NO317886B1 - Substituerte sulfonylcyanamider og deres anvendelse samt preparater inneholdende forbindelsene - Google Patents

Substituerte sulfonylcyanamider og deres anvendelse samt preparater inneholdende forbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO317886B1
NO317886B1 NO20005549A NO20005549A NO317886B1 NO 317886 B1 NO317886 B1 NO 317886B1 NO 20005549 A NO20005549 A NO 20005549A NO 20005549 A NO20005549 A NO 20005549A NO 317886 B1 NO317886 B1 NO 317886B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
physiologically acceptable
hydrogen
acceptable salts
Prior art date
Application number
NO20005549A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20005549D0 (no
NO20005549L (no
Inventor
Heinz-Werner Kleemann
Andreas Weichert
Hans-Jochen Lang
Stefan Petry
Sabine Faber
Jan-Robert Schwark
Hans-Willi Jansen
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of NO20005549D0 publication Critical patent/NO20005549D0/no
Publication of NO20005549L publication Critical patent/NO20005549L/no
Publication of NO317886B1 publication Critical patent/NO317886B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel I
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen forbindelser med formel I som karakteriseres ved at symbolene har følgende betydning:
X er
R(l) er Ci-g alkyl; eller fenyl,
R(2) og R(3) uavhengig av hverandre er
hydrogen, F, Cl, Br, I, CF3, CO-R(24) eller SR(25) der
R(24) er hydrogen eller OR(26) der
R(26) er Ci-g alkyl og
R(25) er C-s alkyl,
Y er CH2 eller S02,
samt deres fysiologisk godtakbare salter.
I en foretrukken utførelsesform angår oppfinnelsen forbindelser som beskrevet ovenfor der X er
R(l) er Cm alkyl eller fenyl,
R(2) og R(3) uavhengig av hverandre er
hydrogen, F, Cl, Br, I, CF3s CO-R(24) eller SR(25) der R(24) er hydrogen eller OR(26) der
R(26) er C1.4 alkyl, og
R(25) er C,-4 alkyl,
Y er CH2 eller S02,
samt deres fysiologisk godtakbare salter.
Spesielt foretrukket er forbindelser der X er
R(l) er Cm alkyl eller fenyl,
R(2) og R(3) uavhengig av hverandre er hydrogen, F, Cl, CF3, CO-R(24) eller SR(25), der R(24) er hydrogen eller OR(26) der
R(26) er CM alkyl og
R(25) er Cm alkyl,
Y er CH2 eller S02,
samt deres fysiologisk godtakbare salter.
Helt spesielt foretrukket er forbindelser som beskrevet ovenfor der X er
r
R(l) er Cm alkyl eller fenyl
R(2) og R(3) uavhengig av hverandre er
hydrogen, F, Cl, CF3, CO-R(24) eller SR(25), der R(24) er hydrogen eller OR(26) der
R(26) er metyl eller etyl, og
R(25) er Cm alkyl,
Y er CH2 eller S02)
samt deres fysiologisk godtakbare salter.
De mest foretrukne forbindelser som beskrevet ovenfor er de der X er
R(l) er Cm alkyl eller fenyl,
R(2) og R(3) uavhengig av hverandre er
hydrogen, F, Cl, CF3,0-R(24) eller SR(25), der
R(24) er hydrogen eller OR(26) der
R(26) er metyl eller etyl, og
R(25) er Ci-4 alkyl,
Y er metylen,
samt deres farmasøytisk godtakbare salter.
Alkyl kan uavhengig være rettkjedet eller forgrenet.
Eksempler på alkylrester med 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8 C-atomer er: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, neopentyl, isoheksyl, 3-metylpentyl, sek-butyl, tert-butyl, tert-pentyl.
Halogen betyr fluor, klor, brom eller iod, og særlig fluor eller klor.
Foreliggende oppfinnelse omfatter alle stereoisomere former av forbindelser med formel I. Asymmetrisentra som foreligger i forbindelse med formel I kan alle uavhengig av hverandre oppvise en S-konfigurasjon eller R-konfigurasjon. Til oppfinnelsen hører alle mulige enantiomerer og diastereomerer samt blandinger av to eller flere stereoisomere former, for eksempel blandinger av enantiomerer og/eller diastereomerer, i alle forhold. Gjenstand for oppfinnelsen er også enantiomerer i en enantiomerrik form samt som venstredreiende og også høyredreiende antipoder, i form av racemater og i form av blandinger av de to enantiomerer i alle forhold. Når det foreligger en cis-trans isomeri er både cis-formen og trans-formen og blandingen av disse former i alle forhold, gjenstand for oppfinnelsen. Fremstillingen av de enkelte stereoisomerer kan hvis ønskelig skje ved separering av en blanding i henhold til vanlige metoder som for eksempel kromatografi eller krystallisering, ved anvendelse av stereokjemisk enhetlige utgangsstoffer ved syntesen eller ved stereoselektiv syntese. Eventuelt kan det skje en derivatisering før en separering av stereoisomerene. Separeringen av en stereoisomer blanding kan skje på trinnet for forbindelsene med formel I eller også på et mellomprodukttrinn i løpet av syntesen. Når det foreligger bevegelige hydrogenatomer omfatter oppfinnelsen også alle tautomere former av forbindelsen med formel I.
Hvis forbindelsene med formel I inneholder en eller flere basiske grupper er også de tilsvarende fysiologisk eller tokikologisk godtakbare salter gjenstand for oppfinnelsen, særlig de farmasøytisk godtakbare salter. Således kan forbindelsen med formel I som inneholder sure grupper foreligger som alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter eller ammoniumsalter, og anvendes ifølge oppfinnelsen. Eksempler på slike salter er natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesiumsalter eller salter med ammoniakk eller organiske aminer som etylamin, etanolamin, trietanolamin eller aminsyrer. Forbindelser med formel I som inneholder en eller flere basiske, dvs protonerbare grupper, kan foreligge i form av sine syreaddisjonssalter ved fysiologisk godtakbare uorganiske eller organiske syrer og anvendes ifølge oppfinnelsen, for eksempel som salter med hydrogenklorid, hydrogenbromid, fosfor-, svovel-, salpeter-, metansulfon- eller p-toluensulfonsyre, naf-talindisulfonsyrer, oksal-, eddik-, vin-, melke-, salicyl-, benzo-, maur-, propion-, piva-lin-, dietyleddik-, malon-, rav-, pimelin-, fumar-, malein-, eple-, sulfamin-, fenylpro-pion-, glukon-, ascorbin-, isonikotin-, sitron- eller adipinsyre osv. Hvis forbindelsene med formel I samtidig inneholder sure og basiske grupper i molekylet hører også de beskrevne saltformer som hindrer salter eller betainer (zwitterioner) til oppfinnelsen. Saltene kan oppnås fra forbindelsene med formel I i henhold til vanlige for fagmannen kjente metoder, for eksempel ved forening med en organisk eller uorganisk syre eller base i et oppløsningsmiddel eller dispergeringsmiddel, eller også ved anionutbytting eller kationutbytting til andre salter. Foreliggende oppfinnelse omfatter også alle salter av forbindelsene med formel I som på grunn av lav fysiologisk godtakbarhet ikke direk-te kan anvendes i legemidler men som for eksempel kommer i betrakning som mellom-produkter for kjemiske reaksjoner eller for fremstilling av fysiologisk godtakbare salter. Med fysiologisk godtakbare salter av forbindelsen med formel I menes for eksempel deres organiske salter og også uorganiske salter slik de er beskrevet i Remingtons "Pharmaceutical Sciences", 17. opplag, side 1418 (1985). På grunn av den fysikalske og kjemiske stabilitet og oppløseligheten foretrekkes når det gjelder sure grupper blant annet natrium-, kalium-, kalsium- og ammoniumsalter, for basiske grupper er blant annet salter av salt-, svovel- eller fosforsyre, og av karboksyl- eller sulfonsyrer som eddik-, sitron-, benzo-, malein-, fumar-, vin- eller p-toluensulfonsyre.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre alle solvater av forbindelser med formel I, for eksempel hydrater eller addukter med alkoholer samt derivater av forbindelsene med formel I som estere, prodrugs og aktive metabolitter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter at forbindelser med formel II
der restene er som definert ovenfor, omsettes med bromcyan. Reaksjonen skjer i et di-polart, aprotisk oppløsningsmiddel som er stabilt mot bromcyan, for eksempel acetonitril, DMA, TMU eller NMP med en sterk hjelpebase som er lite nukleofil, for eksempel K2CO3 eller CS2CO3. Som reaksjonstemperatur anvendes generelt en temperatur mellom 0°C og kokepunktet til det anvendte oppløsningsmiddel, foretrukket er en temperatur mellom 60 og 120°C.
