KATp~otvárače a KATP-blokátory, inhibítory veratridínom aktivovateiného sodíkového kanála, atď. Tak napríklad sú vhodné nasledovné zlúčeniny: β-blokátory propranolol, atenolol, metoprolol; antagonisty kalcia diltiazemhydrochlorid, verapamilhydrochlorid alebo difedipín; ACE-inhibítory captopril, enalapril, ramipril; trandolapril, qianapril, spirapril, výhodne ramipril alebo trandolapril; antagonisty receptora angiotenzínu II losartan, valsartan, telmisartan, eprosartan, tasosartan, candesartan, irbesartan; klučkové diuretiká furosemid, piretanid, torasemid; tiazidové diuretiká hydrochlorotiazid, metolazon, indapamid; draslík šetriace diuretiká amilorid, triamteren, spironolaktón; srdcové glykozidy digoxín, digitoxín, strofantín; antiarytmiká amiodaron, sotalol, bretylium, flecainid; nitrát gyceríntrinitrát; K+ATP-otvárače cromakalim, lemakalim, nocorandil, pinacidil, minoxidil; alebo inhibítory veratridínom aktivovatelného Na+-kanála.
Príkladom takéhoto obzvlášť výhodného kombinačného partnera s NCBE-inhibítormi všeobecného vzorca I sú blokátory neinaktivujúceho sa sodíkového kanála (veratridínom aktivovatelný sodíkový kanál). Kombinácia NCBE-inhibítora všeobecného vzorca I s blokátorom neinaktivujúceho sa sodíkového kanála (veratridínom aktivovatelný sodíkový kanál) je vhodná na profylaxiu infarktu a reinfarktu a na liečbu infarktu, ako aj na liečbu anginy pectoris a na inhibíciu ischemický vyvolaných srdcových arytmií, tachykardie a vzniku a trvania flutteru komôr; pričom kombinácie NCBE-inhibítora všeobecného vzorca I s blokátorom neinaktivujúceho sa sodíkového kanála inhibujú alebo silne zmierňujú aj patofyziologické pochody pri vzniku ischemický vyvolaných poškode··
·· ·· • · · • · ·· • · · • · · ·· ·· ·· · ní. Pre svoju zosilnenú protektívnu účinnosť proti patologickým hypoxickým a ischemickým situáciám, kombinácie podľa vynálezu obsahujúce NCBE-inhibítor všeobecného vzorca I a blokátor neinaktivujúceho sa sodíkového kanála sa môžu v dôsledku zosilnenej inhibície prieniku Na+ iónov do bunky použiť na liečbu všetkých akútnych alebo chronických poškodení vyvolaných ischémiou alebo ischémiou primárne alebo sekundárne indukovaných ochorení. To sa týka použitia týchto kombinácií ako liekov pri operatívnych zákrokoch, napríklad pri transplantácii orgánov, pričom kombinácia NCBE-inhibítora všeobecného vzorca I s blokátorom neinaktivujúceho sa sodíkového kanála sa môžu použiť tak na ochranu orgánov v tele darcu pred odňatím i počas neho, alebo na ochranu odobratých orgánov napríklad počas ich uchovávania vo fyziologických roztokoch, ako aj počas prenosu do organizmu príjemcu. Kombinácie NCBE-inhibítora všeobecného vzorca I s blokátorom neinaktivujúceho sa sodíkového kanála sú aj cennými protektívnymi liečivami pri uskutočňovaní angioplastických operatívnych zákrokov, napríklad na srdci i na periférnych cievach. Pre svoju protektívnu účinnosť proti ischémiou vyvolaným poškodeniam sú kombinácie NCBE-inhibítora všeobecného vzorca I s blokátorom neinaktivujúceho sa sodíkového kanála vhodné aj na liečbu ischémií nervového systému, obzvlášť centrálneho nervového systému, a môžu sa použiť napríklad na liečbu mŕtvice alebo edému mozgu. Okrem toho sú kombinácie podľa vynálezu obsahujúce NCBE-inhibítor všeobecného vzorca I a blokátor neinaktivujúceho sa sodíkového kanála vhodné aj na liečbu rôznych foriem šoku, ako napríklad alergického, kardiogénneho, hypovolemického a bakteriálneho šoku.
Okrem použitia vo fixovaných kombináciách sa predložený vynález týka aj súčasnej, oddelenej alebo časovo odstupňovanej aplikácie NCBE-inhibítorov všeobecného vzorca I s NHE-inhibítormi a/alebo ďalšími aktívnymi látkami z inej skupiny kardiovaskulárne účinných zlúčenín na liečbu uvedených ochorení.
Vynález sa ďalej týka farmaceutického liečebného prostriedku, ktorý obsahuje
a) NCBE-inhibítor všeobecného vzorca I a NHE-inhibítor a/alebo ·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · ·· ··· ·· * · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ··· ·· · ich fyziologicky prijatelné soli; alebo
b) NCBE-inhibítor všeobecného vzorca I a aktívnu látku z inej skupiny kardiovaskulárne účinných zlúčenín a/alebo ich fyziologicky prijatelné soli; alebo
c) NCBE-inhibítor všeobecného vzorca I, NHE-inhibítor a aktívnu látku z inej skupiny kardiovaskulárne účinných zlúčenín a/alebo ich fyziologicky prijatelné soli.
Pri kombinovanej aplikácii sa môžu efekty zložiek navzájom potenciovať, to znamená, že účinnosť alebo dĺžka účinku kombinácie podľa vynálezu alebo prostriedku podľa vynálezu je väčšia, respektíve dlhšia, než účinnosť, respektíve dĺžka účinku samostatných zložiek (synergický efekt). Pri kombinovanej aplikácii to vedie k zmenšeniu dávok každej zo zložiek kombinácie v porovnaní s použitím samotných zložiek. Kombinácie a prostriedky podlá vynálezu tak majú tú výhodu, že aplikované množstvá účinných zlúčenín sa môžu významne znížiť a dajú sa tak eliminovať alebo silne znížiť nežiaduce vedľajšie účinky.
Predložený vynález sa ďalej týka komerčnej liekovej formy, ktorá obsahuje ako farmaceutický účinnú látku:
a) NCBE-inhibítor všeobecného vzorca I a NHE-inhibítor a/alebo ich fyziologicky prijatelné soli; alebo
b) NCBE-inhibítor všeobecného vzorca I a aktívnu látku z inej skupiny kardiovaskulárne účinných zlúčenín a/alebo ich fyziologicky prijatelné soli; alebo
c) NCBE-inhibítor všeobecného vzorca I, NHE-inhibítor a aktívnu látku z inej skupiny kardiovaskulárne účinných zlúčenín a/alebo ich fyziologicky prijatelné soli, v každom prípade s pokynmi na použitie týchto kombinácií na súčasné, oddelené alebo časovo odstupňované použitie pri liečbe alebo profylaxii uvedených chorôb, obzvlášť pri liečbe kardiovaskulárnych ochorení.
