ES2241326T3 - Sulfonilcianamidas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamento. - Google Patents
Sulfonilcianamidas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamento.Info
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Abstract
Compuesto de la **fórmula** en la cual los símbolos tienen los siguientes significados: X R(1) alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C o fenilo, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF3, metilo o metoxi; R(2) y R(3), de forma independiente entre sí, hidrógeno, F, Cl, CF3, -CN, CO-R(24) u O-R(25), R(24)hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, OR(26) o fenilo, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF3, metilo o metoxi; R(26)hidrógeno, metilo o etilo; R(25) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, fenilo, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF3, metilo o metoxi; o R(25)heteroarilo, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF3, CH3 o metoxi; o R(2) y R(3), de forma independiente entre sí, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos C.
Description
Sulfonilcianamidas sustituidas, procedimiento
para su preparación y su uso como medicamento.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual los símbolos tienen los
siguientes
significados:
X
\vskip1.000000\baselineskip
- R(1)
- alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C o fenilo, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
R(2) y R(3), de forma
independiente entre
sí,
- \quad
- hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, -CN, CO-R(24) u O-R(25),
- R(24)
- hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, OR(26) o fenilo, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
- \quad
- R(26) hidrógeno, metilo o etilo;
- R(25)
- hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, fenilo, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
- \quad
- o
- R(25)
- heteroarilo, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, CH_{3} o metoxi;
o
R(2) y R(3), de forma
independiente entre
sí,
- \quad
- alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos C;
o
R(2) y R(3), de forma
independiente entre
sí,
- \quad
- fenilo, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
o
R(2) y R(3), de forma
independiente entre
sí,
- \quad
- heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, CH_{3} o metoxi;
o
R(2) y R(3), de forma
independiente entre
sí,
- \quad
- -SO_{f}-R(37),
- R(37)
- alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, o fenilo, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
- f
- cero ó 2;
R(13), R(14) y
R(15), de forma independiente entre
sí,
- \quad
- hidrógeno, metilo, F, Cl, CF_{3}, -CN, SO_{2}-R(79), CO-R(80) u O-R(81);
- \quad
- R(79) y R(81), de forma independiente entre sí,
- \quad
- alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, o fenilo, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
- R(80)
- hidrógeno, metilo u OR(84);
- \quad
- R(84) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C;
así como sus sales fisiológicamente
aceptables.
Adicionalmente, se prefieren compuestos de la
fórmula I en los que R(13), R(14) y R(15)
representan, respectivamente, hidrógeno, así como sus sales
fisiológicamente aceptables.
Alquilo puede ser de cadena lineal o
ramificada.
Ejemplos de restos alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7 u 8 átomos C son: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
hexilo, heptilo, octilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo,
neopentilo, isohexilo,
3-metil-pentilo,
sec-butilo, terc-butilo,
terc-pentilo.
Por cicloalquilo se entienden también anillos
sustituidos con alquilo.
Restos cicloalquilo son, en especial,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
que también pueden estar sustituidos, por ejemplo, con alquilo con
1, 2, 3 ó 4 átomos C. Como ejemplos de restos cicloalquilo
sustituidos se pueden mencionar
4-metil-ciclohexilo y
2,3-dimetil-ciclopentilo.
Por heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9
átomos C se entienden, en especial, restos derivados de fenilo o
naftilo, en los que uno o múltiples grupos CH están sustituidos con
N, y/o en los que dos grupos CH adyacentes (con la formación de un
anillo aromático de cinco miembros) están sustituidos con S, NH u
O. Adicionalmente, también uno o los dos átomos de los restos
bicíclicos de la posición de condensación (tal como en
indolicinilo) pueden ser átomos N.
Como heteroarilo son válidos, en especial,
furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo,
indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinolinilo.
La presente invención comprende todas las formas
estereoisómeras de los compuestos de la fórmula I. Los centros de
asimetría contenidos en los compuestos de la fórmula I pueden
tener, todos ellos, de forma independiente entre sí, la
configuración S o la configuración R. Pertenecen a la invención
todos los enantiómeros y diastereoisómeros posibles, al igual que
mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo, mezclas
de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier relación. Por
lo tanto, los enantiómeros están en forma enantioméricamente pura,
así como antípodas levógiras y dextrógiras, en forma de racematos,
y en forma de mezclas de ambos enantiómeros en cualquier relación
que son objeto de la invención. En presencia de una isomería
cis/trans, tanto la forma cis como la forma trans, y las mezclas de
estas formas, en cualquier relación, son objeto de la invención. En
caso deseado, la preparación de estereoisómeros individuales puede
tener lugar mediante la separación de una mezcla según métodos
habituales, por ejemplo por cromatografía o cristalización,
utilizando sustancias de partida estereoquímicamente uniformes en la
síntesis, o por síntesis estereoselectiva. Eventualmente, antes de
la separación de los estereoisómeros puede efectuarse una
derivatización. La separación de una mezcla de estereoisómeros
puede llevarse a cabo en la etapa de los compuestos de la fórmula
I, o en la etapa de un producto intermedio, en el transcurso de la
síntesis. En presencia de átomos de hidrógeno móviles, la presente
invención comprende también todas las formas tautómeras de los
compuestos de la fórmula I.
Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o
múltiples grupos ácidos o básicos, también las correspondientes
sales fisiológicamente o toxicológicamente aceptables son objeto de
la invención, en particular las sales utilizables
farmacéuticamente. De esta manera, los compuestos de la fórmula I
que contienen grupos ácidos pueden estar presentes, y ser
utilizados según la invención, por ejemplo, como sales de metales
alcalinos, sales de metales alcalino-térreos o
sales de amonio. Ejemplos de estas sales son sales sódicas, sales de
potasio, sales de calcio, sales de magnesio, o sales con amoniaco o
aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina,
trietanolamina o aminoácidos.
Los compuestos de la fórmula I que contienen uno
o múltiples grupos básicos, es decir, protonizables, pueden estar
presentes, y ser utilizados según la invención, en forma de sus
sales por adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos
fisiológicamente aceptables, por ejemplo, como sales con ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácidos
naftalino-disulfónicos, ácidos oxálicos, ácido
acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido
benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido pivalínico, ácido
dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimelínico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico,
ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido
isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, etc. Si los compuestos
de la fórmula I contienen, simultáneamente, grupos ácidos y básicos
en la molécula, también pertenecen a la invención, además de las
formas salinas mencionadas, las sales internas o betaínas (iones
bipolares). Las sales se pueden obtener a partir de los compuestos
de la fórmula I según procedimientos habituales, conocidos por el
especialista, por ejemplo, por combinación con un ácido orgánico o
inorgánico, o una base, en un disolvente o dispersante, o también
por intercambio de aniones o intercambio de cationes de otras
sales. La presente invención comprende también todas las sales de
los compuestos de la fórmula I que, a causa de una aceptabilidad
fisiológica menor, no son adecuadas para el uso directo en
medicamentos, pero que se toman en consideración, por ejemplo, como
productos intermedios para reacciones químicas, o para la
preparación de sales fisiológicamente aceptables. Por sales
fisiológicamente aceptables de compuestos de la fórmula (I) se
entienden, por ejemplo, sus sales orgánicas e inorgánicas como las
descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences (17ª
edición, página 1418 (1985)). Debido a la estabilidad física y
química, y a la solubilidad, se prefieren para los grupos ácidos,
entre otras, las sales sódicas, de potasio, de calcio y de amonio;
como grupos básicos se prefieren, entre otras, las sales de ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o de ácidos
carboxílicos o ácidos sulfónicos tales como, por ejemplo, ácido
acético, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico y ácido p-toluenosulfónico.