Sulfonamidderivater med formel II der X er
kan fremstilles idet forbindelser med formel III der Y, R(13), R(14) og R(15) er som angitt ovenfor og G f.eks betyr CH2C1, CH2Br, CH2OH, CH2OMs, og sulfonamidgruppen fortrinnsvis foreligger i beskyttet form, for eksempel som dimetylaminometylenderivat, omsettes på litteraturkjent måte (nukleofil substitusjon eller Mitsunobu-reaksjon, se "J. Med. Chem." 1995,38,2357, med forbindelser med den generelle formel IV
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel IV er blant annet kjent fra EP-A 253310, EP-A 324377, US 5482957 og "J. Med. Chem." 1995,38,2357-2377.
Sulfonamidderivater med den generelle formel II der X er
er for eksempel tilgjengelige via en Wittig-reaksjon mellom forbindelser med formel III der G er -(CO)R(8) og Y, R(8), R(13), R(14) og R(l 5) er som angitt ovenfor, med et fosforan som inneholder restene R(4) og/eller R(5) og/eller R(6). Slike Wittig-reaksjoner er velkjente for fagmannen og er for eksempel beskrevet i "Org. Synth." 1960, 40, 66; "J. Org. Chem." 1963,28,1128 samt "Org. Synth. Coll." vol. 5 1973, 751.
Sulfonamidderivater med formel II der X er
er for eksempel tilgjengelig via forbindelser med formel III der G betyr formyl idet man fremstiller aminet ved reduktiv aminering med NaBH3CN ("Synthesis" 1975,35) som
så omsettes med et syreklorid R(9)-Z-C1. Hvis R(l 1) og R(12) er forskjellige fra hydrogen er det nødvendig å innføre de angjeldende rester. Dette skjer enten ved at det gjen-nomløpende imin ved den reduktive aminering omsettes ikke med et reduksjonsmiddel men med en metallorganisk forbindelse som inneholder resten R(l 1) eller resten R(12), for eksempel en Grignard-forbindelse eller en alkyllitiumforbindelse, på en måte som er velkjent for fagmannen.
Forbindelser med formel III der Y er som definert ovenfor, kan fremstilles i henhold til litteraturkjente metoder idet man lar egnede arylderivater som for eksempel er substitu-ert med metyl, karboksylsyreestere, formyl, hvorfra de ovenfor nevnte rester G kan oppnås i henhold til metoder som er velkjent for fagmanne, for eksempel in situ gene-rerte benzylsinkderivater (se "J. Org. Chem." 1977, 42,1821; "J. Org. Chem." 1988, 53, 5789) reagerer med substituerte arylhalogenider under Pd(0)-katalyse [Y = metylen]. Tilsvarende aryllitiumderivater reagerer med substituerte benzaldehyder eller benzoyl-klorider til substituerte difenylmetan- henholdsvis benzofenonderivater [Y = CR(16)R(17), CO]. Fremstillingen av eter- og tioeterderivatene [Y=0, S, S02] skjer klasissk via nukleofile substitusjon av sulfonamidaktiverte halogenbenzener med feno-later henholdsvis tiofenolater, hvorved det sistnevnte ved tilknyttet oksydasjon, for eksempel med metaklorperbenzosyre, kan overføres til de tilsvarende sulfonylforbindelser. De substituerte difenylaminer [Y=NR(18)j kan likeledes fremstilles i henhold til litteraturkjente metoder via Pd(0)-katalysert omsetning av aniliner med arylhalogenider, se også "J. Org. Chem." 1996, 61,1133, eller ved omsetning av acylerte aniliner med arylhalogenider i nærvær av kaliumkarbonat og kobber (I) iodid, se "J. Org. Chem." 1978, 26,4975).
Oppfinnelsens forbindelser med formel I egner seg som inhibitorer for den natriumavhengige bikarbonaf kloridutbytting (NCBE) henholdsvis natrium/bikarbonat-symportere.
I EP-A 855392 beskrives det imidazolderivater med en bifenylsulfonylcyanamid-sidekjede som NCBE-inhibitorer.
I EP-A 903339 og DE 19804251.5 foreslås det substituerte bifenylsulfonylcyanamid-derivater som NCBE-inhibitorer.
Forbindelser som ligner oppfinnelsens forbindelser med formel I er kjent fra US 5.482.957 og 5.604.251 samt fra EP-A 479479, der disse forbindelser beskrives som blodtrykkssenkende angiotensin II-antagonister. De oppviser dog ikke den ifølge oppfinnelsen alltid tilstedeværende sulfonylcyanamidsidekjede. Imidazolbifenylderivater beskrives også i W09523792, W09523791, EP-A 465368 og EP-A 648763. De kjente forbindelser er angiotensin (Il)-reseptorantagonister av subtype ATI, enfvirkning som ikke eller kun i liten grad er tilstede ved oppfinnelsen forbindelser I.
Oppfinnelsen angår videre forbindelser med formel I som beskrevet ovenfor og/eller deres fysiologisk godtakbare salter for anvendelse som legemiddel.
Oppfinnelsen angår videre et farmasøytisk preparat som karakteriseres ved et virksomt innhold av en forbindelse med formel (I) som beskrevet ovenfor og/eller et fysiologisk godtakbart salt derav.
Særlig angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som karakteriseres ved at det i tillegg inneholder en virksom mengde av en NHE-inhibitor og/eller et virksomt stoff fra en annen hjerte-kretsløp-virkestoffklasse, og/eller et fysiologisk godtakbart salt derav.
Oppfinnelsen angår videre forbindelser med formel I som beskrevet ovenfor og/eller et farmakologisk godtakbart salt derav for anvendelse som inhibitor av den natriumavhengige bikarbonat/kloridutbytter (NCBE).
Videre angår oppfinnelsen forbindelser som beskrevet for anvendelse ved terapi og/eller profylakse av hjerteinfarkt, angina pectoris, sykdommer forårsaket av iskemiske tilstander, forstyrret åndedrett, iskemiske tilstander i hjertet, iskemiske tilstander i det perifere og sentrale nervesystem og slagtilfeller, iskemiske tilstander i perifere organer og ledd, sykdommer der celleproliferering spiller en primær eller sekundær rolle eller ved behandling av sjokktilstander eller for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og organtransplantasjoner eller konservering og lagring av transplantater for kirurgiske handlinger.
Videre angår oppfinnelsen anvendelse av disse forbindelser ved terapi og/eller profylakse av kreft.
Videre angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som beskrevet ovenfor for anvendelse ved terapi og/eller profylakse av hjerteinfarkt, angina pectoris, sykdommer forårsaket av iskemiske tilstander, forstyrret åndedrett, iskemiske tilstander i hjertet, iskemiske tilstander i det perifere og sentrale nervesystem og slagtilfeller, iskemiske tilstander i perifere organer og ledd, sykdommer der celleproliferering spiller en primær eller sekundær rolle eller ved behandling av sjokktilstander eller for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og organtransplantasjoner eller konservering og lagring av transplantater for kirurgiske handlinger.
Særlig angår oppfinnelsen preparater for anvendelse ved terapi og/eller profylakse av kreft.