·· ·· ·· · ·· ·*·· ···· ·· • · ·· ··· ·· ···· ·· · ·· ·· ·· ·· ··· ··
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu pripraviť napríklad tak, že sa jednotlivé zložky buď intenzívne miešajú v práškovej forme, alebo sa tieto prostriedky rozpustia vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad nižší alkohol, a rozpúšťadlo sa následne odstráni.
Vhodný hmotnostný pomer NCBE-inhibítora k NHE-inhibítoru alebo ku kardiovaskulárne aktívnej látke v kombináciách a prostriedkoch podľa vynálezu je 1 : 0,01 až 1 : 100, výhodne 1 : 0,1 až 1 : 10. Kombinácie a prostriedky podľa vynálezu obsahujú výhodne celkove 0,5 až 99,5 % hmotnostných, obzvlášť 4 až % hmotnostných, týchto účinných látok.
Pri podaní podlá vynálezu cicavcom, najmä človeku, sa dávky rôznych účinných zložiek pohybujú napríklad v rozsahu 0,001 až
100 mg/kg/deň.
Prehlad skratiek
BCECF 2',7'-bis(2-karboxyetyl)-5,6-karboxyfluoresceín
Bn benzyl
CH2C12 dichlórmetán
CNS centrálny nervový systém
DCI desorpčná chemická ionizácia (desorption Chemical ionisation)
DIP diizopropyléter
DMA dimetylacetamid
DME dimetoxyetán
DMF N,N-dimetylformamid
EE etylacetát (EtOAc)
EI electron impact
eq ekvivalent
ES elektrosprejová ionizácia (electrospray ionisation)
ESneg elektrosprejová negatívna ionizácia (electrospray negatíve ionisation)
Et etyl
EtOH etanol
FAB bombardovanie rýchlymi atómami (fast atóm bombardment)
·· ·· · ·· • · · · · · ·· ··· • · ·· ··· · · • · · ··· · · ·· · ··
Fmoc
HEP
HOAc
Me
MeOH
MTB
NCBE
NHE
NMP
THF t .m.
TMU
t. t.
Tol fluorenylmetoxykarbonyl n-heptán kyselina octová metyl metanol metyl-terc-butyléter natrium-dependentný chlorid/bikarbonátový menič sodík/vodíkový kanál
N-metylpyrolidón tetrahydrofurán teplota miestnosti
N,N,N',N'-tetrametylmočovina teplota topenia toluén
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecný postup na prípravu sulfonylkyánamidov zo sulfónamidov
Východiskový sulfónamidový materiál sa rozpustí v bezvodom acetonitrile (10 ml/mmol), pridajú sa 3 molárne ekvivalenty K2CO3, prikvapká sa 1 molárny ekvivalent 5 N roztoku BrCN v acetonitrile a reakčná zmes sa refluxuje až do úplného zreagovania (typický čas reakcie je 10 minút až 6 hodín) . Reakčná zmes sa potom bez ďalšieho spracovania podrobí chromatografii na silikagéli.
Príklad 1
Etylester kyseliny 2-butyl-5-metylsulfanyl-3-[4-(3'-kyánaminosulfonylbenzyl) benzyl] -3ŕí-imidazol-4-karboxylovej ·· ·· ·· · ·· ···· · · ·· ··· • · ·· ··· ·· • · · ··· · · · · ·
Postup syntézy:
a) 3-Bróm-N-dimetylaminometylénbenzénsulfónamid sa pripraví reakciou 20,3 g 3-brómbenzénsulfónamidu s 57 ml dimetylacetálu dimetylformamidu v 120 ml DMF pri t.m. počas 3 dní. Po zriedení vodou sa vzniknutá zrazenina odsaje. Produkt sa vysuší pri teplote 50 °C vo vákuu, čím sa získa 20,5 g bezfarebnej tuhej látky, t.t. 122 °C; MC(ES): 291 (M + H)+.
b) Metylester kyseliny 4-[3-(dimetylaminometylénsulfamoyl)benzyl]benzoovej sa pripraví skríženou kondenzáciou 3,5 g 3-bróm-N-dimetylaminometylénbenzénsulfónamidu z reakcie la s 3 ekvivalentmi zinočnatého činidla pripraveného z metylesteru kyseliny 4-brómmetylbenzoovej v prítomnosti 0,1 ekvivalentu octanu paládnatého, 0,2 ekvivalentu trifenylfosfínu a 0,12 ekvivalentu jodidu meďného v 200 ml DMF pri teplote 80 °C počas 3 hodín. Po zriedení vodou sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, čím sa získa 4,1 g bezfarebnej tuhej látky, t.t. 36-37 °C; MS(ES): 361 (M + H)+.
c) 4-(3-Sulfamoylbenzyl)benzylalkohol sa pripraví z 3,0 g produktu reakcie lb redukciou lítiumalumíniumhydridom (1,2 g) v 140 ml THF pri teplote 0 °C počas 0,5 hodiny a následným refluxovaním počas 2 hodín. Vodné spracovanie poskytne 1,47 g bezfarebnej tuhej látky, t.t. 113-115 °C.
d) 4-[3-(Dimetylaminometylénsulfamoyl)benzyl]benzylalkohol
·· ·· ·· ·· ·· sa pripraví z 1,7 g produktu reakcie lc analogickým spôsobom, ako sa opisuje v experimente la. Získa sa 1,98 g bezfarebných kryštálov, t.t. 92 °C; MS(ES): 333 (M + H)+.
e) Etylester kyseliny 2-butyl-5-metylsulfanyl-3-[4-(3-dimetylaminometylénsulfamoylbenzyl)benzyl] -3Jí-imidazol-4-karboxylove j sa pripraví nukleofilnou substitúciou, pri ktorej in situ pripravený 4-[3-(dimetylaminometylénsulfamoyl)benzyl]benzylmetánsulfonát (pripravený z 0,7 g produktu reakcie ld pôsobením 1 ekvivalentu metánsulfonylchloridu v prítomnosti 2 ekvivalentov trietylamínu v dichlórmetáne počas 2 hodín pri teplote 0 °C, následným miešaním pri t.m. a odparením rozpúšťadla) sa podrobí reakcii s 2 ekvivalentmi etylesteru kyseliny 2-butyl-5-metylsulfanyl-3H-imidazol-4-karboxylovej (J. Med. Chem. 38, 2357 (1995)) v prítomnosti 6 ekvivalentov uhličitanu draselného v 18 ml DMF zohrievaním na teplotu 60 °C počas 16 hodín. Vodné spracovanie a následná chromatografia na stĺpci poskytne 0,31 g bezfarebného oleja; MS(ES): 557 (M + H)+.
f) Etylester kyseliny 2-butyl-5-metylsulfanyl-3-[4-(3-sulfamoylbenzyl)benzyl]-3H-imidazol-4-karboxylovej sa pripraví hydrolýzou 0,3 g produktu reakcie le zriedenou (1 : 1) kyselinou chlorovodíkovou (1 ml) v 1 ml ladovej kyseliny octovej za refluxu počas 2 hodín. Prídavok vody a vysušenie poskytne 0,27 g bezfarebného živicového produktu; MS(ES): 502 (M + H)+.
g) Etylester kyseliny 2-butyl-5-metylsulfanyl-3-[4-(3'-kyánaminosulfonylbenzyl)benzyl]-3-H-imidazol-4-karboxylovej sa pripraví kyanáciou 0,17 g produktu reakcie lf podlá všeobecného predpisu, čím sa získa 0,1 g bezfarebnej tuhej látky (živica), t.t. 62 °C; MS(ES): 527 (M + H)+.