La presente invención comprende, adicionalmente,
todos los solvatos de compuestos de la fórmula I, por ejemplo,
hidratos o aductos con alcoholes, así como derivados de los
compuestos de la fórmula I tales como, por ejemplo, ésteres, y
profármacos, y metabolitos activos.
La invención se refiere, también, a un
procedimiento para la preparación de los nuevos compuestos de la
fórmula I, así como de sus sales fisiológicamente aceptables, que
se distingue porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula
II
en la que los restos son como se
han definido anteriormente, con bromociano. La reacción se produce
en un disolvente dipolar aprótico que es estable frente al
bromociano, por ejemplo, acetonitrilo, DMA, TMU o NMP, con una base
auxiliar fuerte poco nucleófila tal como, por ejemplo,
K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3}. Como temperatura de reacción se
considera una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del
disolvente utilizado, y se prefiere una temperatura entre 60ºC y
120ºC.
Los derivados de sulfonamida de la fórmula II con
X igual a
se pueden preparar haciendo
reaccionar compuestos de la fórmula
III
en la que Y, R(13),
R(14) y R(15) son como se han definido anteriormente,
y G representa, por ejemplo, CH_{2}Cl, CH_{2}Br, CH_{2}OH,
CH_{2}OMs, y el grupo sulfonamida se encuentra presente, de
manera conveniente, en forma protegida, por ejemplo, como derivado
de dimetilamino-metileno, del modo descrito en la
bibliografía (sustitución nucleófila o reacción de Mitsunobu, véase
J. Med. Chem. 1995, 38, 2357), con compuestos de la fórmula
IV
Los procedimientos para la preparación de
compuestos de la fórmula IV son conocidos, entre otros, de los
documentos EP-A 253310, EP-A 324377,
US 5482957 y J. Med. Chem. 1995, 38,
2357-2377.
Los compuestos de la fórmula III se pueden
preparar según métodos conocidos en la bibliografía, en los que
derivados arílicos adecuados, que están sustituidos, por ejemplo,
con metilo, ésteres de ácidos carboxílicos o formilo, a partir de
los cuales se pueden obtener, a través de procedimientos conocidos
por el especialista, los restos G anteriormente mencionados, por
ejemplo, haciendo reaccionar derivados de
bencilo-cinc generados in situ (véase J.
Org. Chem. 1977, 42, 1821; J. Org. Chem. 1988, 53, 5789)
con halogenuros de arilo sustituidos, bajo catálisis de
Pd(O).
Los compuestos de la fórmula I según la invención
son adecuados como inhibidores del intercambiador de
bicarbonato/cloruro dependiente de sodio (NCBE), o del simporte de
sodio/bicarbonato.
En el documento EP-A 855392 se
describen derivados de imidazol, con una cadena lateral de
bifenil-sulfonil-cianamida, como
inhibidores de NCBE.
En los documentos EP-A 903339 y
DE 19804251.5 se proponen derivados de
bifenil-sulfonil-cianamida como
inhibidores de NCBE.
De las memorias de Patente de EE.UU. 5.482.957 y
5.604.251, así como del documento EP-A 479479 se
conocen compuestos semejantes a los compuestos de la fórmula I según
la invención, en donde se les describe como antagonistas de la
angiotensina II, con efecto hipotensor. Sin embargo, no poseen la
cadena lateral de sulfonil-cianamida que siempre
está presente según la invención. También se describen derivados de
imidazol-bifenilo en los documentos WO 9523792, WO
9523791, EP-A 465368, EP-A 648763.
Los compuestos conocidos son antagonistas del receptor de
angiotensina II del tipo AT1, acción que en los compuestos I según
la invención no está presente, o sólo lo está en escasa medida.
Adicionalmente, la invención se refiere al uso de
un compuesto de la fórmula I para producir un medicamento para el
tratamiento o la profilaxis de enfermedades provocadas por estados
isquémicos;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
para la producción de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis del infarto de miocardio;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
para la producción de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis de la angina de pecho;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
para la producción de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis de estados isquémicos del corazón;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
para la producción de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis de estados isquémicos del sistema nervioso periférico y
central, y de la apoplejía;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
para la producción de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis de estados isquémicos de órganos periféricos y
extremidades;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
para la producción de un medicamento para el tratamiento de estados
de choque;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
para la producción de un medicamento para utilizar en intervenciones
quirúrgicas y trasplante de órganos;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
para la producción de un medicamento para la conservación y
almacenamiento de trasplantes para medidas quirúrgicas;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
para la producción de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades en las que la proliferación celular representa una
causa primaria o secundaria; y, por consiguiente, su uso para la
producción de un agente contra la aterosclerosis, un agente contra
las complicaciones tardías de la diabetes, enfermedades
oncológicas, enfermedades fibróticas tales como fibrosis pulmonar,
fibrosis del hígado o fibrosis renal, hiperplasia prostática;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
para la producción de un medicamento para el tratamiento de la
función respiratoria alterada;
así como un medicamento que se distingue por un
contenido eficaz de un compuesto de la fórmula I.
Debido a la inhibición del mecanismo de
intercambio de Cl^{-}/HCO_{3}^{-}, dependiente del Na^{+}
celular, y las propiedades antiarrítmicas potencialmente asociadas
con la misma de los compuestos de la fórmula I según la invención,
que resultan importantes, por ejemplo, para el tratamiento de
enfermedades que aparecen en manifestaciones de déficit de oxígeno,
los compuestos de la fórmula I son adecuados como medicamentos
antiarrítmicos, con un componente cardioprotector, para la
profilaxis del infarto y el tratamiento del mismo, así como para el
tratamiento de la angina de pecho, en donde pueden inhibir o
reducir de manera importante, también de forma profiláctica, los
procesos fisiopatológicos derivados de la existencia de lesiones
inducidas por isquemia, en especial, el desencadenamiento de
arritmias cardiacas inducidas por isquemia.
A causa de sus efectos potencialmente protectores
contra situaciones de hipoxia e isquemia, los compuestos de la
fórmula I según la invención se pueden utilizar como medicamentos
para el tratamiento de todas las lesiones agudas o crónicas
provocadas por la isquemia, o de las enfermedades inducidas de forma
primaria o secundaria por las mismas, gracias a la inhibición del
mecanismo de intercambio de Cl^{-}/HCO_{3}^{-} dependiente
del Na^{+} celular, o del simporte de sodio/bicarbonato. Pueden
proteger a los órganos afectados de manera crónica por un aporte
deficitario de oxígeno reduciendo o evitando las lesiones inducidas
por isquemia y, por lo tanto, son adecuados como medicamentos
contra, por ejemplo, la trombosis, espasmos vasculares,
aterosclerosis, o en intervenciones quirúrgicas (por ejemplo, en
trasplantes de órganos de riñón e hígado, en donde los compuestos
se pueden utilizar tanto para la protección de los órganos en el
donador antes y durante la extracción, para la protección de los
órganos extraídos, por ejemplo, en el tratamiento con, o durante su
conservación, con líquidos fisiológicos, así como en el trasplante
al organismo receptor), o en la insuficiencia renal crónica o
aguda. Los compuestos de la fórmula I son, igualmente, medicamentos
potencialmente valiosos, con acción protectora, en la realización
de intervenciones quirúrgicas de angioplastia, por ejemplo, del
corazón o de vasos periféricos. Debido a su efecto potencialmente
protector contra las lesiones inducidas por isquemia, los
compuestos son adecuados también como medicamentos para el
tratamiento de isquemias del sistema nervioso, en particular del
sistema nervioso central, en donde se les puede utilizar, por
ejemplo, para el tratamiento de una apoplejía o del edema cerebral.
Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I según la invención
son adecuados también para el tratamiento de formas de choque tales
como, por ejemplo, los choques alérgico, cardiogénico, hipovolémico
y bacteriano.
Gracias a su acción inhibitoria potencialmente
intensa sobre la proliferación celular, por ejemplo, de la
proliferación celular de fibroblastos y de la proliferación de las
células musculares lisas vasculares, los compuestos de la fórmula I
según la invención aparecen como valiosos agentes terapéuticos en
enfermedades en las que la proliferación celular representa una
causa primaria o secundaria y, por consiguiente, se les puede
utilizar como fármacos contra la aterosclerosis, agentes contra las
complicaciones tardías de la diabetes, enfermedades oncológicas,
enfermedades fibróticas tales como fibrosis pulmonar, fibrosis del
hígado o fibrosis renal, hipertrofias e hiperplasias de órganos, en
especial en la hiperplasia prostática o en la hipertrofia de la
próstata.
Se ha demostrado que los inhibidores del
intercambiador de Cl^{-}/HCO_{3}^{-} dependiente del Na^{+}
celular, o del simporte de sodio/bicarbonato pueden estimular la
respiración por medio de un incremento de la quimiosensibilidad de
los quimiorreceptores de la respiración. Estos quimiorreceptores
son responsables, en un grado considerable, del mantenimiento de
una capacidad ordenada de respiración. Se activan por hipoxia,
descenso del pH y elevación de CO_{2} (hipercapnia) en el
organismo y conducen a una adaptación del volumen respiratorio por
minuto. Durante el sueño, la respiración es especialmente
susceptible a sufrir alteraciones y depende, en gran medida, de la
actividad de los quimiorreceptores.
Una mejoría de la función respiratoria por la
estimulación de los quimiorreceptores con sustancias que inhiben el
intercambio de Cl^{-}/HCO_{3}^{-} dependiente del Na^{+},
da lugar a una mejoría de la respiración en los siguientes estados
clínicos y enfermedades: función respiratoria central alterada (por
ejemplo, apnea del sueño central, muerte súbita del lactante,
hipoxia postoperatoria), trastornos respiratorios de origen
muscular, trastornos respiratorios tras una ventilación artificial
prolongada, trastornos respiratorios en la adaptación a las
alturas, formas obstructiva y mixta de las apneas del sueño,
enfermedades pulmonares agudas y crónicas con hipoxia e
hipercapnia.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la
fórmula I se pueden administrar, en este caso, por vía oral,
parenteral, intravenosa, rectal o por inhalación, dependiendo la
vía de administración preferida del correspondiente cuadro
sintomático de la enfermedad. Los compuestos de la fórmula I se
pueden utilizar solos o junto con coadyuvantes galénicos, tanto en
veterinaria como en medicina humana.
El especialista conoce, por su experiencia, los
coadyuvantes adecuados para cada formulación medicamentosa deseada.
Además de disolventes, formadores de gel, bases para supositorios,
coadyuvantes para comprimidos, y otros vehículos para el principio
activo, se pueden utilizar, por ejemplo, antioxidantes,
dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor,
conservantes, solubilizadores o colorantes.
Para una forma de aplicación oral se mezclan los
compuestos activos con los aditivos adecuados para los mismos, tales
como vehículos, estabilizadores o diluyentes inertes, y por medio
de métodos habituales se llevan a las formas de administración
adecuada tales como comprimidos, grageas, cápsulas enchufables,
soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como vehículos inertes se
puede usar, por ejemplo, goma arábiga, magnesia, carbonato de
magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en
especial almidón de maíz. Asimismo, la preparación se puede
realizar en forma de granulado seco o húmedo. Como vehículos
oleosos, o como disolventes, se toman en consideración, por ejemplo,
aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite
de hígado de bacalao.
Para la administración subcutánea o intravenosa,
se forman con los compuestos activos soluciones, suspensiones o
emulsiones, en caso deseado con sustancias habituales para ello
tales como solubilizadores. Como disolventes, se consideran, por
ejemplo: agua, solución fisiológica de cloruro sódico o alcoholes,
por ejemplo, etanol, propanol, glicerina, así como soluciones de
azúcares tales como soluciones de glucosa o manitol, o también una
mezcla de los citados disolventes.
Como formulaciones farmacéuticas para la
administración en forma de aerosoles o nebulizadores resultan
adecuadas, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones del
principio activo de la fórmula I en un disolvente farmacéuticamente
aceptable tal como, en especial, etanol o agua, o en una mezcla de
estos disolventes.
Si es preciso, la formulación puede contener
otros coadyuvantes farmacéuticos adicionales tales como
tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, así como un gas
propelente. Habitualmente, una preparación de este tipo contiene el
principio activo en una concentración de aproximadamente 0,1 hasta
10, en especial de aproximadamente 0,3 hasta 3% en peso.
La dosificación del principio activo de la
fórmula I a administrar, y la frecuencia de administración dependen
de la potencia de acción y de la duración de acción de los
compuestos usados; adicionalmente, también lo hacen del tipo e
intensidad de la enfermedad a tratar, así como del sexo, edad, peso
y capacidad individual de respuesta del mamífero bajo
tratamiento.
En promedio, la dosis diaria de un compuesto de
la fórmula I en un paciente de aproximadamente 75 kg de peso es de
al menos 0,001 mg/kg, preferentemente 0,01 mg/kg, hasta un máximo
de 10 mg/kg, preferentemente 1 mg/kg de peso corporal. En brotes
agudos de la enfermedad, como inmediatamente después de sufrir un
infarto de miocardio, pueden ser necesarias dosificaciones mayores
y, sobre todo, más frecuentes, por ejemplo, de hasta 4 dosis
individuales al día. Particularmente en la administración i.v., por
ejemplo en un paciente infartado en cuidados intensivos, pueden ser
necesarios hasta 200 mg al día.
Los compuestos de la fórmula I se pueden
utilizar como único principio activo, o en combinación con otros
compuestos farmacológicamente activos.
Con el fin de lograr una acción terapéutica
ventajosa, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente aceptables se pueden utilizar también junto con
otros compuestos farmacológicamente activos para el tratamiento o la
profilaxis de los cuadros patológicos anteriormente mencionados, en
especial en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Se
prefiere la combinación con inhibidores del intercambiador de
sodio/hidrógeno (NHE), y/o con sustancias activas de otras clases
de principios activos cardiovasculares.