På grunn av inhiberingen av den cellulære Na<+->avhengige ClTHCOy utbyttingsmekanisme og de dermed potensielt forbundne antiarrytmiske egenskaper for oppfinnelsens forbindelser med formel I som for eksempel er viktig for behandling av sykdommer som opptrer ved oksygenmangelsymptomer, egner forbindelsen med formel I seg som antiarrytmiske legemidler med kardioprotektive komponenter for infarktprofylakse og infarktbehandling samt for behandling av angina pectoris, hvorved de også preventivt kan inhibere eller sterkt redusere de patofysiologiske prosesser ved forekomst av iskemisk induserte skader, særlig ved utløsning av iskemisk induserte hjertearrytmier.
På grunn av de potensielle beskyttende virkninger mot patologisk hypoksiske og iskemiske situasjoner kan oppfinnelsens forbindelser med formel I på grunn av inhibering av den cellulære Na<+->avhengige CI7HCO3" utbyttingsmekanisme henholdsvis natri-um/bikarbonat-symporteren anvendes som legemiddel for behandling av alle akutte eller kroniske skader utløst av iskemi og derved primært eller sekundært induserte sykdommer. De kan beskytte organer som lider under akutt eller kronisk oksygenmangel ved å redusere eller forhindre iskemisk induserte skader og egner seg derved som legemidler for eksempel ved tromboser, vevspasmer, ateroskleroser eller ved operative inngrep (for eksempel ved organtransplantasjoner av nyre og lever, hvorved forbindelsene kan benyttes både for beskyttelse av organet hos giveren og under uttaket, for beskyttelse av fjernede organer for eksempel ved behandling med eller deres lagring i fysiologiske badvæsker, samt også ved overføring til mottakerorganismen) eller kronisk eller akutt nyresvikt. Forbindelsene med formel I er likeledes potensielt verdifulle, protektivt virkende legemidler ved gjennomføring av angioplastiske, operative inngrep for eksempel i hjertet og i de perifere organer. Tilsvarende deres potensielle protektive virkning mot iskemisk induserte skader er forbindelsene egnet også som legemiddel for behandling av iskemier i nervesystemet og særlig sentralnervesystemet, hvorved de for eksempel kan anvendes for behandling av slagtilfeller eller hjemeødem. Utover dette egner oppfinnelsens forbindelser med formel I seg likeledes for behandling av sjokkformer som allergiske, kardiogene, hypovolemiske og bakterielle sjokk.
På grunn av en potensielt sterkt inhiberende virkning på prolifereringen av celler, for eksempel fibroblastcelleprolifereringen og prolifereringen av glatte vevmuskelceller, kan forbindelsene med formel I anvendes som verdifulle terapeutika for sykdommer der celleproliferering spiller en primær eller sekundær årsak og kan derfor anvendes som antiaterosklerotika, middel mot diabetiske senkomplikasjoner, krebssykdommer, fibro-tiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose og nyrefibrose, organhypertrofier og - hyperplasier, særlig ved prostatahyperplasi henholdsvis prostatahypertrofi.
Det er funnet at inhibitorer for den Na<+->avhengige CITHCCV -utveksler henholdsvis natrium/bikarbonatsymporteren kan stimulere åndingen ved en økning av kemo-sensibiliteten for åndingskemoreseptoren. Disse kemoreseptorer er i utstrakt grad an-svarlig for opprettholdelsen av en ordnet pustevirksomhet. De aktiveres ved hypoksi, pH-reduksjon og økning av CO2 (hyperkapni) i legemet og fører til en tilpasning av pus-teminuttvolum. I søvnen er pustingen spesielt ømfintlig og i høy grad avhengig av akti-viteten hos kemoreseptorene.
En forbedring av pustedriften ved stimulering av kemoreseptorene med substanser som kan hemme den Na<+> -avhengige CT/HCO3" -utbytting, fører til en forbedring av åndingen ved følgende kliniske tilstander og sykdommer: forstyrret sentralpusting (for eksempel sentral søvnapnoer, plutselig barnedød, postoperativ hypoksi), muskulærbetingede åndedrettsforstyrrelser, åndedrettsforstyrrelser efter lang tids kunstig åndedrett, åndedrettsforstyrrelser ved adapsjon i høyfjellet, obstruktive og blandede former av søvnap-noer, akutte og kroniske lungesykdommer med hypoksi og hyperkapni.
Legemidler som inneholder en forbindelse med formel I kan derved administreres oralt, parenteralt, intravenøst, rektalt eller ved inhalering hvorved den foretrukne applikasjon er avhengig av det angjeldende opptredensbillede for sykdommen. Forbindelsene med formel I kan derved administreres alene eller sammen med galeniske hjelpestoffer og dette både i veterinær- som i humanmedisinen.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for den ønskede legemiddelformulering bestemmes av fagmannen. Ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, suppositoriegrunnlag, tablett-hjelpestoffer og andre aktivstoffbærere kan det for eksempel anvendes antioksydanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, avskummingsmidler, smakskorrekturer, konser-veringsmidler, oppløsningsformidlere eller fargestoffer.
For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de for dette formål egnede tilsetningsstoffer som bærere, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og bringes så ved vanlige metoder til den egnede administreringsform som tabletter, dra-geer, stikkapsler, vandige alkoholiske eller oljeoppløsninger. Som inerte bærere kan man anvende for eksempel gummi arabicum, magnesiumoksyd, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, særlig maisstivelse. Derved kan tilbe-redningene både skje som tørr- og fuktgranulat. Som oljeaktige bærere eller som opp-løsningsmidler kan for eksempel nevnes vegetabilske eller animalske oljer som solsik-keolje eller levertran.
For subkutan eller intraveøs applikasjon blir de aktive forbindelser, eventuelt med de for dette formål vanlige substanser som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer bragt i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmiddel kan for eksempel anvendes: vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer som meta-nol, propanol, glyserol og i tillegg også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannitt-oppløsninger, eller også en blanding av de forskjellige, nevnte oppløsningsmidler.
Som farmasøytiske formulering for administrering i form av aerosoler eller spray egner seg oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av den aktive bestanddel med formel I et farmasøytisk godtakbart oppløsningsmiddel, særlig etanol eller vann, eller i en blanding av slike.
Formuleringen kan efter behov også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer samt en drivgass. En slik tilberedning inneholder den aktive bestanddel vanligvis i en konsentrasjon av rundt 0,1 til 10 og særlig 0,3 til 3 vekt-%.
Doseringen av aktiv bestanddel med formel I og hyppigheten av administreringen av-henger av virkningsstyrken og virkningsvarigheten for den anvendte forbindelse, i tillegg også av arten og styrken av den sykdom som skal behandles samt det angjeldende pattedyrs kjønn, alder, vekt og individuelle respons.
I gjennomsnitt utgjør den daglige dosen av en forbindelse med formel I hos en 75 kg tung pasient minst 0,001 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 mg/kg til høyst 10 mg/kg, fortrinnsvis 1 mg/kg kroppsvekt. Ved akutte utbrudd av sykdommen, for eksempel umiddelbart efter et hjerteinfarkt, kan man imidlertid benytte både høyere og fremfor alt hyppigere dose-ringer, for eksempel opptil fire enkeltdoser per dag. Særlig ved intravenøs anvendelse, for eksempel hos en infarktpasient på en intensivstasjon, kan det være nødvendig med opptil 200 mg/dag.
Forbindelsene med formel I kan anvendes som eneste aktive bestanddel eller i kombinasjon med andre farmakologisk virksomme forbindelser.
Forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk godtakbare salter kan anvendes for å oppnå en fordelaktig terapeutisk virkning også sammen med andre farmakologisk virksomme forbindelser for behandling eller profylakse av de ovenfor viste sykdomsbilder og særlig for behandling av hjerte-kretsløp-sykdommer. Foretrukket er kombinasjonen med inhibitorer av natrium/hydrogenutbyttingen (NHE) og/eller med aktive stoffer av andre hjerte-kretsløpaktivstoffklasser.
Oppfinnelsens forbindelser kan anvendes i kombinasjoner av a) NCBE-inhibitorer med formel I og/eller deres fysiologisk godtakbare salter med NHE-inhibitorer og/eller deres fysiologisk godtakbare salter; b) NCBE-inhibitorer med formel I og/eller deres fysiologisk godtakbare salter med aktive stoffer fra andre hjerte-kretsløp-virkestoffklasser og/eller deres fysiologisk godtakbare salter, samt c) av NCBE-inhibitorer med formel I og/eller deres fysiologisk godtakbare salter med NHE-inhibitorer og/eller deres fysiologisk godtakbare salter og med aktive stoffer fra andre hjerte-kretsløp-aktivstoffklasser og/eller deres fysiologisk godtakbare salter.