Príklad 2 ·· ·· ·· · ·· • · · · · · ·· · · • · ·· ··· ·· • · · · · · · · · · φ • · · · ·· · ·· ·· ·· ·· ··· ··
Etylester kyseliny 2-butyl-5-metylsulfanyl-3-[3-(3'-kyánaminosulf onylbenzyl) benzyl] -32í-imidazol-4-karboxylové j
Postup syntézy:
a) Metylester kyseliny 3-[3-(dimetylaminometylénsulfamoyl)benzyl] benzoovej sa pripraví skríženou kondenzáciou 3,1 g produktu z reakcie la a metylesteru kyseliny 3-brómmetylbenzoovej (3 eq) analogicky, ako sa opisuje v experimente lb, čím sa získa 3,05 g bezfarebnej tuhej látky, t.t. 95 °C; MS(ES): 361 (M + H)+.
b) 3-(3-Sulfamoylbenzyl)benzylalkohol sa pripraví z 2,97 g produktu reakcie 2a redukciou lítiumalumíniumhydridom analogicky, ako sa opisuje v experimente lc. Získa sa 1,9 g bezfarebnej tuhej látky, t.t. 94 °C; MS(CI): 277 (M)+.
c) 3-[3-(Dimetylaminometylénsulfamoyl)benzyl]benzylalkohol sa pripraví z 1,39 g produktu reakcie 2b analogickým spôsobom, ako sa opisuje v experimente la. Získa sa 1,41 g bezfarebných kryštálov, t.t. 99-100 °C; MS(ES): 333 (M + H)+.
d) Etylester kyseliny 2-butyl-5-metylsulfanyl-3-[3-(3-dimetylaminometylénsulfamoylbenzyl)benzyl]-3H-imidazol-4-karboxylovej sa pripraví nukleofilnou substitúciou in situ pripraveného 3—[3— -(dimetylaminometylénsulfamoyl)benzyl]benzylmetánsulfonátu (pripraveného z 0,28 g produktu reakcie 2c) analogicky, ako sa opisuje v experimente le, čím sa získa 0,15 g bezfarebného živico56 ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · ·· · • e ··· vého produktu; MS(ES): 557 (M + H)+.
e) Etylester kyseliny 2-butyl-5-metylsulfanyl-3-[3-(3-sulfamoylbenzyl)benzyl]-3H-imidazol-4-karboxylovej sa pripraví hydrolýzou 0,15 g produktu reakcie 2d analogicky, ako sa opisuje v experimente lf, čím sa získa 0,13 g bezfarebných kryštálov, t.t. 49 °C; MS(ES): 502 (M + H)+.
f) Etylester kyseliny 2-butyl-5-metylsulfanyl-3-[3-(3'-kyánaminosul f ony lbenzyl) benzyl] -3Jí-imídazol-4- karboxylovej sa pripraví kyanáciou 0,12 g produktu reakcie 2e podľa všeobecného predpisu, čím sa získa 0,07 g bezfarebnej tuhej látky (živica), t.t. 172-174 °C; MS(ES): 527 (M + H)+.
Príklad 3
2-Fenyl-4-formyl-5-chlór-3-[3-(3'-kyánaminosulfonylbenzyl)benzyl] -3/ŕ-imidazol
Postup syntézy:
a) 2-Fenyl-4-formyl-5-chlór-3-[3-(3-dimetylaminometylénsulfamoylbenzyl)benzyl]-3H-imidazol sa pripraví nukleofilnou substitúciou in situ pripraveného 3—[3— -(dimetylaminometylénsulfamoyl)benzyl]benzylmetánsulfonátu (z
0,58 g produktu experimentu 2c) analogicky, ako sa opisuje v experimente le, s tým rozdielom, že sa použije 0,72 g 5-chlór-4-formyl-2-fenyl-3H-imidazol (Chem. Pharm. Bull. 24(5), 960 (1976)). Získa sa 0,19 g bezfarebného oleja; MS(ES): 521 ·· ·· ·· · ·· ···· · · ·· ·· ···· ·· · ·· • · · ··· · · ·· · ···· ·· · ·· ·· ·· ·· ··· ·· (Μ + Η)+.
b) 2-Fenyl-4-formyl-5-chlór-3-[3-(3-sulfamoylbenzyl)benzyl]-3H-imidazol sa pripraví hydrolýzou 0,17 g produktu experimentu 2a analogickým postupom, ako sa opisuje v experimente lf. Získa sa 0,13 g bezfarebných kryštálov, t.t. 83-85 °C; MS(ES): 466 (M + H)+.
c) 2-Fenyl-4-formyl-5-chlór-3-[3-(3'-kyánaminosulfonylbenzyl)benzyl ] -3/ŕ-imidazol sa pripraví kyanáciou 0,13 g produktu experimentu 3b podía všeobecného postupu. Získa sa 0,08 g bezfarebnej tuhej látky, t.t. 75 °C; MS (ES) : 491 (M + H)+.
Príklad 4
Kyánamid kyseliny 2-[4-(4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-l-yl metyl)benzénsulfonyl]benzénsulfónovej
a) 2-(p-Tolylsulfanyl)benzénsulfónamid
Zmes 3,0 g 2-chlórbenzénsulfónamidu, 2,0 g tiokrezolu a
6,5 g K2CO3 v 30 ml DMF sa mieša počas 6 hodín pri teplote 100 °C a potom počas 13 hodín pri teplote 120 °C. Reakčná zmes sa naleje do 200 ml vody a extrahuje sa 500 ml EE. Organická fáza sa potom premyje 100 ml nasýteného vodného roztoku Na2CO3, vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Chromá58 ·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ··· • · ·· ··· ·· • · · · · · · · ·· · • · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· ·· · tografia na silikagéli v DIP poskytne 1,4 g bielych kryštálov, t.t. 122-124 °C; Rf (DIP) = 0,36; MS (ES): 280 (M + H)+.
b) N-Dimetylaminometylén-2-(p-tolylsulfanyl)benzénsulfónamid
1.4 g 2-(p-tolylsulfanyl)benzénsulfónamidu v 10 ml dimetoxymetyl dimetylamínu sa mieša počas 2 hodín pri t.m. Potom sa reakčná zmes naleje do 500 ml vody, mieša sa počas 2 hodín a produkt sa odsaje a vysuší vo vákuu. Získa sa 1,6 g bielych kryštálov, t.t. 151 °C; Rf (MTB) = 0,28; MS(DCI): 335 (M + H)+.