La invención se refiere, adicionalmente, a la
combinación de a) inhibidores de NCBE de la fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente aceptables con inhibidores de NHE y/o sus sales
fisiológicamente aceptables; b) inhibidores de NCBE de la fórmula I
y/o sus sales fisiológicamente aceptables con sustancias activas de
otras clases de principios activos cardiovasculares y/o sus sales
fisiológicamente aceptables, así como c) de inhibidores de NCBE de
la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables y con
sustancias activas de otras clases de principios activos
cardiovasculares y/o sus sales fisiológicamente aceptables.
Los principios activos conocidos e identificados
como inhibidores de NHE son derivados de guanidina, preferentemente
acilguanidinas, como se describen, entre otros, en Edward J.
Cragoe, Jr., "DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and
Medicine", J. WILEY and Sons (1983), 303-341,
o los inhibidores de NHE mencionados en el documento EP
98115754.8.
Inhibidores de NHE adecuados son también, por
ejemplo, las benzoil-guanidinas, tal como se
describen en los documentos US 5292755, US 5373024, US 5364868, US
5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792, US 5631293,
EP-A 577024, EP-A 602522,
EP-A 602523, EP-A 603650,
EP-A 604852, EP-A 612723,
EP-A 627413, EP-A 628543,
EP-A 640593, EP-A 640588,
EP-A 702001, EP-A 713864,
EP-A 723956, EP-A 754680,
EP-A 765868, EP-A 774459,
EP-A 794171, EP-A 814077,
EP-A 869116; benzoil-guanidinas
orto-sustituidas, como se describen en los
documentos EP-A 556673, EP-A 791577,
EP-A 794172; benzoil-guanidinas
orto-amino-sustituidas como se
describen en el documento EP-A 690048;
isoquinolinas como se describen en el documento EP-A
590455; heterociclos de anillo 5,
benzo-condensados, como se describen en el documento
EP-A 639573; guanidinas
diacil-sustituidas como se describen en el documento
EP-A 640587; acilguanidinas como se describen en el
documento US 5547953; guanidinas de ácidos alquil- o
alquenil-carboxílicos sustituidas con fenilo y
portadoras de grupos perfluoroalquilo, como se describen en los
documentos US 5567734 y EP-A 688766;
heteroaroil-guanidinas como se describen en el
documento EP-A 676395;
heteroaroil-guanidinas bicíclicas como se describen
en el documento EP-A 682017;
indenoil-guanidinas como se describen en el
documento EP-A 738712;
benciloxicarbonil-guanidinas como se describen en el
documento EP-A 748795; guanidinas de ácidos
alquenil-carboxílicos sustituidas con fenilo y
portadoras de grupos fluorofenilo, como se describen en el
documento EP-A 744397; guanidinas de ácido cinámico
sustituidas como se describen en el documento EP-A
755919; sulfonimidamidas como se describen en el documento
EP-A 771788; diguanidinas de ácidos
benceno-dicarboxílicos como se describen en los
documentos EP-A 774458 y EP-A
774457; diguanidinas de ácidos diaril-carboxílicos,
como se describen en el documento EP-A 787717;
guanidinas de ácidos
tiofenil-alquenil-carboxílicos
sustituidas como se describen en el documento EP-A
790245; benzoil-guanidinas
bis-orto-sustituidas como se
describen en el documento EP-A 810207; 1- o
2-naftil-guanidinas sustituidas como
se describen en los documentos EP-A 810205 y
EP-A 810206;
indanilidin-acetilguanidinas como se describen en el
documento EP-A 837055; guanidinas de ácidos
alquenil-carboxílicos sustituidas con fenilo como se
describen en el documento EP-A 825178;
aminopiperidil-benzoilguanidinas como se describen
en el documento EP-A 667341;
heterociclo-oxi-bencilguanidinas
como se describen en el documento EP-A 694537;
benzoil-guanidinas orto-sustituidas
como se describen en el documento EP 704431;
alquil-bencilguanidinas
orto-sustituidas como se describen en el documento
EP-A 699660;
heterociclil-benzoilguanidinas
orto-sustituidas como se describen en el documento
EP-A 699666;
5-metilsulfonil-benzoil-guanidinas
orto-sustituidas como se describen en el documento
EP-A 708088;
5-alquil-sulfonil-benzoil-guanidinas
orto-sustituidas con sustituyentes
4-amino, como se describen en el documento
EP-A 723963;
5-alquil-sulfonil-benzoil-guanidinas
orto-sustituidas con sustituyentes
4-mercapto, como se describen en el documento
EP-A 743301; 4-sulfonil- o
4-sulfinil-bencilguanidinas como se
describen en el documento EP-A 758644;
alquenil-benzoil-guanidinas como se
describen en el documento EP-A 760365;
benzoil-guanidinas con sulfonas cíclicas acopladas,
como se describen en el documento DE 19548708; aroil- y
heteroaroil-guanidinas policíclicas como se
describen en el documento WO 9426709;
3-aril/heteroaril-benzoil-guanidinas,
con una amida básica en posición 5, como se describen en el
documento WO 9725310;
3-dihalo-tienil- o
3-dihalo-fenil-benzoil-guanidinas
con un sustituyente básico en posición 5, como se describen en el
documento WO 9727183;
3-metilsulfonil-benzoil-guanidinas
con determinados sustituyentes amino en posición 4, como se
describen en el documento WO 9512584; derivados de amilorida como
se describen en el documento WO 9512592;
3-metilsulfonil-benzoil-guanidinas
con determinados sustituyentes amino en posición 4, como se
describen en el documento WO 9726253;
indoloil-guanidinas como se describen en los
documentos EP-A 622356 y EP-A
708091; indoloil-guanidinas con un sistema de anillo
adicional acoplado, como se describen en el documento EP 787728;
derivados de metil-guanidinas como se describen en
el documento WO 9504052;
1,4-benzoxazinoil-guanidinas como se
describen en el documento EP-A 719766;
5-bromo-2-naftoil-guanidinas
como se describen en el documento JP 8225513;
quinolin-4-carbonil-guanidinas
con un resto fenilo en posición 2, como se describen en el
documento EP-A 726254;
cinamoil-guanidinas como se describen en el
documento JP 09059245; propenoil-guanidinas con un
sustituyente naftalina, como se describen en el documento JP
9067332; propenoil-guanidinas con sustituyentes
indol, como se describen en el documento JP 9067340; o
acriloil-guanidinas sustituidas con heteroarilo como
se describen en el documento WO 9711055, así como sus sales
fisiológicamente aceptables.
En las citadas publicaciones, los inhibidores de
NHE preferidos son los compuestos destacados como preferidos. Se
prefieren de manera especial los compuestos Cariporid (HOE642), HOE
694, EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550,
KBR-9032, así como sus sales fisiológicamente
aceptables. Se prefiere con mayor frecuencia Cariporid u otra sal
fisiológicamente aceptable de la
N-(4-isopropil-3-metanosulfonil-benzoil)-guanidina.