Ved de kjente og som NHE-inhibitorer identifiserte aktivbestanddeler dreier det seg om guanidinderivater og fortrinnsvis om acylguamdiner, blant annet som beskrevet av Ed-ward J. Cragoe, Jr. i "DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine", J. Wiley and Sons (1983), 303-341, eller om de i EP 98115754.8 anførte NHE-inhibitorer.
Egnede NHE-inhibitorer er for eksempel også benzoylguanidiner slik de er beskrevet i US 5292755, US 5373024, US 5364868, US 5591754, US 5516806, US 5559153, US
5571842, US 5641792, US 5631293, EP-A 577024, EP-A 602522, EP-A 602523, EP-A 603650, EP-A 604852, EP-A 612723, EP-A 627413, EP-A 628543, EP-A 640593, EP-A 640588, EP-A 774459, EP-A 794171, EP-A 814077, EP-A 869116 ; ortosubstituerte benzoylguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 556673, EP-A 791577, EP-A 794172;
ortoaminosubstituerte benzoylguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 690048; isokinoli-ner slik de er beskrevet i EP-A 590455; benzokondenserte 5-ring-heterocykler slik de er beskrevet i EP-A 639573; diacylsubstituerte guanidiner slik de er beskrevet i EP-A 640587; acylguanidiner slik de er beskrevet i US 5547953; perfluoralkylgruppe-
bærende, fenylsubstituerte alkyl- henholdsvis alkenylkarboksylsyreguanidiner slik de er beskrevet i US 5567734, EP-A 688766; heteroarylguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 676395; bicykliske heteroarylguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 682017; inde-noylguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 738712; benzyloksykarbonylguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 748795; fluorfenylgruppebærende, fenylsubstituerte alkenylkarboksylsyreguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 744397; substituerte kanel-syreguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 755919; sulfonimidamider slik de er beskrevet i EP-A 771788; benzendikarboksylsyrediguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 774458, EP-A 774457; diarylkarbonsyrediguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 787717; substituerte tiofenylalkenylkarboksylsyreguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 790245; bisortosubstituerte benzoylguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 810207; substituerte 1- eller 2-naftylguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 810205 og EP-A 810206; indanylidinacetylguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 837055; fenylsubstituerte alkenylkarbonsyreguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 825178; aminopiperidyl-benzoylguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 667341; heterocykloksybenzylguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 694537; orto-substituerte benzoylguanidiner slik de er beskrevet i EP704431; orto-substituerte alkylbenzylguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 699660; orto-substituerte heterocyklylbenzoylguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 699666; orto-substituerte 5-metylsulfonylbenzoylguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 708088; orto-substituerte 5-alkylsulfonylbenzoylguanidiner med 4 aminosubstituenter slik de er beskrevet i EP-A 723963; orto-substituerte 5-alkylsulfonylbenzoylguanidiner med 4-merkaptosubstituenter slik de er beskrevet i EP-A 743301; 4-sulfonyl- eller 4-sulfinylbenzylguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 758644; alkenylbenzoylguanidiner slik de er beskrevet i EP-AEP-1 760365; benzoylguanidiner med annelerte, cykliske sulfoner slik de er beskrevet i DE 19548708; benzoyl-, polycykliske aroyl- og heteroa-roylguanidiner slik de er beskrevet i WO 9426709; 3-aryl/heteroaryl-benzoylguanidiner slik de er beskrevet i WO 9604241; 3-fenylbenzoylguanidiner med et basisk amid i 5-posisjon slik de er beskrevet i WO 972510; 3-dihalogentienyl- eller 3-dihalogenfenyl-benzoylguanidiner med en basisk substituent i 5-posisjon slik de er beskrevet i WO 9727183; 3-metylsulfonylbenzoylguanidiner medbestemte aminosubistutenter i 4-posisjon slik de er beskrevet i WO 9512584; amilorid-derivater slik de er beskrevet i WO 9512592; 3-metylsulfonylbenzoylguanidin med bestemte aminosubstituenter i 4-posisjon slik de er beskrevet i WO 9726253; indoloylguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 622356 og EP-A 708091; indoloylguanidiner med et annelert ytterligere ring-system slik de er beskrevet i EP 787728; metylguanidinderivater slik de er beskrevet i WO 9504052; 1,4-benzoksazinoylguanidiner slik de er beskrevet i EP-A 719766; 5-brom-2-naftoylguanidiner slik de er beskrevet i JP 8225513; kinolin-4-karbonyl-guanidin med en fenylrest i 2-posisjon slik de er beskrevet i EP-A 726254; cinnamoyl-guanidin slik de er beskrevet i JP 09059245; propenoylguandin med en naftalin-substituent slik de er beskrevet i HP 9067332; propenoylguanidin med indol-substituenter slik de er beskrevet i JP 9067340; eller heteroarylsubstituerte akryloyl-guanidiner slik de er beskrevet i WO 9711055, samt deres fysiologisk godtakbare salter.
Foretrukne NHE-inhibitorer er de som er spesielt fremhevet i publikasjonene ovenfor. Helt spesielt foretrukket er forbindelsene med cariporid (HOE612), HOE 694, EMD 96785. FR 168888, FR 183998, SM-20550, KBR-9032, samt deres fysiologisk godtakbare salter. Allermest foretrukket er cariporid eller et annet fysiologisk godtakbart salt avN-(4-isopropyl-3-metansulfonylbenzoyl)-guanidin.
Eksempler på hjerte-kretsløpaktive aktivbestanddelsklasser som på terapeutisk fordelaktig måte kan kombineres med NCBE-inhibitorer eller som kan kombineres med kombinasjoner av NCBE-inhibitorer og NHE-inhibitorer er betareseptorblokkere, kalsiuman-tagonister, angiotensinkonversjonsenzymhemmere, angiotensinreseptorblokkere, sløy-fediuretika, tiaziddiuretika, kaliumsparende diuretika, aldosteronantagonister som f.eks anvendt ved reduksjon av blodtrykket, samt hjerteglykosider eller andre kon-traksjonskratfforsterkende midler ved behandling av hjerteinsuffisiens og kongestiv hjertesvikt, samt antiarrytmika av klassene I-IV, nitrat, KATp-åpnere, KATP-blokkere, hemmere av den veratridinaktiverbare natriumkanal og så videre. Således egner seg f.eks: betablokkerene propanol, atenolol, metopropol; kalsiumantagonistene ditiazem-hydroklorid, verapamilhydroklorid, nifedipin; ACE-hemmerene captopril, enalapril, ramipriol, trandolapril, quinapril, spirapril fortrinnsvis rapiril eller trandolapril; angiotensin II-reseptorantagonistene losartan, valsartan, telmisartan, eprosartan, tasosartan, candesartan, irbesartan, søvndiuretika som furosemid, piretanid, torasemid; tiaziddiuret-ka som hydroklortiazid, metolazin, indapamid; de kaliumsparende diuretika amilorid, triamteren, spironolaktin; hjerteglukosidene digoxin, digitoksin, strofantin; de antiarrytmiske forbindelser sotalol, bretylium, flecainid, nitratet glyseroltrinitrat; K<+>(ATP)-åpnerene cromakalim, lemakalim, nocorandil, pinacidil, minoksidil; hemmerene av den veratridinaktiverbare Na<+->kanal.