c) N-Dimetylaminometylén-2-(toluén-4-sulfonyl)benzénsulfónamid
1.5 g N-dimetylaminometylén-2-(p-tolylsulfanyl)benzénsulfónamidu sa rozpustí v 50 ml CH2CI2 a k roztoku sa pridá pri teplote 0 °C 2,6 g kyseliny m-chlórperbenzoovej. Zmes sa mieša počas 3 hodín pri t.m., potom sa rozloží prídavkom 100 ml nasýteného vodného roztoku Na2SO3 a mieša sa ešte počas 5 minút pri t.m. Potom sa zriedi 150 ml CH2CI2 a premyje sa nasýteným vodným roztokom Na2CO3 (2 x 50 ml) . Po vysušení nad síranom horečnatým a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 1,5 g bielych kryštálov, t.t. 178 °C; Rf (EE) = 0,44; MS(ES): 367 (M + H)+.
d) 2-(4-Brómmetylbenzénsulfonyl)-N-dimetylaminometylénbenzénsulfónamid
Zmes 1,5 g N-dimetylaminometylén-2-(toluén-4-sulfonyl)benzénsulfónamidu, 0,74 g NBS a 20 mg benzoylperoxidu v 15 ml chlórbenzénu sa refluxuje počas 2 hodín. Po vychladení sa reakčná zmes zriedi 100 ml toluénu a premyje sa jedenkrát 20 ml nasýteného vodného roztoku Na2SO3 a dvakrát 50 ml nasýteného vodného roztoku Na2CO3. Po vysušení nad síranom horečnatým a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 1,6 g amorfnej tuhej látky, ktorá sa bez čistenia použije v ďalšom experimente. Rf (EE) = 0,44; MS(ES): 445 (M + H)+.
e) 2-[4-(4-Chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)benzénsulfonyl]-N-dimetylaminometylénbenzénsulfónamid
Zmes 1,6 g 2-(4-brómmetylbenzénsulfonyl)-N-dimetylaminome-
·· • · ·· · • · · · · · • · · · ·· ·· ·· tylénbenzénsulfónamidu, 680 mg 5-chlór-2-fenyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu a 1,4 g K2CO3 v 15 ml bezvodého DMF sa mieša pri t.m. počas 3 dní. Reakčná zmes sa potom zriedi 200 ml EE a premyje sa trikrát 50 ml nasýteného vodného roztoku Na2CO3. Po vysušení nad síranom horečnatým a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok podrobí chromatografii na silikagéli v MTB. Získa sa tak 240 mg bezfarebného oleja. Rf (MTB) = 0,08; MS(ES): 571 (M + H)+.
f) 2-[4-(4-Chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)benzénsulfonyl]benzénsulfónamid
Zmes 230 mg 2-[4-(4-Chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)benzénsulfonyl]-N-dimetylaminometylénbenzénsulfónamidu, 3 ml etanolu a 3 ml nasýteného vodného roztoku HCl sa refluxuje počas 2 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť, naleje sa do 10 ml vody a produkt sa odfiltruje. Chromatografla na silikagéli v MTB poskytne 151 mg amorfnej tuhej látky. Rf (MTB) = 0,41; MS(ES): 516 (M + H)+.
g) Kyánamid kyseliny 2-[4-(4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-1-ylmetyl)benzénsulfonyl]benzénsulfónovej
Zmes 145 mg 2-[4-(4-chlór-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)benzénsulfonyl]benzénsulfónamidu, 117 mg K2CO3 a 56 μΐ 5 M roztoku BrCN v acetonitrile sa refluxuje v 2 ml bezvodého acetonitrilu počas 90 minút. Potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť a podrobí sa chromatografii v zmesi EE/MeOH (10 : 1). Získa sa tak 90 mg amorfnej tuhej látky. Rf (EE/MeOH 10 : 1) = 0,27; MS(ES): 541 (M + H)+.
Farmakologické údaje
Inhibícia Na+-dependentného C1“/HCO3 meniča (NCBE) v ludských endoteliálnych bunkách
Ľudské endoteliálne bunky (ECV-304) sa uvoľnia z kultivačných nádob pomocou pufra trypsín/EDTA (0,05/0,02 % vo fosfátovom pufri) a po centrifugácii (100 g, 5 minút) sa suspendujú v pufrovanom soľnom roztoku (115 mmol/1 NaCl, 20 mmol/1 NH4CI, ·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · · · · 9 9 9 9 • · · · · · · · ·· · • · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· ·· · mmol/1 KC1, 1 mmol/1 CaCl2, 1 mmol/1 MgSO4, 20 mmol/1 kyseliny N-(2-hydroxyetyl)piperazín-N-2-etánsulfónovej (HEPES), 5 mmol/1 glukózy a 1 g/1 hovädzieho sérumalbumínu; pH 7,4). Táto bunková suspenzia sa inkubuje počas 20 minút pri teplote 37 °C s 5 μΜ BCECF-acetoxymetylesteru. Potom sa bunky premyjú a resuspendujú sa v pufrovanom roztoku neobsahujúcom sodné ani bikarbonátové ióny (5 mmol/1 HEPES, 133,8 mmol/1 cholínchloridu, 4,7 mmol/1 KC1, 1,25 mmol/1 MgCl2, 0,97 mmol/1 K2HPO4, 5 mmol/1 glukózy; pH 7,4) .
Pri následných fluorescenčných meraniach vo FLIPRi (Fluorescent Imaging Plate Reader) sa do každej jamky 96-jamkovej mikrotitračnej doštičky napipetuje 100 μΐ tejto suspenzie obsahujúcej 20 000 buniek na každú jamku a mikrotitračná doštička sa centrifuguje (100 g, 5 minút).
Vo FLIPRi sa z ďalšej pripravenej mikrotitračnej doštičky odoberie po 100 ml pufrovaného roztoku a napipetuje sa do každej z 96 jamiek doštičky na meranie. Pritom sa použije na 100 %-nú kontrolu, t.j. obnovenie intracelulárneho pH (pHj.) nad NCBE, roztok pufra obsahujúceho bikarbonátové a sodné ióny (5 mmol/1 HEPES, 93,8 mmol/1 NaCl, 40 mmol/1 NaHCO3, 4,7 mmol/1 KC1,
1,25 mmol/1 CaCl2, 1,25 mmol/1 MgCl2, 0,97 mmol/1 Na2HPO4, 0,23 mmol/1 NaH2PO4, 5 mmol/1 glukózy; pH 7,4), ktorý obsahuje 50 μΜ HOE 642. Na 0 %-nú kontrolu, t.j. nulovú regeneráciu pHi, sa použije roztok pufra neobsahujúceho bikarbonátové ióny, ale obsahujúceho sodné ióny (5 mmol/1 HEPES, 133,8 mmol/1 NaCl,
4,7 mmol/1 KC1, 1,25 mmol/1 CaCl2, 1,25 mmol/1 MgCl2, 0,97 mmol/1 Na2HPO4, 0,23 mmol/1 NaH2PO4, 5 mmol/1 glukózy; pH 7,4), ku ktorému sa takisto pridalo 50 mM HOE 642. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa pridajú v rôznych koncentráciách k roztoku obsahujúcemu sodné a bikarbonátové ióny.