Ejemplos de clases de principios activos
cardiovasculares que se pueden combinar, de forma terapéuticamente
ventajosa con inhibidores de NCBE, o que se pueden combinar
adicionalmente con combinaciones de inhibidores de NCBE e
inhibidores de NHE, son los bloqueadores de receptores beta,
antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima conversora de la
angiotensina, bloqueadores del receptor de angiotensina, diuréticos
de asa, diuréticos tiazídicos, diuréticos ahorradores de potasio,
antagonistas de la aldosterona tales como los que se utilizan, por
ejemplo, para reducir la tensión arterial, así como glucósidos
cardiacos u otros agentes que disminuyen la fuerza de contracción en
el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y de la insuficiencia
cardiaca congestiva, así como antiarrítmicos de las clases
I-IV, nitratos, abridores de K_{ATP},
bloqueadores de K_{ATP}, inhibidores del canal de sodio que se
activa con veratridine, etc. De esta forma, se mencionan, por
ejemplo: los beta-bloqueadores propranolol,
atenolol, metoprolol; los antagonistas del calcio hidrocloruro de
diltiazem, hidrocloruro de verapamilo, nifedipino; los inhibidores
de la ECA captopril, enalapril, ramipril; trandolapril, quinapril,
espirapril, preferentemente ramipril o trandolapril; los
antagonistas del receptor de la angiotensina II losartan,
valsartan, telmisartan, eprosartan, tasosartan, candesartan,
irbesartan; los diuréticos de asa furosemida, piretanida,
torasemida; los diuréticos tiazídicos hidroclorotiazida, metolazon,
indapamida; los diuréticos ahorradores de potasio amiloride,
triamteren, espironolactona; los glucósidos cardiacos digoxina,
digitoxina, estrofantina; los antiarrítmicos amiodarona, sotalol,
bretilio, flecainida; el nitrato trinitrato de glicerol; el abridor
de K^{+}(ATP) cromakalim, lemakalim, nocorandil,
pinacidil, minoxidil; los inhibidores del canal de Na^{+} que se
activa con veratridine.
Un ejemplo de un elemento especialmente
conveniente para la combinación con inhibidores de NCBE de la
fórmula I es el del bloqueador del canal de sodio no inactivador
(canal de sodio que se activa con veratridine). Las combinaciones de
un inhibidor de NCBE de la fórmula I con un bloqueador del canal de
sodio no inactivador (canal de sodio que se activa con veratridine)
son adecuadas para la profilaxis del infarto y
re-infarto y para el tratamiento del infarto, así
como para el tratamiento de la angina de pecho y la inhibición de
arritmias cardiacas inducidas por isquemia, de la taquicardia y de
la aparición y sostenimiento del aleteo de las cámaras, en donde
las combinaciones de un inhibidor de NCBE de la fórmula I con un
bloqueador del canal de sodio no inactivador también inhiben o
reducen fuertemente, de manera preventiva, los procesos
fisiopatológicos en la aparición de lesiones inducidas por la
isquemia. Debido a sus efectos protectores potenciados contra
situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, se pueden utilizar
las combinaciones según la invención de un inhibidor de NCBE de la
fórmula I con un bloqueador del canal de sodio no inactivador,
gracias a la inhibición potenciada de la corriente de entrada de
Na^{+} en la célula, como medicamento para el tratamiento de
todas las lesiones agudas o crónicas desencadenadas por la isquemia,
o de las enfermedades inducidas de manera primaria o secundaria por
las mismas. Esto hace referencia a su uso como medicamento para
intervenciones quirúrgicas, por ejemplo, en el trasplante de
órganos, en donde las combinaciones de un inhibidor de NCBE de la
fórmula I con un bloqueador del canal de sodio no inactivador se
pueden utilizar tanto para la protección de los órganos en el
donante, antes y durante la extracción, para la protección de los
órganos extraídos, por ejemplo, también durante su almacenamiento
en líquidos fisiológicos, así como también en la transferencia al
organismo receptor. Las combinaciones de un inhibidor de NCBE de la
fórmula I con un bloqueador del canal de sodio no inactivador son,
asimismo, valiosos medicamentos, con acción protectora, en la
realización de intervenciones quirúrgicas de angioplastia, por
ejemplo, en el corazón y en vasos periféricos. Debido a su efecto
protector contra lesiones inducidas por la isquemia, las
combinaciones de un inhibidor de NCBE de la fórmula I con un
bloqueador del canal de sodio no inactivador son adecuadas también
como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema
nervioso, en especial del sistema nervioso central, siendo
apropiados para el tratamiento de los ataques de apoplejía o del
edema cerebral. Adicionalmente, las combinaciones de un inhibidor de
NCBE de la fórmula I con un bloqueador del canal de sodio no
inactivador son adecuadas, igualmente, para el tratamiento de
formas de choque tales como, por ejemplo, los choque alérgico,
cardiogénico, hipovolémico y bacteriano.
Además del uso como combinación fija, la
invención se refiere también a la utilización simultánea, separada o
escalonada en el tiempo de inhibidores de NCBE de la fórmula I con
inhibidores de NHE y/o una sustancia activa adicional, de otra
clase de principios activos cardiovasculares para el tratamiento de
las enfermedades anteriormente mencionadas.
Adicionalmente, la invención se refiere a una
preparación farmacéutica que contiene a) un inhibidor de NCBE de la
fórmula I y un inhibidor de NHE, y/o sus sales fisiológicamente
aceptables; o b) un inhibidor de NCBE de la fórmula I y,
adicionalmente, una sustancia activa de otra clase de principios
activos cardiovasculares, y/o sus sales fisiológicamente
aceptables; o c) un inhibidor de NCBE de la fórmula I, un inhibidor
de NHE y, adicionalmente, una sustancia activa de otra clase de
principios activos cardiovasculares, y/o sus sales fisiológicamente
aceptables.
Por medio del uso combinado, es posible potenciar
el efecto de uno de los elementos de la combinación a través del
correspondiente elemento adicional, es decir, el efecto y/o la
duración de acción de la combinación o preparación según la
invención es más intenso o más prolongado que el efecto y/o la
duración de acción de los correspondientes elementos aislados
(efecto sinérgico). En el uso combinado, este hecho conduce a una
reducción de la dosis de los respectivos elementos de combinación,
en comparación con el uso individual. Las combinaciones y
preparaciones según la invención tienen, en consecuencia, la
ventaja de poder reducir de manera significativa las cantidades
aplicadas de principio activo, eliminando o reduciendo fuertemente
los efectos secundarios no deseados.
La invención se refiere, adicionalmente, a un
envase comercial que contiene como principio activo farmacéutico a)
un inhibidor de NCBE de la fórmula I y un inhibidor de NHE, y/o sus
sales fisiológicamente aceptables; o b) un inhibidor de NCBE de la
fórmula I y, adicionalmente, una sustancia activa de otra clase de
principios activos cardiovasculares, y/o sus sales fisiológicamente
aceptables; o c) un inhibidor de NCBE de la fórmula I, un inhibidor
de NHE y, adicionalmente, una sustancia activa de otra clase de
principios activos cardiovasculares, y/o sus sales fisiológicamente
aceptables, respectivamente junto con instrucciones para el uso de
estos principios activos en combinación para la administración
simultánea, separada o escalonada en el tiempo, en el tratamiento o
loa profilaxis de los cuadros patológicos anteriormente
mencionados, en particular para el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares.
Las preparaciones farmacéuticas según la
invención se pueden elaborar, por ejemplo, mezclando de manera
intensa los componentes individuales en forma de polvo, o
disolviendo los componentes individuales en los disolventes
apropiados tales como, por ejemplo, un alcohol inferior, separando
a continuación el disolvente.