Et eksempel på en slik spesielt fordelaktig kombinasjonspartner med NCBE-inhibitorer med formel I er blokkere av den ikke-inaktiverende natriumkanal (veratridinaktiverbar natriumkanal). Kombinasjonen av en NCBE-inhibitor med formel I med en blokker av den ikke-inaktiverende natriumkanal (veratridinaktiverbar natriumkanal) egner seg for infarkt- og reinfarktprofylakse og infarktbehandling samt for behandling av angina pectoris og inhibering av iskemisk induserte hjertearrytmier, tachykardi og dannelse og opprettholdelse av kammerflimmer, hvorved kombinasjonen av NCBE-inhibitor med formel I og en blokker av den ikke-inaktive natriumkanal også preventivt inhiberer eller sterkt reduserer de patofysiologiske prosesser ved dannelsen av iskemisk induserte skader. På grunn av den forsterket beskyttende virkning mot patologisk hypoksi og iskemiske situasjoner kan oppfinnelsens kombinasjoner av en NCBE-inhibitor med formel I og en blokker av den ikke-inaktiverende natriumkanal anvendes for behandling av alle akutte eller kroniske og av iskemiutløste skader eller derigjennom primære eller sekun-dære induserte sykdommer på grunn av en forsterket inhibering av Na<+> innstrømningen i cellen.
Dette gjelder deres anvendelse som legemiddel for operative inngrep, for eksempel ved organtransplantasjoner, hvorved kombinasjonen av en NCBE-inhibitor med formel I og en blokker av den ikke-inaktiverende natriumkanal kan anvendes både for beskyttelse av organer hos donor før og under uttak, for beskyttelse av uttatte organer for eksempel også ved deres lagring i fysiologiske badvæsker, samt også ved overføring til mottakerorganismen. Kombinasjonen av en NCBE-inhibitor med formel I med en blokker for den ikke-inaktiverende natriumkanal er likeledes verdifulle, protektivt virkende legemidler ved gjennomføring av angioplastiske operative inngrep for eksempel på hjertet og også perifere vev. Tilsvarende deres protektive virkning mot iskemisk induserte skader er kombinasjonen av en NCBE-inhibitor med formel I og en blokker for den ikke-aktiverende natriumkanal også egnet som legemiddel for behandling av iskemier i nervesystemet, særlig sentralnervesystemet, hvorved de er egnet for behandling av slagtilfeller og hjemeødemer. Utover dette egner oppfinnelsens kombinasjoner av en NCBE-inhibitor med formel I og en blokker for den ikke-inaktiverende natriumkanal seg også for behandling av former for sjokk som for eksempel allergisk, kardiogent, hypovole-misk og bakterielt sjokk.
Ved siden av anvendelsen som fast kombinasjon kan man også benytte den samtidige, separerte eller tidsmessig forskutte anvendelse av NCBE-inhibitorer med formel I med NHE-inhibitorer og/eller ytterligere aktive substanser fra en annen hjerte-kretsløp-aktiv stoffklasse for behandling av de ovenfor nevnte sykdommer.
Oppfinnelsen angår som nevnt i tillegg et farmasøytisk preparat inneholdende a) en NCBE-inhibitor med formel I og en NHE-inhibitor og/eller deres fysiologisk godtakbare salter; eller b) en NCBE-inhibitor med formel I og i tillegg en aktiv substans fra en annen hjerte-kretsløp-aktiv stoffklasse og/eller deres fysiologisk godtakbare salter; eller c) en NCBE-inhibitor med formel I, en NHE-inhibitor og i tillegg en aktiv substans fra en annen hjerte-kretsløp-aktiv stoffklasse og/eller deres fysiologisk godtakbare salter.
Ved den kombinerte anvendelse kan effekten av den ene kombinasjonspartner potensie-res ved den angjeldende andre partner, det vil si at virkningen og/eller virkningsvarigheten for oppfinnelsens kombinasjon eller tilberedning er sterkere henholdsvis med lengre varighet enn virkningen og/eller virkningsvarigheten for de angjeldende enkelt-komponenter (synergistisk effekt). Dette fører ved en kombinert anvendelse til en reduksjon av dosen av den angjeldende kombinasjonspartner sammenlignet med enkelt-anvendelsen. Oppfinnelsens kombinasjoner og tilberedninger har derved fordelen at aktivstofrfnengdene som tilføres kan reduseres signifikant for derved i betydelig grad å eliminere eller i alle fall sterkt å redusere uønskede bivirkninger.
Oppfinnelsens preparater kan leveres som en handelspakning som som farmasøytisk aktiv bestanddel inneholder a) en NCBE-inhibitor med formel I og en NHE-inhibitor og/eller fysiologisk godtakbare salter derav; eller b) en NCBE-inhibitor med formel I og i tillegg en aktiv substans fra en annen hjerte-kretsløp-aktiv stoffklasse og/eller deres fysiologisk godtakbare salter; eller c) en NCBE-inhibitor med formel I, en NHE-inhibitor og i tillegg en aktiv substans fra en annen hjerte-kretsløp-aktiv stoffklasse og/eller deres fysiologisk godtakbare salter, sammen med instruksjoner for anvendelsen av disse aktive bestanddeler i kombinasjon for samtidig, separert eller tidsmessig for-skutt anvendelse ved behandling eller profylakse av de ovenfor nevnte sykdomsbilder og særlig for behandling av hjerte-kretsløpsykdommer.
Oppfinnelsens farmasøytiske preparater kan for eksempel fremstilles idet enkeltkomponentene blandes intenst som pulvere eller ved at enkeltkomponentene oppløses i egnede oppløsningsmidler, for eksempel en lavere alkohol, og så fjerner oppløsningsmidlet.
Vektforholdet mellom NCBE-inhibitor og NHE-inhibitor eller den hjerte-kretsløp-aktive substans i oppfinnelsens kombinasjoner og preparater utgjør hensiktsmessig 1:0,01 til 1:100, fortrinnsvis 1:0,1 til 1:10.
Oppfinnelsens kombinasjoner og tilberedninger inneholder totalt fortrinnsvis 0,5-99,5 vekt-% og særlig 4-99 vekt-% av disse aktive bestanddeler.
Ved oppfinnelsens anvendelse på pattedyr og fortrinnsvis mennekser ligger f.eks dosene av forskjellige aktive komponenter i området 0,001 til 100 mm/kg/dag.
Liste over benyttede forkortelser:
Eksempler:
Generell forskrift for fremstilling av sulfonylcyanamider fra sulfonamider.
Sulfonamidutgangsmaterial oppløses i 10 ml/mmol vannfri acetonitril, 3 mol-ekvivalenter K2CO3 samt en molekvivalent av en 5 N oppløsning av BrCN i acetonitril dryppes til og det hele oppvarmes til fullstendig omsetning under tilbakeløp (karakteris-tisk reaksjonstid 10 minutter til 6 timer). Reaksjonsblandingen kromatograferes derefter uten ytterligere opparbeiding på kiselgel.
Eksempel 1: 2-butyl-5-metylsulfanyl-3-[4-(3'-cyanaminosulfonylbenzyl)-benzyl]-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester
Syntesevei:
a) 3-brom-N-dimetylaminometanbenzensulfonamid ved omsetning av 20,3 g 3-brombenzensulfonamid med 57 ml dimetylformamid i metylacetal i 120 ml DMF ved
RT i 3 dager. Efter vandig opparbeiding blir det vandige precipitat filtrert av. Produktet tørkes under vakuum ved 50°C og man oppnår 20,5 g farveløst fast stoff med smeltepunkt 122°C.
MS (ES): 291 (M+H)<+>
b) 4-[3-(dimetylaminometylensulfamoyl)-benzyl]-benzosvremetylester ved krysskobling av 3,5 g 3-brom-N-dimetylaminometylenbenzosyremetylester (la) med tre
ekvivalenter av sinkreagensen av 4-brommetylbenzosyremetylester i nærvær av en 0,1 ekvivalent Pd(II)acetat, 0,2 ekvivalenter trifenylfosfin og 0,12 ekvivalenter kobber(I) iodid i 200 ml DMF ved 80°C i 3 timer. Efter vandig opparbeiding blir oppløsnings-
midlet fjernet under vakuum og resten kromatografert på silikagel: 4,1 g farveløst fast stoff med smeltepunkt 36-37°C.