Po pridaní roztokov pufrov k okysleným a vyfarbeným bunkám nachádzajúcim sa na meranej doštičke sa meria pre každú jamku doštičky prírastok fluorescenčnej intenzity, ktorá zodpovedá vzrastu pHi. Kinetiky sa merajú pri teplote 35 °C v časovom roz61 ·· ·· ·· · ·· • · · · · · ·· ··· • · ·· ··· ·· • ·· ··· · · ·· · • · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· ·· · sahu 2 minút.
Nárast intenzity fluorescencie pre rôzne koncentrácie zlúčenín podľa vynálezu sa potom vztiahne na obe kontroly a z toho sa vypočíta inhibičný efekt týchto zlúčenín.
Výsledky
Zvyšková aktivita NCBE pri koncentrácii inhibítora 10 μΜ
Príklad Zvyšková aktivita
1 11,1
2 35,2
3 24,3
PV <658-2000
·· ·· ·· · ·· ·
• · · · • · ·· • · ··
• · ·· • e • • · ·
·· ·· ·· ··· • · ·· ·

Claims (13)

PATENTOVÉ NÁROK
1. fenylová skupina;
1. fenylová skupina;
1. atóm vodíka;
1. fenylová skupina;
1. atóm vodíka;
1. arylová skupina obsahujúca 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 alebo 14 atómov uhlíka, výhodne fenylová skupina, 1-naftylová skupina alebo 2-naftylová skupina;
1. Zlúčenina všeobecného vzorca I
R14
R13 — Y
XX
R15
Ύ^ιι HliXV
II
N (I) kde symboly majú nasledovný význam:
X je alebo
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka; alebo skupina -CaH2a-fenyl, pričom fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxyiovú skupinu alebo skupinu NR19R20;
R19 a R20 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
a sa rovná nule, 1 alebo 2;
alebo • · ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · ·
R1 je skupina -CbH2b-heteroaryl obsahujúca 1, alebo 9 atómov uhlíka,
2. skupina definovaná v bode 1, ktorá je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu SO2R63, skupinu OR64, skupinu CN alebo skupinu COR67;
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú skupina -SOfR37, kde
R'7 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
f sa rovná nule alebo 2;
R4 je metylová skupina, etylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka alebo fenylová skupina;
R4 a R6 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo fluorenylovú skupinu;
R5 a R7 nezávisle od seba sú atóm vodíka, alebo spoločne tvoria druhú väzbu medzi atómami uhlíka nesúcimi zvyšky R6 a R8;
R6 a R8 nezávisle od seba sú atóm vodíka, skupina CF3, skupina OR56, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm ·· ·· ·· · ·· ···· ···· ··· ···· · · · · · • ·· · · · · · ·· · • •·· · · · ·· ·· ·· ·· ··· ·· · fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
R56 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R56 je heteroarylové skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
R9 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo skupina -CiH2i-ii-A, kde
II sa rovná nule alebo 2; a
I sa rovná nule, 1, 2 alebo 3;
pričom I sa nerovná nule alebo 1, keď II sa rovná 2;
R10 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo skupina -CmH2m-nun-B, kde mm sa rovná nule alebo 2; a m sa rovná nule, 1, 2 alebo 3;
pričom m sa nerovná nule alebo 1, keď mm sa rovná 2;
R11 a R12 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo metylová skupina;
Z je karbonylová skupina alebo sulfonylová skupina;
A a B nezávisle od seba sú • · ·· ·· · • · · · · ·· • · ·· · · · • ·· ··· · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··· • · ··
2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca
2. skupina definovaná v bode 1, ktorá je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu SO2R63, skupinu OR64, skupinu CN alebo skupinu COR67;
2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca
2. alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
2. skupina definovaná v bode 1, ktorá je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu SOnR63, skupinu OR64, skupinu CN alebo skupinu COR67;
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú skupina -SOfR37, kde
R37 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo skupina -CgH2g-fenyl, pričom fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
f sa rovná nule, 1 alebo 2; a g sa rovná nule alebo 1;
R4 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, skupina ·· ·· ·· · ·· ···· · · ·· ·· • e ·· ··· ·· • ·· · · · · · ·· · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ··· ··
-CiH2i-cykloalkyl obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo skupina -CiH2i-fenyl, kde fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4,
2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde symboly majú nasledovný význam:
X je
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo skupina -CaH2a-fenyl, pričom fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu; a a sa rovná nule alebo 1;
alebo
R1 je heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R1 je skupina -CcH2c-cykloalkyl obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 ató73
• · • · • t · • · · • • • · • • ·· • • ·· • • ·· • • • • • • • • • • · • • • • • • ·· • · ·· ··· ·· ···
mov uhlíka; a c sa rovná nule alebo 1;
R2 a R3 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CF3, skupina CN, skupina NO2, skupina CH2OR23, skupina COR24 alebo skupina OR25;
R23 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, alebo 4 atómy uhlíka;
R24 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, skupina OR26 alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
R26 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R25 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R25 je heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo ·· ·· • · · « • · ·· • · · « • · · « ·· ·· ·· · ·· • · ·· · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· ·
R2 a R3 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, alebo 7 atómov uhlíka, alebo skupina -CdH2d-fenyl, pričom fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
d sa rovná nule alebo 1;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú heteroarylová skupina obsahujúca 1,
2. alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka;
2. skupina definovaná v bode 1, ktorá je substituovaná 1, alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3,
2, 3, 4, 5,
3. 1-naftylová skupina alebo 2-naftylová skupina;
3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
a jej fyziologicky prijateľné soli.
3. 1-naftylová skupina alebo 2-naftylová skupina;
3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo 2, kde symboly majú nasledovný význam:
X je
R1 je atóm vodíka alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
• · alebo
R1 je heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
»· ·· • · • · · • · • · · • · ·· · alebo
R1 je cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
R2 a R3 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupina CF3, skupina CN, skupina NO2, skupina COR24 alebo skupina OR25;
R24 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, skupina OR26 alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
R26 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R25 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, ·· ·· • · · • · • · · • · ·· · • · e · · · · • · ·· · · • · · · · · ·
QO ······ oz ·· ·· ·· · metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú skupina -SOfR37, kde
R37 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
f sa rovná nule alebo 2; a
R4 je metylová skupina, etylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo skupina -C1H2i-fenyl;
i sa rovná nule alebo 1;
alebo
R4 a R6 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo fluorenylovú skupinu;
R5 a R7 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru alebo spoločne tvoria druhú väzbu medzi atómami uhlíka nesúcimi zvyšky R6 a R8;
R6 a R8 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, skupina ·· ·· ·· • · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · • · ·· ··
CF3, skupina OR56, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, skupina -CkH2k-fenyl, kde fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
k sa rovná nule alebo 1;
R56 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R56 je heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
R9 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo skupina -CiH2i_h-A, kde
II sa rovná nule alebo 2; a
I sa rovná nule, 1, 2 alebo 3;
pričom I sa nerovná nule alebo 1, keď II sa rovná 2;
R10 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina -CmH2m_nm-B, kde ·· ·· • · · « • · ·· • · · 1 • · « ·· ·· mm sa rovná nule alebo 2; a m sa rovná nule, 1, 2 alebo 3;
pričom m sa nerovná nule alebo 1, keď mm sa rovná 2;
R11 a R12 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo metylová skupina;
Z je karbonylová skupina alebo sulfonylová skupina;
A a B nezávisle od seba sú
3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
a jej fyziologicky prijatelné soli.