La relación en peso del inhibidor de NCBE al
inhibidor de NHE o de la sustancia activa cardiovascular en las
combinaciones y preparaciones según la invención es, de manera
conveniente, 1:0,01 hasta 1:100, preferentemente 1:0,1 hasta
1:10.
Las combinaciones y preparaciones según la
invención contienen en total, preferentemente,
0,5-99,5% en peso, preferentemente
4-99% en peso de estos principios activos.
En el uso según la invención en mamíferos,
preferentemente en el hombre, las dosis de los diferentes
componentes activos se encuentran en el intervalo de 0,001 hasta
100 mg/kg/día.
| BCECF | 2',7'-bis(2-carboxietil)-5,6-carboxi-fluoresceína |
| Bn | bencilo |
| CH_{2}Cl_{2} | diclorometano |
| DCI | ionización química por desorción |
| DIP | éter diisopropílico |
| DMA | dimetilacetamida |
| DME | dimetoxietano |
| DMF | N,N-dimetilformamida |
| EE | acetato etílico (EtOAc) |
| EI | impacto de electrones |
| eq | equivalente |
| ES | ionización por electro-nebulización |
| Esneg | ionización negativa por electro-nebulización |
| Et | etilo |
| EtOH | etanol |
| FAB | bombardeo rápido de átomos |
| Fmoc | 9-fluorenil-metoxicarbonilo |
| HEP | n-heptano |
| HOAc | ácido acético |
| Me | metilo |
| MeOH | metanol |
| MTB | éter terc-butílico de metilo |
| NCBE | intercambiador de cloruro/bicarbonato dependiente de sodio |
| NHE | intercambiador de sodio/hidrógeno |
| NMP | N-metilpirrolidona |
| p.f. | punto de fusión |
| RT | temperatura ambiente |
| SNC | sistema nervioso central |
| THF | tetrahidrofurano |
| TMU | N,N,N',N'-tetrametil-urea |
| Tol | tolueno |
El material de partida de sulfonamida se disuelve
en 10 ml/mmol de acetonitrilo anhidro, se agregan, gota a gota, 3
equivalentes molares de K_{2}CO_{3}, así como un equivalente
molar de una solución 5N de BrCN en acetonitrilo, y se calienta a
reflujo hasta que la reacción esté completa (tiempo de reacción
típico, 10 minutos hasta 6 horas). La mezcla de reacción se
cromatografía, sin procesamiento ulterior, sobre gel de sílice.
a)
3-bromo-N-dimetil-amino-metilen-benceno-sulfonamida
por reacción de 20,3 g de
3-bromo-benceno-sulfonamida
con 57 ml de dimetil-acetato de dimetilformamida en
120 ml de DMF a RT durante 3 días. Tras procesamiento acuoso, se
separa por filtración el precipitado blanco. El producto se seca al
vacío a 50ºC y se obtienen 20,5 g de un sólido incoloro, p.f.
122ºC, MS(ES): 291 (M+H)^{+}.
b) Éster metílico del ácido
4-[3-(dimetil-amino-metilen-sulfamoil)-bencil]-benzoico
por acoplamiento cruzado de 3,5 g de
3-bromo-N-dimetil-amino-metilen-benceno-sulfonamida
(1a) con 3 eq del reactivo de cinc de éster metílico de ácido
4-bromometil-benzoico en presencia
de 0,1 eq de acetato de Pd(II), 0,2 eq de trifenilfosfina y
0,12 eq de yoduro de cobre(I), en 200 ml de DMF a 80ºC
durante 3 h. Tras el procesamiento acuoso, el disolvente se separa
al vacío, y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice; 4,1 g
de sólido incoloro, p.f. 36-37ºC.
MS(ES): 361 (M+H)^{+}.
c) alcohol
4-(3-sulfamoil-bencil)-bencílico
a partir de 3,0 g de 1b) por reducción con 1,2 g de alanato de
litio en 140 ml de THF a 0ºC durante 0,5 h, y subsiguiente reflujo
durante 2 h. El procesamiento acuoso proporciona 1,47 g de sólido
incoloro, p.f. 113-115ºC.
d) Alcohol
4-[3-(dimetil-amino-metilen-sulfamoil)-bencil]-bencílico
a partir de 1,7 g de 1c), realización de la reacción análoga a 1a),
1,98 g de cristales incoloros, p.f. 92ºC,
MS(ES): 333 (M+H)^{+}.
e) Éster etílico del ácido
2-butil-5-metilsulfanil-3-[4-(3-dimetil-amino-metilen-sulfamoil-bencil)-bencil]-3H-imidazol-4-carboxílico
por sustitución nucleófila de bencil-metanosulfonato
de
4-[3-(dimetil-amino-metilen-sulfamoil)-bencilo]
preparado in situ [(a partir de 0,7 g de 1d)], por reacción
con 1 eq de cloruro de ácido metanosulfónico en presencia de 2 eq
de trietilamina en cloruro de metileno, a 0ºC durante 2 h,
subsiguiente agitación a RT durante 1 h, y subsiguiente evaporación
del disolvente), con 2 eq de éster etílico del ácido
2-butil-5-metil-sulfanil-3H-imidazol-4-carboxílico
(J. Med. Chem. 1995, 38, 2357), en presencia de 6 eq de carbonato
de potasio en 18 ml de DMF a 60ºC durante 16 h. El procesamiento
acuoso y la subsiguiente purificación por cromatografía de columna
proporcionan 0,31 g de aceite incoloro.
MS(ES): 557 (M+H)^{+}.
f) Éster etílico del ácido
2-butil-5-metil-sulfanil-3-[4-(3-sulfamoil-bencil)-bencil]-3H-imidazol-4-carboxílico
por hidrólisis de 0,3 g de 1e) con 1 ml de ácido clorhídrico
semi-concentrado en 1 ml de acético glacial, bajo
reflujo durante 2 h. La adición de agua y subsiguiente desecación
proporcionan 0,27 g de una resina incolora, MS(ES): 502
(M+H)^{+}.
g) Éster etílico del ácido
2-butil-5-metil-sulfanil-3-[4-(3'-cianamino-sulfonil-bencil)-bencil]-3H-imidazol-4-carboxílico
por cianuración de 0,17 g de 1f), de manera análoga a la
prescripción general, proporciona 0,1 g de sólido incoloro (resina),
p.f. 62ºC, MS(ES): 527 (M+H)^{+}.
a) Éster metílico del ácido
3-[3-(dimetil-amino-metilen-sulfamoil)-bencil]-benzoico
por acoplamiento cruzado de 3,1 g de 1a), de manera análoga a la
realización de 1b), a partir de 3 eq de éster metílico del ácido
3-bromo-metil-benzoico:
3,05 g de sólido incoloro, p.f. 95ºC, MS(ES): 361
(M+H)^{+}.
b) Alcohol
3-(3-sulfamoil-bencil)-bencílico
a partir de 2,97 g de 2a), por reducción con alanato de litio de
manera análoga a la realización de 1c), proporciona 1,9 g de sólido
incoloro, p.f. 94ºC, MS(ES): 277 (M)^{+}.
c) Alcohol
3-[3-(dimetil-amino-metilen-sulfamoil)-bencil]-bencílico
a partir de 1,39 g de 2b), análoga a la realización de reducción de
1a), proporciona 1,41 g de cristales incoloros, p.f.