MS (ES): 361 (M+H)<+>
c) 4-(3-sulfamoylbenzyl)-benzylalkohol fra 3,0 g lb) ved reduksjon med 1,2 g li-tiumalanat i 140 ml THF ved 0°C i en halv time og derpå følgende tilbakeløpskoking i 2
timer. Vandig opparbeiding gir 1,47 g farveløst fast stoff med smeltepunkt 113-115°C.
d) 4-[3-(dimetylaminometylensulfamoyl)-benzyl]-benzylalkohol fra 1,7 g lc analogt reaksjonsgjennomføringen under la) og man oppnår 1,98 g farveløse krystaller
med smeltepunkt 92°C.
MS(ES): 333 (M+H)<+>
e) 2-butyl-5-metylsulfanyl-3-[4-(3-dimetylaminometylensulfamoylbenzyl)-benzyl]-3H-imidazol-4-karboksylsyreetyleser ved nukleofil substitusjon av in situ fremstilt 4-[3-(dimetylaminometylensulfamoyl)-benzyl]-]benzylmetansulfonat [fra 0,7 g ld] ved omsetning med en ekvivalent metansulfonsyreklorid i nærvær av 2 ekvivalenter
trietylamin i metylenklorid ved 0°C i 2 timer og etterfølgende omrøring ved romtemperatur i 1 time og derpå følgende fordamping av oppløsningsmidlet med 2 ekvivalenter 2-butyl-5-metylsulfanyl-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester ("J. Med. Chem." 1995,
38, 2357) i nærvær av 6 ekvivalenter kaliumkarbonat i 18 ml DMF ved 60°C i 16 timer. Vandig opparbeiding og derpå følgende søylekromatografisk rensing gir 0,31 g farveløs olje.
MS (ES): 557 (M+H)<+>
f) 2-butyl-5-metylsulfanyl-3-[4-(3-sulfamoyl-benzyl)-benzyl]-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester ved hydrolyse av 0,3 gle) med 1 ml halvkonsentrert saltsyre i 1 ml iseddik under tilbakeløp i 2 timer. Tilsetning av vann og derpå følgende tørking gir 0,37 g av en farveløs harpiks. g) 2-butyl-5-metylsulfanyl-3-[4-(3'-cyanaminosulfonylbenzyl)-benzyl]-3H-imidazol-4-karbonylsyreetylester ved cyanering av 0,17 g lf) analogt den generelle forskrift gir 0,1 g fast stoff (harpiks) med smeltepunkt 62°C.
MS (ES): 527 (M+H)<+>
Eksempel 2: 2-butyl-5-metylsulfanyl-3-[3-(3'-cyanami karboksylsyreester
Synteseveg:
a) 3-[3-(dimetylaminometylensulfamoyl)-benzyl]-benzosyremetylester ved krysskobling av 3,1 g la) i henhold til metode lb) ved å gå ut fra 3 ekvivalenter 3-brommetylbenzosyremetylester og man oppnår 3,05 g farløst fast stoff med smeltepunkt 95°C.
MS(ES): 361 (M+H)<+>
b) 3-(3-sulfamoylbenzyl)-benzylalkohol fra 2,97 g 2a) ved reduksjon med litium alanat analogt gjennomføringen under lc) i 1,9 g farveløst fast stoff med smeltepunkt 94°C. c) 3-[3-(dimetylaminometylensulfamoyl)-benzyl]-benzylalkohol fra 1,39 g 2b) analogt prosessen under la) gir 1,41 g farveløse krystaller med smeltepunkt 99-100°C.
MS(ES): 333 (M+H)<+>
d) 2-butyl-5-metylsulfanyl-3-[3-(3-dimetylaminometylensulfamoylbenzyl)-benzyl]-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester ved nukleofil substitusjon av in situ
fremstilt 3-[3-(dimetylaminometylensulfamoyl)-benzyl]-benzylmetansulfonat [fra 0,28 g 2c)] analogt gjennomføringen under le) gir 0,15 g farveløs harpiks.
e) 2-butyl-5-metylsulfanyl-3-[3-(3-sulfamoyl-benzyl)-benzyl]-3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester ved hydrolyse av 0,15 g 2d) analogt gjennomføring 1 f) gir 0,13 g
farveløse krystaller med smeltepunkt 49°C.
MS(ES): 502 (M+H)<+>
f) 2-butyl-5-metylsulfanyl-3-[3-(3'-cyanaminosulfonylbenzyl)-benzyl]3H-imidazol-4-karboksylsyreetylester ved cyanering av 0,12 g 2e) analogt den generelle
forskrift gir 0,07 g farveløse krystallser (harpiks) med smeltepunkt 172-174°C.
MS(ES): 527 (M+H)<+>
Eksempel 3:
2-fenyl-4-formyl-5-klor-3-[3-(3'-cyanaminosulfonylbenzyl)-benzyl]-3H-imidazol
Syntesevei:
a) 2-fenyl-4-formyl-5-klor-3-[3-(3-dimetylaminometylensulfamoylbenzyl)-benzyl]-3H-imidazol ved nukleofil substitusjon av in situ fremstilt 3-[3-(dimetylaminometylensulfamoyl)-benzyl]-benzylmetansulfonat [fra 0,58 g 2c)] analogt gjennomføring le), dog under anvendelse av 0,72 g 5-klor-4-formyl-2-fenyl-3H-imidazol ("Chem. Pharm. Bull." 1976,24(5), 960), gir 0,19 g farveløs olje.
MS(ES): 521 (M+H)<+>
b) 2-fenyl-4-formyl-5-klor-3-[3-(3-sulfamoylbenzyl)-benzyl]-3H-imidazol ved hydrolyse av 0,17 g 2a) analog gjennomføring 1 f) i 0,13 g farveløse krystaller med smeltepunkt 83 til 85°C.
MS(ES): 466 (M+H)<+>
c) 2-fenyl-4-formyl-5-klor-3-[3-(3'-cyanaminosulfonylbera imidazol ved cyanering av 0,13 g 3b) analog den generelle forskrift gir 0,08 g farveløst
fast stoff med smeltepunkt 75°C.
MS(ES): 491 (M+H)<+>
Eksempel 4
2-[4-(4-klor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)-benzensulfonyl]-benzensulfon-syrecyanamid
a) 2-p-tolylsulfanylbenzylsulfonamid
3,0 g 2-klorbenzensulfonamid, 2,0 g tiokresol og 6,5 g K2CO3 omrøres i 30 ml DMF i 6
timer ved 100°C og derefter i 13 timer ved 120°C. Reaksjonsblandingen helles på 200 ml vann og ekstraheres med 500 ml EE. Den organiske fase vaskes derefter med 100 ml av en mettet vandig Na2C03 oppløsning. Det hele tørkes over MgSC>4 og oppløsnings-midlet fjernes under vakuum. Kromatografi på kiselgel med DIP gir 1,4 g hvite krystaller med smeltepunkt 122 til 124°C.
Rf (DIP) = 0,36 MS(ES): 280 (M+H)<+>
b) N-dimetylaminometylen-2-p-tolylsulfanylbenzosulfonamid
1,4 g 2-p-tolylsulfanylbenzensulfonamid omrøres i 10 ml dimetoksymetyldimetylamin i
2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles derefter på 500 ml vann, omrø-res i 2 timer og produktet suges av og tørkes under vakuum. Man oppnår 1,6 g hvite krystaller med smeltepunkt 151°C.
RKMTB) = 0,28 MS (DCI): 355 (M+H)<+>
c) N-dimetylaminometylen-2-(toluen-4-sulfonyl)-benzensulfonamid
1,5 g N-dimetylaminometylen-2-p-tolylsulfanylbenzensulfonamid oppløses i 50 ml
CO2CI2 og det tilsettes 2,6 g m-klorperbenzosyre ved 0°C. Det omrøres i 3 timer ved RT og derefter tilsettes 100 ml av en mettet, vandig Na2SC>3 oppløsning hvoretter det omrø-res i ytterligere 5 minutter ved RT. Man fortynner med 150 ml CH2CI2 og vasker med 2 x 50 ml mettet vandig Na2CH3 oppløsning. Det hele tørkes over MgSC«4 og opp-løsningsmidlet fjernes under vakuum. Man oppnår 1,5 g hvite krystaller med smeltepunkt 178°C.