3. skupina -C0H2o_00-fenyl, kde oo sa rovná nule alebo 2, a o sa rovná nule, 1, 2 alebo 3;
pričom o sa nerovná nule alebo 1, keď oo sa rovná 2;
3. 1-naftylová skupina alebo 2-naftylová skupina;
3. skupina -CoH2o-oo-fenyl, kde oo sa rovná nule alebo 2, a o sa rovná nule, 1, 2, 3 alebo 4;
pričom o sa nerovná nule alebo 1, keď oo sa rovná 2;
3. heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka;
3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo skupina -CmH2m-mm-B/ kde mm sa rovná nule alebo 2; a m sa rovná nule, 1, 2, 3 alebo 4;
pričom m sa nerovná nule alebo 1, keď mm sa rovná 2;
R11 a R12 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka;
Z je karbonylová skupina alebo sulfonylová skupina;
A a B nezávisle od seba sú
4. skupina definovaná v bode 3, ktorá je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3, kde symboly majú nasledovný význam:
X je
R1 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
·· ·· ·· · • · · · · · ·· • · · · · · • ·· ··· · · • · · e · · · ·· ·· ·· ··· ·· • · • · • · ·· · alebo
R1 je heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R1 je cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
R2 a R3 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupina CF3, skupina CN, skupina COR24 alebo skupina OR25;
R^4 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, skupina OR26 alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
R26 je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;
R25 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R25 je heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 ·· ·· ·· · ·· ···· · · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · ·· · • · · · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· · alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, alebo 7 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú heteroarylové skupina obsahujúca 1,
4. skupina definovaná v bode 3, ktorá je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
4. skupina definovaná v bode 3, pričom fenylová časť je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu SOPR72, skupinu OR73, skupinu CN, skupinu N02 alebo skupinu COR76;
alebo
4. skupina definovaná v bode 3, ktorá je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxyiovú skupinu;
4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka;
R81 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR82R83;
Y je skupina CR16R17, skupina CO, atóm síry, skupina S02, atóm kyslíka alebo skupina NR18;
R16 je atóm vodíka alebo skupina OR85, kde
R85 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4,
4. skupina definovaná v bode 3, pričom fenylová časť je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, skupinu SOpR72, skupinu OR73, skupinu NR74R75, skupinu CN, skupinu N02 alebo skupinu COR76; alebo 5
4. skupina definovaná v bode 3, ktorá je substituovaná 1, alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR68R69;
4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, skupinu SOnR63, skupinu OR64, skupinu NR65R66, skupinu CN, skupinu NO2 alebo skupinu COR67;
·· ·· • · · · • · ·· · • · ··
4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, skupina -CkH2k-fenyl, kde fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR57R58; kde
R57 a R58 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
k sa rovná nule, 1 alebo 2;
R56 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR59R60; kde
R59 a R60 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
alebo
R56 je heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR61R62; kde
R61 a R62 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
alebo
R5 a R7 spolu tvoria druhú väzbu medzi atómami uhlíka nesúcimi ·· ·· ·· · ·· · • ·· · · ··· · ··· ···· ··· I · · ······· ···· · ···· · · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ··· zvyšky R6 a R8, pričom R2 * 4, R6 a R8 sa už definovali;
R9 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo skupina -C1H21-11-A, kde
II sa rovná nule alebo 2; a
I sa rovná nule, 1, 2, 3 alebo 4;
pričom I sa nerovná nule alebo 1, keď II sa rovná 2;
R10 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, alebo 8 atómov uhlíka, alebo alkenylová skupina obsahujúca 2,
4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka;
R24 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, skupina OR26 alebo fenylová skupina;
pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami z radu 1 až 3 substituentov vybraných z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR27R28; kde
R27 a R28 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
• · • · ·· ·· • · · · · • · ·· · • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ·· ·
R26 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka;
R25 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina;
pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupina, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR29R30; kde
R29 a R30 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
alebo
R25 je heteroarylovú skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR31R32; kde
R31 a R32 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo skupina -CdH2d-fenyl, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR33R34; kde
R33 a R34 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová sku-
·· • · · ·· • · • · • · ·· • · · 65 • · • · • · ·· • · · • · ·· ·· ·· ··· ·· ·
pina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
d sa rovná nule, 1 alebo 2;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú skupina -CeH2e~heteroaryl obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, kde heteroarylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR35R36; kde
R35 a R36 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka; a e sa rovná nule, 1 alebo 2;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú skupina -SOfR37, kde R37 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo skupina -CgH2g-fenyl, kde fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR38R39; kde
R38 a R39 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
f sa rovná nule, 1 alebo 2; a g sa rovná nule, 1 alebo 2;
R4 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, ·· ·· • · · • · ·· • · · • · • · ·· ·· • · e • · ·· ·· ·· alebo 8 atómov uhlíka, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, skupina -C1H2i~cykloalkyl obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo skupina -C^i-fenyl, kde fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3, 4,
5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 4, kde symboly majú nasledovný význam:
X je ·· ·· ·· ·· • · · ·· ··
R1 n R3
R1 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
R2 a R3 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupina CF3, skupina CN, skupina COR24 alebo skupina OR25;
R24 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, skupina OR26 alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
R26 je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;
R23 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R25 je heteroarylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· ·· • · • · • · · • · ·· alebo 4 atómy uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 nezávisle od seba sú skupina -SOfR37, kde
R37 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
f sa rovná nule alebo 2;
R13, R14 a R15 nezávisle od seba sú atóm vodíka, metylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, skupina CF3, skupina CN, skupina SO2R79, skupina COR80 alebo skupina OR81;
R79 a R81 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
R80 je atóm vodíka, metylová skupina alebo skupina OR84;
·· ·· ·· • · · • · ·· • · · • · · ·· • · · · • · ·· ·· ·· · ··
R84 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
Y je metylénová skupina;
a jej fyziologicky prijateľné soli.
5. heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka;
5. heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka;
5. alkenylová skupina obsahujúca 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R63 a R72 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina NR77R78;
R67 a R76 nezávisle od seba sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina
O-alkyl obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
·· ··
B · · ·
B · ··
B · · ·
B · · · ·· ·· • t • · · • · • · • · ·· ·
R64 a R73 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
p nezávisle od seba sa rovná nule, 1 alebo 2;
R13, R14 a R15 nezávisle od seba sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupina CF3, skupina CN, skupina SOqR79, skupina COR80 alebo skupina OR81;
q sa rovná nule, 1 alebo 2;
R79 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
R80 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina OR84;
R84 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R81 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
Y je skupina CR16R17, skupina CO, atóm síry, skupina S02, atóm kyslíka alebo skupina NR18;
R16 je atóm vodíka alebo skupina OR85, kde
R85 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina COR86;
R86 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy • · ·· uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
·· ·· ·· • · · · · · · • · t· · · • · · · · · · • · · · · · ··
R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, alebo 4 atómy uhlíka;
R18 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, skupina COR87 alebo skupina SO2R88;
R87 a R88 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1,
5. heteroarylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka;
5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, skupina -CkH2k-fenyl, kde fenylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
k sa rovná nule alebo 1;
R56 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R56 je heteroarylovú skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
alebo
R5 a R7 spolu tvoria druhú väzbu medzi atómami uhlíka nesúcimi zvyšky R6 a R8, pričom R4, R6 a R8 sa už definovali;
R9 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina -CiH2i-ii-A, kde
II sa rovná nule alebo 2; a
I sa rovná nule, 1, 2 alebo 3;
pričom I sa nerovná nule alebo 1, keď II sa rovná 2;
·· ·· ·· • · · · · · • · ·· · e • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
R10 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo alkenylová skupina obsahujúca 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina -CmH2m-nm-B, kde mm sa rovná nule alebo 2; a m sa rovná nule, 1, 2 alebo 3;
pričom m sa nerovná nule alebo 1, keď mm sa rovná 2;
R11 a R12 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
Z je karbonylová skupina alebo sulfonylová skupina;
A a B nezávisle od seba sú
5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, skupinu SOjR48, skupinu OR49, skupinu NR50R51, skupinu CN alebo skupinu COR52;
i sa rovná nule, 1 alebo 2;
R48 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo skupina NR53R54, kde
R53 a R54 nezávisle od seba sú atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;
j sa rovná nule alebo 2;
R49 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R50 a R51 nezávisle od seba sú atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina;
R52 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina OR55, kde
R55 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, alebo 4 atómy uhlíka;
alebo
R4 a R6 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo fluorenylovú skupinu;
R5, R6, R7 a R8 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, skupina CF3, skupina OR56, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, alebo 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· ·
5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo skupina COR86;
R86 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka;
R18 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, skupina COR87 alebo skupina SO2R88;
R87 a R88 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými
·· ·· • · · · ·· • • • • · ·· · • · · · • · ·· • • • • · · ·· ·· ·· ··· ·· ···
z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
a jej fyziologicky prijateľné soli.
5. alkenylová skupina obsahujúca 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo
• · ·· ·· · ·· · • • • · • • • · • • • · • • ·· • • • • • • • • • • • • • • • • • · ·· ·· ··· ·· ·· ·
atómov uhlíka;
R63 a R72 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina NR77R78;
R67 a R76 nezávisle od seba sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo skupina OR89;
R89 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka;
R64, R65, R66, R68, R69, R73, R74, R75, R77 a R78 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
p nezávisle od seba sa rovná nule, 1 alebo 2;
R13, R14 a R15 nezávisle od seba sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CF3, skupina CN, skupina NO2, skupina SOqR79, skupina COR80 alebo skupina OR81;
q nezávisle od seba sa rovná nule, 1 alebo 2;
R79 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR82R83;
R82 a R83 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R80 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo skupina OR84;
R84 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3,
• · ·· ·· · ·· · • • • · • • ·· • • • • • • I • • • • • • • • • · • • • • • ·· • · ·· ··· • · ··
5. cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, skupinu SO-,R48, skupinu OR49, skupinu NR50R5X, skupinu CN, skupinu NO2 alebo skupinu COR52; kde i sa rovná nule, 1 alebo 2;
R48 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka alebo skupina NR53R54, kde
R53 a R54 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
j sa rovná nule, 1 alebo 2;
R49 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R50 a R51 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R52 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka, alebo skupina OR55, kde
R55 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka;
alebo
R4 a R6 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka, alebo fluorenylovú skupinu;
R5, R6, R7 a R8 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, skupina CF3, skupina 0R5S, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, • · • · • · · · · • · ·· · • · · · · · • 999 9 ·· · ··
6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 5 a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli, vyznačujúce sa tým, že sa použijú ako liečivá.
6. skupina definovaná v bode 5, ktorá je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
6. skupina definovaná v bode 5, ktorá je substituovaná substituentom vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
6. skupina definovaná v bode 5, ktorá je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1, 2, 3alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, ·· ·· ·· • · · · · · e • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· • · • · · • · • · · • · ·· · metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
6. skupina OR70; alebo
6, 7, 8 pričom heteroarylová časť je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu NR21R22;
R21 a R22 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka; a b sa rovná nule, 1 alebo 2;
alebo
R1 je skupina -CcH2c-cykloalkyl obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka; a c sa rovná nule, 1 alebo 2;
R2 a R3 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CF3, skupina CN, skupina N02, skupina CH2OR23, skupina COR24 alebo skupina OR25; kde
R23 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3,
7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 5 a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli.
7. cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
R63 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R64 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R67 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina O-alkyl obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R13, R14 a R15 nezávisle od seba sú atóm vodíka, metylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, skupina CF3, skupina CN, skupina SO2R79, skupina COR80 alebo skupina OR81;
·· ·· ·· ··
R79 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
R80 je atóm vodíka, metylová skupina alebo skupina OR84;
R84 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R81 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
Y je skupina CR16R17, skupina CO, atóm síry alebo skupina SO2;
R16 je atóm vodíka alebo skupina OR85,
R85 je atóm vodíka, metylová skupina alebo skupina COR86;
R86 je metylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu;
R17 je atóm vodíka alebo metylová skupina;
a jej fyziologicky prijateľné soli.
7. cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
R63 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·
R67 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina O-alkyl obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R64 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R13, R14 a R15 nezávisle od seba sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupina CF3, skupina CN, skupina SOqR79, skupina COR80 alebo skupina OR81;
q sa rovná nule alebo 2;
R79 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
R80 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo skupina OR ;
R84 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R81 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu;
Y je skupina CR16R17, skupina CO, atóm síry, skupina S02, atóm kyslíka alebo skupina NR ;
R16 je atóm vodíka alebo skupina OR85, kde
R85 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo atómy uhlíka, alebo skupina COR86;
·· ·· ·· · • · · · · · ·· • · ·» · · · • ·· · · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· • · ·· ·
R86 je alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybranými z množiny zahŕňajúcej atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu CF3, metylovú skupinu alebo metoxylovú;
R17 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka;
R18 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, skupina COR87 alebo skupina SO2R88;
R87 a R88 nezávisle od seba sú alkylová skupina obsahujúca 1,
7. cykloalkylová skupina obsahujúca 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov uhlíka;
7. skupina OR71;
n sa rovná nule, 1 alebo 2;
R70 a R71 nezávisle od seba sú
8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že navyše obsahuje účinné množstvo NHE-inhibítora a/alebo účinné množstvo látky zo skupiny kardiovaskulárne aktívnych zlúčenín a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí.
8. skupina OR70; alebo
9. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 5 a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli, vyznačujúce sa tým, že sa použijú ako inhibítory natrium-dependentného bikarbonát/chloridového meniča (NCBE).