99-100ºC, MS(ES): 333 (M+H)^{+}.
d) Éster etílico del ácido
2-butil-5-metil-sulfanil-3-[3-(3-dimetil-amino-metilen-sulfamoil-bencil)-bencil]-3H-imidazol-4-carboxílico,
por sustitución nucleófila de
bencil-metanosulfonato de
3-[3-(dimetil-amino-metilen-sulfamoil)-bencilo]
preparado in situ [(a partir de 0,28 g de 2c)], realización
análoga a 1e), proporciona 0,15 g de resina incolora,
MS(ES): 557 (M+H)^{+}.
e) Éster etílico del ácido
2-butil-5-metil-sulfanil-3-[3-(3-sulfamoil-bencil)-bencil]-3H-imidazol-4-carboxílico,
por hidrólisis de 0,15 g de 2d), análoga a la realización de 1f),
proporciona 0,13 g de cristales incoloros, p.f. 49ºC,
MS(ES): 502 (M+H)^{+}.
f) Éster etílico del ácido
2-butil-5-metil-sulfanil-3-[3-(3'-cianamino-sulfonil-bencil)-bencil]-3H-imidazol-4-carboxílico,
por cianuración de 0,12 g de 2e), de forma análoga a la
prescripción general, proporciona 0,07 g de sólido (resina)
incoloro, p.f. 172-174ºC, MS(ES): 527
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a)
2-fenil-4-formil-5-cloro-3-[3-(3-dimetil-amino-metilen-sulfamoil-bencil)-bencil]-3H-imidazol,
por sustitución nucleófila de bencil-metanosulfonato
de
3-[3-(dimetil-amino-metilen-sulfamoil)-bencilo]
preparado in situ [(a partir de 0,58 g de 2c)], realización
análoga a 1e), sin embargo, utilizando 0,72 g de
5-cloro-4-formil-2-fenil-3H-imidazol
(Chem. Pharm. Bull., 1976, 24(5), 960), 0,19 g de
aceite incoloro, MS(ES): 521 (M+H)^{+}.
b)
2-fenil-4-formil-5-cloro-3-[3-(3-sulfamoil-bencil)-bencil]-3H-imidazol,
por hidrólisis de 0,17 g de 2a), realización análoga a 1f),
proporciona 0,13 g de cristales incoloros, p.f.
83-85ºC, MS(ES): 466 (M+H)^{+}.
c)
2-fenil-4-formil-5-cloro-3-[3-(3'-cianamino-sulfonil-bencil)-bencil]-3H-imidazol,
por cianuración de 0,13 g de 3b), de manera análoga a la
prescripción general, proporciona 0,08 g de sólido incoloro, p.f.
75ºC, MS(ES): 491 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 3,0 g de
2-cloro-bencenosulfonamida, 2,0 g de
tiocresol y 6,5 g de K_{2}CO_{3} en 30 ml de DMF a 100ºC y, a
continuación, durante 13 h a 120ºC. La mezcla de reacción se vierte
sobre 200 ml de agua, y se extrae con 500 ml de EE. La fase
orgánica se lava, seguidamente, con 100 ml de una solución acuosa y
saturada de Na_{2}CO_{3}. Se seca sobre MgSO_{4} y el
disolvente se separa al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice
con DIP proporciona 1,4 g de cristales blancos, p.f.
122-124ºC.
R_{f}(DIP) = 0,36
\hskip1cmMS(ES): 280 (M+H)^{+}.
Se agitan 1,4 g de
2-p-tolil-sulfanil-bencenosulfonamida
en 10 ml de dimetoximetil-dimetilamina durante 2 h
a RT. A continuación, la mezcla de reacción se vierte sobre 500 ml
de agua, se continúa agitando durante 2 h, el producto se aspira
con succión y se seca al vacío. Se obtienen 1,6 g de cristales
blancos, p.f. 151ºC.
R_{f}(MTB) = 0,28
\hskip1cmMS(DCI): 335 (M+H)^{+}.
Se disuelven 1,5 g de
N-dimetil-amino-metilen-2-p-tolil-sulfanil-bencenosulfonamida
en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se mezclan a 0ºC con 2,6 g de ácido
m-cloro-perbenzoico. Se continúa
agitando durante 3 h a RT, seguidamente se mezcla con 100 ml de una
solución acuosa y saturada de Na_{2}SO_{3}, y se sigue agitando
durante 5 minutos a RT. Se diluye con 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y
se lava dos veces con sendos 50 ml de una solución acuosa y
saturada de Na_{2}CO_{3}. Se seca sobre MgSO_{4} y el
disolvente se separa al vacío. Se obtienen 1,5 g de cristales
blancos, p.f. 178ºC.
R_{f}(EE) = 0,44
\hskip1cmMS(ES): 367 (M+H)^{+}.
Se cuecen a reflujo durante 2 h 1,5 g de
N-dimetil-amino-metilen-2-(tolueno-4-sulfonil)-bencenosulfonamida,
0,74 g de NBS y 20 mg de peróxido de bezoílo en 15 ml de
clorobenceno. Se deja enfriar la mezcla de reacción, se diluye con
100 ml de tolueno y se lava, una vez con 20 ml de una solución
acuosa y saturada de Na_{2}SO_{3}, y dos veces con 50 ml de una
solución acuosa y saturada de Na_{2}CO_{3}. Se seca sobre
MgSO_{4} y el disolvente se separa al vacío. Se obtienen 1,6 g de
un sólido amorfo, que se sigue haciendo reaccionar sin purificación
adicional.
R_{f}(EE) = 0,44
\hskip1cmMS(ES): 445 (M+H)^{+}.
Se agitan durante 3 días a RT 1,6 g de
2-(4-bromometil-benceno-sulfonil)-N-dimetil-amino-metilen-bencenosulfonamida,
680 mg de
5-cloro-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehído,
y 1,4 g de K_{2}CO_{3} en 15 ml de DMF anhidro. La mezcla de
reacción se diluye, a continuación, con 200 ml de EE y se lava tres
veces con sendos 50 ml de una solución acuosa y saturada de
Na_{2}CO_{3}. Se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se separa
al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con MTB proporciona
240 mg de un aceite incoloro.
R_{f}(MTB) = 0,08
\hskip1cmMS(ES): 571 (M+H)^{+}.
Se cuecen a reflujo 230 mg de
2-[4-(4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-1-il-metil)-benceno-sulfonil]-N-dimetil-amino-metilen-bencenosulfonamida
en 3 ml de EtOH, así como 3 ml de una solución acuosa y saturada de
HCl durante 2 h. Se deja enfriar la mezcla de reacción, se vierte
sobre 10 ml de agua y se separa el producto por filtración. La
cromatografía sobre gel de sílice con MTB proporciona 151 mg de un
sólido amorfo.
R_{f}(MTB) = 0,41
\hskip1cmMS(ES): 516 (M+H)^{+}.
Se cuecen a reflujo durante 90 minutos 145 mg de
2-[4-(4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-1-il-metil)-benceno-sulfonil]-bencenosulfonamida,
117 mg de K_{2}CO_{3} y 56 \mul de una solución 5M de BrCN en
acetonitrilo, en 2 ml de acetonitrilo anhidro. Se deja enfriar la
mezcla de reacción, se cromatografía con EE/MeOH 10:1, y se
obtienen 90 mg de un sólido amorfo.
R_{f}(EE/MeOH 10:1) = 0,27
\hskip1cmMS(ES): 541 (M+H)^{+}.