R((EE) = 0,44 MS(ES): 367 (M+H)<+>
d) 2-(4-brommetylbenzensulfonyl)-N-dimetylaminometylenbenzensulfonamid
1.5 g N-dimetylaminometylen-2-(toluen-4-sulfonyl)-benzensulfonamid, 0,74 g NBS og 20 mg benzoylperoksyd kokes i 15 ml klorbenzen i 2 timer under tilbakeløp. Man lar reaksjonsblandingen avkjøles, fortynner med 100 ml toluen og vasker med 1 x 20 ml av en mettet vandig Na2S03 oppløsning og 2 x 50 ml mettet vandig Na2C03 oppløsning. Det hele tørkes over MgSO* og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum. Man oppnår 1.6 g av et amorft fast stoff som omsettes videre uten ytterligere rensing.
Rf(EE) = 0,44 MS(ES): 445 (M+H)<+>
e) 2-[4-(4-klor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)-benzensulfonyl]-N-dimetylaminometylenbenzensulfonamid
1,6 g (2-(4-brommetylbenzensulfonyl)-N-dimetylaminometylenbenzensulfonamid, 680 mg 5-klor-2-fenyI-3H-imidazoI-4-karbaIdehyd og 1,4 g K2C03 omrøres i 15 ml vannfri DMF i 3 dager ved RT. Reaksjonsblandingen fortynnes derefter med 200 ml EE og vaskes med 3 x 50 ml mettet vandig Na2CH3 oppløsning. Det hele tørkes over MgSCu og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum. Kromatografi over kiselgel med MTB gir 240 mg av en farveløs olje.
Rt(MTB) = 0,08 MS(ES): 571 (M+H)<+>
f) 2-[4-(4-klor-5-fonnyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)-benzensulfonyl]-benzensulfonamid
230 mg 2-[4-(4-klor-5-formyl-2-fenylimidazol- l-ylmetyl)-benzensulfonyl]-N-dimetylaminometylenbenzensulfonamid kokes i 3 ml EtOH samt 3 ml av en mettet vandig HC1 oppløsning i 2 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles på 10 ml vann og produktet filtreres av. Kromatografi på kiselgel med MTB gir 151 ml av et amorft fast stoff.
Rf(MTB) = 0,41 MS(ES): 516 (M+H)<+>
g) 2-[4-(4-klor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)-benzensulfonyl]-benzensulfonsyrecyanamid
145 mg 2-[4-(4-klor-5-formyl-2-fenylimidazol-l-ylmetyl)-benzensulfonyl]-benzensulfonamid, 117 mg K2CO3 og 56 ul av en 5 M oppløsning av BrCn i acetonitril kokes i 2 ml vannfri acetonitril i 90 minutter under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, kromatograferes med EErMeOH 10:1 og man oppnår 90 mg av et amoft fast stoff.
Rf (EE:MeOH 10:1) = 0,27 MS(ES): 541 (M+H)<+>
Farmakologiske data:
Inhibering av den Na<+> avhengige CT/HCO3" utbytter (NCBE) i humane endotelceller.
Humane endotelceller (ECV-304) løses ut fra kulturflasker ved hjelp av trypsin-ETDA-buffer (0,05/0,02 % i fosfatbuffer) og tas efter sentrifugering (100 g, 5 min) opp i en buffret saltoppløsning (mmol/1: 115 NaCl, 20 NH4CI, 5 KC1,1 CaCl2,1 MgS04} 20 N-(2-hydroksyetyl)piperazin-N=s-2-etansulfonsyre (HEPES), 5 glukose og 1 g/l rinderse-rumalbumin; pH 7,4). Denne svellesuspensjon inkuberes i 20 minutter ved 37°C med 5 um BCECF-acetoksymetylester. Derefter vaskes cellene og resuspenderes i en natrium-og bikarbonatfri bufferoppløsning (mmol/1: 5 HEPES, 133,8 kolinklorid, 4,7 CK1,1,25 MgCl2, 0,97 K2HP04, 0,23 KH2PO4, 5 glukose; pH 7,4).
For den etterfølgende fluorescensmåling i FLIPR (Fluorescent Imaging Plate Reader) ble det per brønn på en 96-brønners mikrotiterplate pipettert inn 100 ul av denne celle-suspensjon med hver 20.000 celler hvoretter mikrotiterplaten ble sentrifugert (100 g, 5 min).
I FLIPR ble det nå fra en ytterligere forberedt mikrotiterplate tatt ut hver 100 ul buffer-oppløsning som ble pipettert inn i hver av de 96-brønner på måleplaten. Derved ble det for en 100 % kontroll, dvs en styrking av den intracellulære pH (pHj) over NCBE, ble det anvendt en bikarbonat- og natriumholdig bufferoppløsning (mmol/1: 5 HEPES, 93,8 NaCl, 40 NaHC03,4,7 KC1,1,25, CaCl2,1,25 MgCl2,0,97 Na2HP04,0,23 NaH2P04, 5 glukose; pH 7,4) som inneholdt 50 um HOE 642. For en 0 % kontroll, det vil si ingen pHj styrking, ble det anvendt en bikarbonatfri, natriumholdig bufferoppløsning (mmol/l: 5 HEPES, 133,8 NaCl, 4,7 KC1,1,25 CaCl2,1,25 MgCl2, 0,97 Na2HP04, 0,23 NaH2P04, 5 glukose; pH 7,4) som likeledes inneholdt 50 nm HOE 642. Oppfinnelsens forbindelser med formel I ble tilsatt i forskjellige konsentrasjoner til den natrium- og bikarbonatholdige oppløsning.
Efter tilsetning av bufferoppløsningene til de i målplaten foreliggende, faststoff fylte, ansurede celler ble stigningen av fluorescensintensiteten som tilsvarte en stigning av pHj verdien, bestemt i hver brønn på mikrotiterplaten. Kinetikken ble derefter tatt opp over et tidsrom på 2 minutter ved 35°C.
Ved økningen av fluorescensintensitetene for de forskjellige konsentrasjoner av oppfinnelsens forbindelser ble derefter beregnet på begge kontroller og substansenes inhiberende virkning ble derved bestemt.
Resultater
Restaktivitet for NCBE ved en inhibitorkonsentrasjon på 10 uM

Claims (13)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) der symbolene har følgende betydning: X er R(l) er Ci-8 alkyl; eller fenyl,
R(2) og R(3) uavhengig av hverandre er hydrogen, F, Cl, Br, I, CF3, CO-R(24) eller SR(25) der R(24) er hydrogen eller OR(26) der R(26) er Ci.g alkyl og R(25) er Cu alkyl, Y er CH.2 eller S02, samt deres fysiologisk godtakbare salter.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er R(l) er CM alkyl eller fenyl,
R(2) og R(3) uavhengig av hverandre er hydrogen, F, Cl, Br, I, CF3, CO-R(24) eller SR(25) der R(24) er hydrogen eller OR(26) der R(26) er Cm alkyl, og R(25) er CM alkyl, Y er CH2 eller S02, samt deres fysiologisk godtakbare salter.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er R(l) er Cm alkyl eller fenyl,
R(2) og R(3) uavhengig av hverandre er hydrogen, F, Cl, CF3, CO-R(24) eller SR(25), der R(24) er hydrogen eller OR(26) der R(26) er Cm alkyl og R(25) er Cm alkyl, Y er CH2 eller S02, samt deres fysiologisk godtakbare salter.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er R(l) er Cm alkyl eller fenyl
R(2) og R(3) uavhengig av hverandre er hydrogen, F, Cl, CF3, CO-R(24) eller SR(25), der R(24) er hydrogen eller OR(26) der R(26) er metyl eller etyl, og R(25) er CM alkyl, Y er CH2 eller S02, samt deres fysiologisk godtakbare salter.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er R(l) er CM alkyl eller fenyl,
R(2) og R(3) uavhengig av hverandre er hydrogen, F, Cl, CF3, 0-R(24) eller SR(25), der R(24) er hydrogen eller OR(26) der R(26) er metyl eller etyl, og R(25) er CM alkyl, Y er metylen, samt deres farmasøytisk godtakbare salter.