9. skupina OR71;
n sa rovná nule, 1 alebo 2;
R70 a R71 nezávisle od seba sú
10. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 5 a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli, vyznačujúce sa tým, že sa použijú pri liečbe a/alebo profylaxii srdcového infarktu, angíny pectoris, ochorení vyvolaných ischemickými stavmi, porúch dýchacej motoriky, ischemických srdcových stavov, ischemických stavov periférnej i centrálnej nervovej sústavy, mŕtvice, ischemických stavov periférnych orgánov a končatín, ochorení spôsobených primárne alebo sekundárne proliferáciou buniek, alebo pri šokových stavoch, alebo ·· ·· ·· ·· • · · • ·· • · · • · · • · pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov, alebo pri konzervácii a uchovávaní transplantátov na chirurgické zákroky.
11. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podía jedného alebo viacerých nárokov 1 až 5 a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli, vyznačujúce sa tým, že sa použijú na liečbu a/alebo profylaxiu rakoviny.
12. Farmaceutický prostriedok podía nároku 7 a/alebo 8, vyznačujúci sa tým, že sa použije pri liečbe a/alebo profylaxii srdcového infarktu, angíny pectoris, ochorení vyvolaných ischemickými stavmi, porúch dýchacej motoriky, ischemických srdcových stavov, ischemických stavov periférnej i centrálnej nervovej sústavy, mŕtvice, ischemických stavov periférnych orgánov a končatín, ochorení spôsobených primárne alebo sekundárne proliferáciou buniek,alebo pri šokových stavoch, alebo pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov, alebo pri konzervácii a uchovávaní transplantátov na chirurgické zákroky.
13. Farmaceutický prostriedok podía nároku 7 a/alebo 8, vyznačujúci sa tým, že sa použije pri liečbe a/alebo profylaxii rakoviny.
SK1658-2000A 1998-05-06 1999-04-30 Substituované sulfonylkyánamidy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje SK16582000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19820064A DE19820064A1 (de) 1998-05-06 1998-05-06 Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
PCT/EP1999/002940 WO1999057102A1 (de) 1998-05-06 1999-04-30 Substituierte sulfonylcyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK16582000A3 true SK16582000A3 (sk) 2001-06-11

Family

ID=7866747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1658-2000A SK16582000A3 (sk) 1998-05-06 1999-04-30 Substituované sulfonylkyánamidy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6573288B1 (sk)
EP (1) EP1076651B1 (sk)
JP (1) JP4546644B2 (sk)
KR (1) KR20010043304A (sk)
CN (1) CN1177829C (sk)
AR (1) AR016255A1 (sk)
AT (1) ATE293606T1 (sk)
AU (1) AU756844B2 (sk)
BR (1) BR9911009A (sk)
CA (1) CA2331863A1 (sk)
DE (3) DE19820064A1 (sk)
DK (1) DK1076651T3 (sk)
ES (1) ES2241326T3 (sk)
HK (1) HK1038008A1 (sk)
HR (1) HRP20000746A2 (sk)
HU (1) HU225377B1 (sk)
ID (1) ID28020A (sk)
IL (1) IL139264A (sk)
NO (1) NO317886B1 (sk)
NZ (1) NZ507964A (sk)
PL (1) PL344041A1 (sk)
PT (1) PT1076651E (sk)
RU (1) RU2221789C2 (sk)
SK (1) SK16582000A3 (sk)
TR (1) TR200003248T2 (sk)
WO (1) WO1999057102A1 (sk)
ZA (1) ZA200006166B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030220383A1 (en) * 2002-02-14 2003-11-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the sodium-dependent chloride/bicarbonate exchanger for the treatment of thrombotic and inflammatory disorders
DE10206354A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers zur Behandlung von thrombotischen und inflammatorischer Erkrankungen
ITTO20060575A1 (it) * 2006-08-02 2008-02-03 Univ Pisa Inibitori di zinco proteinasi tioaril sostituiti e loro usi
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
IL98319A (en) * 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
TW215434B (sk) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
FR2711368B1 (fr) * 1993-09-16 1996-01-05 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
FR2716883B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-26 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0855392A3 (de) * 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19741635A1 (de) * 1997-09-22 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE19804251A1 (de) 1998-02-04 1999-08-05 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
DE19980787D2 (de) 2001-03-22
ES2241326T3 (es) 2005-10-16
HRP20000746A2 (en) 2001-06-30
HUP0102459A3 (en) 2002-12-28
AU5947999A (en) 1999-11-23
IL139264A0 (en) 2001-11-25
DE59911949D1 (de) 2005-05-25
HU225377B1 (en) 2006-10-28
AU756844B2 (en) 2003-01-23
DE19820064A1 (de) 1999-11-11
PL344041A1 (en) 2001-09-24
EP1076651A1 (de) 2001-02-21
CA2331863A1 (en) 1999-11-11
RU2221789C2 (ru) 2004-01-20
JP2002513785A (ja) 2002-05-14
NZ507964A (en) 2003-06-30
ATE293606T1 (de) 2005-05-15
CN1177829C (zh) 2004-12-01
TR200003248T2 (tr) 2001-03-21
HUP0102459A2 (hu) 2002-03-28
NO317886B1 (no) 2004-12-27
CN1305463A (zh) 2001-07-25
DK1076651T3 (da) 2005-08-15
IL139264A (en) 2004-07-25
BR9911009A (pt) 2001-02-13
ID28020A (id) 2001-05-03
ZA200006166B (en) 2001-09-26
AR016255A1 (es) 2001-06-20
NO20005549L (no) 2001-01-05
NO20005549D0 (no) 2000-11-03
WO1999057102A1 (de) 1999-11-11
EP1076651B1 (de) 2005-04-20
PT1076651E (pt) 2005-08-31
KR20010043304A (ko) 2001-05-25
HK1038008A1 (en) 2002-03-01
US6573288B1 (en) 2003-06-03
JP4546644B2 (ja) 2010-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6335451B1 (en) Five-membered heterocycles having biphenylsulfonyl substitution, with sulfonylcyanamide side chain, compositions containing them, and methods of using them
FI106856B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5968978A (en) Biphenylsulfonylcyanamides, process for their preparation, and their use as medicament
SK62996A3 (en) Substituted benzyloxycarbonyl guanidines, method of their producing, their use and drugs containing them
RU2246488C2 (ru) Производные имидазола с бифенилсульфонильным замещением и фармацевтическая композиция на их основе
RU2246489C2 (ru) Производные имидазола с бифенилсульфонильным замещением и фармацевтическая композиция на их основе
SK16582000A3 (sk) Substituované sulfonylkyánamidy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
CZ20004101A3 (cs) Substituované sulfonylkyanamidy, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
MXPA00010762A (en) Substituted sulphonyl cyanamides, method for producing same and their use as medicament
CZ2001180A3 (cs) Deriváty imidazolu substituované bifenylsulfonylovou skupinou, způsob jejich přípravy a léčivo nebo diagnostický prostředek, které je obsahují
MXPA01000533A (en) Imidazole derivatives with biphenylsulfonyl substitution, method for preparing them and their use as a drug or diagnostic agent
CZ2001181A3 (cs) Deriváty imidazolu substituované bifenylsulfonylovou skupinou, způsob jejich přípravy a léčivo nebo diagnostický prostředek, které je obsahují