Se desprendieron células endoteliales humanas
(ECV-304) de los frascos de cultivo con ayuda de
tampón de tripsina/EDTA (0,05/0,02% en tampón fosfato), t tras la
centrifugación (100 g, 5 min), se recogieron un una solución salina
tamponada (mmol/l: 115 NaCl, 20 NH_{4}Cl, 5 KCl, 1 CaCl_{2}, 1
MgSO_{4}, 20 ácido
N-(2-hidroxietil)-piperazin-N=-2-etanosulfónico
(HEPES), 5 glucosa y 1 g/l de albúmina de suero bovino; pH 7,4).
Esta suspensión celular se incubó a 37ºC durante 20 min con éster
acetoximetílico de BCECF 5 \muM. Seguidamente, se lavaron las
células y se resuspendieron en una solución tampón libre de sodio y
bicarbonato (mmol/l: 5 HEPES, 133,8 cloruro de colina, 4,7 KCl, 1,25
MgCl_{2}, 0,97 KH_{2}PO_{4}, 5 glucosa; pH 7,4).
Para la subsiguiente medición de fluorescencia en
FLIPR (Fluorescent Imaging Plate Reader), se pipetearon 100 \mul
de esta suspensión celular con, respectivamente, 20.000 células por
pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos, y se
centrifugó esta placa de microtitulación (100 g, 5 min).
En el FLIPR se extrajeron, entonces, sendos 100
\mul de solución tampón de una placa de microtitulación preparada
adicionalmente, que se pipetearon en cada uno de los 96 pocillos de
la placa de medición. Se utilizó para un control de 100%, es decir,
una recuperación del pH intracelular (pH_{i}) sobre el NCBE, una
solución tampón que contuvo bicarbonato y sodio (mmol/l: 5 HEPES,
93,8 NaCl, 40 NaHCO_{3}, 4,7 KCl, 1,25 CaCl_{2}, 1,25
MgCl_{2}, 0,97 Na_{2}HPO_{4}, 0,23 NaH_{2}PO_{4}, 5
glucosa; pH 7,4), que contuvo HOE 642 50 \muM. Para un control de
0%, es decir, ausencia de recuperación del pH_{i}, se aplicó una
solución tampón exenta de bicarbonato y que contuvo sodio (mmol/l: 5
HEPES, 133,8 NaCl, 4,7 KCl, 1,25 CaCl_{2}, 1,25 MgCl_{2}, 0,97
Na_{2}HPO_{4}, 0,23 NaH_{2}PO_{4}, 5 glucosa; pH 7,4), a la
que se agregó, igualmente, HOE 642 50 \muM. Los compuestos de la
fórmula I según la invención se agregaron en diferentes
concentraciones a la solución que contuvo sodio y bicarbonato.
Tras la adición de las soluciones tampón a las
células acidificadas y cargadas con colorantes presentes en la
placa de medición, se determinó en cada pocillo de la placa de
microtitulación la elevación de la intensidad de fluorescencia, que
se correspondió con un incremento del pH_{i}. Las cinéticas se
registraron durante un espacio de tiempo de 2 minutos a 35ºC.
El incremento de las intensidades de
fluorescencia para diferentes concentraciones de los compuestos
según la invención se refirió a ambos controles, y se determinó a
partir de los mismos el efecto inhibitorio de las sustancias.
| Ejemplo | Actividad residual en % |
| 1 | 11,1 |
| 2 | 35,2 |
| 3 | 24,3 |
Claims (9)
1. Compuesto de la fórmula (I)
en la cual los símbolos tienen los
siguientes
significados:
X
- R(1)
- alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C o fenilo, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
R(2) y R(3), de forma
independiente entre
sí,
- \quad
- hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, -CN, CO-R(24) u O-R(25),
- R(24)
- hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, OR(26) o fenilo, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
- \quad
- R(26) hidrógeno, metilo o etilo;
- R(25)
- hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, fenilo, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
- \quad
- o
- R(25)
- heteroarilo, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, CH_{3} o metoxi;
o
R(2) y R(3), de forma
independiente entre
sí,
- \quad
- alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos C;
o
R(2) y R(3), de forma
independiente entre
sí,
- \quad
- fenilo, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
o
R(2) y R(3), de forma
independiente entre
sí,
- \quad
- heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos C, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, CH_{3} o metoxi;
o
R(2) y R(3), de forma
independiente entre
sí,
- \quad
- -SO_{f}-R(37),
- R(37)
- alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, o fenilo, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
- f
- cero ó 2;
R(13), R(14) y
R(15), de forma independiente entre
sí,
- \quad
- hidrógeno, metilo, F, Cl, CF_{3}, -CN, SO_{2}-R(79), CO-R(80) u O-R(81);
- \quad
- R(79) y R(81), de forma independiente entre sí,
- \quad
- alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C, o fenilo, que está no sustituido o sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
- \quad
- R(80) hidrógeno, metilo u OR(84);
- \quad
- R(84) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos C;
así como sus sales fisiológicamente
aceptables.
2. Compuestos de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, y/o sus sales fisiológicamente aceptables para
utilizar como medicamento.
3. Preparación farmacéutica, caracterizada
por un contenido eficaz en un compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, y/o en una sal fisiológicamente aceptable del
mismo.
4. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 3, caracterizada porque contiene,
adicionalmente, una cantidad eficaz de un inhibidor de NHE y/o de
una sustancia activa de otra clase de principios activos
cardiovasculares, y/o de sus sales fisiológicamente aceptables.
5. Compuestos de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, y/o sus sales fisiológicamente aceptables, para
utilizar como inhibidor del intercambiador de bicarbonato/cloruro
dependiente del sodio (NCBE).
6. Compuestos de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, y/o sus sales fisiológicamente aceptables, para
utilizar en la terapia y/o la profilaxis del infarto de miocardio,
angina de pecho, enfermedades inducidas por estados de isquemia,
función respiratoria alterada, estados isquémicos del corazón,
estados isquémicos del sistema nervioso periférico y central y de
la apoplejía, de estados isquémicos de órganos periféricos y
extremidades, de enfermedades en las que la proliferación celular
representa una causa primaria o secundaria, o en el tratamiento de
estados de choque, o para utilizar en intervenciones quirúrgicas y
trasplantes de órganos, o para la conservación y almacenamiento de
trasplantes para medidas quirúrgicas.
7. Compuestos de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, y/o sus sales fisiológicamente aceptables, para
utilizar en la terapia y/o la profilaxis del cáncer.
8. Preparación farmacéutica según las
reivindicaciones 3 y/o 4, para utilizar en la terapia y/o la
profilaxis del infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedades
inducidas por estados de isquemia, función respiratoria alterada,
estados isquémicos del corazón, estados isquémicos del sistema
nervioso periférico y central y de la apoplejía, estados isquémicos
de órganos periféricos y extremidades, de enfermedades en las que
la proliferación celular representa una causa primaria o
secundaria, o en el tratamiento de estados de choque, o para
utilizar en intervenciones quirúrgicas y trasplantes de órganos, o
para la conservación y almacenamiento de trasplantes para medidas
quirúrgicas.
9. Preparación farmacéutica según las
reivindicaciones 3 y/o 4 para utilizar en la terapia y/o la
profilaxis del cáncer.
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