6. Forbindelser med formel (I) ifølge ett eller flere av kravene 1 til 5 og/eller deres fysiologisk godtakbare salter for anvendelse som legemiddel.
7. Farmasøyøtisk preparat, karakterisert ved et virksomt innhold av en forbindelse med formel (I) ifølge ett eller flere av kravene 1 til 5 og/eller et fysiologisk godtakbart salt derav.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at det i tillegg inneholder en virksom mengde av en NHE-inhibitor og/eller et virksomt stoff fra en annen hjerte-kretsløp-virkestoffklasse, og/eller et fysiologisk godtakbart salt derav.
9. Forbindelse med formel (I) ifølge ett eller flere av kravene 1 til 5 og/eller et farmakologisk godtakbart salt derav for anvendelse som inhibitor av den natriumavhengige bikarbonat/kloridutbytter (NCBE).
10. Forbindelse med formel (I) ifølge ett eller flere av kravene 1 til 5 og/eller et fysiologisk godtakbart salt derav for anvendelse ved terapi og/eller profylakse av hjerteinfarkt, angina pectoris, sykdommer forårsaket av iskemiske tilstander, forstyrret åndedrett, iskemiske tilstander i hjertet, iskemiske tilstander i det perifere og sentrale nervesystem og slagtilfeller, iskemiske tilstander i perifere organer og ledd, sykdommer der celleproliferering spiller en primær eller sekundær rolle eller ved behandling av sjokktilstander eller for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og organtransplantasjoner eller konservering og lagring av transplantater for kirurgiske handlinger.
11. Forbindelse med formel (I) ifølge ett eller flere av kravene 1 til 5 og/eller fysiologisk godtakbare salter derav for anvendelse ved terapi og/eller profylakse av kreft.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7 eller 8 for anvendelse ved terapi og/eller profylakse av hjerteinfarkt, angina pectoris, sykdommer forårsaket av iskemiske tilstander, forstyrret åndedrett, iskemiske tilstander i hjertet, iskemiske tilstander i det perifere og sentrale nervesystem og slagtilfeller, iskemiske tilstander i perifere organer og ledd, sykdommer der celleproliferering spiller en primær eller sekundær rolle eller ved behandling av sjokktilstander eller for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og organtransplantasjoner eller konservering og lagring av transplantater for kirurgiske handlinger.
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7 eller 8 for anvendelse ved terapi og/eller profylakse av kreft.
NO20005549A 1998-05-06 2000-11-03 Substituerte sulfonylcyanamider og deres anvendelse samt preparater inneholdende forbindelsene NO317886B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19820064A DE19820064A1 (de) 1998-05-06 1998-05-06 Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
PCT/EP1999/002940 WO1999057102A1 (de) 1998-05-06 1999-04-30 Substituierte sulfonylcyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20005549D0 NO20005549D0 (no) 2000-11-03
NO20005549L NO20005549L (no) 2001-01-05
NO317886B1 true NO317886B1 (no) 2004-12-27

Family

ID=7866747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20005549A NO317886B1 (no) 1998-05-06 2000-11-03 Substituerte sulfonylcyanamider og deres anvendelse samt preparater inneholdende forbindelsene

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6573288B1 (no)
EP (1) EP1076651B1 (no)
JP (1) JP4546644B2 (no)
KR (1) KR20010043304A (no)
CN (1) CN1177829C (no)
AR (1) AR016255A1 (no)
AT (1) ATE293606T1 (no)
AU (1) AU756844B2 (no)
BR (1) BR9911009A (no)
CA (1) CA2331863A1 (no)
DE (3) DE19820064A1 (no)
DK (1) DK1076651T3 (no)
ES (1) ES2241326T3 (no)
HK (1) HK1038008A1 (no)
HR (1) HRP20000746A2 (no)
HU (1) HU225377B1 (no)
ID (1) ID28020A (no)
IL (1) IL139264A (no)
NO (1) NO317886B1 (no)
NZ (1) NZ507964A (no)
PL (1) PL344041A1 (no)
PT (1) PT1076651E (no)
RU (1) RU2221789C2 (no)
SK (1) SK16582000A3 (no)
TR (1) TR200003248T2 (no)
WO (1) WO1999057102A1 (no)
ZA (1) ZA200006166B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030220383A1 (en) * 2002-02-14 2003-11-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the sodium-dependent chloride/bicarbonate exchanger for the treatment of thrombotic and inflammatory disorders
DE10206354A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers zur Behandlung von thrombotischen und inflammatorischer Erkrankungen
ITTO20060575A1 (it) * 2006-08-02 2008-02-03 Univ Pisa Inibitori di zinco proteinasi tioaril sostituiti e loro usi
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
IL98319A (en) * 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
TW215434B (no) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
FR2711368B1 (fr) * 1993-09-16 1996-01-05 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
FR2716883B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-26 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0855392A3 (de) * 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19741635A1 (de) * 1997-09-22 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE19804251A1 (de) 1998-02-04 1999-08-05 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010043304A (ko) 2001-05-25
ES2241326T3 (es) 2005-10-16
US6573288B1 (en) 2003-06-03
EP1076651A1 (de) 2001-02-21
IL139264A (en) 2004-07-25
HUP0102459A3 (en) 2002-12-28
NO20005549D0 (no) 2000-11-03
BR9911009A (pt) 2001-02-13
EP1076651B1 (de) 2005-04-20
CN1177829C (zh) 2004-12-01
HUP0102459A2 (hu) 2002-03-28
NO20005549L (no) 2001-01-05
DE19820064A1 (de) 1999-11-11
NZ507964A (en) 2003-06-30
DE59911949D1 (de) 2005-05-25
JP4546644B2 (ja) 2010-09-15
RU2221789C2 (ru) 2004-01-20
CN1305463A (zh) 2001-07-25
ATE293606T1 (de) 2005-05-15
AU5947999A (en) 1999-11-23
DK1076651T3 (da) 2005-08-15
TR200003248T2 (tr) 2001-03-21
DE19980787D2 (de) 2001-03-22
IL139264A0 (en) 2001-11-25
ID28020A (id) 2001-05-03
PL344041A1 (en) 2001-09-24
CA2331863A1 (en) 1999-11-11
WO1999057102A1 (de) 1999-11-11
JP2002513785A (ja) 2002-05-14
HRP20000746A2 (en) 2001-06-30
AU756844B2 (en) 2003-01-23
SK16582000A3 (sk) 2001-06-11
PT1076651E (pt) 2005-08-31
HK1038008A1 (en) 2002-03-01
AR016255A1 (es) 2001-06-20
ZA200006166B (en) 2001-09-26
HU225377B1 (en) 2006-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6335451B1 (en) Five-membered heterocycles having biphenylsulfonyl substitution, with sulfonylcyanamide side chain, compositions containing them, and methods of using them
US5968978A (en) Biphenylsulfonylcyanamides, process for their preparation, and their use as medicament
US6369236B1 (en) Imidazole derivatives with biphenylsulfonyl substitution method for preparing them and their use as a drug or diagnostic agent
US6372917B1 (en) Biphenylsulfonyl-substituted imidazole derivatives, their preparation process, their use as a drug or diagnostic agent and drug containing them
NO317886B1 (no) Substituerte sulfonylcyanamider og deres anvendelse samt preparater inneholdende forbindelsene
CZ20004101A3 (cs) Substituované sulfonylkyanamidy, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ2001180A3 (cs) Deriváty imidazolu substituované bifenylsulfonylovou skupinou, způsob jejich přípravy a léčivo nebo diagnostický prostředek, které je obsahují
CZ2001181A3 (cs) Deriváty imidazolu substituované bifenylsulfonylovou skupinou, způsob jejich přípravy a léčivo nebo diagnostický prostředek, které je obsahují
MXPA00010762A (en) Substituted sulphonyl cyanamides, method for producing same and their use as medicament
MXPA01000533A (en) Imidazole derivatives with biphenylsulfonyl substitution, method for preparing them and their use as a drug or diagnostic agent